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KR20020002367A - 심혈관 징후를 위한 조합물 - Google Patents

심혈관 징후를 위한 조합물 Download PDF

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KR20020002367A
KR20020002367A KR1020017008088A KR20017008088A KR20020002367A KR 20020002367 A KR20020002367 A KR 20020002367A KR 1020017008088 A KR1020017008088 A KR 1020017008088A KR 20017008088 A KR20017008088 A KR 20017008088A KR 20020002367 A KR20020002367 A KR 20020002367A
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KR
South Korea
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bile acid
acid transport
ileal bile
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Application number
KR1020017008088A
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브래들리티켈러
라이츠데이비드비
슈조우지프알
시코르스키제임스에이
트레몬트새뮤얼제이
래프라드니더블유
Original Assignee
윌리암스 로저 에이
지.디. 썰 엘엘씨
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Publication date
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Application filed by 윌리암스 로저 에이, 지.디. 썰 엘엘씨 filed Critical 윌리암스 로저 에이
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Abstract

본 발명은 과지질혈증 및 아테롬성경화증을 비롯한 심혈관 질환의 예방 또는 치료를 위한 심혈관 치료 화합물의 조합물을 제공한다. 이러한 치료 조합물은 회장 담즙산 수송 억제제와, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP) 억제제, 피브르산 유도체, 니코틴산 유도체, 미소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 콜레스테롤 흡수 길항제, 식물성스테롤, 스타놀, 혈압 강하제 등과 혼합된다. 또한, 이러한 조합물은 CETP 억제제와, 피브르산 유도체, 니코틴산 유도체, 담즙산 격리제, 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, 콜레스테롤 흡수 길항제 등을 포함한다.

Description

심혈관 징후를 위한 조합물{COMBINATIONS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS}
완전 콜레스테롤과 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤의 농도 상승과 연루되어 있는 과지질혈증이 관상 심장 질환과, 특히 아테롬성경화증에 대한 주요 위험 인자인 것은 잘 알려져 있다. 여러 연구 결과 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤의 낮은 혈장 농도는 아테롬성경화증 발생에 대한 강력한 위험 인자인 것이 입증되었다[문헌: Barter 및 Rye,Atherosclerosis,121, 1-12(1996)]. HDL은 혈액을 통해지질을 수송하는데 기능하는 주요 부류의 지단백질 중 하나이다. HDL과 결합된 상태로 발견되는 대부분의 지질로는 콜레스테롤, 콜레스테릴 에스테르, 트리글리세라이드, 인지질 및 지방산 등이 있다. 혈액내에서 발견되는 지단백질의 다른 부류로는 저밀도 지단백질(LDL), 중간 밀도 지단백질(IDL) 및 극저밀도 지단백질(VLDL)이 있다. HDL 콜레스테롤의 농도가 낮으면 아테롬성경화증의 위험을 증가시키기 때문에, 혈장 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 방법은 아테롬성경화증 및 혈관내 지질의 축적과 관련된 기타 질병을 치료하는데 있어서 치료학적 유용성이 있다. 이들 질병의 비제한적인 예로는 관상 심장 질환, 말초 혈액 질병 및 졸중 등이 있다.
아테롬성경화증은 근대 사회에서의 이환 및 사망의 주요 원인인 대부분의 관상 동맥 질병(CAD)을 유발한다. 고 LDL 콜레스테롤(약 180 ㎎/㎗ 이상) 및 저 HDL 콜레스테롤(35 ㎎/㎗ 이하)은 아테롬성경화증 발생을 유발하는 중요한 인자인 것으로 확인되었다. 기타 질병 또는 위험 인자, 예컨대 말초 혈관 질병, 졸중 및 콜레스테롤과잉혈증은 HDL/LDL 비율 역전에 의해 부정적인 영향을 받는다.
장관의 루멘으로부터 생긴 담즙산의 재순환을 방해하면 인과 관계로서 혈청 콜레스테롤의 농도가 감소되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 감소가 아테롬성경화증의 질병 상태를 개선시킨다는 것을 제시하는 역학 데이타가 수집되었다. Stedronsky는 문헌["Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties,"Biochimica et Biophysica Acta, 1210, 255-287(1994)]에서 담즙산과 콜레스테롤에 관한 생화학, 생리학 및 기지의 활성제를 논의하였다.
일시적인 병리학적 변경은, Heubi, J.E. 등이 보고한 바와 같이, IBAT 활성이 선천적으로 결핍된 인간에서 담즙산의 장간(胃肝) 순환의 중단과 밀접하게 관련된 것으로 보인다. 문헌["Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport",Gastroenterology,83, 804-11(1982)].
담즙산 재순환을 감소시키는 또 다른 방법에서는, 회장 담즙산 수송계가 특정 수송 억제제로 장간 순환을 억제하는 것을 기초로 하여 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위한 추정 약학적 표적이다[문헌: Kramer 등, "Intestinal Bile Acid Absorption",The Journal of Biological Chemistry,268(24), 18035-46(1993)].
몇몇 개별적인 특허 출원에서, 훽스트 악티엔게젤샤프트는 장간 순환계의 각종 자연발생적 구성성분과 이의 유도체, 예컨대 담즙산의 중합체를 설명하였는데, 이들은 약학제, 및 특히 콜레스테롤과잉혈증 제제로서 효능을 나타내기에 충분하게 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는 것을 목표로 하여 생리학적 담즙산 수송을 억제한다. 그러한 담즙산 수송을 억제하는 화합물을 개시한 각 훽스트 특허 출원은 하기에 각각 별도로 제시되어 있다.
R1. 카나다 특허 출원 제2,025,294호.
R2. 카나다 특허 출원 제2,078,588호.
R3. 카나다 특허 출원 제2,085,782호.
R4. 카나다 특허 출원 제2,085,830호.
R5. EP 출원 번호 0 379 161호
R6. EP 출원 번호 0 549 967호.
R7. EP 출원 번호 0 559 064호.
R8. EP 출원 번호 0 563 731호.
지방산 대사 및 관상 혈관 질병을 비롯한 각종 용도를 위해서 선택된 벤조티에핀이 국제 특허 출원 번호 WO93/321146호에 개시되어 있다.
저지질혈증 및 저콜레스테롤혈증 제제로서, 특히 출원 EP 508425호에 개시된 바와 같은 아테롬성경화증의 치료 또는 예방용으로서 사용하기 위한 기타 선택된 벤조티에핀이 공지되어 있다. 프랑스 특허 출원 FR 2661676호는 저지질혈증 및 저콜레스테롤혈증 제제로서 사용하기 위한 추가의 벤조티에핀을 개시하고 있다. 또한, 특허 출원 WO92/18462호는 저지질혈증 및 저콜레스테롤혈증 제제로서 사용하기 위한 기타 벤조티에핀의 목록을 제시하고 있다. 미국 특허 제5,994,391호(Lee 등). 이들 각 특허 출원에 개시된 벤조티에핀 저지질혈증제 및 저콜레스테롤혈증제 각각은 융합된 비시클로벤조티에핀 고리 중 페닐 고리에 인접한 탄소에 결합된 아미드로 한정된다.
콜레스테롤과잉혈증 및 과지질혈증의 치료에 유용한 또 다른 벤조티에핀은 특허 출원 PCT/US95/10863호에 개시되어 있다. 콜레스테롤과잉혈증 및 과지질혈증의 예방 및 치료에 유용한 추가의 벤조티에핀과 이러한 벤조티에핀의 약학 조성물이 PCT/US97/04076호에 개시되어 있다. 콜레스테롤과잉혈증 및 과지질혈증의 예방 및 치료에 유용한 또 다른 벤조티에핀 및 이의 조성물은 미국 출원 일련번호 08/816,065호에 개시되어 있다.
더 웰컴 파운데이션 리미티드의 특허 출원 WO93/16055호 "저지질혈증 벤조티아제핀 화합물"에는 시험관내 담즙산 수송 억제와 저지질혈증 활성과의 상관관계를 개시하고 있다. 이 공개 공보는 다수의 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물을 개시한다. 추가의 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물(특히, 2,3,4,5-테트라히드로벤조-1-티-4-아제핀 화합물)은 특허 출원 WO 96/05188호에 개시되어 있다. 특히 WO96/05188호에 개시된 유용한 벤조티아제핀은 하기 화학식 B-2의 화합물이다. 추가의 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물은 특허 출원 WO96/16051호에 개시되어 있다.
B-2
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1-4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
콜레스테롤 제어용으로 유용한 기타 벤조티아제핀 화합물은 PCT 특허 출원 WO99/35135호에 개시된 2,3,4,5-테트라히드로벤조-1-티-5-아제핀 IBAT 억제제 화합물이다. 하기 화학식 B-7의 화합물은 그 설명내에 포함되어 있다.
B-7
또 다른 IBAT 억제제 화합물은 문헌[T.Ichihashi,J. Pharmacol. Exp. Ther.,284(1), 43-50(1998)]에 개시된 나프탈렌 IBAT 억제제 화합물의 부류를 포함한다. 이 부류에서, S-8921(메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트)이 특히 유용하다. S-8921 구조는 하기 화학식 B-20에 제시되어 있다. 과지질혈증 또는 아테롬성경화증의 치료 또는 예방용으로 유용한 추가의 나프탈렌 화합물 또는 리그닌 유도체는 PCT 특허 출원 WO 94/24087호에 개시되어 있다.
B-20
지질 저하 약물의 또 다른 부류로는 항비만제가 있다. 항비만 약물의 예로는오리스타트(orlistat)가 있다. 오리스타트는 유럽 특허 EP 0 129 748호에 개시되어 있다.
콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)의 억제는 혈장 HDL/LDL 비율을 효과적으로 변화시키는 것으로 나타났고, 특정 심혈관 질환의 진행 및/또는 형성을 저지할 것으로 예상된다. CETP는 혈액내 다양한 지단백질들 사이에서 콜레스테릴 에스테르와 트리글리세라이드의 이동을 용이하게 하는 혈장 단백질이다 [문헌: Tall,J. Lipid Res.,34, 1255-74(1993)]. CETP에 의한 HDL에서 LDL로의 콜레스테릴 에스테르의 이동은 HDL 콜레스테롤을 저하시키는 효과가 있다. 그러므로, CETP를 억제하면 혈장 HDL 콜레스테롤은 증가하고 혈장 LDL 콜레스테롤은 저하되어, 치료적으로 유리한 혈장 지질 프로파일을 제공하게 된다. 이러한 효과의 증거는 문헌[McCarthy,Medicinal Res. Revs.,13, 139-59(1993)]에 기술되어 있다. 이러한 효과에 대한 또 다른 증거는 문헌[Sitori,Pharmac. Ther.,67, 443-47(1995)]에 기술되어 있다. 이러한 현상은 CETP를 특이적으로 억제하는 단일 클론 항체의 사용으로 Swenson 등[J. Biol. Chem.,264, 14318(1989)]에 의해 처음으로 입증되었다. 토끼에서, 상기 항체는 혈장 HDL 콜레스테롤의 증가 및 LDL 콜레스테롤의 감소를 초래하였다. Son 등의 문헌[Biochim. Biophys. Acta,795, 743-480(1984)]에는 CETP를 억제하는 인간 혈장의 단백질이 개시되어 있다. 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,519,001호(Kushwaha 등에게 허여됨)에는 CETP 활성을 억제하는 비비 원숭이 C-1으로부터 유래된 36 아미노산 펩티드가 개시되어 있다. Cho 등의 문헌[Biochim. Biophys. Acta,1391, 133-144(1998)]에는 인간 CETP를 억제하는돼지 혈장의 펩티드가 기술되어 있다. Bonin 등의 문헌[J. Peptide Res.,51, 216-225(1998)]에는 CETP의 데카펩타이드 억제제가 개시되어 있다. 뎁스펩티드 균류 대사물은 Hedge 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.,8, 1277-80(1998)]에 CEPT 억제제로서 개시되어 있다.
CETP 억제제로서 작용하는 비펩티드성 화합물에 대한 몇가지 보고가 있었다. Barrett 등[J. Am. Chem. Soc.,188, 7863-63(1996)]은 시클로프로판 함유 CETP 억제제를 기술한다. 또한, 시클로프로판 함유 CETP 억제제는 Kuo 등[J. Am. Chem. Soc.,117, 10629-34 (1995)]에 의해 기술되어 있다. Pietzonka 등[Bioorg. Med. Chem. Lett.,6, 1951-54(1996)]은 콜레스테릴 에스테르의 인산염 함유 유사체를 CETP 억제제로서 기술한다. Coval 등[Bioorg. Med. Chem. Lett.,5, 605-610 (1995)]은 Wiedendiol-A 및 -B, 및 관련된 세스퀴터펜 화합물을 CETP 억제제로서 기술한다. Lee 등[J. Antibiotics,49, 693-96(1996)]은 곤충 진균으로부터 유래된 CETP 억제제를 기술한다. Busch 등[Lipids,25, 216-220(1990)]은 콜레스테릴 아세틸 브로마이드를 CETP 억제제로서 기술한다. Morton 및 Zilversmit[J. Lipid Res.,35, 836-47(1982)]는 p-클로로머큐리페닐 설포네이트, p-히드록시머큐리벤조에이트 및 에틸 머큐리티오살리실레이트가 CETP를 억제함을 기술한다. Connolly 등[Biochem. Biophys. Res. Comm.,223, 42-47(1996)]은 다른 시스테인 변형 시약을 CETP 억제제로서 기술한다. Xia 등은 1,3,5-트리아진을 CETP 억제제로서 기술한다[Bioorg. Med. Chem. Lett.,6, 919-22(1996)]. Bisgaier 등[Lipids,29, 811-8(1994)]은 4-페닐-5-트리데실-4H-1,2,4-트리아졸-티올을 CETP 억제제로서 기술한다. 추가의 트리아졸 CETP 억제제는 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 출원 제09/153,360호에 기술되어 있다. Sikorski 등은 PCT 특허 출원 번호 WO 9914204에서 또 다른 신규 CETP 억제제를 개시하였다.
치환된 2-머캡토아닐린 아미드 화합물은 CETP 억제제로서 사용될 수 있고, 이러한 치료 화합물은 H. Shinkai 등의 PCT 특허 출원 번호 WO 98/35937호에 기술되어 있다.
몇가지 치환된 헤테로알킬아민 화합물은 CETP 억제제로서 공지되어 있다. 유럽 특허 출원 제796846호에서, Schmidt 등은 2-아릴-치환 피리딘을 심혈관제로서 유용한 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제로서 기술한다. 피리딘 고리의 C3에서의 한 치환기는 히드록시알킬기일 수 있다. 유럽 특허 출원 제801060호에서, Dow 및 Wright는 1-히드록시-1-아민을 제공하는 알킬아민의 알데히드 첨가 생성물로 치환된 헤테로고리 유도체를 기술한다. 이들은 당뇨병 및 기타 장애를 치료하는데 유용한 β3-아드레날린성 수용체 작동제인 것으로 보고되어 있다. 영국 특허 출원 제2305665호에서, Fisher 등은 콜레스테롤 농도를 비롯한 몇가지 장애 및 아테롬성경화증을 치료하는데 유용한 3-작동제 2차 아미노 알콜 치환된 피리딘 유도체를 개시한다. 유럽 특허 출원 제818448호(본 명세서에 참고로 인용됨)에서, Schmidt 등은 테트라히드로퀴놀린 유도체를 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제로서 기술한다. 유럽 특허 출원 제818197호에서, Schmek 등은 융합 헤테로고리를 갖는 피리딘을 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제로서 기술한다. Brandes 등은 독일 특허 출원 제19627430호에서 2고리 축합 피리딘 유도체를 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제로서 기술한다. PCT 특허 출원 WO 9839299에서, Muller-Gliemann 등은 퀴놀린 유도체를 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제로서 기술한다.
또한, CETP 억제제로서 유용한 다환 화합물은 A. Oomura 등의 일본 특허 제10287662에 개시되어 있다. 예를 들면, 구조 C-1 내지 C-8를 갖는 치료 화합물은 페니실린(Penicillium)종을 배양함으로써 제조하였다.
CETP 억제제로서 유용한 시클로알킬피리딘은 Schmidt 등의 유럽 특허 제818448호에 개시되어 있다. 예를 들면, 구조 C-9을 갖는 치료 화합물은 CETP 억제제로서 특히 효과적인 것으로 개시되어 있다.
CETP 억제제로서 유용한 치환 테트라히드로나프탈렌 화합물은 PCT 특허 출원 WO 9914174호에 기술되어 있다. 상기 개시물에서 유용한 CETP 억제제로서 구체적으로 기술된 것은 (8S)-3-시클로펜틸-1-(4-플루오로페닐)-2-[(S)-플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-8-히드록시-6-스피로시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌이다.
CETP 억제제로서 유용한 몇가지 4-헤테로아릴-테트라히드로퀴놀린은 PCT 특허 출원 WO 9914215호에 기술되어 있다. 예를 들면, 상기 개시물에는 3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-온이 유용한 CETP 억제제로서 기술되어 있다.
완전 콜레스테롤을 감소시키는 또 다른 방법은, HMG CoA 리덕타제가 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 제한 단계를 촉진한다는 이해를 이용하는 것이다(ThePharmacological Basis of Therapeutics, 9판, J.G. Hardman 및 L.E. Limberd, ed., McGraw-Hill, Inc., 뉴욕, p 884-888(1996), 본 명세서에서 참고로 인용함). HMG CoA 리덕타제 억제제(보통 "스타틴"이라고 불리우는 치료제의 종류 포함)는 생합성 단계의 경쟁적 억제로 혈청 중 LDL 콜레스테롤의 농도를 감소시킨다 [문헌: M.S.Brown 등,J. Biol. Chem,253, 1121-28(1978), 본 명세서에서 참고로 인용함]. 일부 스타틴이 전세계적으로 개발되거나 또는 시판되고 있다. 메바스타틴은 개발된 제1의 스타틴류이며, 미국 특허 제3,983,140호(본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시되어 있다. 또 다른 중요한 HMG CoA 리덕타제 억제제인 로바스타틴은 미국 특허 제4,231,938호(본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시되어 있다. 심바스타틴은 미국 특허 제4,444,784호(본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시되어 있다. 이들 각각의 HMG CoA 리덕타제 억제제는 리덕타제와 경쟁하는데 있어서 HMG CoA의 구조를 외관상으로 모조하는 6원 락톤 구조를 함유한다. 콜레스테롤 저하 약물 중 HMG CoA 리덕타제 억제제 종류로는 락톤보다는 2,4-디히드록시헵탄산 작용기를 함유하는 약물의 군을 추가의 예로 들 수 있다. 이 군의 한 구성원은 미국 특허 제4,346,227호(본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 프라바스타틴이다. 2,4-디히드록시헵탄산기를 포함하는 또 다른 HMG CoA 리덕타제 억제제는 미국 특허 제5,354,772호(본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 플루바스타틴이다. HMG CoA 리덕타제 억제제를 사용하여 생기는 부작용의 징후로는 간 기능부전, 골격근 근장애, 횡문근변성 및 급성 신부전 등이 있다. 이들 영향의 일부는 HMG CoA 리덕타제 억제제가 피브레이트 또는 니코틴산과 혼합되는 경우 악화된다.
피브르산 유도체는 지단백질 농도에 영향을 주는 또 다른 종류의 약물을 구성한다. 개발된 약물 중 제1 약물은, 미국 특허 제3,262,850호에 개시된 클로피브레이트였다. 클로피브레이트는 p-클로로페녹시이소부티르산의 에틸 에스테르이다. 이들 종류 중 광범위하게 사용되는 약물은 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 겜피브로질이다. 겜피브로질은 종종 트리글리세라이드 농도를 감소시키거나 또는 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는데 사용된다(The Pharmacological Basis of Therapeutics, p893). 페노피브레이트(미국 특허 제4,058,552호)는 겜피브로질과 유사한 효능을 갖지만, LDL 농도를 더 감소시킨다. 시프로피브레이트(미국 특허 제3,948,973호)는 페노피브레이트와 유사한 효과를 보유한다. 이 종류의 또 다른 약물은 벤자피브레이트(미국 특허 제3,781,328호)이다. 피브르산 유도체를 사용하여 생긴 부작용의 징후는 담낭 질환(담석증), 횡문근변성 및 급성 신부전을 포함한다. 이들 영향의 일부는 피브레이트가 HMG CoA 리덕타제 억제제와 혼합되는 경우 악화된다.
프로부콜은 강력한 산화방지제로서, 동형접합 가족력 콜레스테롤과잉혈증을 갖는 환자에 있어서 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추고 황색종의 퇴행을 유발하는 능력을 나타낸다(A. Yamamoto 등,Am. J. Cardiol.,57, 29H-35H(1986)). 그러나, 프로부콜만을 사용하여 치료하면 종종 엉뚱한 방향으로 LDL을 제어하고 종종 HDL을 저하시킨다 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, p891]. 프로부콜은 진행성 심근 손상 및/또는 심실 부정맥이 있는 환자에게는 금기 약물이다.
LDL 콜레스테롤을 낮추는 또 다른 메카니즘으로 작동하는 물질의 종류는 담즙산 격리제를 포함한다. 이러한 제제는 종종 환자에게 경구 투여된 음이온 교환 중합체이다. 제제가 위장을 통과할 때, 담즙산의 음이온은 제제에 의해 분리되어 분비된다. 그러한 격리제는 위장, 예컨대 회장에 의해 재흡수되는 것을 방지하여 담즙산이 콜레스테롤로 전환되는 것을 막는 것으로 생각된다. 이러한 담즙산 격리제 중 하나는 담즙산을 결합시킬 수 있는 4차 암모늄 양이온기를 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체인 콜레스티라민이다. 콜레스티라민은 장관에서 담즙산을 결합시켜 정상적인 장간 순환을 억제하는 것으로 생각된다. 이러한 효과는 Reihner 등의 문헌["Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients",Journal of Lipid Reserach,31, 2219-2226 (1990)]에 개시되어 있다. 이러한 효과에 대한 추가의 설명은 Suckling 등의 문헌["Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment",Atherosclerosis,89, 183-90 (1991)]에서 찾아 볼 수 있다. 이는 간에서의 담즙산 합성을 증가시키는데, 그 이유는 간이 콜레스테롤을 이용하고, 콜레스테롤의 제거를 증가시키고 혈청 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는 간 LDL 수용체가 상향조절되기 때문이다.
또 다른 담즙산 격리제는 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체인 콜레스티폴이다. 콜레스티폴은 미국 특허 제3,692,895호에 개시되어 있다. 콜레스티폴과 콜레스티라민의 흔한 부작용은 위 질환이다.
추가의 담즙산 격리제는 겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드에게 양도된 미국 특허 제5,703,188호에 개시되어 있다. 예를 들어, 그러한 담즙산 격리제 중 하나는 공중합체를 산출하기 위해서 에틸렌 글리콜 디메틸아크릴레이트와 공중합된 3-메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 클로라이드이다.
담즙산 격리제로서 제안된 또 다른 종류의 물질은 가교된 쉘 도메인과 내부 코어 도메인을 보유하는 양쪽성 공중합체를 포함하는 입자를 포함한다(특허 출원 PCT/US97/11610). 그러한 가교된 양쪽성 공중합체의 구조 및 제법은 PCT/US97/11345호에 개시되어 있다. 그러한 입자는 "크네델(knedels)"이라는 공통명으로 제공된다 [문헌: K.B.Thurmond 등,J. Am. Chem. Soc.,118(30), 7239-40(1996)].
니코틴산(니아신)은 저지질혈증제로서 작용하는 1995년에 보고된 B-복합체 비타민이다 [문헌: R. Altschle 등,Arch. Biochem. Biophys.,54, 558-9(1955)]. 낮은 HDL 농도를 높히고 VLDL 및 LDL 농도를 낮추는데 종종 사용된다. 니코틴산의 유용한 시판용 제제로는 니아코, 니아스판, 니코비드, 니콜라, 슬로-니아신 등이 있다. 니코틴산은 간 기능부전, 활성 소화성 궤양 또는 동맥 출혈 환자에게는 사용을 금한다. 심혈관 증후용으로 유용한 이 종류의 또 다른 화합물은 니세리트롤이다 [문헌: T.Kazumi 등,Curr. Ther. Res.,55, 546-51). J. Sasaki 등(Int. J. Clin. Pharm. Ther.,33(7), 420-26(1995)]은 니세리트롤로 단일치료에 의해 콜레스테롤 에스테르 전달 활성이 감소된다고 개시하고 있다. 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카르복실산 4-옥시드, 미국 특허 제4,002,750호)는 니코틴산과 구조가 유사하고, 과지질혈증 억제 활성을 보유한다.
Wetterau 등의 연구(Science,282, 751-54(1998))에서는 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질을 억제하는데 유용한 다수의 알킬피페리딘 화합물, 이소인돌 화합물, 및 플루오렌 화합물(MTP 억제제)을 설명하고 있다. 이들 화합물로 처리한 설치류 및 와나타베 유전성 과지질혈증 토끼는 지단백질 입자 생성의 감소를 나타낸다.
콜레스테롤 흡수 길항제는 콜레스테롤과잉혈증 또는 아테롬성경화증과 같은 심혈관 질병의 예방 또는 치료용으로 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem.,41(6), 973-980(1998)]에 개시된 SCH 58235([3R-[3α(S*), 4β]]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논)(화학식 A-1) 등의 아제티디논은 콜레스테롤 흡수 길항제로서 유용하다. SCH 58235는 Van Heek 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther.,283(1), 157-163(1997)]에 추가로 개시되어 있다. 심혈관 질병의 예방 또는 치료용으로 유용한 또 다른 아제티디논 화합물은 미국 특허 제5,767,115호에 개시되어 있다.
화학식 A-1
[3R-[3α(S*), 4β]]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논
식물성스테롤과 특히 스타놀은 위장관으로부터의 콜레스테롤 흡수를 효과적으로 억제하고 콜레스테롤 합성에 역효과를 주는 것으로 보인다. 식물성스테롤은 콜레스테롤과잉혈증 및 아테롬성경화증과 같은 과지질혈 증상을 비롯한 특정 심혈관 증상의 진행 및 형성을 늦추거나 억제하는 것으로 예측된다. 스타놀은 식물성스테롤의 5α포화된 유도체이다. (Straub, 미국 특허 제5,244,887호). 식물성스테롤은 장으로부터 콜레스테롤의 흡수를 감소시켜 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시키는 것으로 제안되었다 [문헌: Ling and Jones, "Minireview Dietary Phytosterols: A Review of Metabolism, Benefits and Side Effects,"Life Sciences,57(3), 195-206(1995)].
콜레스테롤 함유 식품 및 음료로부터 콜레스테롤 흡수를 감소시키고자 식품 첨가제에 함유된 시토스타놀, 클리오나스타놀, 22,23-디히드로브라씨카스타놀, 캄페스타놀 및 이의 혼합물은 Straub의 미국 특허 제5,244,887호에 개시되어 있다.
혈청내 콜레스테롤을 낮추는 베타-시토스타놀 지방산 에스테르 또는 지방산 에스테르의 혼합물은 Miettinen 등의 미국 특허 제5,502,045호에 개시되어 있다.
식용으로 첨가하는 경우 혈청 콜레스테롤 농도를 효과적으로 낮추는 시토스타놀 및 캄페스타놀을 함유하는 스타놀 조성물은 Wester 등의 WO 9806405호에 개시되어 있다.
음식물로부터 콜레스테롤 흡수를 억제하는 1종 이상의 옥시스테롤과 적절한 담체의 치료 조성물은 Haines의 미국 특허 제5,929,062호에 개시되어 있다.
심혈관 질병은 고혈압에 의해 유발되거나 악화된다. 고혈압은 혈압이 지속적으로 높은 것으로 정의한다. 일반적으로, 성인은 수축 혈압이 지속적으로 140 mmHg 이상인 경우 또는 확장 혈압이 90 mmHg 이상인 경우 고혈압으로 분류된다. 심혈관 이환에 대한 장기간의 위험은 지속적인 혈압과 직접적인 관계로 증가한다 [문헌: E.Braunwald,Heart Disease, 5판, W.B. Saunders & Co., 필라델피아, 1997, p807-823]. 각종 메카니즘이 고혈압을 제어하는데 유리하게 이용된다. 예를 들어, 유용한 혈압 강하제의 비제한적인 예로는 교감신경흥분성(andrenergic) 차단제, 혼합형 알파/베타 교감신경흥분성 차단제, 알파 교감신경흥분성 차단제, 베타 교감신경흥분성 차단제, 교감신경흥분성 자극제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 혈관확장제 등이 있다. 특히 유용한 혈압 강하제는 에플레레논이다(예컨대, 미국 특허 제4,559,332호 참조). 에플레레논은 이뇨제로서 작용하여 혈압을 낮춘다. 에플레레논은 전에는 에폭시멕스레논이라고 불렀다.
심혈관 질병을 치료하기 위한 일부 조합 치료가 문헌에 개시되어 있다. 심혈관 질병의 치료에 유용한 HMG CoA 리덕타제 억제제와 IBAT 억제제의 조합물은 미국 특허 출원 09/037,308호 및 PCT 특허 출원 98/40375호에 개시되어 있다.
플루바스타틴 및 니세리트롤의 조합 치료가 J. Sasaki 등의 문헌(상기 문헌 참조)에 개시되어 있다. 이들 연구원들은, 플루바스타틴과 니세리트롤의 조합물에 있어서 "750 ㎎/일의 용량에서는 플루바스타틴의 이로운 효과를 증대시키는 것으로도 약화시키는 것으로도 보이지 않는다"는 결론을 내렸다.
L. Cashin-Hemphill 등[문헌:J. Am. Med. Assoc.,264(23), 3013-17(1990)]은 관상 아테롬성경화증에 대한 콜레스티폴 및 니아신의 조합 치료의 이로운 효과를 설명한다. 개시된 효과로는 자연 관상 동맥 병변에서의 비진행 및 퇴행 등이 있다.
아시피목스 및 심바스타틴의 조합 치료는 트리글리세라이드 농도가 높은 환자에게 유리한 HDL 효과를 나타낸다[문헌: N. Hoogerbrugge 등,J. Internal Med.,241, 151-55(1997)].
시토스타놀 에스테르 마가린 및 프라바스타틴 조합 치료는 H.Gylling 등의 문헌[문헌:J. Lipid Res.,37, 1776-85(1996)]에 개시되어 있다. 이 치료는 비인슐린 의존성 당뇨병 인간에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 동시에 LDL 콜레스테롤을 상당히 낮추는 것으로 보고된다.
Brown 등의 문헌[New Eng. J. Med.,323(19), 1289-1339(1990)]에는, 로바스타틴을 단독으로 사용할 때와 비교하여 아테롬성경화증 병변 진행을 감소시키고 병변 퇴행을 증가시키는 로바스타틴과 콜레스티폴의 조합 치료가 개시되어 있다.
Scott(PCT 특허 출원 WO 99/11260)는 협심증, 아테롬성경화증, 고혈압과 과지질혈증의 혼합형 및 심장 위험 증상을 치료하는데 있어서 혈압 강하제와 아토르바스타틴(HMG CoA 리덕타제 억제제)의 조합 사용을 설명한다.
Egan 등(PCT 특허 출원 WO 96/40255호)은 안지오텐신 II 길항제 및 에폭시 스테로이드성 알도스테론 길항제의 조합 치료를 설명한다. Egan의 출원에 개시된 에폭시 스테로이드성 알도스테론 길항제는 에플레레논을 포함한다.
상기 참조 문헌은 심혈관 질병의 예방 또는 치료용으로 안전하고 효과적인 제제를 발견해야 할 필요성이 계속되고 있음을 보여준다.
본 출원은 1998년 12월 23일에 출원한 미국 가명세서 출원 일련 번호 60/113,955호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 심혈관 질병을 치료하는 방법, 구체적으로 화합물의 조합물, 조성물, 및 약제, 특히 아테롬성경화증, 콜레스테롤과잉혈증, 및 고혈압을 비롯하여 포유류의 관상 동맥 질병의 기타 인자와 관련된 것과 같은 과지질혈 증상의 예방 및 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 활성 억제제, 피브르산 유도체(피브레이트), 니코틴산 유도체, 미소체의 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 길항제, 스타놀, 식물성스테롤 또는 혈압 강하제에 관한 것이다.
심혈관 질병의 예방 및 치료용으로 안전하고 효과적인 제제를 찾아야 하는 계속되는 요구를 해결하기 위해서, 이제 심혈관 약물의 조합 치료에 관해 보고한다.
몇가지 양태 중에서, 본 발명은 IBAT 억제제 제1함량과 과지질혈증 또는 아테롬성경화증의 예방 또는 치료용으로 유용한 또 다른 심혈관 치료제의 제2함량의 사용을 포함하는 조합 치료를 제공하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 또는 항-아테롬성경화증 유효량의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 여러 양태 중 하나는 IBAT 억제제의 제1함량과 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제(MTP 억제제)의 제2함량을 포함하는 치료 조성물로서, 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 또는 항-아테롬성경화증 유효량의 화합물을 포함한다. 본 발명의 양태에서 IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제인 것이 바람직하다. 또 다른 양태에서, IBAT 억제제는 벤조티아제핀 IBAT 억제제일 수 있다. 또 다른 양태에서, IBAT 억제제는 나프탈렌 IBAT 억제제일 수 있다.
본 발명은 IBAT 억제제 제1함량과 콜레스테롤 흡수 길항제의 제2함량을 포함하는 치료 조성물을 추가로 제공하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 또는 항-아테롬성경화증 유효량의 화합물을 포함한다.
본 발명은 회장 담즙산 수송 억제 화합물의 제1함량과 혈압강하성 화합물의제2함량을 포함하는 치료 조합물을 제공하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 항-아테롬성경화증 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 유효량의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 회장 담즙산 수송 억제 화합물의 제1함량과 비만을 억제하는 화합물의 제2함량을 포함하는 치료 조합물을 포함하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 항-아테롬성경화증 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 유효량의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 항-비만 화합물은 오리스타트를 포함할 수 있다. 오리스타트는 유럽 특허 EP 0 129 748호에 개시되어 있다.
일부 양태 중에서, 본 발명은 IBAT 억제제 제1함량과 과지질혈증 또는 아테롬성경화증의 예방 또는 치료용으로 유용한 또 다른 심혈관 치료제의 제2함량을 포함하는 조합물을 추가로 제공하는데, 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량 또는 항-아테롬성경화증 유효량의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 여러 양태 중 하나는 IBAT 억제제와 식물성스테롤의 치료 용량을 포함하는 조합물이다. 본 발명의 바람직한 양태는 벤조티에핀 IBAT 억제제 및 식물성스테롤의 치료 용량을 포함하는 조합물이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 IBAT 억제제 및 스타놀을 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 콜레스테롤과잉혈증 또는 아테롬성경화증을 예방 또는 치료하기 위해 본 명세서에 개시된 임의의 심혈관 조합 치료의 사용을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 회장 담즙산 수송 억제 화합물의 제1함량과 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제 화합물의 제2함량을 투여하는 단계를 포함하여 포유류의 과지질혈 증상 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 항-아테롬성경화증 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 유효량의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 회장 담즙산 수송 억제 화합물의 제1함량과 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물의 제2함량을 투여하는 단계를 포함하여 포유류의 과지질혈 증상 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 항-아테롬성경화증 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 유효량의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 회장 담즙산 수송 억제 화합물의 제1함량과 혈압강하성 화합물의 제2함량을 투여하는 단계를 포함하여 포유류의 과지질혈 증상 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 회장 담즙산 수송 억제 화합물의 제1함량과 식물성스테롤 화합물의 제2함량을 투여하는 단계를 포함하여 포유류의 과지질혈 증상 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 제1함량과 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량, 항-아테롬성경화증 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 유효량의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 식물성스테롤 화합물은 스타놀을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 단위 용량 형태의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 용량 형태의 소정량의 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제 화합물; 및 제1 및 제2 단위 용량 형태를 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는, 포유류에서 치료 효과를 얻기 위한 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 단위 용량 형태의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 용량 형태의 소정량의 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물; 및 제1 및 제2 단위 용량 형태를 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는, 포유류에서 치료 효과를 얻기 위한 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 단위 용량 형태의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 용량 형태의 소정량의 혈압강하성 화합물; 및 제1 및 제2 단위 용량 형태를 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는, 포유류에서 치료 효과를 얻기 위한 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 단위 용량 형태의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 용량 형태의 소정량의 식물성스테롤 화합물; 및 제1 및 제2 단위 용량 형태를 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는, 포유류에서 치료 효과를 얻기 위한 키트를 제공한다. 바람직하게는, 식물성스테롤 화합물은 스타놀을 포함한다.
본 발명의 응용성의 추가 범위는 하기에 제공된 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 다음 상세한 설명 및 실시예가 본 발명의 바람직한 양태들을 제시하기는 하지만, 당업자라면 이 상세한 설명으로부터 본 발명의 취지 및 범위내에서 각종 변형 및 변화가 자명하기 때문에 이들 설명 및 실시예는 단지 예시용으로 제시한 것이다.
바람직한 양태들의 상세한 설명
다음 상세한 설명은 본 발명을 실시하는데 있어서 당해 기술 분야의 숙련자들에게 도움을 주기 위해 제공한다. 비록 그렇다고 하더라도, 당업자라면 본 발명의 발견의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 변형예 및 변화예를 만들 수 있기 때문에, 본 상세한 설명은 본 발명을 부당하게 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
이들 주요 참조 문헌내에 인용된 참조 문헌의 내용을 비롯하여 본 명세서에서 인용된 각 참조 문헌의 내용은 그 전문을 참고로 인용한다.
a. 정의
다음 정의는 본 발명의 상세한 설명을 이해하는데 있어서 독자에게 도움을 줄 목적으로 제공한다.
"벤조티에핀 IBAT 억제제"는 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥시드 구조 또는 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀 1-옥시드 구조를 함유하는 치료 화합물을 포함하는 회장 담즙산 수송 억제제를 의미한다.
"벤조티아제핀 IBAT 억제제"는 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티-4-아제핀 1,1-디옥시드 구조 또는 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티-5-아제핀 1,1-디옥시드 구조를 함유하는 치료 화합물을 포함하는 회장 담즙산 수송 억제제를 의미한다.
"나프탈렌 IBAT 억제제"는 치환된 나프탈렌 구조를 보유하는 치료 화합물을 포함하는 회장 담즙산 수송 억제제를 의미한다.
"니코틴산 유도체"는, 산형태, 염, 에스테르, 쯔비터이온 및 호변이성체를 비롯하여 피리딘-3-카르복실레이트 구조 또는 피리딘-2-카르복실레이트 구조를 포함하는 치료 화합물을 의미한다. 니코틴산 유도체로는, 예컨대 니코틴산(니아신), 니세리트롤 및 아시피목스 등이 있다.
"식물성스테롤"은 17번 위치에서 약 C8내지 약 C10지방족 측쇄와, 하나 이상의 알코올성 히드록실기를 보유한 자연적으로 또는 합성적으로 유도된 임의의 스테로이드를 의미한다(Miller-Keane, Encyclopedia & Dictionary of medicine, Nursing, & Allied Health, 5판). 본 명세서에 개시된 바와 같이, "식물성스테롤"은 스타놀을 포함한다.
"스타놀"은 5α-포화된 식물성스테롤의 일종이다.
"조합 치료"는 고혈압 증상 또는 과지질혈 증상, 예컨대 아테롬성경화증 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위해 2종 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 그러한 투여는, 거의 동시 투여 방식으로 이들 치료제를 공동 투여하는 것을 포함하는데, 예컨대 고정된 비율로 활성 성분들을 보유하는 단일 용량 형태로, 또는 각 억제제를 다수개의 별도의 용량 형태로 투여한다. 또한, 그러한 투여는 순차적인 방식으로 각 종류의 치료제를 사용하는 것을 포함한다. 각 경우, 치료법은 고혈압 증상 또는 과지질혈 증상을 치료하는데 있어서 약물 조합의 이로운 효과를 제공한다.
"치료학적으로 유효한"은 조합 치료에서 억제제의 조합물의 양을 한정하고자 하는 것이다. 조합물의 양은 고혈압 증상 또는 과지질혈 증상을 감소 또는 제거하는 목표를 달성할 수 있다.
"치료 화합물"은 고혈압 증상 또는 과지질혈 증상, 예컨대 아테롬성경화증 및 콜레스테롤과잉혈증의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 의미한다.
b. 조합물
본 발명의 조합물은 다수의 유용성을 보유한다. 예를 들어, 용량 조정 및 의학적 모니터링을 통하여, 본 발명의 조합물에 사용된 치료 화합물의 개별 용량은, 단일 치료에 사용된 경우 치료 화합물의 용량으로 전형적인 용량보다 낮다. 용량을 낮추면 단일치료와 비교하여 각 치료 화합물의 부작용을 감소시키는 것을 비롯하여 여러 장점을 제공한다. 또한, 단일 치료와 비교하여 조합 치료는 부작용이 휠씬 적기 때문에 더 많은 환자가 치료 방법에 순응하게 된다.
본 발명의 또 다른 유용성은, 조합 치료에서는 보완적인 효과 또는 보완적인 작용 방식을 보유한다는 것이다. 예를 들어, IBAT 억제제는 종종 LDL 지단백질의 농도를 낮추지만 HDL 지단백질의 농도도 낮춘다. 대조적으로, CETP 억제제는 HDL을 증가시킨다. IBAT 억제제와 CETP 억제제의 치료 조합물은, 용량을 최적으로 조정한 경우, LDL은 낮추지만 HDL의 농도는 유지하거나 상승시킨다.
본 발명에 유용한 화합물은 광범위한 치료 화합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 IBAT 억제제는 본 명세서에서 참고로 인용한 특허 출원 PCT/US95/10863호에 개시되어 있다. 또한 IBAT 억제제는 본 명세서에서 참고로 인용한 PCT/US97/04076호에 개시되어 있다. 본 발명에 유용한 추가의 IBAT 억제제는 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 출원 일련 번호 08/816,065호에 개시되어 있다. 본 발명에 유용한또 다른 IBAT 억제제 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용한 WO 98/40375호에 개시되어 있다. 본 발명에 유용한 추가의 IBAT 억제제 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 출원 일련 번호 08/816,065호에 개시되어 있다. 본 발명에서 특히 관심의 대상이 되는 IBAT 억제제와, 표 1의 IBAT 억제제의 부분입체이성체, 거울상 이성체, 라세미체, 염 및 호변이성체는 표 1에 제시되어 있다.
화합물 번호 구조
B-1
B-2 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1-4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
본 발명에 유용한 개개의 CETP 억제제 화합물은 아래의 개개의 특허 출원에 독립적으로 기술되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에서 참고 인용한다.
R9. 미국 특허 출원 제60/101661호.
R10. 미국 특허 출원 제60/101711호.
R11. 미국 특허 출원 제60/101660호.
R12. 미국 특허 출원 제60/101664호.
R13. 미국 특허 출원 제60/101668호.
R14. 미국 특허 출원 제60/101662호.
R15. 미국 특허 출원 제60/101663호.
R16. 미국 특허 출원 제60/101669호.
R17. 미국 특허 출원 제60/101667호.
R18. 미국 특허 출원 제09/401,916호.
R19. 미국 특허 출원 제09/405,524호.
R20. 미국 특허 출원 제09/404,638호.
R21. 미국 특허 출원 제09/404,638호.
R22. 미국 특허 출원 제09/400,915호.
R23. 미국 특허 제5,932,587호.
R24. 미국 특허 제5,925,645호.
본 발명에 특히 중요한 CETP 억제제 화합물은 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
본 발명의 배합물 및 방법에 유용한 피브르산 유도체는 매우 다양한 구조 및 기능성을 포함한다. 본 발명을 위한 바람직한 피브르산 유도체는 표 4에 기재되어 있다. 표 4의 치료 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상 이성체, 쯔비터이온 및 호변이성체를 비롯한 다양한 형태로 본 발명에 사용될 수 있다. 표 4에 언급된 개개의 미국 특허는 각각 본 명세서에서 참고 인용한다.
화합물 번호 일반명 CAS 등록 번호 화합물 그 자체를 위한 미국 특허 참고문헌
G-41 클로피브레이트 637-07-0 3,262,850
G-70 페노피브레이트 49562-28-9 4,058,552
G-38 시프로피브레이트 52214-84-3 3,948,973
G-20 베자피브레이트 41859-67-0 3,781,328
G-78 젬피브로질 25182-30-1 3,674,836
본 발명의 배합물 및 방법에 유용한 MTP 억제제 화합물은 매우 다양한 구조 및 기능성을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 특히 중요한 MTP 억제제 화합물 중 일부를 표 4b에 제시한다. 표 4b의 치료 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상 이성체, 쯔비터이온 및 호변이성체를 비롯한 다양한 형태로 본 발명에 사용될 수 있다. 표 4b의 치료 화합물에 대한 설명은 문헌[Science,282, 10월 23일, 1998년, p. 751-754]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본 명세서에서 참고 인용한다.
[표 4b]
본 발명의 배합물 및 방법에 유용한 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물은 매우 다양한 구조 및 기능성을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 특히 중요한 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물 중 일부는 미국 특허 제5,767,115호에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참고 인용한다. 본 발명에 사용하기에 특히 중요한 또 다른 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물 및 이러한 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제5,631,365호에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참고 인용한다. 본 발명의 배합물 및 방법에 사용하기에 특히 바람직한 콜레스테롤 흡수 길항제는 SCH 58235([3R-[3α(S*), 4β]]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 식물성스테롤 화합물을 함유하는 치료적 배합물을 포함하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량, 항아테롬성경화증 상태 유효량, 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 상태 유효량을 구성한다. 수많은 식물성스테롤이 링(Ling) 및 존스(Jones)의 문헌["Dietary Phytosterols: A Review of Metabolism, Benefits and Side Effects",Life Sciences,57(3), 195-206(1995)]에 개시되어 있다. 본 발명의 배합물에 사용하기에 특히 유용한 몇몇 식물성스테롤이 표 4c에 제시되어 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 식물성스테롤에 대해서는 일반적으로 네스(Nes)의 문헌[Physiology and Biochemistry of Sterols, American Oil Chemists' Society, Champaign, I11., 1991, 표 7-2]을 참조할 수도 있다. 본 발명의 배합물에 사용하기 위한 식물성스테롤 중에서 특히 바람직한 것은 포화 식물성스테롤 또는 스타놀이다. 또 다른 스타놀 역시 네스(Nes)의 문헌(상동)에 기술되어 있으며, 본 발명의 배합물에 유용하다. 본 발명의 배합물에서, 식물성스테롤은 스타놀을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 일 양태에서, 스타놀은 캠페스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 콜레스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 클리오나스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 코프로스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 22,23-디히드로브라시카스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 에피콜레스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 푸코스타놀이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 스타놀은 스티그마스타놀이다. 본 발명의 배합물에서, IBAT 억제제는 벤조티아제핀IBAT 억제제인 것이 바람직하다. 바람직한 일 양태에서, 벤조티아제핀 IBAT 억제제는 화합물 B-2이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 벤조티아제핀 IBAT 억제제는 화합물 B-7이다. 또 다른 바람직한 양태에서, IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제이다. 다음의 벤조티에핀 IBAT 억제제 각각은 본 발명의 개개의 바람직한 양태를 나타낸다.
B-1.
B-3.
B-4.
B-5.
B-6.
B-8.
B-9.
B-10.
B-11.
B-12.
B-13.
B-14.
B-15.
B-16.
B-17.
B-18.
B-19.
B-21.
B-22.
B-23.
B-24.
B-25.
B-26.
B-27.
B-28.
B-29.
B-30.
B-31.
B-32.
B-33.
B-34.
B-35.
B-36.
B-37.
B-38.
B-39.
또 다른 양태에서, IBAT 억제제는 나프탈렌 IBAT 억제제, 예컨대 화합물 B-20이다.
[표 4c]
또 다른 양태에서, 본 발명은 IBAT 억제제와 혈압 강하제의 치료적 배합물을 포함한다. 고혈압은 지속적으로 높은 혈압으로 정의된다. 일반적으로, 성인은 심장수축 혈압이 지속적으로 140 mmHg 이상이거나, 심장확장 혈압이 90 mmHg 이상인 경우 고혈압인 것으로 분류된다. 심혈관 질환 사망률의 장기간 위험률의 증가는 지속적인 혈압의 증가와 직접적인 관계에 있다(E. Braunwald,Heart Disease, 5판, W.B. 손더스 & 컴퍼니, 필라델피아, 1997, p. 807-823). 혈압은 심박출량과 혈관계의 말초 저항력의 곱이며, 하기 수학식으로 나타낼 수 있다:
상기 수학식에서, BP는 혈압이고, CO는 심박출량이며, PR은 말초 저항력이다(상기 문헌, p. 816). 말초 저항력에 영향을 주는 인자로는 비만 및/또는 기능적 수축을 들 수 있다. 심박출량에 영향을 주는 인자로는 정맥 수축이 있다. 혈관의 기능적 수축은 혈관벽이 두꺼워져서 혈관의 내부 직경을 감소시키는 현상을 비롯한 다양한 인자들에 의해 발생할 수 있다. 심장수축 혈압에 영향을 주는 또 다른 인자는 대동맥의 경직도이다(상기 문헌, p. 811).
고혈압 및 아테롬성경화증 또는 기타 과지질혈증 상태는 종종 한 환자내에 공존한다. 아테롬성경화증과 같은 특정 과지질혈증 상태는 고혈압에 직접적 또는 간접적으로 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 아테롬성경화증은 종종 혈관의 내부 직경을 감소시킨다. 또한, 아테롬성경화증은 종종 대동맥을 비롯한 혈관의 경직도를 증가시킨다. 감소된 혈관 내부 직경 및 혈관의 경직도는 고혈압의 원인이 되는 인자들이다.
심근 경색은 산소 부족으로부터 발생하는 심근 세포의 회저이며, 일반적으로 영향을 받는 조직으로의 혈액 공급의 장애에 의해 발생된다. 예를 들면, 과지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증은 혈류의 장애를 일으킬 수 있는 아테롬성경화 플라크를 형성시킴으로써 심근 경색을 유발시킬 수 있다(상기 문헌, pp. 1185-1187). 심근 경색의 또 다른 주요 위험 인자는 고혈압이다(상기 문헌, pp. 815). 다시 말해서, 고혈압 및 아테롬성경화증이나 고콜레스테롤혈증과 같은 과지질혈증 상태는 함께 작용하여 심근 경색을 유발시킨다.
관상동맥 심장 질환은 과지질혈증 상태 및 고혈압을 비롯한 다수의 인자에 의해 유발되거나 악화되는 또 다른 질환이다. 과지질혈증 상태와 고혈압 모두의 억제는 관상동맥 심장 질환의 증상 또는 병의 진행을 억제하는 데 중요하다.
협심증은 심장으로의 혈액 공급의 감소로 인해 발생하는 급성 가슴 통증이다. 심장으로의 혈액 공급 감소는 심근 국소빈혈로서 알려져 있다. 협심증은, 예컨대 대동맥의 협착, 폐 협착 및 심실 비대증으로 인해 발생할 수 있다. 몇몇 혈압 강하제, 예컨대 암로디핀은 말초 혈관의 저항력을 감소시킴으로써 협심증을 억제한다.
고혈압을 억제하고, 이와 함께 과지질혈증 상태를 억제하는 치료법은 심장 질환의 심혈관 질환 또는 증상, 예컨대 관상동맥 심장 질환, 심근 경색 또는 협심증의 위험률을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 혈압 강하제 화합물을 포함하는 치료적 배합물에 관한 것으로, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량, 항아테롬성경화증 상태 유효량, 또는 항-콜레스테롤과잉혈증 상태 유효량을 구성한다.
본 발명에 유용한 몇몇 혈압 강하제가 표 5에 기재되어 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 매우 다양한 화학 구조물이 본 발명의 배합물내의 혈압 강하제로서 유용하며, 이 제제들은 다양한 기작에 의해 작용할 수 있다. 예를 들면, 유용한 혈압 강하제로는 교감신경흥분성 차단제, 혼합형 알파/베타 교감신경흥분성 차단제, 알파 교감신경흥분성 차단제, 베타 교감신경흥분성 차단제, 교감신경흥분성 자극제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 또는 혈관확장제를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 유용한 또 다른 혈압 강하제는 스코트(R. Scott)의 미국 특허 출원제60/057,276호(PCT 특허 출원 번호 제99/11260호의 우선권 문헌)에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참고 인용한다.
화합물 번호 혈압 강하제 분류 화합물 이름 투여량
N-1 교감신경흥분성 차단제 페녹시벤자민 1-250 ㎎/일
N-2 교감신경흥분성 차단제 구아나드렐 5-60 ㎎/일
N-3 교감신경흥분성 차단제 구아네티딘
N-4 교감신경흥분성 차단제 레세르핀
N-5 교감신경흥분성 차단제 테라조신 0.1-60 ㎎/일
N-6 교감신경흥분성 차단제 프라조신 0.5-75 ㎎/일
N-7 교감신경흥분성 차단제 폴리티아지드 0.25-10 ㎎/일
N-8 교감신경흥분성 자극제 메틸도파 100-4000 ㎎/일
N-9 교감신경흥분성 자극제 메틸도페이트 100-4000 ㎎/일
N-10 교감신경흥분성 자극제 클로니딘 0.1-2.5 ㎎/일
N-11 교감신경흥분성 자극제 클로르탈리돈 10-50 ㎎/일
N-12 교감신경흥분성 자극제 구안파신 0.25-5 ㎎/일
N-13 교감신경흥분성 자극제 구아나벤즈 2-40 ㎎/일
N-14 교감신경흥분성 자극제 트리메타판
N-15 알파/베타 교감신경흥분성 차단제 카베딜롤 6-25 ㎎, 1일 2회
N-16 알파/베타 교감신경흥분성 차단제 라베탈롤 10-500 ㎎/일
N-17 베타 교감신경흥분성 차단제 프로프라놀롤 10-1000 ㎎/일
N-18 베타 교감신경흥분성 차단제 메토프롤롤 10-500 ㎎/일
N-19 알파 교감신경흥분성 차단제 독사조신 1-16 ㎎/일
N-20 알파 교감신경흥분성 차단제 펜톨아민
N-21 안지오텐신 전환 효소 억제제 퀴나프릴 1-250 ㎎/일
N-22 안지오텐신 전환 효소 억제제 페린도프릴 에르부민 1-25 ㎎/일
N-23 안지오텐신 전환 효소 억제제 라미프릴 0.25-20 ㎎/일
N-24 안지오텐신 전환 효소 억제제 캡토프릴 6-50 ㎎, 1일 2회또는 1일 3회
N-25 안지오텐신 전환 효소 억제제 트란돌라프릴 0.25-25 ㎎/일
N-26 안지오텐신 전환 효소 억제제 포시노프릴 2-80 ㎎/일
N-27 안지오텐신 전환 효소 억제제 리시노프릴 1-80 ㎎/일
N-28 안지오텐신 전환 효소 억제제 모엑시프릴 1-100 ㎎/일
N-29 안지오텐신 전환 효소 억제제 에날라프릴 2.5-40 ㎎/일
N-30 안지오텐신 전환 효소 억제제 베나제프릴 10-80 ㎎/일
N-31 안지오텐신 II 수용체 길항제 칸데사르탄 실렉세틸 2-32 ㎎/일
N-32 안지오텐신 II 수용체 길항제 인베사르탄
N-33 안지오텐신 II 수용체 길항제 로사르탄 10-100 ㎎/일
N-34 안지오텐신 II 수용체 길항제 발사르탄 20-600 ㎎/일
N-35 칼슘 채널 차단제 베라파밀 100-600 ㎎/일
N-36 칼슘 채널 차단제 딜티아젬 150-500 ㎎/일
N-37 칼슘 채널 차단제 니페디핀 1-200 ㎎/일
N-38 칼슘 채널 차단제 니모디핀 5-500 ㎎/일
N-39 칼슘 채널 차단제 델로디핀
N-40 칼슘 채널 차단제 니카르디핀 1-20 ㎎/시간 정맥투여; 5-100 ㎎/일 경구 투여
N-41 칼슘 채널 차단제 이스라디핀
N-42 칼슘 채널 차단제 암로디핀 2-10 ㎎/일
N-43 이뇨제 히드로클로로티아지드 5-100 ㎎/일
N-44 이뇨제 클로로티아지드 250-2000 ㎎, 1일 2회 또는 1일 3회
N-45 이뇨제 푸로세미드 5-1000 ㎎/일
N-46 이뇨제 부메타니드
N-47 이뇨제 에타크린산 20-400 ㎎/일
N-48 이뇨제 아밀로리드 1-20 ㎎/일
N-49 이뇨제 트리아메테렌
N-50 이뇨제 스피로노락톤 5-1000 ㎎/일
N-51 이뇨제 에플레레논 10-150 ㎎/일
N-52 혈관확장제 히드라라진 5-300 ㎎/일
N-53 혈관확장제 미녹시딜 1-100 ㎎/일
N-54 혈관확장제 디아족시드 1-3 ㎎/㎏
N-55 혈관확장제 니트로프루시드
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 칼슘 채널 차단제로는 표 5a에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-56 베프리딜 미국 특허 제3,962,238호 또는 미국 재발행 제30,577호
N-57 클렌티아젬 미국 특허 제4,567,175호
N-58 딜티아젬 미국 특허 제3,562,257호
N-59 펜딜린 미국 특허 제3,262,977호
N-60 갈로파밀 미국 특허 제3,261,859호
N-61 미베프라딜 미국 특허 제4,808,605호
N-62 프레닐아민 미국 특허 제3,152,173호
N-63 세모티아딜 미국 특허 제4,786,635호
N-64 테로딜린 미국 특허 제3,371,014호
N-65 베라파밀 미국 특허 제3,261,859호
N-66 아라니핀 미국 특허 제4,572,909호
N-67 바미디핀 미국 특허 제4,220,649호
N-68 베니디핀 유럽 특허 출원 공보 제106,275호
N-69 실니디핀 미국 특허 제4,672,068호
N-70 에포니디핀 미국 특허 제4,885,284호
N-71 엘고디핀 미국 특허 제4,962,592호
N-72 펠로디핀 미국 특허 제4,264,611호
N-73 이스라디핀 미국 특허 제4,466,972호
N-74 라시디핀 미국 특허 제4,801,599호
N-75 레카니디핀 미국 특허 제4,705,797호
N-76 마니디핀 미국 특허 제4,892,875호
N-77 니카르디핀 미국 특허 제3,985,758호
N-78 니펜디핀 미국 특허 제3,485,847호
N-79 닐바디핀 미국 특허 제4,338,322호
N-80 니모디핀 미국 특허 제3,799,934호
N-81 니솔디핀 미국 특허 제4,154,839호
N-82 니트렌디핀 미국 특허 제3,799,934호
N-83 신나리진 미국 특허 제2,882,271호
N-84 플루나리진 미국 특허 제3,773,939호
N-85 리도플라진 미국 특허 제3,267,104호
N-86 로머리진 미국 특허 제4,663,325호
N-87 벤시클란 헝가리 특허 제151,865호
N-88 에타페논 독일 특허 제1,265,758호
N-89 퍼헥실린 영국 특허 제1,025,578호
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 ACE 억제제로는 표 5b에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-90 알라세프릴 미국 특허 제4,248,883호
N-91 베나제프릴 미국 특허 제4,410,520호
N-92 캡토프릴 미국 특허 제4,046,889호 및 제4,105,776호
N-93 세로나프릴 미국 특허 제4,452,790호
N-94 델라프릴 미국 특허 제4,385,051호
N-95 에날라프릴 미국 특허 제4,374,829호
N-96 포시노프릴 미국 특허 제4,337,201호
N-97 이마다프릴 미국 특허 제4,508,727호
N-98 리시노프릴 미국 특허 제4,555,502호
N-99 모벨토프릴 벨기에 특허 제893,553호
N-100 페린도프릴 미국 특허 제4,508,729호
N-101 퀴나프릴 미국 특허 제4,344,949호
N-102 라미프릴 미국 특허 제4,587,258호
N-103 스피라프릴 미국 특허 제4,470,972호
N-104 테모카프릴 미국 특허 제4,699,905호
N-105 트란도라프릴 미국 특허 제4,933,361호
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 베타 교감신경흥분성 차단제로는 표 5c에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-106 아세부톨롤 미국 특허 제3,857,952호
N-107 알프레놀롤 네덜란드 특허 출원 제6,605,692호
N-108 아모설랄롤 미국 특허 제4,217,305호
N-109 아로티놀롤 미국 특허 제3,932,400호
N-110 아테놀롤 미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호
N-111 베푸놀롤 미국 특허 제3,853,923호
N-112 베탁솔롤 미국 특허 제4,252,984호
N-113 베반톨롤 미국 특허 제3,857,981호
N-114 비소프롤롤 미국 특허 제4,171,370호
N-115 보핀돌롤 미국 특허 제4,340,641호
N-116 부쿠몰롤 미국 특허 제3,663,570호
N-117 부페톨롤 미국 특허 제3,723,476호
N-118 부푸랄롤 미국 특허 제3,929,836호
N-119 부니트롤롤 미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호
N-120 부프란돌롤 미국 특허 제3,309,406호
N-121 부티리딘 히드로클로라이드 프랑스 특허 제1,390,056호
N-122 부토필롤롤 미국 특허 제4,252,825호
N-123 카라졸롤 독일 특허 제2,240,599호
N-124 카르테올롤 미국 특허 제3,910,924호
N-125 카르베딜롤 미국 특허 제4,503,067호
N-126 셀리프롤롤 미국 특허 제4,034,009호
N-127 세타몰롤 미국 특허 제4,059,622호
N-128 클로라놀롤 독일 특허 제2,213,044호
N-129 딜레발롤 Clifton 등, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670
N-130 에파놀롤 유럽 특허 공보 출원 제41,491호
N-131 인데놀롤 미국 특허 제4,045,482호
N-132 라베탈롤 미국 특허 제4,012,444호
N-133 레보부놀롤 미국 특허 제4,463,176호
N-134 메핀돌롤 Seeman 등, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241
N-135 메티프라놀롤 체코슬로바키아 특허 출원 제128,471호
N-136 메토프롤롤 미국 특허 제3,873,600호
N-137 몹롤롤 미국 특허 제3,501,769호
N-138 나돌롤 미국 특허 제3,935,267호
N-139 나독솔롤 미국 특허 제3,819,702호
N-140 네비발롤 미국 특허 제4,654,362호
N-141 니프라딜롤 미국 특허 제4,394,382호
N-142 옥스프레놀롤 영국 특허 제1,077,603호
N-143 퍼부톨롤 미국 특허 제3,551,493호
N-144 핀돌롤 스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호
N-145 프락톨롤 미국 특허 제3,408,387호
N-146 프론에탈롤 영국 특허 제909,357호
N-147 프로프라놀롤 미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호
N-148 소탈롤 Uloth 등, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 9, 88
N-149 설피날롤 독일 특허 제2,728,641호
N-150 탈린돌 미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호
N-151 터타톨롤 미국 특허 제3,960,891호
N-152 틸리솔롤 미국 특허 제4,129,565호
N-153 티몰롤 미국 특허 제3,655,663호
N-154 톨리프롤롤 미국 특허 제3,432,545호
N-155 시베놀롤 미국 특허 제4,018,824호
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 알파 교감신경흥분성 차단제로는 표 5d에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-156 아모술랄롤 미국 특허 제4,217,307호
N-157 아로티놀롤 미국 특허 제3,932,400호
N-158 다피프라졸 미국 특허 제4,252,721호
N-159 독사조신 미국 특허 제4,188,390호
N-160 펜스피를데 미국 특허 제3,399,192호
N-161 인도라민 미국 특허 제3,527,761호
N-162 라베탈롤 미국 특허 제4,012,444호
N-163 나프토피딜 미국 특허 제3,997,666호
N-164 니세르골린 미국 특허 제3,228,943호
N-165 프라조신 미국 특허 제3,511,836호
N-166 탬술로신 미국 특허 제4,703,063호
N-167 톨라졸린 미국 특허 제2,161,938호
N-168 트리마조신 미국 특허 제3,669,968호
N-169 요힘빈 Raymond-Hamet,J. Pharm. Chim., 19, 209(1934)
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 안지오텐신 II 수용체 길항제로는 표 5e에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-170 칸데사르탄 미국 특허 제5,196,444호
N-171 에프로사르탄 미국 특허 제5,185,351호
N-172 이르베사르탄 미국 특허 제5,270,317호
N-173 로사르탄 미국 특허 제5,138,069호
N-174 발사르탄 미국 특허 제5,399,578호
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 혈관확장제로는 표 5f에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-175 알루미늄 니코티네이트 미국 특허 제2,970,082호
N-176 아모트리펜 미국 특허 제3,010,965호
N-177 바메탄 Corrigan 등,Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894
N-178 벤시클란 헝가리 특허 제151,865호
N-180 벤다졸 J. Chem. Soc., 1968, 2426
N-181 벤푸로딜 헤미숙시네이트 미국 특허 제3,355,463호
N-182 벤지오다론 미국 특허 제3,012,042호
N-183 베타히스틴 Walter 등;Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771
N-184 브라디키닌 Hamburg 등,Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252
N-185 브로빈카민 미국 특허 제4,146,643호
N-186 부페니오드 미국 특허 제3,542,870호
N-187 부플로메딜 미국 특허 제3,895,030호
N-188 부탈아민 미국 특허 제3,338,899호
N-189 세티에딜 프랑스 특허 제1,460,571호
N-190 클로라시진 영국 특허 제740,932호
N-191 크로모나르 미국 특허 제3,282,938호
N-192 시클로니케이트 독일 특허 제1,910,481호
N-194 시네파지드 벨기에 특허 제730,345호
N-195 신나리진 미국 특허 제2,882,271호
N-197 시티콜린 Kennedy 등,Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 또는 Kennedy,Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185에 개시된 대로 합성함
N-198 클로벤푸랄 영국 특허 제1,160,925호
N-199 클로니트레이트 Annalen(1870, 155, 165) 참조
N-200 클로리크로멘 미국 특허 제4,452,811호
N-201 시클란델레이트 미국 특허 제2,707,193호
N-203 디이소프로필아민 디클로로아세테이트 디클로로아세트산을 디이소프로필 아민으로 중화시킴
N-204 디이소프로필아민 디클로로아세테이트 영국 특허 제862,248호
N-205 딜라젭 미국 특허 제3,532,685호
N-206 디피리다몰 영국 특허 제807,826호
N-207 드로프레닐아민 독일 특허 제2,521,113호
N-208 에부마모닌 Hermann 등,Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540
N-209 에플록세이트 영국 특허 제803,372호 및 제824,547호
N-210 엘레도이신 영국 특허 제984,810호
N-211 에리트리틸 테트라니트레이트 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 에리트리톨의 니트레이트화에 의해 제조할 수 있음. 예컨대, 머크 인덱스 참조.
N-212 에타페논 독일 특허 제1,265,758호
N-213 파수딜 미국 특허 제4,678,783호
N-214 펜딜린 미국 특허 제3,262,977호
N-215 페녹세딜 미국 특허 제3,818,021호 또는 독일 특허 제1,964,712호
N-217 플로레딜 독일 특허 제2,020,464호
N-218 플루나리진 독일 특허 제1,929,330호 또는 프랑스 특허 제2,014,487호
N-219 플루나리진 미국 특허 제3,773,939호
N-220 갱글레펜 U.S.S.R. 특허 제115,905호
N-221 헤프로니케이트 미국 특허 제3,384,642호
N-222 헥세스트롤 미국 특허 제2,357,985호
N-223 헥소벤딘 미국 특허 제3,267,103호
N-224 이부딜라스트 미국 특허 제3,850,941호
N-225 이펜프로딜 미국 특허 제3,509,164호
N-227 일로프로스트 미국 특허 제4,692,464호
N-228 이노시톨 니아시네이트 Badgett 등,Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907
N-229 이속수프린 미국 특허 제3,056,836호
N-230 이트라민 토실레이트 스웨덴 특허 제168,308호
N-231 칼리딘 Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210
N-232 칼리크레인 독일 특허 제1,102,973호
N-233 켈린 Baxter 등,Journal of the Chemical Society, 1949, S 30
N-234 리도피아진 미국 특허 제3,267,104호
N-235 로머리진 미국 특허 제4,663,325호
N-236 만니톨 헥사니트레이트 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 만니톨의 니트레이트화에 의해 제조할 수 있음
N-237 메디바진 미국 특허 제3,119,826호
N-238 목시실라이트 독일 특허 제905,738호
N-239 나프로닐 미국 특허 제3,334,096호
N-241 니카메테이트 Blicke & Jenner,J. Am. Chem. Soc., 64, 1722(1942)
N-243 니세르골린 미국 특허 제3,228,943호
N-245 니코푸라노스 스위스 특허 제366,523호
N-246 니모디핀 미국 특허 제3,799,934호
N-247 니트로글리세린 Sobrero, Ann., 64, 398(1847)
N-248 닐리드린 미국 특허 제2,661,372호 및 제2,661,373호
N-249 파파베린 Goldberg,Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371
N-250 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 미국 특허 제2,370,437호
N-251 펜티필린 독일 특허 제860, 217호
N-253 펜톡시필린 미국 특허 제3,422,107호
N-254 펜트리니트롤 독일 특허 제638,422-3호
N-255 퍼헥실린 영국 특허 제1,025,578호
N-256 피메필린 미국 특허 제3,350,400호
N-257 피리베딜 미국 특허 제3,299,067호
N-258 프레닐아민 미국 특허 제3,152,173호
N-259 프로파틸 니트레이트 프랑스 특허 제1,103,113호
N-260 프로스타글란딘 E1 머크 인덱스(12판, Budaved, Ed., 뉴저지, 1996, p.1353)에 기술된 임의의 방법을 이용하여 제조할 수 있음
N-261 술록티딜 독일 특허 제2,334,404호
N-262 티노페드린 미국 특허 제3,563,997호
N-263 톨라졸린 미국 특허 제2,161,938호
N-264 트라피딜 동독 특허 제55,956호
N-265 트리크로밀 미국 특허 제2,769,015호
N-266 트리메타지딘 미국 특허 제3,262,852호
N-267 트롤니트레이트 포스페이트 프랑스 특허 제984,523호 또는 독일 특허 제830,955호
N-268 빈카민 미국 특허 제3,770,724호
N-269 빈포세틴 미국 특허 제4,035,750호
N-270 비퀴딜 미국 특허 제2,500,444호
N-271 비스나딘 미국 특허 제2,816,118호 및 제2,980,699호
N-272 잔티놀 니아시네이트 독일 특허 제1,102,750호 또는 Korbonits 등,Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98
본 발명의 배합물에 유용한 또 다른 이뇨제로는 표 5g에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화합물 번호 화합물 이름 참고문헌
N-273 아세타졸아미드 미국 특허 제2,980,679호
N-274 알티아지드 영국 특허 제902,658호
N-275 아마노진 오스트리아 특허 제168,063호
N-276 암부시드 미국 특허 제3,188,329호
N-277 아밀로리드 벨기에 특허 제639,386호
N-278 아부틴 Tschb&habln, Annalen, 1930, 479, 303
N-279 아조세미드 미국 특허 제3,665,002호
N-280 벤드로플루메티아지드 미국 특허 제3,265,573호
N-281 벤즈티아지드 McManus 등, 136th Am. Soc. Meeting(Atlantic City, September 1959) Abstract of Papers, pp 13-O
N-282 벤질히드로-클로로티아지드 미국 특허 제3,108,097호
N-283 부메타니드 미국 특허 제3,634,583호
N-284 부타졸아미드 영국 특허 제769,757호
N-285 부티아지드 영국 특허 제861,367호 및 제885,078호
N-286 클로라미노페나미드 미국 특허 제2,809,194호, 제2,965,655호 및 제2,965,656호
N-287 클로라자닐 오스트리아 특허 제168,063호
N-288 클로로티아지드 미국 특허 제2,809,194호 및 제2,937,169호
N-289 클로르탈리돈 미국 특허 제3,055,904호
N-290 클로페나미드 Oliver,Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307
N-291 클로파미드 미국 특허 제3,459,756호
N-292 클로렉솔론 미국 특허 제3,183,243호
N-293 시클로펜티아지드 벨기에 특허 제587,225호
N-294 시클로티아지드 Whitehead 등,Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814
N-295 디설파미드 영국 특허 제851,287호
N-296 에피티아지드 미국 특허 제3,009,911호
N-297 에타크린산 미국 특허 제3,255,241호
N-298 에티아지드 영국 특허 제861,367호
N-299 에톡솔아미드 영국 특허 제795,174호
N-300 에토졸린 미국 특허 제3,072,653호
N-301 펜퀴존 미국 특허 제3,870,720호
N-302 푸로세미드 미국 특허 제3,058,882호
N-303 히드라카바진 영국 특허 제856,409호
N-304 히드로클로로티아지드 미국 특허 제3,164,588호
N-305 히드로플루메티아지드 미국 특허 제3,254,076호
N-306 인다파미드 미국 특허 제3,565,911호
N-307 이소소비드 미국 특허 제3,160,641호
N-308 만니톨 미국 특허 제2,642,462호 또는 제2,749,371호 또는 제2,759,024호
N-309 메프루시드 미국 특허 제3,356,692호
N-310 메타졸아미드 미국 특허 제2,783,241호
N-311 메티시클로티아지드 Close 등,Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132
N-312 메티크레인 프랑스 특허 제M2790호 및 제1,365,504호
N-313 메토찰콘 Freudenberg 등,Ber., 1957, 90, 957
N-314 메톨라존 미국 특허 제3,360,518호
N-315 무졸리민 미국 특허 제4,018,890호
N-316 파라플루티지드 벨기에 특허 제620,829호
N-317 퍼헥실린 영국 특허 제1,025,578호
N-318 피레타니드 미국 특허 제4,010,273호
N-319 폴리티아지드 미국 특허 제3,009,911호
N-320 퀸타존 미국 특허 제2,976,289호
N-321 테클로티아지드 Close 등,Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132
N-322 티크리나펜 미국 특허 제3,758,506호
N-323 토라세미드 미국 특허 제4,018,929호
N-324 트리암테렌 미국 특허 제3,081,230호
N-325 트리클로르메티아지드 deStevens 등,Experientia, 1960, 16, 113
N-326 트리파미드 일본 특허 제7,305,585호
N-327 우레아 시판용 구입가능
N-328 지파미드 미국 특허 제3,567,777호
본 발명에 유용한 화합물 중 많은 것들은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닐 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 입체이성체, 예컨대 부분입체이성체 및 거울상 이성체를 순수한 형태 및 혼합물의 형태 둘 다로 포함한다. 이러한 입체이성체는 거울상 이성체 출발 물질을 반응시키거나 본 발명의 화합물의 이성체를 분리함으로써 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
이성체는 기하 이성체, 예컨대 이중 결합을 가로지르는 시스-이성체 또는 트랜스-이성체를 포함할 수 있다. 이러한 모든 이성체들은 본 발명에 유용한 화합물인 것으로 간주된다.
본 발명에 유용한 화합물은 또한 호변이성체를 포함한다.
후술하는 것과 같은 본 발명에 유용한 화합물은 이들의 염, 용매화합물 및 프로드러그를 포함한다.
투여량, 조성물 및 투여 경로
과지질혈증 질환 또는 상태의 예방 및 치료를 위해 본 발명의 조성물을 임의의 수단을 통해, 바람직하게는 경구 투여함으로써, 이 화합물들이 체내에서의 이들의 작용 위치, 예컨대 포유류(예, 사람)의 회장에 접촉되도록 할 수 있다.
상기 상태의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 화합물은 화합물 그 자체로서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 이들이 모화합물에 비해 수용성이 더 크기 때문에 의약용으로 특히 적합하다. 이러한 염들은 분명히 약학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 지녀야 한다. 가능하다면 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 술폰산 및 황산과 같은 무기산, 그리고 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 클로라이드 염은 의약용에 특히 바람직하다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염, 그리고 알칼리성 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염이 있다.
본 발명에 유용한 음이온은, 물론 약학적으로 허용가능한 것이어야 하고, 전술한 것들로부터 선택할 수도 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 약학 조성물 형태로 허용가능한 담체와 함께 제공될 수 있다. 담체는, 물론 조성물의 다른 성분들과 화합성이어야 한다는 점에서허용가능해야 하고, 환자에게 해로운 영향을 주어서는 안된다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있으며, 화합물과 함께 단위 투약 조성물, 예컨대 0.05∼95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 제조되는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 화합물들을 비롯한 기타 약학적 활성 물질들도 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 실질적으로 이들 성분들을 혼합하는 것으로 구성되는 널리 공지된 제약 기술 중 임의의 것을 이용하여 제조할 수 있다.
이러한 화합물들을 개개의 치료 화합물로서 또는 치료 화합물의 배합물로서 약제와 함께 이용하기에 유용한 임의의 통상적인 수단을 통해 투여할 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 얻기 위해 요구되는 화합물의 양은, 물론 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상 상태와 같은 많은 인자들에 따라 좌우된다.
일반적으로, IBAT 억제제의 총 1일 투여량은 약 0.01∼약 1000 ㎎/일, 바람직하게는 약 0.1∼약 50 ㎎/일, 보다 바람직하게는 약 1∼약 10 ㎎/일의 범위에 속할 수 있다.
피브르산 유도체의 총 1일 투여량은, 1회 또는 분할 투여시, 일반적으로 약 1000∼약 3000 ㎎/일의 범위에 속할 수 있다. 예컨대, 젬피브로질 또는 클리노피브레이트는 종종 각각 독립적으로 1200 ㎎/일 투여량으로 투여한다. 클로피브레이트는 종종 2000 ㎎/일 투여량으로 투여한다. 비니피브레이트는 종종 1800 ㎎/일 투여량으로 투여한다.
일반적으로 프로부콜의 총 1일 투여량은, 1회 또는 분할 투여시, 약 250∼약2000 ㎎/일, 바람직하게는 약 500∼약 1500 ㎎/일, 보다 바람직하게는 약 750∼약 1000 ㎎/일의 범위에 속할 수 있다.
일반적으로 니코틴산 유도체의 총 1일 투여량은, 1회 또는 분할 투여시, 약 500∼약 10,000 ㎎/일, 바람직하게는 약 1000∼약 8000 ㎎/일, 보다 바람직하게는 약 3000∼약 6000 ㎎/일의 범위에 속할 수 있다.
CETP 억제제의 경우, 1일 투여량은 약 0.01∼약 100 ㎎/체중(㎏)/일, 바람직하게는 약 0.5∼약 20 ㎎/체중(㎏)/일인 것이 일반적으로 적절한 것일 수 있다.
스타놀의 경우, 1일 투여량은 약 1000∼약 4000 ㎎/체중(㎏)/일, 바람직하게는 약 500∼약 1500 ㎎/체중(㎏)/일, 보다 바람직하게는 약 150∼약 600 ㎎/체중(㎏)/일인 것이 일반적으로 적절하다.
혈압 강하제의 경우, 1일 투여량은 특정 활성 기작, 혈압 강하제의 화학작용 및 환자의 상태에 따라 다양하다.
특정 혈압 강하제에 대한 일반적인 투여량의 범위는 표 5 또는 생물학적 분석이라는 섹션에 기재되어 있다.
콜레스테롤 흡수 길항제의 경우, 1일 투여량은 약 0.001∼약 500 ㎎/체중(㎏)/일, 바람직하게는 약 0.05∼약 300 ㎎/체중(㎏)/일, 보다 바람직하게는 약 1∼약 200 ㎎/체중(㎏)/일인 것이 일반적으로 적절하다.
MTP 억제제의 경우, 1일 투여량은 약 0.001∼약 800 ㎎/체중(㎏)/일, 바람직하게는 약 0.01∼약 500 ㎎/체중(㎏)/일, 보다 바람직하게는 약 0.1∼약 300 ㎎/체중(㎏)/일, 보다 더 바람직하게는 1∼200 ㎎/체중(㎏)인 것이 일반적으로 적절하다.
다양한 치료 화합물에 대해 전술한 단락에서 기술한 1일 투여량을 1회 투여, 또는 적절한 여러차례의 분할투여로 환자에게 투여할 수 있다. 분할투여는 하루에 2회∼6회로 투여할 수 있다. 투여량은 목적하는 결과를 얻기에 효과적인 지속 방출 형태일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 경우, 전술한 중량은 염으로부터 유도되는 치료 화합물의 산 등가물 또는 염기 등가물의 중량을 말한다.
본 발명의 배합물의 경구 투여는, 당해 기술분야에 널리 공지된 바와 같은, 몇가지 기작에 의해 위장관에 약물을 장기적 또는 지속적으로 전달할 수 있는 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 것들에는 소장의 변화하는 pH를 기초로 한 투여 형태로부터의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐의 느린 부식, 조성물의 물리적 특성을 기초로 한 위장내에서의 보유력, 장관의 점막에 대한 투여 형태의 생물접착성 또는 투여 형태로부터의 활성 약물의 효소적 방출을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 유용한 치료 화합물 중 일부(예, IBAT 억제제 또는 CETP 억제제)의 경우, 의도하는 효과는 활성 약물 분자가 투여 형태의 조작에 의해 작용 위치(예, 회장)로 전달되는 시간을 연장시키는 것이다. 따라서, 장-코팅 및 장-코팅 조절 방출 조성물은 본 발명의 범위에 속한다. 적합한 장 코팅으로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰루오스 프탈레이트, 그리고 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온성 중합체를 들 수 있다.
본 발명의 배합물은 고체, 반고체 또는 액체 형태로 경구 투여할 수 있다. 액체 또는 반고체 형태로 사용할 경우, 본 발명의 배합물은, 예컨대 액체, 시럽 또는 겔 캡슐(예, 겔 캡)내에 함유된 형태일 수 있다. 일 양태에서, CETP 억제제가 본 발명의 배합물에 사용될 경우, CETP 억제제는 액체, 시럽 또는 겔 캡슐내에 함유된 형태로 제공될 수 있다.
정맥 투여시, IBAT 억제제의 투여량은, 예컨대 약 0.1 ㎎/체중(㎏)∼약 1.0 ㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 0.25 ㎎/체중(㎏)∼약 0.75 ㎎/체중(㎏), 보다 바람직하게는 약 0.4 ㎎/체중(㎏)∼약 0.6 ㎎/체중(㎏)의 범위에 속할 수 있다.
CETP 억제제의 경우, 정맥 투여량은, 예컨대 약 0.003 ㎎/체중(㎏)∼약 1.0 ㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중(㎏)∼약 0.75 ㎎/체중(㎏), 보다 바람직하게는 약 0.1 ㎎/체중(㎏)∼약 0.6 ㎎/체중(㎏)의 범위에 속할 수 있다.
정맥 투여시, 피브르산 유도체의 투여량은, 예컨대 약 100 ㎎/체중(㎏)∼약 2000 ㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 300 ㎎/체중(㎏)∼약 1000 ㎎/체중(㎏), 보다 바람직하게는 약 400 ㎎/체중(㎏)∼약 750 ㎎/체중(㎏)의 범위에 속할 수 있다.
정맥 투여시, 니코틴산 유도체의 투여량은, 예컨대 약 150 ㎎/체중(㎏)∼약 3000 ㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 300 ㎎/체중(㎏)∼약 2000 ㎎/체중(㎏), 보다 바람직하게는 약 500 ㎎/체중(㎏)∼약 1000 ㎎/체중(㎏)의 범위에 속할 수 있다.
프로브콜의 정맥 투여량은, 예컨대 약 50 ㎎/체중(㎏)∼약 1500 ㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 100 ㎎/체중(㎏)∼약 1000 ㎎/체중(㎏), 보다 바람직하게는 약 200 ㎎/체중(㎏)∼약 750 ㎎/체중(㎏)의 범위에 속할 수 있다.
이러한 치료 화합물 중 임의의 것의 투여량은 분당 약 10 ng/체중(㎏)∼약 100 ng/체중(㎏)의 주사 형태로 편리하게 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주사액은, 예컨대 밀리리터당 약 0.1 ng∼10 ㎎, 바람직하게는 약 1 ng∼약 10 ㎎을 함유할 수 있다. 단위 투여량은, 예컨대 본 발명의 화합물 약 1 ㎎∼약 10 g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예컨대 약 1 ㎎∼100 ㎎을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물로는 경구, 직장, 국소, 구강(예, 설하) 및 비경구(예, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥) 투여에 적합한 것들을 들 수 있으나, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료 대상의 상태의 성질 및 경중, 그리고 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 대부분의 경우, 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각 미리 결정한 양의 본 발명에 유용한 1종 이상의 치료 화합물을 함유하는 캡슐, 교갑, 마름모꼴 정제 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체내의 용액 또는 현탁액; 또는 수-중-유 또는 유-중-수 유제와 같은 분리된 단위로 제공될 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 화합물(들)과 담체(1종 이상의 보조 성분으로 구성될 수 있다)를 결합시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 제약 방법을 통해 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물을 액체 또는 미분화된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요하다면 제품으로 형상화함으로써 이러한 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 분말 또는 과립을 선택적으로 1종 이상의 보조 성분들과 함께 압축 또는 주조하여 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계내에서, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 혼합된 유리 유동 형태의 화합물, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 화합물을 압축함으로써 제조할 수 있다. 주조된 정제는 적절한 기계내에서 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물을 주조함으로써 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약학 조성물은 향료 기제(주로, 수크로오스) 중의 본 발명의 화합물, 및 아카시아 또는 트라가칸트로 이루어진 로젠지, 및 비활성 기제(예, 젤라틴) 중의 상기 화합물 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아로 이루어진 패스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 간편하게 본 발명 화합물의 무균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하지만, 피하내 주사, 근육내 주사 또는 진피내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 제제는 화합물과 물을 혼합한 후 얻은 용액을 무균성 및 혈액과 등장성이 되게 함으로써 간편하게 제조될 수 있다. 본 발명에 의한 주사 조성물은 일반적으로 본 명세서에 개시된 화합물을 0.1% w/w∼5% w/w로 포함할 것이다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 단위 투여 좌약으로서 제안되는 것이 바람직하다. 이들은 본 발명의 화합물과 1종 이상의 종래 고형 담체(예, 코코아 버터)를 혼합한 후 얻은 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에 대한 도포성 적용에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취하는 것이 바람직하다. 사용될수 있는 담체는 페트롤리움 제리(예, 바세린), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 2개 이상의 이들 조합물을 포함한다. 활성 화합물은 일반적으로 상기 조성물의 0.1% w/w∼50% w/w, 예를 들면 0.5% w/w∼2% w/w의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장시간 동안 수혈자의 외피와 직접 접촉하기에 적합한 개별 패치로서 제안될 수 있다. 이러한 패치는 임의의 완충 수성 용액 중에 본 발명의 화합물을 포함하고, 이것은 접착제에 용해 및/또는 분산, 또는 중합체에 분산되는 것이 적합하다. 활성 화합물의 적당한 농도는 약 1%∼35%, 바람직하게는 약 3%∼15%이다. 하나의 특별한 가능성으로서, 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 기술된 바와 같이 상기 화합물은 전기 운반법 또는 이온 삼투법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
어떤 경우에, 투여할 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 분량은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
상기에 언급한 캡슐, 정제, 환약, 분말, 겔 캡스, 및 과립을 비롯하여 경구 투여용 고체 투여 형태는 1종 이상의 비활성 희석제(수크로오스, 락토오스 또는 전분)와 함께 혼합된 본 발명에 유용한 1종 이상의 화합물을 포함한다. 통상의 치료에서와 같이, 이러한 투여 형태는 또한 비활성 희석제(예, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 또는 시클로덱스트린과 같은 용해제) 이외의 추가 물질을 포함한다. 캡슐, 정제, 분말, 과립, 겔 캡스 및 환약의 경우, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 추가적으로 장용 제피를 갖도록 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 당기술 분야에 통상 사용되는 비활성 희석제(예, 물)를 함유하는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제(예, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁화제, 감미제, 향료 및 방향제)를 포함할 수 있다.
주사 제제(예, 무균 주사 수성 현탁액 또는 무균 주사 유성 현탁액)는 적당한 분산제 또는 경화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 의해 배합될 수 있다. 무균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매(예, 1,3-부탄디올 중의 용액) 중에 무균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 운반체 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 비자극성 고정유는 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능 물질의 제제에 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 전술한 모든 것들을 포함한다.
조합 치료법에서, 본 발명에 유용한 2종 이상의 치료제의 투여는 개별 배합물로 연속 투여될 수 있거나, 또는 단일 배합물 또는 개별 배합물로 동시 투여될 수 있다. 투여는 경구 경로에 의해, 또는 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 피하 주사에 의해 달성될 수 있다. 상기 배합물은 환괴 형태, 또는 수성 또는 비수성 등장성 무균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 1종이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 또는 바인더(예, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스)와 1개 이상의 윤활제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제를 함께 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 캡슐, 정제 등은 당기술 분야에 공지된 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 특정량의 활성 성분 또는 성분들을 포함하는 투여 단위의 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 복용 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 이들은 1종 이상의 치료 화합물을 전술한 분량으로 포함하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, IBAT 억제제의 경우에 투여량은 약 0.01 ㎎/일∼약 500 ㎎/일의 범위 또는 당기술 분야에 공지된 바와 같이 특정 억제제에 따라 임의의 다른 투여량일 수 있다.
활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있는데, 예를 들면 식염수, 덱스트로스 또는 물은 적당한 담체로서 사용될 수 있다. 각 활성 치료 화합물의 적당한 1일 투여량은 전술한 바와 같이 경구 투여에 의해 생성되는 것과 동일한 혈액 혈청 레벨을 달성하는 것이다.
또한, 상기 치료 화합물은 경구/경구, 경구/비경구, 또는 비경구/비경구 경로의 임의 조합에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용하는 약학 조성물은 경구 형태로 또는 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 조합 치료법의 경구 투여는 바람직하다. 경구 투여용 투약은 1일 1회 복용량, 또는 격일 1회 복용, 또는 하루내내 일정 시간 간격의 다중 복용을 요구하는 치료법일 수 있다. 상기 조합 치료법을 구성하는 상기 치료 화합물은 조합된 투여 형태로 또는 실질적으로 동시 경구 투여를 위한 개별 투여 형태로 동시 투여될 수 있다. 상기 조합 치료법을 구성하는 상기 치료 화합물들은 또한 연속적으로 투여될 수 있으며, 어느 하나의 치료 화합물은 2 단계 섭취를 요구하는 섭생에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 섭생은 상기 개별 활성제들을 일정 시간 간격으로 섭취하는 상기 치료 화합물들의 연속적 투여를 요구할 수 있다. 다중 섭취 단계들 사이의 시간 간격은 수 분∼수 시간의 범위일 수 있으며, 이것은 각 치료 화합물의 특성(예, 효능, 용해도, 생체 이용율, 혈장 반감기 및 치료 화합물의 운동 속도 프로파일)뿐만 아니라 음식 섭취의 효과 및 환자의 나이 및 상태에 좌우된다. 표적 분자 농도의 일주기 변화는 또한 최적 투여량 간격을 결정할 수 있다. 동시에, 대체로 동시에, 또는 연속적으로 투여되든지 간에, 상기 조합 치료법의 치료 화합물은 경구 투여에 의한 1종의 치료 화합물 및 정매내 경로에 의한 또 다른 치료 화합물의 투여를 요구하는 섭생을 포함할 수 있다. 조합 치료법의 치료 화합물은 경구 또는 정맥내 경로 의해 개별적으로 또는 함께 투여되든지 간에, 각각의 이러한 치료 화합물은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 다른 배합 성분의 적당한 약학 배합물내에 포함될 것이다. 경구 투여용 치료 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 적당한 배합물의 예는 상기에 제공되어 있다.
치료법
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여, 질병 요소로서 과지질혈증을 갖는 질병 상태(예, 아테롬성경화증)를 예방, 경감 또는 완화시키거나 또는 추가로높은 콜레스테롤 혈장 또는 혈액 농도를 막거나 또는 치료하는 복용법은 다양한 인자에 따라 정해진다. 이러한 인자로는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 건강 상태, 병의 경중, 투여 경로, 약리학적 고찰(예, 사용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약력학 및 독성 프로필), 약제 전달계의 이용 여부, 및 상기 화합물이 약제 조합물의 일부로서 투여되는가 여부를 들 수 있다. 이에 따라, 실제로 사용되는 복용법은 다양할 수 있으므로 전술한 바람직한 복용법과는 차이가 있을 수도 있다.
과지질혈증 상태로 고생하는 환자의 초기 치료는 전술한 복용량으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 필요에 따라 과지질혈증 질병 상태가 제어되거나 또는 없어질 때까지 몇주내지 몇개월 또는 몇년간 지속되어야 한다. 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물로 치료받고 있는 환자들은, 병합 처방의 유효성을 결정하기 위해, 예컨대 통상 당해 분야에 공지된 방법 중 어느 것에 의해 혈청 LDL 및 총 콜레스테롤 농도를 측정함으로써 정기적으로 관찰될 수 있다. 이러한 데이타를 연속적으로 분석함으로써 각 타입 치료 화합물의 최적 유효량을 임의의 시점에서 투여하고, 치료 기간 또한 결정할 수 있도록 치료 과정중 치료법 변형이 가능하다. 이런 식으로, 치료법/복용 스케줄을 치료 과정에 따라 합리적으로 변형시킬 수 있으므로, 함께 만족할만한 유효성을 보이는 치료 화합물들의 최적량을 투여하고, 과지질혈증 상태를 성공적으로 치료하는 데 필요한 한도내에서 투여를 지속한다.
본 명세서에 개시된 병합 치료의 잠재적 잇점은 임의의 별도 치료 화합물 또는 모든 치료 화합물의 양을 감소시킬 수 있으므로, 과지질혈증 상태(예, 아테롬성경화증) 및 저콜레스테롤혈증을 치료하는 데 효과적이다.
본 발명의 몇가지 실시 형태 중 하나는 제1함량의 IBAT 억제제 및 제2함량의 또 다른 심혈관 치료제(과지질혈증 또는 아테롬성경화증을 예방 또는 치료하는 데 유용함)를 사용하는 것을 포함하는 병합 요법으로, 상기 제1함량과 제2함량은 함께 상기 화합물의 과지질혈증 상태 억제 유효량 또는 아테롬성경화증 상태 억제 유효량을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 많은 양태 중 하나는 IBAT 억제제와 CETP 억제제의 치료 투여량을 포함하는 배합물 치료법이다. 본 발명의 바람직한 양태는 벤조티에핀 IBAT 억제제와 CETP 억제제의 치료 투여량을 포함하는 배합물 치료법이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1함량의 IBAT 억제제 및 제 2 분량의 피브르산 유도체를 함유하는 배합물 치료법을 포함하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다. 또 다른 양태는 제1함량의 IBAT 억제제 및 제2함량의 니코틴산 유도체를 함유하는 배합물 치료법을 포함하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다. 이 단락의 양태에서의 IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제인 것이 바람직하다.
대안으로, 본 발명의 일 양태는 제1함량의 CETP 억제제 및 제2함량의 또 다른 심혈관 치료제를 포함하는 배합물을 제공하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다. 바람직한 양태는 제1함량의 CETP 억제제 및 제2함량의 피브르산 유도체를포함하는 배합물을 제공하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다. 본 발명은 제1함량의 CETP 억제제 및 제2함량의 니코틴산 유도체를 포함하는 치료 조성물로도 구체화되는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다. 이 단락에서 기술된 양태에서, CETP 억제제는 화학식 C-1의 화합물인 것이 바람직하다.
많은 양태 중 또 하나의 양태에서, 본 발명은 IBAT 억제제와 식물성스테롤의 치료 투여량을 포함하는 배합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 벤조티에핀 IBAT 억제제와 식물성스테롤의 치료 투여량을 포함하는 배합물 치료법을 제공한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 IBAT 억제제와 스타놀의 치료 투여량을 포함하는 배합물 치료법을 제공한다.
많은 양태 중 또 다른 양태에서, 본 발명은 제1함량의 IBAT 억제제 및 제2함량의 피브르산 유도체를 포함하는 배합물을 제공하는데, 여기서 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다. 바람직한 양태에서, IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제이다. 또 다른 양태에서, IBAT 억제제는 벤조티아제핀 IBAT 억제제이다. 또 다른 바람직한 양태에서, IBAT 억제제는 나프탈렌 IBAT 억제제이다.
많은 양태 중 또 다른 양태에서, 본 발명은 IBAT 억제제 및 콜레스테롤 흡수 길항제의 치료 투여량을 포함하는 배합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 벤조티에핀 IBAT 억제제 및 콜레스테롤 흡수 길항제의 치료 투여량을 포함하는배합물 치료법을 제공한다.
본 발명의 양태는 본 명세서에 기술 혹은 인용되어 있는 2종 이상의 치료 화합물을 사용하는 배합물 치료법을 포함할 수 있다. 이 배합물 치료법은 화학적으로 상이한 부류에 드는 2종 이상의 치료 화합물을 포함할 수 있는 것으로, 예컨대 IBAT 억제제를 CETP 억제제와 치료학적으로 배합할 수 있다. 치료적 배합물은 2종 이상의 치료 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 동일한 화학 부류에 속하는 2종 이상의 치료 화합물은 치료법, 예컨대 2종 이상의 IBAT 억제제 또는 2종 이상의 CETP 억제제를 포함하는 배합물 치료법을 구성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 2종 이상의 IBAT 억제제 또는 2종 이상의 스타놀을 포함하는 배합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 고콜레스테롤혈증 또는 아테롬성경화증의 예방 또는 치료를 위해 본 명세서에서 기술한 심혈관 질환 배합물 치료법 중 임의의 것의 용도를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 특징을 기술하기 위해 사용되었으나, 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
표 6은 본 발명의 많은 배합물 중 몇가지의 예를 보여주는 것으로, 여기서 배합물은 제1함량의 IBAT 억제제와 제2함량의 CETP 억제제를 포함하고, 제1함량과 제2함량은 함께 화합물의 항과지질혈증 상태 유효량 또는 항아테롬성경화증 상태 유효량을 구성한다.
[표 6]
실시예 번호 성분 1 성분 2
1 B-1 C-1
2 B-1 C-2
3 B-1 C-3
4 B-1 C-4
5 B-1 C-5
6 B-1 C-6
7 B-1 C-7
8 B-1 C-8
9 B-1 C-9
10 B-1 C-10
11 B-1 C-11
12 B-1 C-12
13 B-1 C-13
14 B-1 C-14
15 B-1 C-15
16 B-1 C-16
17 B-1 C-17
하기 표 8은 본 발명의 몇몇 배합물의 예를 도시하는데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 IBAT 억제제 및 제2함량의 피브르산을 포함하며, 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의 항-과지질혈증 유효량 또는 항-죽상경화증 유효량을 포함한다.
[표 8]
실시예 번호 성분 1 성분 2
601 B-1 클로피프레이트
602 B-2 클로피브레이트
603 B-3 클로피브레이트
604 B-4 클로피브레이트
605 B-5 클로피브레이트
606 B-6 클로피브레이트
607 B-7 클로피브레이트
608 B-8 클로피브레이트
609 B-9 클로피브레이트
610 B-10 클로피브레이트
611 B-11 클로피브레이트
612 B-12 클로피브레이트
613 B-13 클로피브레이트
614 B-14 클로피브레이트
615 B-15 클로피브레이트
616 B-16 클로피브레이트
617 B-17 클로피브레이트
618 B-18 클로피브레이트
619 B-19 클로피브레이트
620 B-20 클로피브레이트
621 B-1 페노피브레이트
622 B-2 페노피브레이트
623 B-3 페노피브레이트
624 B-4 페노피브레이트
625 B-5 페노피브레이트
626 B-6 페노피브레이트
627 B-7 페노피브레이트
628 B-8 페노피브레이트
629 B-9 페노피브레이트
630 B-10 페노피브레이트
631 B-11 페노피브레이트
632 B-12 페노피브레이트
633 B-13 페노피브레이트
634 B-14 페노피브레이트
635 B-15 페노피브레이트
636 B-16 페노피브레이트
637 B-17 페노피브레이트
실시예 번호 성분 1 성분 2
638 B-18 페노피브레이트
639 B-19 페노피브레이트
640 B-20 페노피브레이트
641 B-1 시프로피브레이트
642 B-2 시프로피브레이트
643 B-3 시프로피브레이트
644 B-4 시프로피브레이트
645 B-5 시프로피브레이트
646 B-6 시프로피브레이트
647 B-7 시프로피브레이트
648 B-8 시프로피브레이트
649 B-9 시프로피브레이트
650 B-10 시프로피브레이트
651 B-11 시프로피브레이트
652 B-12 시프로피브레이트
653 B-13 시프로피브레이트
654 B-14 시프로피브레이트
655 B-15 시프로피브레이트
656 B-16 시프로피브레이트
657 B-17 시프로피브레이트
658 B-18 시프로피브레이트
659 B-19 시프로피브레이트
660 B-20 시프로피브레이트
661 B-1 베자피브레이트
662 B-2 베자피브레이트
663 B-3 베자피브레이트
664 B-4 베자피브레이트
665 B-5 베자피브레이트
666 B-6 베자피브레이트
667 B-7 베자피브레이트
668 B-8 베자피브레이트
669 B-9 베자피브레이트
670 B-10 베자피브레이트
671 B-11 베자피브레이트
672 B-12 베자피브레이트
673 B-13 베자피브레이트
674 B-14 베자피브레이트
실시예 번호 성분 1 성분 2
675 B-15 베자피브레이트
676 B-16 베자피브레이트
677 B-17 겜피브로질
678 B-18 겜피브로질
679 B-19 겜피브로질
680 B-20 겜피브로질
681 B-1 겜피브로질
682 B-2 겜피브로질
683 B-3 겜피브로질
684 B-4 겜피브로질
685 B-5 겜피브로질
686 B-6 겜피브로질
687 B-7 겜피브로질
688 B-8 겜피브로질
689 B-9 겜피브로질
690 B-10 겜피브로질
691 B-11 겜피브로질
692 B-12 겜피브로질
963 B-13 겜피브로질
694 B-14 겜피브로질
695 B-15 겜피브로질
696 B-16 겜피브로질
697 B-17 겜피브로질
698 B-18 겜피브로질
699 B-19 겜피브로질
670 B-20 겜피브로질
하기 표 10은 본 발명의 몇몇 배합물의 예를 도시하는데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 IBAT 억제제 및 제2함량의 니코틴산 유도체를 포함하며, 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의 항-과지질혈증 유효량 또는 항-죽상경화증 유효량을 포함한다.
실시예 번호 성분 1 성분 2
901 B-1 니코틴산(니아신)
902 B-2 니코틴산(니아신)
903 B-3 니코틴산(니아신)
904 B-4 니코틴산(니아신)
905 B-5 니코틴산(니아신)
906 B-6 니코틴산(니아신)
907 B-7 니코틴산(니아신)
908 B-8 니코틴산(니아신)
909 B-9 니코틴산(니아신)
910 B-10 니코틴산(니아신)
911 B-11 니코틴산(니아신)
912 B-12 니코틴산(니아신)
913 B-13 니코틴산(니아신)
914 B-14 니코틴산(니아신)
915 B-15 니코틴산(니아신)
916 B-16 니코틴산(니아신)
917 B-17 니코틴산(니아신)
918 B-18 니코틴산(니아신)
919 B-19 니코틴산(니아신)
920 B-20 니코틴산(니아신)
921 B-1 니세리트롤
922 B-2 니세리트롤
923 B-3 니세리트롤
924 B-4 니세리트롤
925 B-5 니세리트롤
926 B-6 니세리트롤
927 B-7 니세리트롤
928 B-8 니세리트롤
929 B-9 니세리트롤
930 B-10 니세리트롤
931 B-11 니세리트롤
932 B-12 니세리트롤
933 B-13 니세리트롤
934 B-14 니세리트롤
935 B-15 니세리트롤
936 B-16 니세리트롤
937 B-17 니세리트롤
실시예 번호 성분 1 성분 2
938 B-18 니세리트롤
939 B-19 니세리트롤
940 B-20 아시피목스
941 B-1 아시피목스
942 B-2 아시피목스
943 B-3 아시피목스
944 B-4 아시피목스
945 B-5 아시피목스
946 B-6 아시피목스
947 B-7 아시피목스
948 B-8 아시피목스
949 B-9 아시피목스
950 B-10 아시피목스
951 B-11 아시피목스
952 B-12 아시피목스
953 B-13 아시피목스
954 B-14 아시피목스
955 B-15 아시피목스
956 B-16 아시피목스
957 B-17 아시피목스
958 B-18 아시피목스
959 B-19 아시피목스
960 B-20 아시피목스
하기 표 13은 본 발명의 몇몇 배합물의 예를 도시하는데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 CETP 억제제 및 제2함량의 피브르산 유도체를 포함하며, 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의 항-과지질혈증 유효량 또는 항-죽상경화증 유효량을 포함한다.
실시예 번호 성분 1 성분 2
5601 C-1 클로피브레이트
5602 C-2 클로피브레이트
5603 C-3 클로피브레이트
5604 C-4 클로피브레이트
5605 C-5 클로피브레이트
5606 C-6 클로피브레이트
5607 C-7 클로피브레이트
5608 C-8 클로피브레이트
5609 C-9 클로피브레이트
5610 C-10 클로피브레이트
5611 C-11 클로피브레이트
5612 C-12 클로피브레이트
5613 C-13 클로피브레이트
5614 C-14 클로피브레이트
5615 C-15 클로피브레이트
5616 C-16 클로피브레이트
5617 C-17 클로피브레이트
5618 C-18 클로피브레이트
5619 C-19 클로피브레이트
5620 C-20 클로피브레이트
5621 C-1 페노피브레이트
5622 C-2 페노피브레이트
5623 C-3 페노피브레이트
5624 C-4 페노피브레이트
5625 C-5 페노피브레이트
5626 C-6 페노피브레이트
5627 C-7 페노피브레이트
5628 C-8 페노피브레이트
5629 C-9 페노피브레이트
5630 C-10 페노피브레이트
5631 C-11 페노피브레이트
5632 C-12 페노피브레이트
5633 C-13 페노피브레이트
5634 C-14 페노피브레이트
5635 C-15 페노피브레이트
5636 C-16 페노피브레이트
5637 C-17 페노피브레이트
실시예 번호 성분 1 성분 2
5638 C-18 페노피브레이트
5639 C-19 페노피브레이트
5640 C-20 페노피브레이트
5641 C-1 시프로피브레이트
5642 C-2 시프로피브레이트
5643 C-3 시프로피브레이트
5644 C-4 시프로피브레이트
5645 C-5 시프로피브레이트
5646 C-6 시프로피브레이트
5647 C-7 시프로피브레이트
5648 C-8 시프로피브레이트
5649 C-9 시프로피브레이트
5650 C-10 시프로피브레이트
5651 C-11 시프로피브레이트
5652 C-12 시프로피브레이트
5653 C-13 시프로피브레이트
5654 C-14 시프로피브레이트
5655 C-15 시프로피브레이트
5656 C-16 시프로피브레이트
5657 C-17 시프로피브레이트
5658 C-18 시프로피브레이트
5659 C-19 시프로피브레이트
5660 C-20 시프로피브레이트
5661 C-1 베자피브레이트
5662 C-2 베자피브레이트
5663 C-3 베자피브레이트
5664 C-4 베자피브레이트
5665 C-5 베자피브레이트
5666 C-6 베자피브레이트
5667 C-7 베자피브레이트
5668 C-8 베자피브레이트
5669 C-9 베자피브레이트
5670 C-10 베자피브레이트
5671 C-11 베자피브레이트
5672 C-12 베자피브레이트
5673 C-13 베자피브레이트
5674 C-14 베자피브레이트
5675 C-15 베자피브레이트
5676 C-16 베자피브레이트
5677 C-17 베자피브레이트
실시예 번호 성분 1 성분 2
5678 C-18 베자피브레이트
5679 C-19 베자피브레이트
5680 C-20 베자피브레이트
5681 C-1 겜피브로질
5682 C-2 겜피브로질
5683 C-3 겜피브로질
5684 C-4 겜피브로질
5685 C-5 겜피브로질
5686 C-6 겜피브로질
5687 C-7 겜피브로질
5688 C-8 겜피브로질
5689 C-9 겜피브로질
5690 C-10 겜피브로질
5691 C-11 겜피브로질
5692 C-12 겜피브로질
5693 C-13 겜피브로질
5694 C-14 겜피브로질
5695 C-15 겜피브로질
5696 C-16 겜피브로질
5697 C-17 겜피브로질
5698 C-18 겜피브로질
5699 C-19 겜피브로질
5700 C-20 겜피브로질
하기 표 15는 본 발명의 몇몇 배합물의 예를 도시하는데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 CETP 억제제 및 제2함량의 니코틴산 유도체를 포함하며, 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의 항-과지질혈증 조절 유효량 또는 항-죽상경화증 조절 유효량을 포함한다.
실시예 번호 성분 1 성분 2
5901 C-1 니코틴산(니아신)
5902 C-2 니코틴산(니아신)
5903 C-3 니코틴산(니아신)
5904 C-4 니코틴산(니아신)
실시예 번호 성분 1 성분 2
5905 C-5 니코틴산(니아신)
5906 C-6 니코틴산(니아신)
5907 C-7 니코틴산(니아신)
5908 C-8 니코틴산(니아신)
5909 C-9 니코틴산(니아신)
5910 C-10 니코틴산(니아신)
5911 C-11 니코틴산(니아신)
5912 C-12 니코틴산(니아신)
5913 C-13 니코틴산(니아신)
5914 C-14 니코틴산(니아신)
5915 C-15 니코틴산(니아신)
5916 C-16 니코틴산(니아신)
5917 C-17 니코틴산(니아신)
5918 C-18 니코틴산(니아신)
5919 C-19 니코틴산(니아신)
5920 C-20 니코틴산(니아신)
5921 C-1 니세리트롤
5922 C-2 니세리트롤
5923 C-3 니세리트롤
5924 C-4 니세리트롤
5925 C-5 니세리트롤
5926 C-6 니세리트롤
5927 C-7 니세리트롤
5928 C-8 니세리트롤
5929 C-9 니세리트롤
5930 C-10 니세리트롤
5931 C-11 니세리트롤
5932 C-12 니세리트롤
5933 C-13 니세리트롤
5934 C-14 니세리트롤
5935 C-15 니세리트롤
5936 C-16 니세리트롤
5937 C-17 니세리트롤
5938 C-18 니세리트롤
5939 C-19 니세리트롤
5940 C-20 니세리트롤
5941 C-1 아시피목스
5942 C-2 아시피목스
5943 C-3 아시피목스
5944 C-4 아시피목스
5945 C-5 아시피목스
실시예 번호 성분 1 성분 2
5946 C-6 아시피목스
5947 C-7 아시피목스
5948 C-8 아시피목스
5949 C-9 아시피목스
5950 C-10 아시피목스
5951 C-11 아시피목스
5952 C-12 아시피목스
5953 C-13 아시피목스
5954 C-14 아시피목스
5955 C-15 아시피목스
5956 C-16 아시피목스
5957 C-17 아시피목스
5958 C-18 아시피목스
5959 C-19 아시피목스
5960 C-20 아시피목스
Wetterau 등(Id.)에 의해 기술된 임의의 MTP 억제제 화합물을 본 발명의 배합물에 이용할 수 있는데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 회장 담즘산 트랜스포터 억제 화합물 및 제2함량의 MTP 억제제를 포함하는데, 여기서 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의 항-과지질혈증 유효량, 항-죽상경화증 유효량, 항-과콜레스테롤혈증 유효량, 또는 항-고혈압 유효량을 포함한다. 본 발명의 상기 구체예에서 IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제가 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, IBAT 억제제는 벤조티아제핀 IBAT 억제제이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, IBAT 억제제는 나프탈렌 IBAT 억제제이다. IBAT 억제제는 표 1에 기재된 화합물중 임의 화합물 또는 상기 화합물들의 배합물일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
하기 표 17은 본 발명의 몇몇 배합물의 예를 나타낸 것인데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 회장 담즘산 트랜스포터 억제 화합물 및 제2함량의 콜레스테롤 흡수 길항제를 포함하는데, 이때 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의항-과지질혈증 유효량, 항-죽상경화증 유효량, 항-과콜레스테롤혈증 유효량, 또는 항-고혈압 유효량을 포함한다. 본 발명의 상기 구체예에서 IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제가 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, IBAT 억제제는 벤조티아제핀 IBAT 억제제이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, IBAT 억제제는 나프탈렌 IBAT 억제제이다. IBAT 억제제는 표 1에 기재된 화합물중 임의 화합물 또는 상기 화합물들의 배합물일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 콜레스테롤 흡수 길항제는 아제티디논 화합물이 바람직하며, 상기 콜레스테롤 흡수 길항제는 화합물 A-1이 더 바람직하다.
실시예 번호 화합물 1 화합물 2
7001 B-1 A-1
7002 B-2 A-1
7003 B-3 A-1
7004 B-4 A-1
7005 B-5 A-1
7006 B-6 A-1
7007 B-7 A-1
7008 B-8 A-1
7009 B-9 A-1
7010 B-10 A-1
7011 B-11 A-1
7012 B-12 A-1
7013 B-13 A-1
실시예 번호 화합물 1 화합물 2
7014 B-14 A-1
7015 B-15 A-1
7016 B-16 A-1
7017 B-17 A-1
7018 B-18 A-1
7019 B-19 A-1
7020 B-20 A-1
7021 B-21 A-1
7022 B-22 A-1
7023 B-23 A-1
7024 B-24 A-1
7025 B-25 A-1
7026 B-26 A-1
7027 B-27 A-1
7028 B-28 A-1
7029 B-29 A-1
7030 B-30 A-1
7031 B-31 A-1
7032 B-32 A-1
7033 B-33 A-1
7034 B-34 A-1
7035 B-35 A-1
7036 B-36 A-1
7037 B-37 A-1
7038 B-38 A-1
7039 B-39 A-1
하기 표 21은 본 발명의 몇몇 배합물의 예를 나타낸 것인데, 여기서 상기 배합물은 제1함량의 회장 담즘산 트랜스포터 억제 화합물 및 제2함량의 고혈압 예방 또는 치료에 유용한 심혈관 치료제를 포함하는데, 이때 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 상기 화합물의 항-과지질혈증 유효량, 항-죽상경화증 유효량, 항-과콜레스테롤혈증 유효량, 또는 항-고혈압 유효량을 포함한다. 본 발명의 상기 구체예에서 IBAT 억제제는 벤조티에핀 IBAT 억제제가 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, IBAT 억제제는 벤조티아제핀 IBAT 억제제이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, IBAT 억제제는 나프탈렌 IBAT 억제제이다. IBAT 억제제는 표 1에 기재된 화합물중 임의 화합물 또는 상기 화합물들의 배합물일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
[표 21]
다른 구체예에서, 본 발명은 제1함량의 회장 담즙산 운반 억제제 화합물과 제2구체예의 미소체 트리글리세리드 운반 단백질 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 고지혈성 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 항고지혈성 상태에 대한 유효량, 항죽상경화증 상태에 대한 유효량, 또는 항콜레스테롤 과잉혈증 상태에 대한 유효량의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 제1함량의 회장 담즙산 운반 억제제 화합물과 제2구체예의 콜레스테롤 흡수 길항성 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 고지혈성 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 항고지혈성 상태에 대한 유효량, 항죽상경화증 상태에 대한 유효량, 또는 항콜레스테롤 과잉혈증 상태에 대한 유효량의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 제1함량의 회장 담즙산 운반 억제 화합물과 제2구체예의 항고혈압성 화합물을 포함하는 치료 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 고지혈성 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 항고지혈성 상태에 대한 유효량의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 제1함량의 회장 담즙산 운반 억제제 화합물과 제2구체예의 식물성 스테롤 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 고지혈성 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 제1함량 및 제2함량은 함께 항고지혈성 상태에 대한 유효량, 항죽상경화증 상태에 대한 유효량, 또는 항콜레스테롤 과잉혈증 상태에 대한 유효량의 화합물을 포함한다. 상기 식물성 스테롤 화합물은 스타놀을 포함하는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서 본 발명은 포유 동물에서 치료 효과를 나타내는 키트를 제공하는데, 이는 제1 단위 투여 형태인 다량의 회장 담즙산 운반 억제 화합물 ; 제2 단위 투여 형태인 다량의 미소체 트리글리세리드 운반 단백질 억제 화합물 ; 및 상기 제1 단위 투여 형태 및 제2 단위 투여 형태를 함유하는 함유 수단을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 포유 동물에서 치료 효과를 나타내는 키트를 제공하는데, 이는 제1 단위 투여 형태인 다량의 회장 담즙산 운반 억제 화합물 ; 제2 단위 투여 형태인 다량의 클레스테롤 흡수 길항 화합물 ; 및 상기 제1 단위 투여 형태 및 제2 단위 투여 형태를 함유하는 함유 수단을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 포유 동물에서 치료 효과를 나타내는 키트를 제공하는데, 이는 제1 단위 투여 형태인 다량의 회장 담즙산 운반 억제 화합물 ; 제2 단위 투여 형태인 다량의 항고혈압성 화합물 ; 및 상기 제1 단위 투여 형태 및 제2 단위 투여 형태를 함유하는 함유 수단을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 포유 동물에서 치료 효과를 나타내는 키트를 제공하는데, 이는 제1 단위 투여 형태인 다량의 회장 담즙산 운반 억제 화합물 ; 제2 단위 투여 형태인 다량의 식물성 스테롤 화합물 ; 및 상기 제1 단위 투여 형태 및 제2 단위 투여 형태를 함유하는 함유 수단을 포함한다. 상기 식물성 스테롤 화합물은 스타놀을 포함하는 것이 바람직하다.
생물학적 검정법
본 발명의 혼합물의 유용성은 이하의 검정법들을 통하여 확인될 수 있다. 상기 검정법은 근본적으로 본 발명의 유용성을 나타내는 것으로 인식되는 방법을 사용하여 시험관내 및 동물 모델내에서 수행된다.
H14 세포내 [ 14 C]-타우로콜레이트(TC)의 IBAT 매개성 흡수를 억제하는 화합물의 시험관내 검정법
인간 IBAT cDNA로 트랜스팩션시킨 어린 햄스터 신장 세포(BHK)(H14 세포)를 96 웰 탑 카운트 조직 배양 평판에, 접종후 24 시간 이내에 검정법을 수행하기 위하여 웰당 60,000 개, 접종후 48 시간 이내에 검정법을 수행하기 위하여 웰당 30,000 개, 및 접종후 72 시간 이내에 검정법을 수행하기 위하여 웰당 10,000 개의 세포씩 접종하였다.
검정법 수행시, 세포의 단일층을 100 ㎕의 검정 완충액(4.5 g/ℓ 글루코즈 + 0.2% (w/v) 무지방산 소 혈청 알부민(FAF)로 개질된 둘베코 개질성 이글 배지)으로 가만히 1회 세정하였다. 각각의 웰에 검정 완충액중 시험 화합물의 2배 농축액 50㎕를 첨가하고 이어서 검정 완충액중 6μM의 [14C]-타우로콜레이트 50㎕를 첨가하였다[[14C]-타우로콜레이트의 최종 농도 = 3μM]. 상기 세포 배양 평판을 37℃에서 2 시간 동안 항온 처리한후, 각각의 웰을 0.2%(w/v) (FAF)BSA를 함유하는 4℃ 둘베코 포스페이트 완충 염수(PBS) 100㎕로 2회씩 세정하였다. 이후 상기 웰들을 (FAF)BSA가 없는 4℃ PBS 100㎕로 가만히 1회 세정하였다. 여기에 액체 신틸레이션 카운트 유액 200㎕를 각각 첨가하고, 상기 평판을 열 밀봉하여 30분 동안 실온에서 진탕한후 패커드 탑 카운트 기기상에서 각각의 웰의 방사능의 양을 측정하였다.
[ 14 C]-알라닌의 흡수를 억제하는 화합물의 시험관내 검정법
본 알라닌 흡수 검정법은, 표지된 타우로콜레이트를 표지된 알라닌으로 치환하였다는 점을 제외하고는, 타우로콜레이트 검정법과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
[ 14 C]-타우로콜레이트의 담즙으로의 래트 회장 흡수를 억제하는 화합물의 시험관내 검정법
본원에 참고 문헌으로 인용한, Une 등의 문헌Biochimica et Biophysica Acta, 833, 196-202의 "Metabolism of 3α,7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid and 3α,7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid in hamsters"(1985)을 참조하시오.
수컷 위스타 래트(200 ∼ 300 g)를 인액틴 @100 ㎎/㎏으로 마취시켰다. 담즙관을 길이 10인치의 PE10 튜브로 삽관하였다. 소장을 꺼내어 게이지 패드에 펼쳐놓았다. 이후 캐뉼러(1/8 인치 루어 락, 끝이 뾰족한 암컷용 어뎁터)를 소장과 맹장의 연결부로부터 12 ㎝되는 부위에 삽입하였다. 상기 접합부로부터 4㎝ 되는 부위에 슬릿을 만들었다(길이 8㎝의 회장 이용). pH 6.5인 따뜻한 둘베코 포스페이트 완충 염수(PBS) 20 ㎖를 장의 분절에 범람(flush out)시켰다. 원심 개구부에 길이 20 ㎝인 실리콘 튜브(내경 0.02 인치 ×외경 0.037 인치)로 삽관하였다. 캐뉼러 기부를 연동 펌프에 채워 연결시킨후 장을 0.25 ㎖/분의 속도로, 20 분 동안 따뜻한 PBS로 세정하였다. 원장관 분절의 온도를 계속해서 모니터하였다. 실험을 시작할 때, 대조군 시료 2.0 ㎖(5mM 비방사성 타우로콜레이트와 [14C]-타우로콜레이트 @ 0.05mCi/㎖를 보유하는시료)를 원장관 분절에 3㎖들이 시린지로 로딩하여 답즙 시료를 수거하기 시작하였다. 대조군 시료를 21 분 동안 0.25 ㎖/분의 속도로 주입하였다. 담즙 시료 분획은 상기 실험 시작후 처음 27분 동안 3분마다 수거된다. 시료주입 21분 경과후, 담즙 루프를 20㎖의 따뜻한 PBS로 세정한 후(30㎖ 들이 시린지 사용), 상기 루프를 21분 동안 0.25 ㎖/분의 속도로 따뜻한 PBS로 세정하였다. 전술한 바와 같이 제2의 관류가 개시되었으나, 이때 시험 화합물도 함께 투여되었으며(21분 동안 투여한 후 21분 동안 세정) 이때 처음 27분 동안 3분 마다 담즙 시료를 채취하였다. 필요에 따라서, 전술한 바와 같이 통상적으로 대조군 시료를 함유하는 제3 관류도 수행될 수 있다.
간 콜레스테롤(헤파티콜 ; HEPATICHOL) 농도 측정
간 조직의 중량을 측정하여 클로로포름:메탄올(2:1)에서 균질화시켰다. 균질화 및 원심 분리 이후 상청액을 분리하여 질소 대기하에서 건조시켰다. 이후 잔류물을 이소프로판올에 용해시켜, Allain, C.A. 등의 문헌,Clin. Chem., 20, 470(1974)(본원에 참고 문헌으로서 인용함)에 기술된 바와 같이 콜레스테롤 산화효소 및 과산화효소를 함께 사용하여 콜레스테롤 함량을 효소적으로 측정하였다.
혈청 콜레스테롤(SER.CHOL, HDL-CHOL, TGI 및 VLDL + LDL)의 측정
와코 화인 케미칼스(미국, 버지니아, 리치몬드 소재)에서 시판하는 키트, 즉 콜레스테롤 C11, 카타로그 번호 276-64909을 사용하여 효소적으로 전체 혈청 콜레스테롤(SER.CHOL)측정하였다. VLDL 및 LDL을 시그마 케미칼 코포레이션의 HDL 콜레스테롤 시약(카타로그 번호 352-3)으로 침전시킨 이후 HDL 콜레스테롤(HDL-CHOL)을 상기와 동일한 키트로 검정하였다(덱스트란 설페이트 방법). 전체 혈청 트리글리세라이드(블랭크화된)(TGI)는 시그마 케미칼 코포레이션의 GPO-트린더(카타로그 번호 337-B)를 사용하여 효소적으로 검정된다. VLDL 및 LDL(VLDL+LDL) 콜레스테롤 농도는 전체 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤 사이의 차이로 측정된다.
간 콜레스테롤 7-α-가수분해 효소(7a-OHase) 활성의 측정
간 시료를 포스페이트/수크로즈 완충액에서 균질화시킨후, 원심 분리하여 간 미소체를 제조하였다. 최종적으로 펠렛화된 재료를 완충액에 재현탁시키고 분취량을 취하여 NADPH 존재하 37℃에서 5 분 동안 항온 처리하여 콜레스테롤 7-α-가수분해 효소 활성에 대하여 검정하였다. 석유 에테르로 추출한 후, 유기 용매를 증발시켜 잔류물을 아세토니트릴/메탄올에 용해시켰다. 추출물의 분취량을 C18역상 HPLC 컬럼에 주입한후 유출된 재료를 240 ㎚에서 UV 측정하여 정량하였다[참고: Horton, J.D. 등의 문헌(1994)J. Clin. Invest.93, 2084].
래트 섭생 검정법
경구 섭생 방법으로 수컷 위스터 래트(275 ∼ 300g)에 IBAT 억제제를 투여하였다. 약물 또는 부형제(수중 0.2% TWEEN 80)을 4일 동안 매일 1회씩(9:00 ∼ 10:00 a.m.) 체중 1㎏당 최종 부피 2㎖가 되도록 투여량에 변화를 주면서 투여하였다[TWEEN 80은 미국, 델라웨어, 윌밍톤 소재, ICI 스페셜티 케미칼스에서 제조한 20몰의 폴리에틸렌옥시드 솔비탄 모노올레이트 계면 활성제임]. 상기 처리 기간중 최후 48 시간 동안 분변 시료를 모두 수거한후 이하에 기술된 바와 같은 효소적 검정법을 사용하여 담즙산 함량에 대해서 분석하였다. 처리된 래트내 분변 담즙산(FBA)의 농도의 증가량을 부형제군 중 래트의 평균 FBA 농도와 비교하여 화합물 효능을 측정하였다.
분변 담즙산 농도의 측정(FBA)
사육한 각각의 래트로부터 얻은 분변을 모두 24 시간 또는 48 시간 동안 수거한후, 질소 기류하에서 건조시키고, 분쇄하여 중량을 측정하였다. 이중 약 0.1g을 달아서 분리한 후 이를 유기용매(부탄올/물)로 추출하였다. 상기 분리 및 건조 과정을 수행한 이후, 잔류물을 메탄올에 용해시켜, NAD를 환원시키는 담즙산과 3α-히드록시스테로이드 스테로이드 탈수소효소와의 반응을 이용하여 존재하는 담즙산의 양을 효소적으로 측정하였다[본원에 참고 문헌으로 인용한 Mashige, F. 등의 문헌,Clin. Chem. 27, 1352(1981) 참조].
토끼 쇄자연 막 포낭(BBMV)에서의 [ 3 H]타우로콜레이트의 흡수
Malathi 등의 문헌[본원에 참고 문헌으로 인용한Biochimica Biophysica Acta, 554, 259(1979)]에 기술된 칼슘 침전법으로 냉동 회장 점막으로부터 토끼의 회장 쇄자연 막을 제조하였다. 타우로콜레이트를 측정하는 방법은, 검정 부피가 100㎕인 대신에 200㎕이었다는 점을 제외하고, 근본적으로 Kramer 등의 문헌[본원에 참고 문헌으로 인용한Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93(1992)]에 기술된 방법과 동일하다. 이를 요약하면, 실온에서 2μM [3H]-타우로콜레이트(0.75μCi), 20mM 트리스, 100mM NaCl, pH 7.4의 만니톨 100mM을 함유하는 용액 190㎕를 10㎕의 쇄자연 막 포낭(60∼120 ㎍ 단백질) 10㎕와 함께 5초 동안 항온 처리한다. 상기 용액을 와동시키면서 BBMV를 첨가허여 항온처리를 개시한후, 여기에 얼음 냉각 완충액(20 mM 헤피스-트리스, 150 mM KCl) 5㎖를 첨가한후 바로 나일론 필터(공극 크기 0.2 ㎛)로 여과시키고 여기에 5㎖의 정지 완충액을 첨가하여 세정함으로써 상기 반응을 정지시켰다.
아실 CoA ; 콜레스테롤 아실 전이효소(ACAT)
이전에 기술한 바와 같이(본원에 참고 문헌으로 인용한J. Biol. Chem., 255, 9098(1980)) 조직으로부터 햄스터의 간 및 래트의 장 미소체를 제조하여 ACAT 효소의 공급원으로서 사용하였다. 상기 검정 시료는 50mM 인산나트륨 중 24μM 올레오일-CoA(0.05μCi) 함유 항온처리 시료 2.0㎖, 0.25% BSA 함유 DTT pH7.4 완충액 2mM 및 미소체 단백질 200㎍으로 이루어져 있다. 상기 검정 방법은 올레오일-CoA를 첨가함으로써 개시된다. 본 반응은 37℃에서 5분 동안 진행되며 8.0㎖의 클로로포름/메탄올(2:1)을 첨가하여 종료된다. 상기 추출물에 담체로서 작용하는 클로로포름 메탄올중 콜레스테롤 올레이트 125㎍을 첨가한후, 완전하게 와동시킨후 원심분리하여 상기 추출물의 유기상 및 수성상을 분리하였다. 상기 클로로포름상을 취하여 건조시킨후 실리카 겔 60 TLC 평판상에 점을 찍어 이를 헥산/에틸 에테르(9:1)에서 전개시켰다. 이후 패커드 인스탄트이미져로 TLC 평판상의 콜레스테롤 올레이트 점에 도입된 방사능의 양을 측정하여 형성된 콜레스테롤 에스테르의 양을 측정하였다.
지질 감소 약물 평가에 대한 개 모델
마셜 농장과 같은 공급원에서 구입한 체중 6∼12㎏의 수컷 비글 개들에게 1일 1회 2 시간 동안 먹이를 공급하였으며 물은 임의의 양으로 공급하였다. 이후 개들을 투여군으로 랜덤하게 나누었는데, 이때 상기 각각의 투여군은 6∼12 마리의 개들로 이루어져 있으며, 이때 각각의 투여물은 부형제를 1㎎/㎏ i.g., 2㎎/㎏i.g., 4㎎/㎏ i.g., 2㎎/㎏ p.o.(캡슐내 분말)을 포함하였다. 섭생 튜브를 사용하여 수용액(예를 들어, 0.2% 트윈 80 용액[미국, 미주리주, 세인트루이스, 시그마 케미칼 코포레이션에서 시판하는, 폴리옥시에틸렌 모노올레이트])에 용해시킨 치료 물질을 위장내 투여하였다. 혈청 콜레스테롤(전체 및 HDL) 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 아침에 먹이를 공급하기 이전에 요측피정액으로부터 혈액 시료들을 채취한후, 투여를 개시하였다. 며칠 동안 연속적으로 동물들에 먹이를 공급하기 이전, 아침에 투여하였다. 2 시간 동안 동물들이 먹이를 먹도록한 후, 먹이를 남김 없이 제거하였다. 본 연구가 끝나갈 즈음 2일 동안 분변을 수거하여 이를 담즙산 또는 지질 함량에 대하여 분석할 수 있었다. 또한 예비 연구용 혈청 지질 수준과 비교하기 위하여, 상기 처리가 끝나갈 즈음하여 혈액 시료들을 취하였다. p < 0.05 인 표준 학생의 T 시험으로 통계학적 검정율을 측정하였다.
개 혈청 지질 측정
혈청 분리기 관(배큐테이너 SST, 미국, 뉴저지주, 프랭클린 레이크스 소재, 벡톤 디킨슨 앤드 코포레이션)에서 먹이를 주지 않은 개의 뇌정맥으로부터 채혈하였다. 혈액을 2000 rpm에서 20분간 원심분리하고 혈청을 따라냈다.
전체 콜레스테롤은 와코 효소 진단 키트(콜레스테롤 CII)(미국, 버지니아주, 리치몬드 소재, 와코 케미칼스)를 이용하는 96 웰 포맷으로, 비색정량적으로 측정되는 과산화수소를 생성 콜레스테롤 산화효소 반응을 이용하여 측정할 수 있다. 평판의 처음 2개의 컬럼에서 0.5∼10 ㎍ 콜레스테롤의 표준곡선이 얻어지게 된다. 혈청 시료(예측되는 지질 농도에 따라 20∼40㎕) 또는 공지의 혈청 대조군 시료를 각각의 이중 웰에 첨가하였다. 각 웰에 물을 첨가하여 전체 부피가 100㎕가 되도록 하였다. 각 웰에 발색 시약 100㎕ 분액을 첨가하고 이를 37℃에서 항온 처리하고 15분후에 500nm에서 평판을 계측한다.
HDL 콜레스테롤은 시그마 키트 번호 352-3(미국, 미주리주, 세인트루이스 소재, 시그마 케미칼 코포레이션)을 이용하여 분석할 수 있는데, 이것은 덱스트란 설페이트 및 Mg 이온을 이용하여 LDL과 VLDL을 선택적으로 침전시키는 것을 이용하는 것이다. 각 원심분리 튜브에 각 혈청 시료 150㎕ 을 첨가한 후, HDL 콜레스테롤 시약(시그마 352-3) 15㎕를 첨가하였다. 시료를 혼합하고 5000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 이후 상청액 50㎕ 분액을 염수 200㎕와 혼합하고 전체 콜레스테롤 측정의 경우와 동일한 방법을 이용하여 검정하였다.
트리글리세리드는 96 웰 평판 포맷의 시그마 키트 번호 337을 이용하여 측정하였다. 이 방법은 글리세롤을 측정한 후, 리포단백질 리파제와 트리글리세리드를 반응시켜 글리세롤의 방출을 측정하는 것이다. 1∼24 ㎍ 범위의 글리세롤 표준용액(시그마 339-11)을 이용하여 표준 곡선을 작성하였다. 혈청 시료(예측되는 지질농도에 따라 20∼40 ㎕)를 이중 웰에 첨가하였다. 각 웰에 물을 첨가하여 부피가 100㎕가 되도록 하였으며, 또한 각 웰에 100㎕의 발색 시약을 첨가하였다. 이를 혼합하여 15분 동안 항온처리한 후에, 평판을 540nm에서 계측하였으며 표준곡선으로부터 트리글리세리드 값을 계산하였다. 또한 블랭크(blank) 효소 시약을 이용하여 복제 평판을 전개시켜 혈청 시료내 존재하는 글리세롤에 대해서 보정하였다.
개 분변 담즙산 측정
각 동물에 있어서 분변 담즙산(FBA) 농도를 측정하기 위해 분변 시료를 수거할 수 있다. 투여 및 먹이 공급 이전에, 본 연구가 끝나갈 즈음 48시간 동안, 이틀 동안 연속적으로 24시간씩 매일 오전 9시부터 오전 10시 사이의 기간 동안 분변을 수거할 수 있었다. 이틀 동안 각 동물로부터 얻은 각각의 수거물의 중량을 측정한 후, 이를 합하여 처리장치(Cuisinart)에서 증류수와 함께 균질화시켜 균질한 슬러리를 생성하였다. 최종 농도 50%의 3차 부탄올/증류수(2:0.6)에서 약 1.4g의 균질물을, 37℃ 수조에서 45분간 추출하고 다시 이를 2000 x g에서 13분간 원심분리하였다. 담즙산의 농도(mmole/일)는 96 웰 효소 분석 시스템(1,2)을 사용하여 측정될 수 있다. 분변 추출물 20㎕ 분액을 96 웰 분석 평판에서 각각 삼중 웰로 된 2개의 세트에 첨가하였다. 표준화된 나트륨 타우로콜레이트 용액 및 표준화된 분변 추출 용액(사전에 모아둔 시료로부터 생성되어 담즙산 농도에 대해서 특성 규명됨)은 또한 분석용 대조군에 대하여 분석된다. 표준곡선을 생성하도록 순차적으로 희석된 나트륨 타우로콜레이트의 20 ㎕ 분액을 삼중 웰로 된 2개의 세트에 유사하게 첨가하였다. 1M 히드라진 수화물, 0.1M 피로포스페이트 및 0.46 ㎎/㎖ NAD를 함유하는 반응 혼합물 230㎕를 각 웰에 첨가하였다. 그 다음 3α-히드록시스테로이드 탈수소효소(HSD;0.8 유니트/㎖) 또는 분석 완충액(0.1M 나트륨 피로포스페이트)의 50 ㎕ 분액을 2개의 세트의 삼중 웰 중 하나에 첨가하였다. 모든 시약은 미국, 미주리주, 세인트루이스 소재, 시그마 케미칼 코포레이숀으로부터 구입할 수 있었다. 실온에서 60분 동안 항온 처리시킨후, 340nm에서 광학밀도를 측정하고 삼중 시료 의 각 세트의 평균을 계산한다. 광학밀도 차이 ±HSD 효소는 나트륨 타우로콜레이트표준 곡선에 기초하여 각 시료의 담즙산 농도(mM)를 결정하는데 사용되었다. 추출물의 담즙산 농도, 분변 균질화물의 중량(그램) 및 동물의 체중을 이용하여 각 동물에 있어서 mmole/㎏/일에 해당하는 FBA 농도를 계산하였다. 각 처리군의 FBA 농도로부터 부형제 군의 평균 FBA 농도(mmol/㎏/일)를 공제한후, 그 처리의 결과로서 FBA 농도의 증가값(델타 값)을 결정하였다.
햄스터 분변에서 중성 스테롤의 비누화 및 추출
일반적으로, 건조 동물 분변 시료를 1 시간 동안 0.3 N의 KOH/메탄올로 직접 비누화시켰다. 비누화시킨 이후, 상기 시료들을 여과하여 고체 물질을 제거하였다. 상기 시료를 석유 에테르로 2회 추출하고, 상기 추출물을 합하여 질소 기체 기류하에서 가열하여 증발 건조시켰다. 이후 50 미터 HP-5 울트라-2 모세 컬럼, 필름 두께 0.33um, 내경 0.32, 스플릿 비율 100:1이고 FID 검출기를 사용하는, 자동 시료 채취 장치가 장착된 휴렛 패커드 모델 6890 GC로 상기 시료를 분석할 수 있었다.
비누화된 시료들을 제조하기 위하여, 건조 분말화된 분변 시료를 각각 0.25g 씩, 표지된 20 ×150㎜ 크기의 스크류 탑 튜브로 옮겼다. 0.3N KOH/MeOH(8 N (45%) KOH 7.5㎖와 HPLC용 메탄올 200㎖) 3㎖와 내부 표준인 20㎎/㎖ 5-α콜레스탄 25 ㎕를 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 캡으로 꽉 막아준 후 와동시켰다. 상기 튜브를 후드내 Reacti-Therm 가열 블록에 방치한 후 이를 간헐적으로 혼합하면서 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다.
비누화된 표준 시료를 제조하기 위하여, 각각의 표준적인 원료액을 0.3N KOH/MeOH 3㎖와 5α콜레스탄 25㎕와 혼합하였다. 상기 표준 시료를 마개로 막고,70℃에서 1 시간 동안 가열후 추출하였다. 표준 1은 각각 스티그마스테롤, 코프로스타놀 및 베타 시토스테롤로 이루어진 20㎎/㎖의 원료액 40㎕의 혼합물을 포함한다. 표준 2는 20㎎/㎖의 콜레스테롤 1㎕(0.04 ug/ul)와 20㎎/㎖의 시토스타놀 5 ㎕(0.2 ug/ul)의 혼합물이다. 표준 3은 20㎎/㎖의 콜레스테롤 40㎕(1.6 ug/ul)와 20㎎/㎖의 시토스타놀 200 ㎕(8.0 ug/ul)의 혼합물이다.
비누화되지 않은 표준을 제조하기 위하여, 상기 표준들을 1㎖들이 V 바이알에 피펫팅시키고 여기에 5α콜레스탄 25㎕를 첨가하였다. 표준 시료를 Reacti-Therm 가열 블록에서 증발시켜 건조한후, 상기 블록에서 분리하여 냉각시켰다. 이후 여기에 염화메틸렌(500 ul)을 첨가하였다. 이후 상기 추출물을 혼합하고 와트만 애너탑 필터로 여과시켰다. 표준 1은 각각 스티그마스테롤, 코프로스타놀 및 베타 시토스테롤로 이루어진 20㎎/㎖의 원료액 40㎕씩의 혼합물을 포함한다. 표준 2는 20㎎/㎖의 콜레스테롤 5㎕(4.0 ug/ul)와 20㎎/㎖의 시토스타놀 25 ㎕(1.0 ug/ul)의 혼합물을 포함한다. 표준 3은 20㎎/㎖의 콜레스테롤 20㎕(0.8 ug/ul)와 20㎎/㎖의 시토스타놀 100 ㎕(0.2 ug/ul)의 혼합물이다. 표준 4는 20㎎/㎖의 콜레스테롤 80㎕(3.2 ug/ul)와 20㎎/㎖의 시토스타놀 300 ㎕(12.0 ug/ul)의 혼합물이다.
상기 가열 블록으로부터 튜브를 모두 분리하여 냉각시켰다. 각각의 비누화된 시료 및 표준을, 0.45um, PTFE(테플론) 막이 구비된 와트만 오토바이알 시린지리스 필터 디바이스로 여과시켰다. 각각의 튜브를 석유 에테르 10㎖로 세정하고, 와동시킨후 상기 여과 장치와 합체시켰다. 플런저를 밀어넣어 청결한 50㎖들이 유리 튜브로 시료를 수거하였다. 추가의 석유 에테르(10㎖)를 50㎖들이 튜브에 담겨 있는 시료에 첨가한후 물 2㎖를 첨가하였다. 각각의 시료를 20초 동안 보통의 속도로 와동시켰다(너무 빨리 혼합하면 유액이 형성되므로). 층을 분리한 이후, 2 ×7㎖의 석유 에테르 상을 분리하여 16 ×125㎜의 유리 튜브로 옮겼다. 이후 시료에 10㎖의 석유 에테르를 첨가하여 상기 시료들을 1회 이상 추출한후 여기서 8㎖를 분리하여, 각 시료의 추출물들과 합하였다. 70℃, 질소 기체 기류하에서 튜브들을 모두 증발 건조시켰다. 각 시료의 잔류물을 정량하여 3 ×0.5㎖의 석유 에테르로 세정한 1.5㎖들이 원추형 유리 바이알로 옮겼다. 상기 시료들을 다시 증발시켜 건조하였다. 상기 바이알을 실온으로 냉각시킨 이후, 여기에 염화메틸렌 500㎕를 첨가하였다. 와트만 애너탑 10 플러스(0.2um, 10㎜) 시린지 필터로 모든 시료와 표준물을 여과하였다. 충분량의 여과물(약 300㎕)을 미소 GC 시료 튜브가 장착된 튜브로 수거하였다. 상기와 같이 장착된 미소 튜브를 스크류 마개로 밀봉한 바이알에 방치하고 이를 견고하게 묶었다. 이후 휴렛 패커드 GC 방법에 따라서 분석을 수행하였다.
인간 플라스마(삼중 수소화된 콜레스테릴 에스테르)에서 CETP 활성 측정
건강한 지원자로부터 혈액을 입수하였다. 이후 혈액을 EDTA(EDTA 플라스마 풀)를 함유하는 튜브에 수거하였다. -20℃에서 미리 보관한 EDTA 인간 플라스마 풀을 실온에서 해동시키고, 5 분 동안 원심분리시켜 임의의 미립자 물질을 제거하였다. Morton 및 Zilversmit의 문헌 [J. Biol. Chem., 256, 11992-95(1981)]에 기재된 바와 같이, 콜레스테릴 에스테르부가 방사선 표지된 삼중 수소화 HDL([3H]CE-HDL)을 최종 농도가 25 ㎍/㎖(콜레스테롤)이 되도록 플라스마에 첨가하였다. 억제제 화합물을 다음과같이 플라스마에 첨가하였다. [3H]CE-HDL를 함유하는 동부피의 플라스마(396 ㎕)를 피펫을 사용하여 마이크로 튜브(Titertube(등록상표), 미국, 캘리포니아, 허큘레스 소재의 바이오-래드 래보러토리즈 제품)에 첨가하였다. 화합물은 통상 DMSO 중의 20∼50 mM 원액으로 용해시켜, DMSO(또는, 일부 경우, 디메틸포름아미드 또는 에탄올 등과 같은 대체 용매) 중에 연속적으로 희석시켰다. 억제제 화합물의 연속 희석물 또는 DMSO 4 ㎕를 각 플라스마 튜브에 첨가하였다. 이후 상기 튜브를 즉시 혼합하였다. 각 플라스마 튜브에서 3개의 분액(100 ㎕)을 취해, 이를 96웰의 둥근 바닥 폴리스티렌 미량 역가판(미국 뉴욕 소재의 코닝 제품)의 웰로 옮겼다. 상기 판을 플라스틱 필름으로 밀봉하고 4 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 시험 웰에는 억제제 화합물의 희석물을 함유한 플라스마를 포함시키고, 대조 웰에는 DMSO만을 함유한 플라스마를 포함시켰다. 블랭크 웰은 DMSO만을 함유한 플라스마를 포함시켰는데, 이것은 4 시간 동안의 항온 처리를 위해 4℃의 마이크로튜브 내에 방치하고 항온 처리 기간 후반부에 미량역가 웰에 첨가되었다. 이어서, 10 ㎕의 침전 시약(1% (w/v)의 덱스트란 설페이트(덱스트랄립50)/0.5M 염화마그네슘, pH 7.4)을 모든 웰에 첨가하여 VLDL 및 LDL을 침전시켰다. 상기 웰을 평판 믹서에서 혼합한 후, 상온에서 10 분동안 항온처리하였다. 이어서, 상기 평판을 10℃, 1000 x g에서 30 분 동안 원심 분리하였다. 각 웰로부터 취한 상청액(50 ㎕)을 250:1의 마이크로신트(상표명)-40(미국 코네티컷 메리덴 소재의 패커드 제품)을 함유하는 피코평판(상표명) 96 평판 웰(미국 코네티컷 메리덴 소재의 패커드 제품)에 옮겼다. 이어서, 상기 판을 제조업자의 지시에 따라 열밀봉하고(탑시일(상표명)-P,미국 코네티컷 메리덴 소재의 패커드 제품), 30 분동안 혼합하였다. 마이크로 평판 신틸레이션 계수기(탑카운트, 미국 코네티컷 메리덴 소재의 패커드 제품)로 측정하였다. 상청액 [3H]CE-HDL으로부터 침전된 VLDL 및 LDL로의 [3H]CE의 전이율을, 대조군 웰에서 얻어진 전이율에 비해 50%만큼 억제시키는 억제제 화합물의 농도로서 IC50값을 측정하였다. 최대 전이율(대조웰)을 이하의 식을 사용하여 결정하였다.
억제제 화합물을 함유하는 웰 내에서 결정된 대조군 전이율을 다음과 같이 결정하였다.
억제제 화합물의 농도에 대한 대조군 전이율(%)의 플롯으로부터 IC50값을 계산하였다.
시험관 내 CETP 활성
CETP 활성을 억제하는 화합물의 능력은 HDL 공여체 입자로부터 LDL 수용체 입자로 방사선 표지된 콜레스테릴 에스테르([3H]CE)의 전이율을 측정하는 시험관내 분석법을 이용하여 측정하였다. 이 분석법의 세부 사항은 Glenn 등의 문헌[Glenn과 Melton, "Quantification of Cholesteryl Ester Transfer Protein(CETP): A) CETP Activity and B) Immunochemical Assay of CETP Protein,"Meth. Enzymol., 263,339-351(1996)]에 제시되어 있다. CETP는 CETP용 cDNA로 트랜스팩션된 CHO 세포의 무혈청(serum-free) 조건화된 배지로부터 입수할 수 있었다(Wang, S.등의 문헌 [J. Biol. Chem.267, 17487-17490(1992)] 참조). CETP 활성을 측정하기 위해, [3H]CE 표지된 HDL, LDL, CETP 및 분석 완충액(50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, pH 7.4; 150 mM 염화나트륨; 2 mM 에틸렌아민-테트라아세트산; 1% 소혈청 알부민)을 96 웰 평판 내에서 37℃, 2 시간 동안 200 ㎕의 부피에서 항온 처리하였다. LDL을 50 ㎕의 1%(w/v) 덱스트란 설페이트/0.5 M 염화마그네슘을 첨가하여 차등적으로 침전시키고, 이를 와동시켜 혼합한 후, 10 분 동안 실온에서 항온 처리하였다. 상기 용액(200 ㎕)을 필터 평판(밀리포어)로 옮겼다. 여과 후, 침전된 LDL 중에 존재하는 방사능을 액체 신틸레이션 계측을 통해 측정하였다. CETP를 함유하지 않는 시료를 포함시킴으로써 비특이적 전이 또는 침전에 대하여 보정하였다. 이러한 분석법을 이용하여 산출한 [3H]CE 전이율은, 전이된 [3H]CE의 25∼30%까지는 시간 및 CETP 농도에 대해 1차 함수 관계에 있다.
시험 화합물의 효능은 각기 다른 농도의 시험 화합물의 존재 하에 전술한 검정법을 수행한 후, HDL로부터 LDL로의 [3H]CE 전이를 50% 억제시키는 데 필요한 농도를 측정함으로써 구할 수 있었다. 이 값은 IC50로서 정의된다. 이러한 검정법으로부터 구해진 IC50값은, IC50이10 nM 이상인 경우에 정확할 것이다. 화합물이 보다 큰 억제 효능을 보유하는 경우, 보다 긴 항온 처리 시간(최대 18 시간) 및 보다 낮은 CETP 최종 농도(< 50 nM)를 사용하는 경우 IC50의 정확한 측정치를 구할 수 있었다.
생체 내 CETP 활성의 억제
시험 화합물에 의한 CETP 활성의 억제는, 화합물을 동물에게 정맥 주사 또느 경구 섭생을 통해 투여하고, 트리튬 표지된 쿨레스테릴 에스테르([3H]CE)의 HDL로부터 VLDL 및 LDL 입자로의 전이량을 측정한 후, 이 전이량을 대조군 동물에서 관찰된 전이량과 비교함으로써 결정할 수 있다.
골든 시리안 햄스터 수컷에 대해 연구를 시작하기 전 2 주 이상 동안 계속해서 0.24%의 콜레스테롤을 함유하는 쵸우 먹이 공급을 실시하였다. 정맥내 투여를 받는 동물의 경우, 실험 직전에 펜토바르비탈로 마취시켰다. 실험 기간 동안 내내 마취 상태를 유지시켰다. 내부 보유 카데터를 경정맥 및 경동맥 내로 삽입하였다. 실험 시작 시, 모든 동물에게 [3H]CE-HDL을 함유하는 용액 0.2 ㎖을 경정맥 내로 투여하였다. [3H]CE-HDL은 트리튬 표지된 콜레스테릴 에스테르를 함유하는 인간의 HDL 제제로서, Glenn 등의 문헌 [Meth. Enzymol., 263, 339-351(1996)]의 방법에 따라 제조하였다. 시험 화합물을 부형제(2% 에탄올: 98% PEG 400, 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼 컴패니 제품) 중의 80 mM 원액으로서 용해시킨 후, 이를 환괴 주입법 또는 연속 주입법으로 투여하였다. [3H]CE-HDP를 투여하고 2 분이 경과한 후, 0.1 ㎖의 시험 용액을 경정맥 내로 주사하였다. 대조군 동물에게는 시험 화합물을 함유하지 않는 정맥 부형제 용액 0.1 ㎖를 주사하였다. 5 분 후, 제1 혈액 시료(0.5 ㎖)을 경동맥으로부터 채취해 에틸렌디아민 테트라아세트산이 함유되어 있는 표준 미량용기 튜브 내에 수거하였다. 카데터를 세정하고 혈액 부피를 보충하기 위해 염수(0.5 ㎖)를 주입하였다. 이후, 동일한 방법에 의해 2 시간 및 4 시간째에 혈액 시료를 채취하였다. 혈액 시료를 잘 혼합하고, 이를 실험이 완료될 때까지 냉동 보관하였다. 혈액 시료를 4℃에서 원심분리시켜 플라스마를 얻었다. VLDL/LDL을 제거하기 위해, 플라스마(50 ㎕)를 5 ㎕의 침전 시약(덱스트란 설페이트, 10 g/ℓ; 0.5 M 염화마그네슘)으로 처리하였다. 원심 분리후, HDL을 함유하는 생성된 상청액(25 ㎕)을 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 분석한다.
HDL로부터 LDL 및 VLDL로 전이된 [3H]CE의 퍼센테이지(전이율%)는 침전 이전 등가의 플라스마 시료의 전체 방사능을 근거로 하여 계산한다. 통상적으로, 대조군 동물에 있어 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 전이량은 4 시간 후 20%∼35%이다.
대안적으로, 마취시키지 않고 의식이 있는 동물에게는 0.1% 메틸 셀룰로즈 수성 현탁액 형태로 시험 화합물의 경구 섭생 투여량을 투여할 수 있었다. 경구 투여 후 시험 물질의 플라스마내 수준이 피크(Cmax)에 도달하는 각 화합물에 대한 측정 시간에, 동물을 펜토바르비탈로 마취시킨 후 [3H]CE-HDL을 함유하는 용액 0.2 ㎖를 전술한 바와 같이 결정맥 내로 투여하였다. 대조군 동물에는 시험 화합물을 함유하지 않는 부형제 용액 0.25 ㎖를 경구 섭생을 통해 투여하였다. 4 시간 후, 동물을죽이고, 혈액 시료를 취한 후, HDL로부터 LDL 및 VLDL로 전이된 [3H]CE의 퍼센테이지(전이율%)를 전술한 바와 같이 측정하였다.
대안적으로, 시험 화합물에 의한 CETP 활성의 억제율은 돌연변이 조작에 의해 인간 CETP(hCETP)의 형질 발현을 위해 선택된 마우스(hCETP 마우스)에 상기 화합물을 투여하여 결정할 수 있다. 정맥내 주사, 또는 경구 섭생에 의해 시험 화합물을 투여할 수 있었고, HDL로부터 VLDL 및 LDL 입자로의 트리튬 표지된 콜레스테릴 에스테르([3H]CE)의 전이량을 측정한 후 대조군 동물에서 관찰된 전이량과 비교하였다. hCETP 유전자와 동형 접합성을 가진 C57B1/6 마우스는, 연구 실시 이전 , 2주 이상 동안, 니시나 등의 문헌 [J Lipid Res., 31, 859-869(1990)]에 기재된 바와 같이 계속하여 고지방 쵸우(예, TD 88051) 먹이를 공급하였다. 마우스에게 시험 화합물을 0.1% 메틸 셀룰로즈 수성 현탁액 형태로 경구 섭생 투여하거나, 또는 10% 에탄올 및 90% 폴리에틸렌 글리콜 중의 시험 화합물을 정맥내 환괴 주사하였다. 대조군 동물에게는 시험 화합물을 함유하지 않는 부형제 용액을 경구 섭생 또는 정맥내 환괴 주사를 통해 투여하였다. 실험 초기에, 모든 동물에게 [3H]CE-HDL을 함유하는 용액 0.05 ㎖를 꼬리 정맥 내로 투여하였다. [3H]CE-HDL은 트리튬 표지된 콜레스테릴 에스테르를 함유하는 인간 HDL의 제제로서, Glenn 등의 문헌 [Meth. Enzymol., 263, 339-351(1996)]의 방법에 따라 제조하였다. 30분 후, 동물로부터 채혈한 후, 에틸렌디아민 테트라아세트산을 함유하는 표준 미량용기관에 수거하였다. 혈액 시료를 잘 혼합하고, 이를 실험을 완료할 때까지 냉동 보관하였다. 플라스마는 혈액 시료를 4℃에서 원심분리하여 얻는다. 플라스마를 분리하고, 겔 투과 크로마토그래피로 분석한 후, VLDL, LDL 및 HDL 영역 내 [3H]CE의 상대량을 측정한다.
HDL로부터 LDL 및 VLDL로 전이된 [3H]CE의 퍼센테이지(전이율%)는 침전 이전 등가의 플라스마 시료의 전체 방사능을 근거로 계산한다. 통상적으로, 대조군 동물에 있어 30 분 후 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 전이량은 20%∼35%이다.
장내 콜레스테롤 흡수 측정
장관으로부터 콜레스테롤 흡수를 억제하는 것으로 밝혀진 화합물은 여러개가 있다. 이들 화합물은 외부 공급원(식이 콜레스테롤) 및 내부 콜레스테롤(쓸개로부터 장관 내로 분비됨) 모두로부터 콜레스테롤의 장내 흡수를 저하시킴으로써 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시킨다.
햄스터에서, 이중 이소토프 플라스마 비율 방법을 이용하여 장내 콜레스테롤 흡수율을 측정하는 방법은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하는 Turley 등의 문헌 [J. Lipid Res.35, 329-339(1994)]에 기재된 바와 같이 체계화되고 평가되었다.
12시간 동안 명과 암을 번갈아 적용시킨 방에서 체중 80∼100g의 수컷 햄스터에게 임의의 양의 먹이와 물을 공급하였다. 4 시간 동안 명의 상태를 적용시킨, 각각의 햄스터에 우선 인트라리피드(20%)에 현탁시킨 2.5μCi의 [1,2-3H]콜레스테롤을 정맥내 투여량만큼 투여한 후 중간 길이의 사슬인 트리글리세리드(MCT) 오일중 [4-14C]콜레스테롤을 경구 투여하였다. 상기 정맥내 투여는 인트라리피드 혼합물 0.4㎖ 부피를 원심성 대퇴부 정맥에 주사하여 수행되었다. 경구 투여는 폴리에틸렌 튜브로 위장내에 도입된 MCT 오일 혼합물 0.6㎖ 부피를 위관 영양시켜 수행되었다. 72 시간 경과후, 햄스터에서 채혈한후 액체 신틸레이션 흡광계로 혈청내3H 및14C의 양과 투여된 표지의 원래의 양을 측정하였다. 콜레스테롤 흡수율은 다음의 식을 기초로 하여 계산된다.
미소체 트리글리세리드 운반 단백질(MTP) 검정법
Ohringer등의 문헌[본원에 참고 문헌으로 인용한Acta Crystallogr. D52, 224-225(1996)]에 기술한 바와 같은 표준적 방법을 사용하여 간 조직 또는 배양 세포로부터 MTP를 정제할 수 있다.
이후 Jamil등의 문헌[본원에 참고 문헌으로 인용한Proc. Natl. Acad. Sci.93, 11991-11995(1996)]에 기술된 바와 같이 MTP 활성의 분석을 수행하였다.
본 검정법은 MTP 존재하에서 공여체 포낭 군집으로부터 수용체 포낭 군집으로의 표지된 트리글리세리드의 운반을 측정하는 것을 기초로 한다. MTP 억제제를 혼합물에 첨가한후 MTP 를 도입하여 MTP 억제제를 평가하였다. 달걀 인지질, 카르디올리핀,3H-표지된 인지질 및14C-표지된 트리글리세리드의 수성 혼합물을 고주파분해시켜 공여체 포낭을 제조하였다. 달걀 인지질의 수성 혼합물을 고주파 분해시켜 수용체 부형제를 제조하였다. 이후 상기 포낭 용액을 각각 MTP 억제제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 혼합하였으며, 여기에 MTP를 첨가하여 운반 반응을 개시하였다. 0.5 ㎖의 DE-52 셀룰로즈를 첨가한후 원심 분리하여 상기 공여체 분자를 펠렛화시켜 본 검정법을 60 분만에 종료시켰다. 액체 신틸레이션 흡광계로 펠렛중3H 및14C의 양과 혼합물중 상기 표지의 원래 양을 측정하였다. 지질 운반 속도는 다음과 같이 나타낼 수 있는 동력학 제1 법칙을 근거로 하여 계산하였다. 즉,
[S] = [S]0e-kt
상기 식중, [S]0와 [S]는 각각 0시 및 t시에서의 공여체 막 펠렛중의14C 표지 비율을 의미하며, 상기 k는 단위 시간당 이동된 표지의 비율을 의미한다.
토끼의 혈청 지질 검정법
혈청 지질은 본원에 참고 문헌으로 인용한 J.R.Schuh 등의 문헌,J. Clin. Invest., 91, 1453-1458(1993)에 보고된 바와 같은 표준적인 방법을 사용하여 검정될 수 있다. 수컷, 뉴질랜드 흰토끼 군들을, 0.3% 콜레스테롤 및 2% 옥수수 기름(미국 팬실베니아주 가드너스 소재, 지글러 보더스, 인코포레이션 제품)으로 보강시킨 표준적인 규정식(100g/1일)을 공급하였다. 물은 임의 양으로 공급하였다. 대조군군과 처리한 동물군들을, 처리후 1월 및 3월 경과후 죽였다. 죽상 경화증 병변의 특성을 규명하기 위하여 조직들을 분리하였다. 혈액 시료를 취하여 혈청 지질의 농도를 측정하였다.
혈청 지질
귀 정맥으로부터 채혈하여 EDTA 함유 튜브(배큐테이너 ; 미국, 뉴저지, 루터포드 소재, 벡톤 디킨슨 & 코포레이션)로 취하여 지질 분석용 혈청을 얻은후, 상기 세포들을 원심 분리하였다. 콜레스테롤 산화효소 반응[본원에 참고 문헌으로 인용한 C.A. Allian 등의 문헌,Clin. Chem.20, 470-475(1974)]을 이용하여 전체 콜레스테롤을 효소적으로 측정하였다. 또한 마그네슘과 함께 덱스트란 설페이트로 LDL 및 VLDL을 선택적으로 침전시킨 이후, HDL 콜레스테롤을 효소적으로 측정하였다[본원에 참고 문헌으로서 인용한 G.R. Warnick 등의 문헌,Clin. Chem., 28, 1379-1388(1982)]. 효소 관련 검정법을 통하여 리포단백질 리파제에 의하여 방출된 글리세롤의 양을 측정하여 혈청 트리글리세리드 수준을 측정하였다[본원에 참고 문헌으로 인용한 G.Bucolo 등의 문헌,Clin. Chem., 19, 476-482(1973)].
아테롬 경변
펜토바르비탈을 주사하여 동물들을 죽였다. 그 즉시 흉부 대동맥을 떼어내어 10% 중성 완충 포르말린에 침지시켜 고정하고, 이를 오일 레드 O(0.3%)로 염색하였다. 동맥 개구부와 마주보고 있는 벽을 따라서 세로 방향으로 1회 절개한후, 병변 발생 부위를 검사하기 위하여 혈관을 개방한후 핀으로 고정하여 상기 개방 상태를 유지시켰다. 해부 현미경에 장착된 칼라 카메라(토시바 3CCD)가 끼워져 있는 트루 칼라 이미지 분석기[미국 캘리포니아주 샌디에고 소재, 아메리칸 이노비젼 인코포레이티드의 비데오메트릭 150]를 사용하는 역치 분석법으로, 관찰한 전체 부위와염색된 부위에 대한 수치로부터 병변이 점유하는 부위 %를 측정하였다. Folch 등의 문헌[본원에 참고 문헌으로 인용한J. Biol. Chem., 226, 497-509(1957)]에 기술된 방법에 의하여 클로로포름/메탄올 혼합물(2:1)로 추출한 이후에, 여기에 기술된 바와 같이, 조직의 콜레스테롤을 효소학적으로 측정하였다.
시험관내 혈관 반응
펜토바르비탈 나트륨을 주사한 직후, 복부 대동맥을 신속하게 절개하여, 이를 산소화 Krebs-중탄산 완충액에 방치하였다. 말초 혈관 조직을 분리한 후, 3㎜ 고리 절편을 잘라내고, 이를 Krebs-중탄산 완충액을 함유하는 37℃ 근육 배쓰에 어서, 2개의 스테인레스 스틸 철사 사이에 메달아 놓았는데, 이들중 하나는 힘 변환기에 부착하였다[미국 메사츄세츠주 퀸시 소재, 그래스 인스트루먼트 코포레이션]. 상기 배쓰에 첨가한 안지오텐신 II에 대한 힘의 변화를 챠트 기록기상에 기록하였다.
신장에 고혈압을 유지하고 있는 래트의 모델
신동맥이 결찰된 고혈압을 지닌 래트에서 혈압 강하제 및 회장의 담즙산 운반 억제제를 조합한 치료법은 혈압을 낮추는 작용을 하는 것으로 평가될 수 있다. 상기 래트는 신장에 높은 혈압을 유지하고 있는 모델이다. 이러한 모델에 있어서, 좌측 신동맥이 결찰된 지 6일후에, 혈장 레닌 활성과 혈압이 둘다 크게 증가되었다[문헌: J.L. Cangiano 등,J. Pharmacol. Exp. Ther.,206, 310-313(1979)]. 수컷의 Sprague-Dawley 래트에 방사선 원격 측정장치 혈압 송신기를 삽입하여 연속적으로 혈압을 측정하였다. 래트를 케타민-HCL(100 ㎎/㎏)과 아세프로마진 말레이트(2.2 ㎎/㎏)로 이루어진 혼합물로 마취시켰다. 복대동맥의 한 가운데를 절개하였다. 미세 혈관 겸자를 신동맥에 먼 곳에 위치한 동맥 및 장골 분기점에 놓았다. 동맥을 22 게이지 바늘로 천공한 후 카테터의 첨단부를 넣었다. 요근에서 결찰에 의해 제자리에 유지되고 있는 카테터를 방사선 원격 측정장치 혈압 송신기(Mini-Mitter Co., Inc., 미국 오레건주 선라이버 소재)에 연결하였다. 송신기를 복강내에 넣고, 절개부를 덮을때에 이를 복부근에 봉합하였다. 래트를 방사선 원격 측정장치 위에 단독으로 위치시킨 뒤, 표준 래트 쵸(cho) 및 물을 임의대로 투여하였다. 수술로부터 회복하기까지는 적어도 5일이 필요했다. 미니-컴퓨터와 같은 데이터 기록기상에서 평균 동맥압과 심장 포장무게를 측정하였다. 하루 마다 2.5∼10분간의 간격을 두고 24 시간 동안 200-500 Hz하에서 10 초간 데이터를 샘플링하였다. 24시간동안 대조 데이터를 수집한 후, 래트를 메토헥시탈(30 ㎎/㎏, 복막내)로 마취시키고 필요에 따라 이 약물을 보충하였다. 복부의 한 가운데를 약 2 ㎝의 길이로 절개하여 좌측 신장이 노출되도록 하였다. 정맥을 다치지 않도록 조심하면서 신동맥을 동맥 근처의 정맥으로부터 분리하였다. 그 동맥을 멸균된 4-O 실크에 완전히 결찰시켰다. 근육층과 피부를 조심스럽게 봉합하여 절개부를 닫았다. 6 일후에, 일반적으로 MAP가 50-70 mmHg로 올라갔을때, 혈압 강하제 또는 1종 이상의 심혈관 치료제를 혈압 강하제와 조합하여 약 8 주간 매일 가바즈 투여하였다. 혈압 강하제(예, 에플레레논) 20 및 200 ㎎/㎏/일의 복용량과 기타 심혈관 치료제 1, 3, 10, 30 및 100 ㎎/㎏/일의 복용량을 단 투여 복용량으로 하였다. 20 또는 200㎎/㎏/일 혈압 강하제와 1, 3, 10, 30, 또는 100 ㎎/㎏/일의 기타 심혈관 치료제 조합물을 약물 혼합물로 투여하였다. 혈압 강하는 방사선 원격 측정 장치계를 이용하여 측정한 뒤 이들 화합물과의 반응을 매질로 처치한 동물에서 얻은 반응과 비교하였다. 혈장과 뇨의 나트륨 및 칼륨 레벨은 알도스테론 차단 효율성의 척도로서 검측되었다. 뇨 시료를 분리하기 위해서 대사 케이지를 사용하여 뇨 시료를 하루밤동안 수거하였다. 정맥에 카테터를 삽입하여 혈장 시료를 얻었다. 나트륨과 칼륨은 섬광 광도 계측법으로 측정하였다. 관류 고정후에 절개된 심장의 조직학적 측정치 및 화학적 측정치로 심근 결합 조직염을 결정하였다. 좌우 심실의 무게를 재고, 포매(包埋)하고, 분할하였다. 이후에, 분할된 부위를 피크로시리우스 레드로 염색하고, 레드 색상으로 염색된 콜라겐 부위를 컴퓨터화 이미지 분석을 통해 정량화하였다. 심첨(心尖)은 산으로 분해되었고, 유리 히드록시프롤린이 비색계로 측정되었다. 조합물 요법으로 치료된 테스트 동물에서 MAP는 정상압 근처로 상당히 낮아질 것이며, 심근 결합 조직염의 상태는 정지되거나 또는 회피될 것이라는 것을 예상할 수 있다.
동맥 경화증의 치료시에 IBAT 억제제 및 혈압 강하제를 단독으로 및 조합하여 사용하였을 때 얻어지는 효과
본연구는 관상 동맥 질환 및 경동맥 질환의 진행/퇴행에 대하여 IBAT 억제제 또는 약학적 허용염 및 혈압 강하제의 조합물을 사용한 결과를 무작위적으로 추정 평가한 것이다. 이 연구를 이용하면, 환자의 관상 혈관 조영술 또는 경동맥 초음파 변화가 입증하는 바와 같이, IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용 염과 항 혈압 강하제의 조합물은 현재 관상 동맥 질환(CAD)의 증상의 진행을 늦추거나 또는 정지시키거나 또는 퇴행을 유발하는 데 있어서 효과적이는 것이라는 것을 알 수 있다.
이러한 연구는 최소 약 500 명의 환자, 바람직하게는 약 780-약1200 명의 환자의 이중맹검의 위약 조절 시험으로서 수행된 관상동맥의 혈관 조영 사진을 자료화하는 것이다. 이 연구에서 환자의 수는 약 1,200 명인 것이 특히 바람직하다. 이들 환자들은 후술하는 특정 출발 기준을 만족시킨 후에 본 연구에 투입된다.
출발 기준:이 시험에 참여하도록 허용된 환자들은 특정 기준을 만족해야만 한다. 그 기준은 환자가 여성 또는 남성으로서 관상 혈관 조형술이 임상적으로 나타나는 18-80살의 성인이어야 한다는 것이다. 환자는 향후 3년간 의료적 개입을 요구하지는 않는 것으로 판단되는 최소 하나의 분절중에서(non- PTCA, 바이패스되지 않은 혈관 또는 MI 혈관을 제외한 혈관) 정량적 관상 혈관 조영술(QCA)에 따른 후속 평가시에 30%∼50%에 달하는 상당량의 병소적 병변의 혈관 조영상 존재를 나타낼 것이다. 이러한 분석을 받은 분절들은 의료적 개입을 받아오지 않았을 것을 요구한다. 경피성 트랜스루미날 심장 혈관성형술(PTCA)은 풍선형 카테터 삽입으로 상기 분절을 개입하기 때문에, 분석에는 비-PTCA 분절이 필요하다. 또한 분석할 분절들은 혈전증, 예를 들면 심근 경색(MI)과 같은 증상이 없을 것을 요구한다. 그러므로, 비-심근 경색관(MI)을 필요로 한다. 분석되는 분절은 좌측 주된, 좌측 인접의, 중간의, 및 먼거리의 좌측 앞쪽으로 내려가는 관상동맥. 제1 및 제2의 비스듬한 가지의 관상 동맥, 인접의 및 말단의 좌측 만곡형 관상 동맥, 제1 또는 제일 큰 공간이 뾰족하지 않은 가장자리의, 인접의, 중간의 및 말단의 우측 관상 동맥의 분절을 포함한다.
환자들은 혈전증이나 PTCA와 같은 절차에 의한 개입 현상이 일어나지 않는 것을 전제로, 이전의 3개월간 혈관 조영사진 범주에서 또는 혈관 조영사진 촬영시에 카테터 삽입 또는 방사핵종 심실 심방 단락술 또는 ECHO 심박 곡선으로 측정한 결과 40% 이상의 분출 분률을 나타냈다.
일반적으로, 환자의 수와 임의의 설비가 주는 물리적인 한계 때문에, 본 연구는 여러 장소에서 행해질 수 있을 것이다. 이 연구에 들어갈 환자들은 정량적 관상 혈관 조영술뿐 아니라 B-모드의 경동맥 초음파술 및 지정된 테스트 센터에서의 경동맥 순응성 평가를 경험한 환자들이다.
이것은 각 환자에 있어서의 기준선을 제시한다. 일단 테스트에 들어가면 환자들은 무작위적으로 혈압 강하제(예, 에플레레논) 또는 이의 약학적 허용염(복용량은 특정 혈압 강하제 또는 선택된 이의 염에 따라 다르다), 및 위약 또는 IBAT 억제제와 같은 항-과지질혈제 50 ㎎, 및 위약 또는 혈압 강하제 또는 이의 약학적 허용염(복용량은 특정 혈압 강하제 또는 선택된 염에 따라 다르다)과 IBAT 억제제(50㎎)와의 조합물을 투여받았다. 당업자라면 혈압 강하제의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태 또는 IBAT 억제제의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태도 본발명에 사용될 수 있을 것이라는 것을 숙지할 수있을 것이다. IBAT 억제제의 다른 형태들 및 암로디핀 베실레이트의 복용량을 계산하는 것은 관련된 종의 분자량에 대한 비율로서 표시하여 쉽게 결정될 수있을 것이다. 혈압 강하제의 양은 필요에 따라 변화될 수 있다. IBAT 억제제의 양은 의사들이 환자에게 가장 유리한 것이라고 결정한다면 80 ㎎의 이하 범위로 결정될 것이다. 환자들에 대해 1∼3 년 기간의동안 모니터하는 데, 일반적으로 3년의 기간이 바람직하다. 경동맥의 아테롬성경화증에 대한 B-모드의 경동맥 초음파 평가 및 순응성 평가는 연구내내 규칙적인 간격을 두고 수행한다. 일반적으로 6개월의 간격이 적합하다. 이러한 평가는 B-모드의 초음파 설비를 사용하여 수행된다. 그러나, 당업자는 이러한 평가를 수행하는 기타 다른 방법도 사용할 수있을 것이다. 관상 혈관 조영시술은 1-3년간의 치료 기간동안 수행된다. 기준선과, 치료후 혈관 조영 시술, 및 개입성 경동맥 B-모드의 초음파는 존재하는 동맥경화 병변을 진행시키거나 또는 새로운 병변을 유발하는 지를 평가한다. 동맥 순응성 측정은 기준선에서 6개월의 평가기간동안 변화된 것을 평가한다.
이러한 연구의 주된 목적은 혈압 강하제와 IBAT 억제제의 조합물이 임상적인 관상 동맥질환을 가진 환자에서 정량적 관상 혈관 조영술(QCA)에 의해 측정한 바와 같이 동맥경화성 병변의 진행이 감소시킨 것을 보여주는 데 있다. QCA는 측정된 동맥의 루멘에 공극이 있음을 나타내었다.
본연구의 주된 특징은 관상 동맥가지의 평균 중간 분절의 직경이 변화되는 데 있다. 따라서, 관상 분절의 직경은 이 분절의 길이를 따라 여러가지 비율로 측정된다. 이후 그 분절의 평균 직경을 측정한다. 많은 분절의 평균 중간 분절 직경을 측정한 후, 모든 분절의 평균은 평균 중간 분절의 직경에 이르는 것으로 측정되었다. IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 혈압 강하제 또는 이의 약학적 허용염을 투여받는 환자에서 중간 분절의 직경의 길이는 더 느리게 감소하거나, 완전히 정지하거나, 또는 중간 분절 직경의 증가를 보인다. 이러한 결과는 아테롬성경화증, 정지된 아테롬성경화증의 진행, 아테롬성경화증의 퇴행을 각기 나타낸다.
본 연구의 이차적인 목적은 혈압 강하제 및 IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 조합물이, 암로디핀 또는 이의 약학적 허용 염 또는 IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 단독으로 사용했을 때보다, 경동맥에서 아테롬성경화증의 진행 속도를 감소시켰다. 이러한 사실은 시간의 함수로서 12개의 분리된 벽분절에 대해 평량한 최대 혈관 내막-내측 두께 측정치의 슬로프(Mean Max)에 의해 측정되었다. IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 암로디핀 또는 이의 약학적 허용염을 투여받은 환자의 내막-내측 두께는 서서히 증가하거나, 증가하기를 그치거나 또는 감소할 것이다. 이러한 결과는 느리게 진행되는 아테롬성경화증을 나타내거나, 아테롬성경화증의 진행이 정지되거나, 그리고 아테롬성경화증이 퇴행되었음을 보여주는 것이다. 또한, 이러한 결과를 사용하면 복용량 결정을 용이하게 할 수 있다.
포유동물(예, 인간)의 경우 협심증 치료시에 의약 제제로서 본 발명의 화합물을 이용하는 것은 통상적인 분석 및 후술하는 임상적 프로토칼을 통해 본발명 화합물의 활성에 의해 입증된다:
협심증 치료시에 IBAT 억제제 및 혈압 강하제를 각기 단독으로 및 병용투여한 경우의 효과
본 연구는 이중 맹검의 패러랠 아암(parallen arm) 무작위 연구로서, IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 혈압 강하제를 조합물을 협심증 증상이 있는환자에게 투여했을 때의 효과를 나타낸 것이다.
출발기준:
다음과 같은 심장성 허혈증 증상중 하나와 관련하여 흉부 통증의 전력이 있는 18-80 살의 여성 또는 남성을 대상 환자로 한다: (1) 스트레스 테스트에서 분절이 ECG로부터 약 1mm 이상이 상승한 경우; (2) 트레드밀 스트레스 테스트에서 양성이 나타난 경우; (3) 초음파 관찰시 벽 운동의 새로운 불규칙성; 또는 (4) 유의한 정도의 협착을 보여주는 관상 혈관조영상사진. 일반적으로, 약 30-50%의 협착이 나타나면 유의한 것으로 간주한다.
각 환자를 약 10 주내지 32주간 평가하였다. 이 연구를 완성하는 데는 적어도 10주가 소요되었다. 충분한 수의 환자를 이 스크린에 사용하므로써 약 200-800 개의 환자 및 바람직하게는 약 400 개의 환자를 평가하여 이 연구를 완성시켰다. 4주 동안 시행하면서 후술하는 출발 기준에 순응하는 환자를 스크린하였다. 스크린 기준에 부합하면, 환자들이 현재 복용하고 있는 협십증 약물을 제거하고, 니트로 글리세린, 이소소르비드-5-모노니트레이트 또는 이소소르비드 디니트레이트와 같이 오랜 작용을 지속하는 니트레이트상에서 안정화 시켰다. 여기서 "제거"라는 용어는 상술한 스크린 과정과 연관되어 사용되는 것으로서, 현재 복용되고 있는 항협심증 약물을 제거하여 실질적으로 모든 약물이 환자의 체내로부터 제거된 것을 말한다. 제거 및 니트레이트의 안정한 복용량으로 환자가 안정화 될때까지의 기간은 8주인 것이 바람직하다. 오랫동안 지속되는 니트레이트상에서 안정화 복용량을 투여받으면서 1 주마다 혐심증 발작이 1 또는 2회 나타나는 환자는 이러한 제거 과정을 생략한다. 환자는 1주마다 1 또는 2 이상의 협심증 발작이 일어나는 것을 전제로 하여 니트레이트상세서 환자를 안정화시킨 후, 환자를 무작위 배치 상태로 놓았다.이러한 무작위 배치 상태에서, 환자들은 후술하는 연구의 4가지 아암중 하의 아암에 무작위적으로 놓이게 된다. 제거 상태가 완성된 후, 출발 기준에 순응성을 보이는 환자들에 대해 Holter 검측기와 같은 것을 이용한 24시간 이동성 심전도기록(ECG), 트레드 밀과 같은 운동 스트레스, PET(광자 방출 단층 X선 사진 촬영법) 스캐닝을 사용한 심근 관류의 평가에 의해 각 환자의 기준선을 마련하였다. 스트레스 테스트를 시행할 시에, 트래드밀의 속도와 트래드 밀의 구배는 기술자에 의해 조절가능하다. 테스트시에 트래드 밀의 속도와 구배의 각도는 일반적으로 증가된다. 각각의 속도와 구배 증가간의 시간 간격은 일반적으로 변형된 부르스 프로토칼에 의해서 결정된다.
기준선 탐구를 완결한 후에, 환자들은 다음 연구의 4가지 아암중 하나를 투여받게 된다: (1) 위약; (2) IBAT 억제제(약 1 ㎎∼약 80 ㎎); (3) 혈압 강하제(복용량은 선택된 특정 항 혈압 강하제에 따라 다르다); (4) 상기 복용량의 IBAT 억제제 및 항 혈압 강하제를 함께 사용한 조합물. 당업자라면 암로디핀 베실레이트의 표적 염기 형태 또는 다른 염 형태 또는 IBAT 억제제의 유리 염기 형태 또는 다른 형태가 본발명에 사용될 수있음을 숙지할 수있을 것이다. 이들 IBAT 억제제 및 암로디핀 베실레이트의 기타 다른 형태의 복용량 계산은 관련된 특정 종의 분자량의 대한 비율로 간단히 표시하므로써 쉽게 달성될 수 있다. 이후 환자들을 2-24 주간동안 검측하였다.
검측 기간이 완료된 후, 환자들에 대해 하기의 연구들을 수행하였다: (1) Holter 검측기를 사용한 24 시간의 이동성 ECG, (2) 운동 스트레스 테스트(예, 변형된 Bruce 프로토칼을 사용한 트레드밀), 및 (3) PET 스캐닝을 사용한 심근 관류의 평가. 환자들은 허혈성 질환의 통증이 있었고, 니트로글리세린을 소비하였다. 일반적으로 테스트 지속시에 환자에게 고통을 주는 협심증 발작의 수에 관한 기록을 정확히 하는 것이 일반적으로 바람직하다. 환자가 니트로 글리세린을 투여받아 협싱증 발작으로 인한 통증이 완화되는 경우, 환자에게 니트로글리세린을 투여하는 횟수는 협심증 발작 수에 대한 합리적이면서 정확한 기록을 제공한다.
본발명의 약물 조합물의 효용성과 복용량을 입증하기 위해서, 테스트를 시행하는 사람은 전술한 테스트를 사용하여 환자들을 평가할 것이다. ECG에 의해 검측한 바와 같이 허혈성 질환이 덜 발생되게 하는 성공적인 치료는 환자로 하여금 트래드 밀상에서 더 오래 지속되게 하거나 또는 더 높아진 강도의 운동을 제공하게 하거나 또는 트래드밀상에서 고통없이 운동하게 하거나, 또는 더 나은 관류를 양산하거나 또는 초음파 측정시 적은 횟수의 관류를 관찰가능케한다.
고혈압과 과지질혈증의 두가지 증상으로 고통받고 있는 포유동물(예, 인간)의 고혈압 및 과지질혈증 치료용 의약으로서 본발명의 화합물을 사용하면, 후술되는 바와 같이 통상의 분석 및 임상적 프로토칼에서 본발명의 화합물의 활성이 입증되었다.
고혈압과 과지질혈증을 둘다 가진 환자의 치료시에 IBAT 억제제 및 혈압 강하제를 단독으로 및 병용 투여하였을 때의 효과
본연구는 이중 맹검의, 패러랠 아암이면서 무작위 연구를 통해 마일드한 고혈압 및 과지질혈증 환자, 중간정도의 고혈압 및 과지질혈증 환자 또는 심한 정도의 고혈압 및 과지질혈증 환자의 고혈압과 고지혈중 둘다를 조절하는 데 있어서, IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 혈압 강하제를 병용투여하는 것에 관한 것이다.
각 환자는 10-20 주간, 바람직하게는 14 주간 평가된다. 이 스크린에 충분한 수의 개체를 사용하여 약 400∼약 800 명의 환자를 평가하므로써 본 연구를 완성하였다.
출반 기준:
환자들은 과지질혈증과 고혈압을 둘다 가진 18-80 세의 남성 또는 여성의 성인이다. 과지질혈증의 존재는 특정의 양성 위험 요인에 대한 환자의 저밀도 지단백(LDL)의 평가로 증명된다. 환자가 아무런 관상의 심장 질환(CHD)을 가지고 있지 않고, 양성 위험 인자들을 2 미만으로 가지고 있다면 그 환자는 LDL이 190 이상인 경우에 약물 치료를 요하는 과지질혈증을 가지고 있는 것으로 한다. 환자가 CHD가 없고, 2 이상의 양성 위험 인자를 가지고 있다면 그 환자는 LDL이 160보다 더 큰 경우에 약물 치료을 요하는 과지질혈증을 가지고 있는 것으로 간주된다. 환자가 CHD를 가지고 있다면 그 환자는 LDL이 130 이상인 경우 과지질혈증을 가지고 있는 것으로 간주된다.
양성 위험 인자란 (1) 45세 이상의 남성, (2) 호르몬 대체 요법(HIRT) 을 경험하지 않은 55세 이상의 여성, (3) 조기에 시작된 심혈관 질환의 가족 병력, (4) 환자가 현재 애연가인 경우, (5) 환자가 당뇨병을 앓고 있는 경우, (6) HDL이 45 미만인 경우, 및 (7) 환자가 고혈압을 앓고 있는 경우이다. HDL이 60보다 큰 경우,부정적인 위험 요인으로 간주하여 상술한 양성 위험 인자들중 하나를 상쇄시킨다. 고혈압의 존재는 확장기 혈압이 90보다 크거나 또는 수축기 혈압이 140 보다 큰 경우에 나타난다. 모든 혈압은 5분의 간격으로 3회 측정한 평균치로서 일반적으로 측정되었다. 모든 스크린 기준에 부합되면, 환자들로부터 현재 혈압 강하제와 지질 감소 약물을 제거하고 단계 1 다이어트가 NCEP ATP 11( 성인 처리:판넬, 2판)인 경우 NCEP ATP상에 놓아둔다. 단계 I 다이어트는 전체 섭취 칼로리 흡수의 비율로서 소비할 수있는 포화 지방 및 불포화 지방의 양을 말한다. 이 스크린 과정과 관련하여 "제거"한다는 의미는 환자의 체내에서 모든 약물이 실질적으로 제거될 때가지 현재의 혈압 강하제와 지질 감소 약물 투여를 제거하는 것을 말한다. 새로 진단 받은 환자들은 일반적으로 테스트가 시작 될 때까지 치료하지 않고 나둔다. 이 환자들을 NCEP 단계 I 다이어트상에 놓았다. 제거 및 다이어트 표준화 기간으로 4주를 보낸 후에, 환자들은 다음의 기준선을 경험하였다:(1) 혈압, (2) 지질 절식 스크린. 지질 절식 스크린은 환자의 금식 상태에서 기준 지질의 레벨을 측정하는 것이다. 일반적으로, 환자에게 12 시간동안 음식을 절식시키고, 이 때의 지질 레벨을 측정하였다. 기준선 탐구를 수행한 후, 환자들을 대상으로 다음 중 하나를 투여한다: (1) 혈압 강하제의 고정량, 이 복용량은 선택된 특정 혈압 강하제에 따라 다르다; (2) 약 1-80 ㎎의 IBAT의 고정량: (3) 상기 복용량의 IBAT 억제제와 혈압 강하제를 함께 사용하는 조합물. 당업자는 암로디핀 베실레이트 억제제의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태 또는 IBAT 억제제의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태도 본발명에 사용될 수 있다는 것을 숙지하여야 할 것이다. IBAT 억제제 및 암로디핀베실레이트의 상기 기타 형태들의 복용량을 계산하는 것은 관련된 종의 분자량에 대한 비율로 간단히 표시하므로써 쉽게 이루어질 수 있다. 이들 환자는 최소 6주간, 일반적으로는 8 주 이상동안 상기 복용량으로 투여받는다. 환자들은 6∼8주 끝에 테스트 센터로 돌아가 기준선 탐구를 반복할 수 있다. 이 연구가 끝날 무렵의 환자 혈압을 연구 시작시의 환자의 혈압과 비교한다. 이러한 지질 스크린은 전체 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, apoB, VLDL(매우 낮은 밀도의 지단백질) 및 환자의 지질 프로필의 기타 성분들을 측정하는 것이다. 치료후 얻은 값이 치료전의 값과 비교해서 개선된 것은 약물 조합물의 이용을 통해서이다. 본 발명의 화합물을 해로운 심장 질병의 위험을 안고 있는 포유동물(예, 인간)의 심장 위험 치료에 있어서 의약으로 사용하는 것은 본발명의 화합물에 대한 후술되는 통상의 분석 및 임상적 프로토칼 분석에 의해 입증된다.
향후 심혈관 질환의 위험을 안고 있는 환자에게서 IBAT 억제제 및 혈압 강하제를 단독 및 병용 투여한 경우의 효과
본연구는 이중 맹검의 패러랠 아암 무작위 실험으로서, 장차 심혈관 질환을 지닌 위험에 처한 환자의 향후 진행될 질환의 전체적으로 계산된 위험률을 감소시키는 데 있어서, IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 혈압 강하제를 병용투여한 효용성을 입증한 것이다. 이러한 위험은 Framingham 위험률 측정 방정식에 따라 계산한다. 상기 방정식에 따라 계산했을때 환자가 평균 보다 높게 표준에서 하나이상 벗어나면 그 환자는 향후 심혈관 질환을 지닐 위험에 처해 있는 것으로 평가한다. 이 연구를 사용하여 마일드 고혈압 및 과지질혈증과 보통의 고혈압 및 과지질혈증을 둘다 가진 환자들의 상기 두가지 질환을 조절하므로써 심혈관 위험을 조절하는 데 있어서, IBAT 억제제와 이의 약학적 허용염 및 혈압 강하제의 고정된 조합물의 효능을 평가한다.
각 환자는 10-20 주, 바람직하게는 14 주간 동안 평가한다. 약 400∼800 명의 환자들을 평가하여 연구를 완성하도록 충분한 수의 환자를 모집한다.
출발 기준:
본연구에 포함된 환자는 18-80 살의 남성 또는 여성 성인 환자로서, Famingham 심장 연구에서 정의한 바와 같이, 환자의 나이 및 성별의 평균 보다 높게 위험률이 나타난 5년의 기준선을 지녔는 데, 이 심장 연구는 성인 남녀의 계속적인 예상 연구로서 특정 위험 요인들을 이용하여 관상 심장 질환의 진행을 예측하는 것을 보여주는 연구이다. 나이, 성별, 심장수축시 혈압 및 심장 이완시 혈압, 흡연 습관, 탄수화물 내성의 부재 또는 존재, 좌측 심실 이상 발달의 존재 또는 부존재, 혈청 콜레스테롤 및 Framingham 인구가 표준에서 하나 이상 벗어난 고 밀도 지단백질(HDL)은 해로운 심장 질환의 위험에 처해 있는 지 여부를 결정하는 데 있어서 모두 평가되는 사항들이다. 위험 인자들 값은 Framingham 위험률 방정식에 대입하여 환자가 향후 심장혈관 질환의 위험에 처할 지 여부를 측정한다. 상술한 출발 기준에 순응하는 환자를 스크린한다. 모든 스크리닝 기준에 부합되면, 환자들은 현재 투약되고 있는 혈압 강하제 및 스크린 결과에 영향을 줄 수 있는 어떤 다른 의약의 투약도 제거한다. 이후 환자를 상술한 바와 같이 NECEP ATP 11 단계 I 다이어트에 놓는다. 테스트가 시작될 때까지 새로이 진단 받은 환자들을 치료하지 않고 나둔다. 이들 환자들을 또한 NECP ATP 11 단계 1 다이어트에 놓는다. 제거 및 다이어트로 표준화 하는 기간으로 4 주를 보낸 후에, 환자들은 다음의 기준선 탐구를 경험하게 된다: (1) 혈압, (2) 절식, (3) DPW 스크린, (4) 글루코스 내성 테스트, (5) ECG 및 (6) 심장 초음파. 이들 테스트들은 당업자에게 공지된 표준 절차들을 사용하여 수행한다. 좌측 심실 비대증의 존재 또는 부재를 측정하는 데는 ECG 및 심장 초음파를 사용한다.
기준선 탐구를 수행한 후, 환자들을 대상으로 다음 중 하나를 투여한다: (1) 선택된 특정 혈압 강하제의 고정량; 그 양은 선택된 특정 혈압 강하제에 따라 다르다 ; (2) 약 1-80 ㎎의 IBAT의 고정량; 또는 (3) 상기 복용량의 IBAT 억제제와 혈압 강하제를 함께 사용하는 조합물. 당업자는 암로디핀 베실레이트의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태, 또는 IBAT 억제제의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태도 본발명에 사용될 수 있다는 것을 숙지하여야 할 것이다. IBAT 억제제 및 암로디핀 베실레이트의 상기 기타 형태들의 복용량을 계산하는 것은 관련된 종의 분자량에 대한 비율로 간단히 표시하므로써 쉽게 할 수 있다. 이들 환자는 상기 복용량을 투여받고, 6 주∼8 주에 걸쳐서 되돌아가 기준선 평가를 반복할 수 있다. 이때에 새로운 값을 Framingham 위험률 방정식에 대입하여 환자가 향후 심혈관 질환의 위험률이 낮은지, 높은지, 아무런 변화가 없는 지를 측정할 수 있다.
협심증, 아테롬성경화증, 고혈압 및 과지질혈증을 함께 치료하고 심장 위험을 다루는 데 있어서, 암로디핀 또는 이의 약학적 허용 부가염 및 IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용 염의 효용성을 입증하여 상기 분석을 행하므로써 본발명의 화합물은이 단독으로 사용한 경우와 이를 기지의 공지된 화합물의 작용과 병용하였을 때를 비교하는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 상술한 질환을 치료하는 데 있어서, 인간을 비롯한 포유동물의 복용량 레벨을 측정하는 데 유용하다. 본 명세서 및 후술하는 청구범위의 하기의 복용량 및 기타 다른 복용량은 약 65 ㎏∼약 70 ㎏의 중량을 지닌 평균 인간 환자에 대한 것이다. 숙련된 개업의는 환자의 의료적 전력과 당뇨병과 같은 질환 존재를 기준으로 65 ㎏∼70 ㎏ 범위 밖의 환자에게 필요한 양을 결정할 수 있다. 모든 복용량은 본 명세서 및 청구범위에서 일일 복용량으로 기록되어 있다.
본발명에 따라 예시할 목적으로 후술하는 혈압 강하제를 하기의 일일 복용량으로 투여한다:
딜티아젬, 일반적으로 약 120 ㎎∼약 480 ㎎;
베라파밀, 일반적으로 약 20 ㎎∼약 48 ㎎;
펠로디핀, 일반적으로 약 2.5 ㎎∼약 40 ㎎;
이스라디핀, 일반적으로 약 2.5 ㎎∼약 40 ㎎;
라시디핀, 일반적으로 약 1 ㎎∼약 6 ㎎;
니카르디핀, 일반적으로 약 32 ㎎∼약 120 ㎎;
니페디핀, 일반적으로 약 10 ㎎∼약 120 ㎎;
니모디핀, 일반적으로 약 120 ㎎∼약 480 ㎎;
니솔디핀, 일반적으로 약 5 ㎎∼약 80 ㎎;
니트렌디핀, 일반적으로 약 5 ㎎∼약 20 ㎎;
베나제프릴, 일반적으로 약 10 ㎎∼약 80 ㎎;
카프토프릴, 일반적으로 약 50 ㎎∼약 150 ㎎;
에나라프릴, 일반적으로 약 5 ㎎∼약 40 ㎎;
포시노프릴, 일반적으로 약 10 ㎎∼약 80 ㎎;
리시노프릴, 일반적으로 약 10 ㎎∼약 80 ㎎;
퀴나프릴, 일반적으로 약 10 ㎎∼약 80 ㎎;
로사르탄, 일반적으로 약 25 ㎎∼약 100 ㎎;
발사르탄, 일반적으로 약 40 ㎎∼약 640 ㎎;
독사조신, 일반적으로 약 0.5 ㎎∼약 16 ㎎;
프라조신, 일반적으로 약 1 ㎎∼약 40 ㎎;
트리마조신, 일반적으로 약 1 ㎎∼약 20 ㎎;
아르니로라이드, 일반적으로 약 5 ㎎∼약 20 ㎎; 및
에플레레논, 일반적으로 약 10 ㎎∼약 150 ㎎.
당업자라면, 상술한 항고혈압 화합물의 복용량이 각 특정 개인에 따라서 개별화될 수 있다는 것을 숙지할 수 있을 것이다. 이러한 개별화는 환자의 의료 전력, 및 상기 혈압 강하제와 혼합하여 사용했을 때 역효과를 일으키지 않는 다른 의약과 통시에 투여되도 되는 지 여부에 따라 좌우될 것이다. 이후 개별화는 소량의 화합물로 시작하여 바람직한 치료효과가 이루어질때 까지 증가하는 양으로 이루어진다. 일반적으로, 본발명에 따라, IBAT 억제제는 약 0.1 ㎎/일∼약 500 ㎎/일의 복용량으로 투여된다. IBAT 억제제는 약 1 ㎎/일∼100 ㎎/일의 양으로 투여되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 분리투여가 가능한 활성 성분을 조합한 경우의 질환 및 상태를 치료하는 것에 관한 것일 뿐 아니라, 본발명은 또한 키트형의 분리된 약학 조성물을 배합하는 것에 관한 것이다. 키트는 두가지 분리된 약학 조성물을 포함한다: 즉, 혈압 강하제 또는 이의 약학적 허용 염 및 IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용염. 키트는 분할된 병 또는 분할된 박 패킷과 같은 분리된 조성물을 함유하는 용기 수단을 포함할 수있지만, 분리된 조성물은 또한 분할되지 않은 단일의 용기에 함유되어 있을 수도 있다. 일반적으로 키트는 분리된 성분들의 투여하기 위한 지시사항을 포함한다. 키트형은 특히 분리된 성분을 다른 복용 형태(예, 경구 및 비경구)로 투여하거나, 다른 복용 간격으로 바람직하게 투여하거나, 또는 의사의 처방 지시에 따라 조합물의 개별적 성분들의 분쇄하는 방식으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 명세서의 실시예는 일반적인 치료 화합물 또는 구체적으로 기술된 치료 화합물 또는 불활성 성분을 전술한 실시예에 사용되는 것들로 치환하여 수행될 수 있다.
본 발명은 동일한 내용을 많은 다양한 방식으로 기술할 수 있다는 것은 명백하다. 이러한 변형은 본발명의 정신과 영역을 벗어나지 않은 범주에서 가능하며, 이러한 모든 변형 및 동등한 내용은 후술하는 청구범위의 영역내에서 당업자에 의해 가능하다.

Claims (115)

  1. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제 화합물을 포함하고, 여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함하는 치료 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제제는 하기 화학식 B-2의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성체 또는 이의 라세미체인 것인 치료 조합물.
    화학식 B-2
  3. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식 B-12의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성체 또는 이의 라세미체인 것인 치료 조합물.
    화학식 B-12
  4. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성체 또는 라세미체인 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, PEG는 약 3,000∼약 4,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  5. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식 B-7의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성체 또는 이의 라세미체인 것인 치료 조합물.
    화학식 B-7
  6. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물을 포함하고, 여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함하는 치료 조합물.
  7. 제6항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물은 아제티디논 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  8. 제7항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물은 [3R-[3α(S*),4β]]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논을 포함하는 것인 치료 조합물.
  9. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 항비만 화합물을 포함하고, 여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함하는 치료 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 항비만 화합물은 오리스타트(orlistat)인 것인 치료 조합물.
  11. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 혈압 강하제 화합물을 포함하고, 여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량, 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량 또는 혈압 강하 유효량의 화합물을 포함하는 치료 조합물.
  12. 제11항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 벤조티아제핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 벤조티아제핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 벤조티아제핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  15. 제11항에 있어서, 혈압 강하제 화합물은 에플레레논을 포함하는 것인 치료 조합물.
  16. 제11항에 있어서, 혈압 강하제 화합물은 스피로놀락톤을 포함하는 것인 치료 조합물.
  17. 제11항에 있어서, 혈압 강하제 화합물은 로사르탄 또는 이의 염을 포함하는 것인 치료 조합물.
  18. 제11항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  19. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  20. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  21. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  22. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  23. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  24. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  25. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  26. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  27. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  28. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  29. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  30. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  31. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, Rx는 분자량이 약 4,000∼약 6,000인 폴리에틸렌글리콜기이다.
  32. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  33. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  34. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  35. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  36. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  37. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  38. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  39. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  40. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  41. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  42. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, PEG는 분자량이 약 3,000∼약 4,000인 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  43. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, PEG는 분자량이 약 3,000∼약 4,000인 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  44. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  45. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  46. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, Ry는 분자량이 약 500∼약 1,500인 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  47. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  48. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  49. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  50. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  51. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  52. 제18항에 있어서, 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  53. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 식물성스테롤 화합물을 포함하고, 여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함하는 치료 조합물.
  54. 제54항에 있어서, 식물성스테롤은 스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  55. 제54항에 있어서, 스타놀은 캄페스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  56. 제54항에 있어서, 스타놀은 콜레스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  57. 제54항에 있어서, 스타놀은 클리오나스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  58. 제54항에 있어서, 스타놀은 코프로스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  59. 제54항에 있어서, 스타놀은 22,23-디히드로브라시카스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  60. 제54항에 있어서, 스타놀은 에피콜레스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  61. 제54항에 있어서, 스타놀은 푸코스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  62. 제54항에 있어서, 스타놀은 스티그마스타놀을 포함하는 것인 치료 조합물.
  63. 제53항에 있어서, 상기 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 벤조티아제핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  65. 제63항에 있어서, 상기 벤조티아제핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  66. 제53항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  68. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  69. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  70. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  71. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  72. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  73. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  74. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  75. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  76. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  77. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  78. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  79. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, Rx는 분자량이 약 4,000∼약 6,000인 폴리에틸렌글리콜기이다.
  80. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  81. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  82. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  83. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  84. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  85. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  86. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  87. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  88. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  89. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  90. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, PEG는 분자량이 약 3,000∼약 4,000인 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  91. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, PEG는 분자량이 약 3,000∼약 4,000인 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  92. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  93. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  94. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
    상기 화학식에서, Ry는 분자량이 약 500∼약 1,500인 폴리에틸렌 글리콜 중합체쇄이다.
  95. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  96. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  97. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  98. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  99. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  100. 제66항에 있어서, 상기 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 이의 거울상 이성체 또는 라세미체를 포함하는 것인 치료 조합물.
  101. 제53항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물은 나프탈렌 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  102. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 프로부콜을 포함하고, 여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함하는 치료 조합물.
  103. 제102항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 벤조티에핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  104. 제102항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 벤조티아제핀 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  105. 제102항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 나프탈렌 회장 담즙산 수송 억제 화합물을 포함하는 것인 치료 조합물.
  106. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제 화합물 [여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함함]을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과지질혈 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  107. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물 [여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함함]을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과지질혈 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  108. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 혈압 강하제 화합물 [여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증 유효량의 화합물을 포함함]을 포함하는 치료 조합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과지질혈 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  109. 제1함량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제2함량의 식물성스테롤 화합물 [여기서 제1함량 및 제2함량은 함께 항-과지질혈증의 유효량, 항-아테롬성경화증의 유효량 또는 항-콜레스테롤과잉혈증의 유효량의 화합물을 포함함]을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과지질혈 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  110. 제110항에 있어서, 식물성스테롤 화합물은 스타놀을 포함하는 것인 방법.
  111. 제1 단위 투여 형태에서의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 투여 형태에서의 소정량의 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제 화합물; 및 상기 제1단위 투여 형태와 제2단위 투여 형태를 함유하기 위한 컨테이너 수단을 포함하는, 포유동물에서의 치료 효과를 얻기 위한 키트.
  112. 제1 단위 투여 형태에서의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 투여 형태에서의 소정량의 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물; 및 상기 제1단위 투여 형태와 제2단위 투여 형태를 함유하기 위한 컨테이너 수단을 포함하는, 포유동물에서의 치료 효과를 얻기 위한 키트.
  113. 제1 단위 투여 형태에서의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 투여 형태에서의 소정량의 혈압 강하 화합물; 및 상기 제1단위 투여 형태와 제2단위 투여 형태를 함유하기 위한 컨테이너 수단을 포함하는, 포유동물에서의 치료 효과를 얻기 위한 키트.
  114. 제1 단위 투여 형태에서의 소정량의 회장 담즙산 수송 억제 화합물; 제2 단위 투여 형태에서의 소정량의 식물성스테롤 화합물; 및 상기 제1단위 투여 형태과 제2단위 투여 형태를 함유하기 위한 컨테이너 수단을 포함하는, 포유동물에서의 치료 효과를 얻기 위한 키트.
  115. 제114항에 있어서, 식물성스테롤 화합물은 스타놀을 포함하는 것인 키트.
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