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KR20010099674A - 타키키닌 수용체 길항물질로서의 나프탈렌카르복스아미드 - Google Patents

타키키닌 수용체 길항물질로서의 나프탈렌카르복스아미드 Download PDF

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KR20010099674A
KR20010099674A KR1020017004355A KR20017004355A KR20010099674A KR 20010099674 A KR20010099674 A KR 20010099674A KR 1020017004355 A KR1020017004355 A KR 1020017004355A KR 20017004355 A KR20017004355 A KR 20017004355A KR 20010099674 A KR20010099674 A KR 20010099674A
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KR
South Korea
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alkyl
cyano
formula
hydrogen
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020017004355A
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English (en)
Inventor
피터 로버트 번스타인
로버트 프랭크 데디나스
사이러스 존 온마치트
케이트 러쎌
Original Assignee
다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from GBGB9905238.3A external-priority patent/GB9905238D0/en
Application filed by 다비드 에 질레스, 아스트라제네카 아베 filed Critical 다비드 에 질레스
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 및 우울증, 불안, 천식, 류마티즘성 관절염, 알츠하이머병, 암, 정신분열증, 부종, 알레르기성 비염, 염증, 동통, 위장관-운동과잉, 불안, 구토, 헌팅톤병, 우울증을 포함한 정신병, 고혈압, 편두통, 방광 운동과잉 또는 두드러기를 치료하기 위한 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 화합물의 제조 방법.
<화학식 Ia>

Description

타키키닌 수용체 길항물질로서의 나프탈렌카르복스아미드 {Naphthalenecarboxamides as Tachykinin Receptor Antagonists}
포유동물 뉴로키닌은 말초신경계 및 중추신경계에서 발견되는 부류의 펩티드 신경전달물질을 포함한다. 3가지의 주요 뉴로키닌은 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)이다.
적어도 NKA의 N-말단 연장된 형태가 또한 존재한다. 3가지 주요 뉴로키닌에 있어서 3가지 이상의 수용체 유형이 알려져 있다. 뉴로키닌 작용물질 SP, NKA 및 NKB를 선호하는 이들의 관련 선택성을 기본으로 하여, 수용체는 각각 뉴로키닌 1(NK1), 뉴로키닌 2(NK2) 및 뉴로키닌 3(NK3) 수용체로서 분류된다. 말초에서, SP 및 NKA는 C-섬유로 알려진 비유수화 신경 말단을 특징으로 하는 C-구심성 감각 뉴론에 존재하며, 이들 뉴론의 선택적 탈분극 또는 C-섬유의 선택적 자극에 의해 방출된다. C-섬유는 기도 상피에 존재하며, 타키키닌은 천식에서 관찰되는 많은 증상과 분명히 유사한 의미심장한 효과를 야기하는 것으로 알려져 있다. 포유동물 기도에서의 타키키닌의 방출 또는 도입의 효과로는 기관지수축, 미소혈관계 투과성 증가, 혈관확장, 점액 분비 증가 및 비만 세포의 활성화가 있다. 따라서, 타키키닌은 천식에서 관찰되는 병태생리 및 기도 과민반응과 관련되며, 방출된 타키키닌작용의 차단은 천식 및 관련 상태의 치료에서 유용할 수 있다. NK1및 NK2수용체에 선택적인 시클로펩티드 길항물질(FK-224)은 천식 및 만성 기관지염으로 고생하는 인간 환자에게서 임상 효능을 나타내었다. 이치노세(M. Ichinose) 등의 문헌[Lancet, 1992, 340, 1248]을 참조한다.
본 발명은 치환된 피페리디닐부틸 기에 의해 N-치환된 나프탈렌카르복스아미드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 뉴로키닌 1(NK1) 및 뉴로키닌 2(NK2) 수용체에서, 뉴로키닌으로서 알려진 내생 뉴로펩티드 타키키닌의 약리 작용을 길항한다. 이들 화합물은 이러한 길항작용이 바람직할 때는 언제나 유용하다. 따라서, 이러한 화합물은 물질 P 및 뉴로키닌 A가 관련되는 질환의 치료, 예를 들어 천식, 불안, 우울증, 구토, 요실금증 및 관련 상태의 치료에서 중요하다.
본 발명의 N-치환된 나프탈렌카르복스아미드 화합물은 고도의 NK1및 NK2수용체 길항 활성을 나타낸다. 또한, 하기 화학식 I의 나프탈렌 및 피페리딘 고리의 치환을 조작함으로써 NK1및 NK2수용체에서의 활성 비율을 경우에 따라 변경하여, NK1또는 NK2수용체에서 주로 활성인 화합물을 얻거나 또는 균형잡힌 활성을 갖는 화합물을 얻을 수 있고, 그 자체로 두 수용체의 길항작용의 합이 바람직할 때 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 경구 투여시 고도의 NK1및(또는) NK2길항작용을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 하나의 양상으로 화학식을 가지며,
R7은 하기 화학식 Ia를 제공하도록 다음과 같이 정의된다.
상기 식에서,
R2는 수소, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 또는 디-C1-6알킬카르바모일이다.
R3은 수소, C1-6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 시클로프로필이다. 바람직하게는, R3은 메틸이다.
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 히드록시; 시아노; 니트로; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸; C1-6알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐; 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도; C1-6알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시; C1-6알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 시아노C1-6알킬, 예를 들어 시아노메틸; C2-6알케닐, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐 또는 프로프-2-에닐; C2-6알키닐, 예를 들어 에티닐; 카르복시, C1-6알콕시-카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일; C1-6알킬카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일 또는 에틸카르바모일; 디-C1-6알킬카르바모일, 예를 들어 디-메틸카르바모일; C1-6알카노일, 예를 들어 아세틸 또는 프로피오닐; C1-6알카노일아미노, 예를 들어 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노; 아미노술포닐; 또는 치환된 C1-6알킬, 예를 들어 전술한 임의의 치환체에 의해치환된 메틸이다. 또한, R6은 수소일 수 있다.
유리하게는, R4는 C1-6알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; C1-6알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 또는 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직하게는, R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로이다. 더 바람직하게는, R4는 메톡시 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
바람직하게는, R5는 시아노 또는 니트로이고; 더 바람직하게는 R5는 시아노이다.
바람직하게는, R6은 수소, 메톡시, 시아노 또는 니트로이다.
R7은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이다.
M은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이다.
L은 NH 또는 CH2이다.
본 발명의 화합물은 -CH(Ph-X1,X2)-에서, 가능하게는 페닐 또는(및) 나프트-1-일 기의 임의의 치환체(예를 들어 MeSO-치환체)에 다수의 키랄 중심을 갖는다. 본 발명은 NK1및(또는) NK2를 길항하는 모든 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
-CH(Ph-X1,X2)-에서 바람직한 배위는 하기 화학식 Ib에 나타나 있다:
X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로이며, 단 X1또는 X2중 하나 이상은 할로이다. 유리하게는, X1및 X2는 둘다 클로로이다. 바람직한 양상으로 Ph-X1,X2는 3,4-디클로로페닐이다.
R2는 수소; 히드록시; C1-6알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; C1-6알카노일옥시, 예를 들어 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시; C1-6알카노일, 예들 들어 아세틸 또는 프로피오닐; C1-6알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; C1-6알카노일아미노, 예를 들어 아세틸아미노; C1-6알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 카르바모일; C1-6알킬카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일 또는 에틸카르바모일 또는 디-C1-6알킬카르바모일, 예를 들어 디메틸카르바모일이다.
바람직하게는, R2는 수소, 히드록시, 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일이다. 더 바람직하게는, R2는 수소 또는 메틸카르바모일이다.
바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 II의 것이다:
상기 식에서,
R3은 전술한 바와 같고,
R4내지 R6은 수소, 시아노, 니트로, 메톡시, 메틸, 에틸 및 플루오로중에서 선택된다.
가장 바람직한 구조는 다음과 같다:
본 발명의 특정 화합물은 하기 실시예로서 제공된다.
달리 기술하지 않는한, CY-Z알킬은 최소 Y개의 총 탄소원자와 최대 Z개의 총 탄소원자를 함유하는 알킬쇄를 뜻한다. 이들 알킬쇄는 분지형 또는 비분지형, 환상, 비환상 또는 환상과 비환상의 혼합일 수 있다. 예를 들어, 하기 치환체들이 일반적인 설명 "C4-7알킬"에 포함될 수 있다:
약학적으로 허용가능한 염은 통상의 방식으로 상응하는 산으로부터 제조될수 있다. 약학적으로 허용불가능한 염은 중간체로서 유용할 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 다른 양상이다.
본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기, 산 및 염기와 염을 형성할 수 있고, 이러한 염도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 산 부가 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 세미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말리에이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨, 리튬 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염(예: 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신, 오르니틴 등)과의 염이 있다. 또한, 염기성 질소-함유 기를 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드); 디알킬 술페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸); 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드); 아르알킬 할라이드(예: 벤질 브로마이드) 등으로 4급화할 수 있다. 무독성의 생리적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 예를 들어 생성물의 단리 또는 정제에서 다른 염도 또한 유용하다.
염은 통상의 수단으로, 예를 들어 염이 불용성인 용매 또는 매질내에서 또는 진공중에서 또는 동결 건조에 의해 또는 적합한 이온 교환 수지상에서 기존 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환함으로써 제거되는 용매(예: 물)내에서 자유 염기 형태의 생성물을 1당량 이상의 적당한 산과 반응시키는 것과 같은 통상의 수단에 의해 형성될 수 있다.
인간을 포함한 포유동물의 치료적 처리(예방적 처리)에 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위하여, 이들은 일반적으로 약학 조성물과 같은 표준의 약제학 실시에 따라 제제화된다.
따라서, 다른 양상으로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료가 바람직한 질환 상태를 위하여 표준의 방식으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 협측, 비측, 경질 또는 직장 투여에 의해, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 오일상 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고, 젤, 코 스프레이, 좌약, 미분된 분말 또는 흡입용 에어로졸 또는 분무기, 및 비경구 사용(정맥내, 근육내 또는 주입)의 경우 멸균 수성 또는 오일상 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 약학 조성물도 또한 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태를 치료하는데 중요한 하나 이상의 약리학적 제제를 함유하거나 또는 그와 공동 투여될 수 있다(동시에 또는 순차적으로).
본 발명의 약학 조성물은 일반적으로 인간에게, 예를 들어 0.01 내지 25㎎/㎏체중(바람직하게는 0.1 내지 5㎎/㎏체중)의 1일 투여량을 제공하도록 투여될 것이다. 이러한 1일 투여량은 필요에 따라 나누어 제공될 수 있고, 투여된 화합물의 자세한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원리에 따라 치료할 환자의 체중, 연령 및 성별 및 치료할 특정 질환 상태에 의존한다.
전형적으로 단위 투여형은 본 발명의 화합물 약 1㎎ 내지 500㎎을 함유할 것이다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 또는 캡슐은 편리하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 250㎎ 이하(전형적으로는 5 내지 100㎎)로 함유할 수 있다. 다른 예로, 흡입에 의한 투여를 위하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 1회 투여 또는 2회 내지 4회로 나뉘어 1일 투여량 5 내지 100㎎으로 투여될 수 있다. 또 다른 예로, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입에 의한 투여를 위하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 10중량% 이하(전형적으로는 5중량%)를 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액이 사용될 수 있다.
따라서, 또 하나의 양상으로, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료적 처리 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을제공한다.
또 하나의 양상으로, 본 발명은 항온 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, NK1및(또는) NK2수용체의 길항작용이 유리한 질환 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 NK1및(또는) NK2수용체의 길항작용이 유리한 질환 상태에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에서 기술되고 예시된 방법 및 그와 유사한 방법 및 화학 기술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법의 출발물질은, 시중에서 입수할 수 없다면, 공지 화합물의 합성방법과 유사하거나 상동인 기법을 사용하여 화학 기술중에서 선택된 과정에 의해 제조될 수 있다.
다른 양상으로, 본 발명은 a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나; 또는 b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴을 포함하며, 이때 필요에 따라 임의의 다른 작용기가 보호되고, i) 임의의 보호기를 제거하고; ii) 임의로 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R2내지 R7, L, M, X1및 X2는 전술한 바와 같고,
L"은 이탈기이고,
L 및 L'은 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 환원성 아민화에 의해 N-C 결합이 형성되도록 하는 기이다.
보호기는 일반적으로 문헌에 기술되거나 또는 해당 기의 보호에 적당한 것으로 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 기중에서 선택될 수 있고, 통상의 방법에 의해 도입되고 제거될 수 있다. 예를 들어 문헌[Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greene]을 참조한다. 제거 방법은 분자내 다른 기에 최소한으로 혼란을 주면서 보호기를 제거할 수 있도록 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다양한 임의의 치환체는 표준의 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 전술한 방법 이전에 또는 직후에 통상의 작용기 변형법에 의해 생성될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은 환원성 아민화의 조건하에서 반응시킨다. 전형적으로, 화학식 III의 화합물에서 L은 수소이다.
전형적으로, 화학식 IV의 화합물에서 L'은 알데히드 잔기를 형성하는 옥소 기이다. 반응은 전형적으로 실질적으로 불활성인 용매, 예를 들어 디클로로메탄내에서 비극한 온도에서, 예를 들어 0 내지 100℃에서, 적합하게는 주위 온도에서 수행된다. 전형적인 환원제로는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 보로히드라이드가 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 상기 화학식 VI의 화합물을 통상의 아실화 조건하에서 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, L', R3, X1및 X2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 V 및 화학식 VI의 화합물은 통상의 아실화 조건하에서 반응시킬 수 있고, 이때는 산 또는 활성화된 산 유도체이다. 이들은 산으로부터 동일 반응계내에서 형성될 수 있거나 또는 제조되고, 단리된 다음, 반응될 수 있다. 전형적으로, L"은 클로로이어서 산 클로라이드를 형성한다. 전형적으로, 아실화 반응은 비친핵성 염기, 예를 들어 디-이소프로필에틸아민의 존재하에, 비극한 온도의 실질적으로 불활성인 용매내에서 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 IV 및 화학식 VI의 특정 화합물은 신규하며, 본 발명의 일부를 이룬다. 특히, 나프트-1-일 기가 2-위치에서 메톡시 기로 치환되고, 3-위치에서 시아노 기로 치환된 화학식 VI의 화합물은 신규하다.
따라서, 다른 양상으로 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
L"은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 L"은 수소 또는 이탈기(예: 클로로)이다.
다른 양상으로, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R3, X1, X2, 및 L'은 상기 정의한 바와 같다.
광학 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들어 라세미 형태의 분할 또는 광학활성 출발물질로부터의 합성에 의해) 및 당업계에 공지되고 이후에 기술된 표준 시험방법에 의해 NK1및 NK2길항물질 특성을 결정하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 범주에 포함되는 일부 개개의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합의 표시는 이중 결합의 E 및 Z 이성질체를 둘다 포함하기 위한 것이다. 또한, 본 발명의 범주에 포함되는 일부 종은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 임의의 광학적으로 순수한 입체이성질체 및 입체 이성질체의 임의의 혼합물의 용도를 포함한다.
하기 생물학적 시험 방법, 데이터 및 실시예는 본 발명을 설명하고 추가로 기술한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후, 집합적으로 "화합물"로서 부름)의 유용성은 전술한 공개문헌에 개시된 것을 포함하여 표준 시험 및 임상 연구에 의해 증명될 수 있다.
SP 수용체 결합 분석(시험 A)
NK1수용체에서 SP의 결합을 길항하는 본 발명의 화합물의 능력은 쥐 적백혈병(MEL) 세포에서 발현된 인간 NK1수용체를 사용하는 분석을 사용하여 증명될 수 있다. 인간 NK1수용체는 홉킨스(B. Hopkins) 등의 문헌["Isolation andcharacterization of the human lung NK1receptor cDNA",Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991,180, 1110-1117]에 기술된 바와 같이 단리되고 특징화되고, NK1수용체는 이하 시험 B에서 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 쥐 적백혈병(MEL) 세포에서 발현되었다.
뉴로키닌 A(NKA) 수용체 결합 분석(시험 B)
NK2수용체에서 NKA의 결합을 길항하는 본 발명의 화합물의 능력은 아하로니(Aharony, D.) 등의 문헌["Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster neurokinin A receptor cDNA",Molecular Pharmacology, 1994,45, 9-19]에 기술된 쥐 적백혈병(MEL) 세포에서 발현된 인간 NK2수용체를 사용하는 분석을 사용하여 증멸될 수 있다.
NK1및 NK2수용체에서의 결합에 대한 화합물의 선택성은 표준의 분석, 예를 들어 NK3수용체에 선택적인 조직 표본에서 NKB의 삼중수소화 유도체를 사용하는 분석을 사용하여 다른 수용체에서의 결합을 결정함으로써 나타낼 수 있다. 일반적으로, 시험된 본 발명의 화합물은 시험 A 및 시험 B에서 통계적으로 유의적인 결합 활성을 나타내었는데, 1mM 또는 그보다 훨씬 미만의 Ki가 전형적으로 측정되었다.
토끼 폐 동맥: NK 1 실험실내 기능 분석(시험 C)
폐 조직에서 작용물질 Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11] 물질 P(6-11), ASMSP의 작용을 길항하는 본 발명의 화합물의 능력을 다음과 같이 증명할 수 있다.
숫컷 뉴질랜드 흰토끼의 귀 정맥에 넴부탈(50㎎/㎖) 60㎎/㎏을 정맥내 주사함으로써 안락사시킨다. 정맥에 넴부탈을 주사하기에 앞서 항응고 목적을 위해 헤파린(1000유니트/㎖) 0.0025㎖/㎏을 주사하였다. 흉강을 늑골 외곽의 상부에서부터 흉골까지 열고, 심장, 폐 및 기관의 일부를 꺼낸다. 나머지 조직으로부터 폐 동맥을 단리하고 절반으로 잘라서 한 쌍이 되게 한다.
단편을 내피가 제거되지 않도록 스테인레스강 등자 사이에 매달고, NaCl 118.0mM, KCl 4.7mM, CaCl21.8mM, MgCl20.54mM, NaH2PO41.0mM, NaHCO325.0mM, 글루코즈 11.0mM, 인도메타신 0.005mM(시클로옥시게나제를 저해하기 위해) 및dl-프로프라놀롤 0.001mM(β 수용체를 차단하기 위해)의 조성을 갖는 생리적 염 용액을 함유하는 수-쟈켓이 달린(37℃) 조직 욕에 넣고, 95% O2-5% CO2를 계속 통기시킨다. 반응은 그래스(Grass) FT-03 변환기에 의해 그래스 폴리그래프(polygraph)에서 측정한다.
각 조직에 가해진 초기 장력은 2g이고, 1.0시간 평형 기간내내 유지된다. 조직을 생리적 염 용액으로 15분 간격으로 세척한다. 세척 30 및 45분에서 1×10-6M 티오르판(E.C.3.4.24.11을 차단하기 위해), 3×10-8M (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드(NK2수용체를 차단하기 위하여)를 첨가하고, 주어진 농도의 시험 화합물을 시험한다.1.0시간 평형이 끝나면, 3×10-6M 페닐에프린 히드로클로라이드를 1.0시간동안 첨가한다. 1.0시간이 끝나면, ASMSP에 대한 투여량 완화 곡선이 완성된다. 각 조직을 개별적으로 처리하고, 2번의 연속 투여시 더 완화되지 못할 때 끝난 것으로 간주한다. 조직이 완성되면, 최대의 완화를 위해 1×10-3M 파파베린을 첨가한다.
저해율은 시험 화합물이 통계적으로 유의적인(p<0.05) 전체 완화의 감소율을 나타낼 때 결정되며, 이는 파파베린의 전체 완화를 100%로서 사용하여 계산된다. 화합물의 역가는 하기의 표준 수학식을 사용하여 시험된 각 농도에서 겉보기 해리 상수(KB)를 계산함으로써 결정한다:
상기 식에서,
투여량 비는 역log[(작용물질-log(화합물 부재하의 몰 EC50))-(-log(화합물 존재하의 몰 EC50))]이다.
KB값을 음의 대수로 변환하여 -log(몰 KB)로서 표현할 수 있다(즉, pKB). 이 평가에 있어서, 폐 동맥 고리 쌍을 사용하여 시험된 화합물의 부재 및 존재하에 얻어진 작용물질에 대한 완전 농도-반응 곡선이 얻어진다. 작용물질의 역가는 각 곡선에서 자신의 최대 완화의 50%에서 결정한다. EC50값을 음의 대수로 변환하고, -log( EC50)으로서 표현한다.
시험관내 기능 분석에서의 NK 2 (시험 D)
폐 조직에서 작용물질 [β- ala8] NKA(4-10), BANK의 작용을 길항하는 본 발명의 능력은 다음과 같이 증명될 수 있다.
숫컷 뉴질랜드 흰토끼의 귀 정맥에 넴부탈(50㎎/㎖) 60㎎/㎏을 정맥내 주사함으로써 안락사시킨다. 정맥에 넴부탈을 주사하기에 앞서 항응고 목적을 위해 헤파린(1000유니트/㎖) 0.0025㎖/㎏을 주사하였다. 흉강을 늑골 외곽의 상부에서부터 흉골까지 열고, 좌우 폐 동맥에 폴리에틸렌 관(각각 PE260 및 PE190)으로 캐뉼라 삽입할 수 있도록 심장까지 조금 절개한다. 나머지 조직으로부터 폐 동맥을 단리한 다음, 내막을 문질러 내피를 제거하고, 절반으로 잘라서 한 쌍이 되게 한다. 단편을 스테인레스강 등자 사이에 매달고, NaCl 118.0mM, KCl 4.7mM, CaCl21.8mM, MgCl20.54mM, NaH2PO41.0mM, NaHCO325.0mM, 글루코즈 11.0mM 및 인도메타신 0.005mM(시클로옥시게나제를 저해하기 위해)의 조성을 갖는 생리적 염 용액을 함유하는 수-쟈켓이 달린(37℃) 조직 욕에 넣고, 95% O2-5% CO2를 계속 통기시킨다. 반응은 그래스 FT-03 변환기에 의해 그래스 폴리그래프에서 측정한다.
각 조직에 가해진 초기 장력은 2g이고, 45분 평형 기간내내 유지된다. 조직을 생리적 염 용액으로 15분 간격으로 세척한다. 45분 평형 기간 후, 조직의 생존율을 시험하기 위해 60분동안 3×10-2M KCl을 제공한다. 그 다음, 조직을 30분동안 광범위하게 세척한다. 그 다음, 시험할 농도의 화합물을 30분동안 첨가한다. 30분이 끝나면, BANK에 대한 누적 투여량 반응 곡선이 수행된다. 각 조직을 개별적으로 처리하고, 2번의 연속 투여시 더 수축하지 못할 때 끝난 것으로 간주한다. 조직이 완성되면, 최대의 수축을 위해 3×10-2M BaCl2를 첨가한다.
저해율은 시험 화합물이 통계적으로 유의적인(p<0.05) 전체 수축율의 감소를 나타낼 때 결정되며, 이는 BaCl2의 전체 수축을 100%로서 사용하여 계산된다. 화합물의 역가는 하기의 표준 수학식을 사용하여 시험된 각 농도에서 겉보기 해리 상수(KB)를 계산함으로써 결정한다:
상기 식에서,
투여량 비는 역log[(작용물질-log(화합물 부재하의 몰 EC50))-(-log(화합물 존재하의 몰 EC50))]이다.
KB값을 음의 대수로 변환하여 -log(몰 KB)로서 표현할 수 있다(즉, pKB). 이 평가에 있어서, 폐 동맥 고리 쌍을 사용하여 시험 화합물의 부재 및 존재하에 작용물질에 대한 완전 농도-반응 곡선이 얻어진다. 작용물질의 역가는 각 곡선에서 자신의 최대 완화의 50%에서 결정한다. EC50값을 음의 대수로 변환하고, -log(몰 EC50)으로서 표현한다.
NK 1 및 NK 2 생체내 기능 분석(시험 E)
NK1및(또는) NK2수용체의 길항물질로서 화합물의 활성은 또한 부크너(Buckner) 등의 문헌["Differential Blockade by Tahchykinin NK1and NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anestherized Guinea Pig"J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 267(30, pp.1168-1175]에 기술된 바와 같이 실험실 동물에서 생체내 증명될 수 있다.
화합물은 정맥내 인도메타신(10㎎/㎏, 20분), 프로프라놀롤(0.5㎎/㎏, 15분) 및 티오르판(10㎎/㎏, 10분)으로 전처리된 사망한 기니아 피그에서 시험한다.
길항물질 또는 부형제를 각각 작용물질의 농도를 증가시키기 30분 및 120분 전에 정맥내 및 경구 투여한다. 이 연구에 사용된 작용물질은 ASMSP(Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11]-SP(6-11)) 및 BANK(β-ala-8 NKA4-10)이다.
정맥내 투여된 ASMSP는 NK1수용체에 대해 선택적이고, BANK는 NK2수용체에 대해 선택적이다. 최대 반응은 제로 전도도(GL, 1/Rp)로서 정의된다. ED50값을 계산하고(GL을 기준선의 50%로 감소시키는 작용물질의 투여량), 음의 대수(-logED50)로 변환한다. 길항물질의 존재(P) 및 부재(A)하에서 얻어진 ED50값을 사용하여, 역가의 표현인 투여량 비(P/A)를 계산한다. 데이터를 평균±SEM으로서 표현하고, ANOVA/터키-크래머 앤드 스튜던츠 티-테스트(Tukey-Kramer and Student's t-test)를 사용하여 결정하였는데, p가 0.05 미만이면 통계적으로 유의적인 것으로 간주하였다.
본 발명의 화합물은 전술한 시험에서 뚜렷한 활성을 나타내며, NK1및(또는) NK2수용체가 관련되는 질환의 치료, 예를 들어 천식 및 관련 상태의 치료에서 유용한 것으로 생각된다.
임상 연구
표준의 방법을 사용하여 본 발명의 화합물의 효능을 증명하기 위한 임상 연구를 수행할 수 있다. 예를 들어, 천식 또는 천식과 같은 상태의 증상을 예방 또는 치료하는 화합물의 능력은 흡입된 찬 공기 또는 알레르기 항원의 항원투여 및 표준의 폐 측정, 예를 들어 FEV1(1초 강제 호기량) 및 FVC(강제 폐활량)에 의한 평가에 의해 증명되고, 표준의 통계적인 분석 방법에 의해 분석된다.
전술한 시험에서 화합물의 활성의 관계는 천식에 제한되지 않고, 오히려 시험은 SP 및 NKA의 일반적인 길항작용의 증거를 제공함이 이해될 것이다. SP 및 NKA는 류마티즘성 관절염, 알츠하이머병, 암, 정신분열증, 부종, 알레르기성 비염, 염증, 동통, 위장관-운동과잉, 불안, 구토, 헌팅톤병, 우울증을 포함한 정신병, 고혈압, 편두통, 방광 운동과잉 및 두드러기를 포함하는 다수의 질환의 병인에 관련되었다.
따라서, 본 발명의 하나의 특징은 SP 또는 NKA가 관련되고, 그의 작용의 길항이 바람직한 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유동물의 질환의 치료에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
천식은 기도의 만성 염증 및 과민증을 특징으로 한다. NK1수용체는 염증 및 점액 과잉분비를 매개하는 것으로 알려져 있고, NK2수용체는 기관지 평활근의 건강상태의 제어에 관련된다. 따라서, NK1및 NK2수용체에서 각각 SP 및 NKA의 작용을 길항할 수 있는 제제는 천식의 증상인 만성 염증 및 기도 과민증을 감소시킬 수 있다. NK1및 NK2에 대해 혼합 친화성을 갖는 길항물질은 수용체 선택성 길항물질보다 치료적으로 우수할 수 있었음이 제안되었다. 마기(C. M. Maggi)의 문헌["Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology"EUR. Prespir. J., 1993,6, 735-742, at 739]을 참조한다. 또한, 기관지수축에 대한 상승작용 효과는 NK1길항물질 및 NK2길항물질의 동시 적용으로부터 일어날 수 있다. 풀론(D. M. Foulon) 등의 문헌["NK1and NK2Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs"American Review of Respiratory Disease, 1993,148, 915-921]을 참조한다. 따라서, 본 발명의 다른 특징은 천식의 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유동물의 천식의 치료에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 우울증의 치료에서 물질 P 길항물질의 가능한 역할이 있다. 따라서, 본 발명의 다른 특징은 우울증의 치료가 필요한 인간 또는 다른 포유동물의 치료에서 화학식 I의 화합물 또는 그의약학적으로 허용가능한 염의 화합물의 용도이다.
SP 및 NKA의 작용에 기인하는 효과의 범위때문에, 이들의 작용을 차단할 수 있는 화합물은 또한 타키키닌류의 다른 신경전달물질의 생물학적 작용을 더 평가하기 위한 도구로서 유용할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 다른 특징은 새로운 질환 모델의 개발 및 표준화를 위한 약리학적 표준으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도 및 SP 또는 NKA가 관련된 질환을 치료하기 위한 새로운 치료제의 개발에 사용하기 위한 분석 또는 이들의 진단을 위한 분석에 의해 제공된다.
이제 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명하겠으며, 실시예에서 달리 기술하지 않는한, (i) 온도는 섭씨(℃)로 주어지며, 달리 기술하지 않는한, 공정은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃의 온도에서 수행되었고; (ii) 유기 용액은 무수 황산 마그네슘상에서 건조되고, 용매의 증발은 감압하에(600-4000파스칼; 4.5-30㎜Hg) 회전 증발기를 사용하여 수행되었고(욕 온도 60℃ 이하); (iii) 크로마토그래피는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피를 뜻하고, 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트상에서 수행되었고; (iv) 일반적으로, 반응 경로는 TLC에 의해 알 수 있고 반응 시간은 설명을 위해서만 주어지고; (v) 융점은 보정되지 않고 (dec)는 분해점을 가리키며; (vi) 최종 생성물은 만족스러운 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타내었고; (vii) 제공된 경우, NMR 데이터는 주된 특징적 양자에 대한 델타 값의 형태이며, 내부 기준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에대한 백만부당 부(ppm)로 제공되고, 용매로서 중수소화 클로로포름(CDCl3)을 사용하여 300MHz에서 결정되며, 신호 형태에 대한 통상의 약자가 사용되고, AB 스펙트럼에 있어서 직접 관찰된 이동이 보고되고; 커플링 상수(J)는 Hz로 주어지고, Ar은 그러한 지정이 이루어질 때 방향족 양자를 나타내고; (viii) 감압은 절대 압력(Pa)으로서 주어지고, 승압은 게이지 압력(바)으로서 주어지며; (ix) 용매 비는 체적:체적(v/v)으로 주어지고; (x) 질량 스펙트럼(MS)은 대기압 화학 이온화(APCI)를 갖는 자동 시스템을 사용하여 수행되었다. 일반적으로, 모 질량이 관찰된 스펙트럼만이 보고된다. 가장 낮은 질량 주이온은 동위원소 분열이 다수개의 질량 스펙트럼 피크를 생성하는(예를 들어, 염소가 존재하는 경우) 분자에 대하여 보고된다.
용어 및 약자: 용매 혼합물 조성은 체적 백분율 또는 체적 비로서 주어진다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우에는, 오직 특징적인 신호만이 보고된다. atm: 대기압; Boc: t-부톡시카르보닐; Cbz: 벤질옥시카르보닐; DCM: 메틸렌 클로라이드; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: N,N-디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭사이드, Et2O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; h: 시간; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; min: 분; NMR: 핵 자기 공명, psi: 파운드/인치2; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란.
표준의 환원성 아민화는 아민(1 내지 1.2당량), 알데히드(1 내지 1.2당량) 및 아세트산(2당량)의 용액이 메탄올내에서 NaBH3CN(1.7당량)을 첨가하기 전 5 내지 60분동안 교반될 때 일어나는 전형적인 과정이다. 1 내지 16시간 후 반응물은 임의로 농축되고, DCM에 용해되고, 포화 중탄산나트륨으로 세척된 다음 크로마토그래피에 의해 정제된다.
표준의 스원(Swern) 산화 조건이란 만쿠소(Mancuso, A. J.), 후앙(Huang, S. L.), 스원(Swern, D.)의 문헌[J. Org. Chem. 1978, 2840]에 따른, 알콜의 상응하는 알데히드로의 산화를 가리킨다.
표준의 산 클로라이드의 형성이란 DCM내 나프토산 또는 치환된 나프토산의 용액이 1 내지 1.2당량의 옥살릴 클로라이드 및 촉매작용량의 DMF와 1 내지 1.2시간동안 교반되고, 감압하에 농축되고, 정제없이 사용되는 전형적인 과정을 가리킨다.
표준의 아실화란 산 클로라이드(1 내지 1.2당량)가 DCM내 아민(1 내지 1.2당량) 및 트리에틸아민(2당량)의 교반 용액에 첨가되는 전형적인 과정이다. 1 내지 16시간 후, 반응물은 임의로 농축되고, DCM에 용해되고, 포화 중탄산나트륨으로 세척된 다음, 크로마토그래피에 의해 정제된다.
최종 화합물이 시트레이트 염으로 전환되었음이 언급될 때, 자유 염기를 메탄올내 시트르산(1.0당량)과 합하고, 감압하에 농축하고, 진공하에 건조시킨다(25 내지 70℃). 화합물이 Et2O로부터 여과에 의해 단리됨을 나타낼 때, 화합물의 시트레이트 염을 Et2O에서 12 내지 18시간동안 교반하고, 여과에 의해 제거하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 25 내지 70℃에서 건조시켰다.
최종 화합물이 염산염으로 전환되었음이 언급될 때, Et2O내 HCl의 용액을 교반하면서 DCM 또는 메탄올내 정제된 자유 염기의 용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 진공하에 건조하였다.
2-치환된 나프트아미드를 갖는 각각의 화합물은 배위 이성질체(회전 장애 이성질체)의 혼합물로서 존재하고, 이는 아미드 및(또는) 아릴 결합 주위를 천천히 회전함으로써 생기는 것으로 생각된다. 이러한 화합물은 HPLC 크로마토그램에 다수의 피크를 나타내며, 매우 복잡한 NMR 스펙트럼을 나타낸다. 몇몇 경우에, 회전 장애 이성질체 혼합물의 개개의 성분들을 역상 HPLC에 의해 정제할 수 있고, 특성들을 독립적으로 평가할 수 있었다.
실시예 1
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 아실화 조건을 사용하여, N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민(밀러(Miller, S. C.); WO 9505377호)(0.130g)을 2-메톡시-3-시아노-1-나프토일 클로라이드(3-시아노-1-나프토산 및 옥살릴 클로라이드로부터 제조됨)(0.065g)와 반응시켰다. 자유 염기(0.110g)를 시트레이트 염으로 전환하였다. MS m/z 622(M+H).
필요한 2-메톡시-3-시아노-1-나프토산은 다음과 같이 제조되었다.
(a) 3-히드록시-4-요오도-2-나프토산
메탄올(100㎖)내 NaOH(2.12g)의 혼합물을 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 나트륨 요오다이드(3.98g) 및 3-히드록시-2-나프토산(5.00g)을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하고, 나트륨 히포클로라이트의 5.25(%)(w/v) 수용액을 적가하고, 1시간동안 계속 교반하였다. 포화 나트륨 티오술페이트(25㎖)를 첨가하고, 5분 후 용액을 6N HCl의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하여 황색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 물(50㎖)로 세척하였다. 침전물을 환저 플라스크에 옮기고, 메탄올(70㎖) 및 톨루엔(100㎖)에 용해시키고, 농축하고, 메탄올(70㎖)에 재용해시키고, 농축하고, 다시 메탄올(70㎖) 및 톨루엔(100㎖)에 재용해시키고, 농축하여, 황색 고체(6.26g)로서 생성물을 수득하였다. MS m/z 313(M-1).1H NMR(DMSO-d6): δ12.41(넓음, 1H), 8.63(s, 1H), 8.05-7.97(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.42(m, 1H).
(b) 메틸 3-메톡시-4-요오도-2-나프토에이트
3-히드록시-4-요오도-2-나프토산(8.0g), 디메틸 술페이트(8.03g), 분말상 탄산 칼륨(8.80g) 및 무수 아세톤(150㎖)의 용액을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(15㎖)을 첨가하고, 30분동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드로 여과시키고 무수 아세톤(50㎖)으로 세척하였다. 여액을 황색 오일로 농축하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl(100㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖) 및 염수(100㎖)로 연속 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산 나트륨), 여과시키고, 농축하고, 크로마토그래피(0-10% 헥산내 EtOAc)에 의해정제하여 황색 오일(5.53g)로서 생성물을 수득하였다.1H NMR(DMSO-dδ)δ8.47(s, 1H), 8.09(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.61(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 3H).
(c) 1-요오도-2-메톡시-3-시아노나프탈렌
우드(Wood, J. L.), 카트리(Khatri, N. A.), 웨인렙(Weinreb, S. M.)의 문헌[Tetrahedron Lett; 51, 4907(1979)]의 과정을 기본으로, 메틸 3-메톡시-4-요오도-2-나프토에이트(5.0g)를 크실렌(100㎖)에 현탁하고, 0℃로 냉각하고, 디메틸알루미늄 용액(약 37mmol)을 첨가하고, 용액은 2.5시간동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 용액을 0℃로 냉각하고, 용액을 1N HCl의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다.
EtOAc 추출물을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨(150㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(1:1 EtOAc:DCM, DCM내 10-20% EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체(3.29g)로서 생성물을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6):δ8.69(s, 1H), 8.24-8.04(m, 2H), 7.91-7.81(m, 1H), 7.76-7.65(m, 1H), 3.99(s, 3H); MS m/z 311(M+H).
(d) 메틸 2-메톡시-3-시아노-1-나프토에이트
1-요오도-2-메톡시-3-시아노나프탈렌(0.250g), Pd(OAc)2(0.018g), 트리에틸아민(0.081g) 및 메탄올(20㎖)의 현탁액에 일산화탄소를 25분동안 폭기시킨 다음, 일산화탄소(1atm)하에 70℃에서 18시간동안 교반하였다. 냉각된 용액을 여과하고,메탄올(20㎖) 및 DCM(20㎖)으로 헹구고, 농축하고, 실리카(1g)에 예비흡착시키고, 크로마토그래피(0.10% 헥산내 EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체(0.113g)로서 생성물을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6):δ8.78(s, 1H), 8.12-8.09(m, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 4.02-4.01(m, 6H); IR(㎝-1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
(e) 2-메톡시-3-시아노-1-나프토산
메틸 2-메톡시-3-시아노-1-나프토에이트(0.113g) 및 LiOH·H2O(0.0196g) THF(3㎖), 물(1㎖) 및 메탄올(1㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성층을 1N HCl의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 물(30㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 여과시키고, 백색 고체로 농축하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ14.06(넓음, 1H), 8.08-8.02(m, 1H), 7.83-7.76(m, 2H), 7.69-7.63(m, 1H), 4.02(s, 3H); MS m/z 226(M-1).
실시예 2
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)}-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드
표준의 환원성 아민화 방법에 따라 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘(밀러, 제이콥스(Jacobs, R. T.), 셴비(Shenvi, A. B.); EP 739891호)을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드와 반응시켜 표제의 화합물을 얻고 이를 표준의 과정에 따라 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.70-8.63(m), 8.08-7.91(m), 7.77-7.72(m), 7.68(s), 7.66-7.61(m), 7.58-7.54(m), 7.49-7.47(m), 7.39-7.33(m), 7.06(s), 7.03(s), 6.88-6.79(m), 6.30-6.28(d), 4.55-4.47(t), 4.12-3.99(m), 3.92(s), 3.88(s), 3.82-3.77(m), 3.69(s), 3.50-3.39(m), 3.17-3.13(m), 3.06-2.81(m), 2.72-2.57(m), 2.22-2.01(m), 1.79(bs), 1.66-1.64(m). 1.11-0.853(m); MS APCI, m/z=678(M+); C36H41N5O4Cl21시트르산, 1.34 물에 대한 분석: 계산치: C 56.36, H 5.82, N 7.82, 실측치: C 56,34, H 5.73, N 7.80
필요한 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡 시-1-나트프아미드는 다음과 같이 제조하였다:
(a) N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸아민(밀러; WO 9512577호)을 DCM에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, DCM내 3-시아노-2-메톡시-1-나프토일 클로라이드의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 밤새 교반한 후, 유기상을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡 시-1-나프트아미드를 수득하였다. [1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.55(m), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(m), 6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.73(m), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.60(s); MS APCI, m/z=455(M+)].
(b) N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드
표준의 스원 조건하에 옥살릴 클로라이드 및 DMSO를 사용하여 (a)에서 얻은 알콜을 산화하여 알데히드를 수득하였다[1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.55(m), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(m), 6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.73(m), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.60(s); MS APCI, m/z=455(M+)].
실시예 3
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
3-시아노-2-에틸-4-메톡시-1-나프토산(60㎎)을 무수 DCM(15㎖) 및DIPEA(0.11㎖)에 첨가하고, 혼합물을 카르복실산이 용해될 때까지 질소하에 교반하였다. 그 다음, 테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH)(76㎎)를 하나의 분량으로 첨가하였다. 20분 후, DCM내 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-아민(120㎎)을 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 추출 및 크로마토그래피 정제(DCM내 10-20% 메탄올) 후, 생성물을 백색 분말(100㎎, 57%)로서 회수하고, 표준의 조건하에 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.72(m), 8.62(s), 8.01(d), 7.67-7.50(m), 7.39-7.36(m), 7.14(d), 4.11-4.09(m), 3.88(s), 3.78-3.59(m), 3.39-3.29(m), 3.17-3.04(m), 2.67-2.50(m), 2.20-2.08(m), 1.94-1.8(m), 1.79-1.64(m), 1.26-1.24(d); MS APCI, m/z=664.36(M+).
필요한 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-아민은 다음과 같이 제조하였다.
(a) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-프탈아미드
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-프탈아미드(번스타인(Bernstein, PR), 밀러; EP 709376호, 1996)를 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)-피페리딘과 반응시켜, 추출 및 크로마토그래피 정제(DCM내 5-10% 메탄올) 후 백색 분말(200㎎, 52%)로서 생성물을 수득하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.81(s), 7.53(s), 7.47-7.42(d), 7.20-7.14(m), 3.86-3.72(m), 3.49-3.27(m), 3.21-3.14(m), 2.55-2.47(m), 2.44-2.27(m), 2.18-2.14(t), 2.08-1.99(m), 1.95-1.84(m), 1.74-1.59(m); MS APCI, m/z=584.18(M-).
(b) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-아민
이 화합물은 실시예의 단계 4의 방법에 따라 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-프탈아미드로부터 합성하여, 여과하고, 모액을 농축한 후 에테르 적정한 후 백색 분말(120㎎, 91%)로서 아민을 수득하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.54-7.51(d), 7.45(s), 7.21-7.14(m), 3.41-3.29(m), 2.89-2.67(m), 2.63-2.60(m), 2.50-2.40(m), 2.38-2.26(m), 2.18-2.14(t), 2.05-1.86(m), 1.76-1.72(m), 1.66-1.56(m); MS APCI, m/z=453.54(M-).
실시예 4
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-N,N-디메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여, N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드(0.200g)를 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)피페리딘(0.122g)과 반응시키고, 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.70-8.63(m), 8.08-6.82(m), 6.32-6.29(m), 4.55-4.51(m), 4.125-3.69(m), 3.38-1.61(m); MS APCI, m/z=714(M+Na).
실시예 5
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여, N-[(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드(0.200g)를 N-메틸-4-(테트라히드로 -2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-피페리딘-4-카르복스아미드 (밀러; WO 9512577호) (0.116g)와 반응시키고, 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.70-8.63(m), 8.08-6.78(m), 6.35-6.30(m), 4.54-4.46(m), 4.11-1.87(m); MS APCI, m/z=701(M+Na).
실시예 6
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(S,S-디옥소-테트라히드로-2H-1,2-티아진-2-일)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
4-(S,S-디옥소-테트라히드로-2H-1,2-티아진-2-일)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 트리에틸아민으로 중화한 다음, 표준의 환원성 아민화 조건하에 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드 및 트리에틸아민과 반응시켜, 생성물(2단계에 걸쳐 50%)을 수득하고, 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.64(d), 8.11-7.30(m), 7.05-6.77(m), 6.32(d), 4.50(m), 4.10-3.93(m), 3.93(d), 3.93-1.20(m). MS APCI, m/z=(M+); 714.
필요한 4-(S,S-디옥소-테트라히드로-2H-1,2-티아진-2-일)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리딘은 다음과 같이 제조하였다.
(a) 4-브로모부탄-1-술포닐 클로라이드
4-브로모-1-부탄 술폰산 나트륨 염(1.25g)을 질소하에 교반하면서 티오닐 클로라이드(12.5㎖)에 첨가하였다. 반응물을 3시간동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 그 다음,잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 원하는 생성물과 4-클로로 유사체(4-브로모 대신)의 7:3 혼합물 760㎎을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ3.70(t, 2H), 3.46(t, 2H), 2.25(m, 2H), 2.09(m, 2H).
(b) 1-N-Cbz-[4-(4-아미노-4-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리딘
1-N-Cbz-4-아미노-4-피페리딜카르복실산(3.0g)을 질소하에 THF(100㎖)에 현탁하였다. 여기에, 50℃에서 교반하면서, THF내 용액으로서 트리포스겐(1.3g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 0.5시간동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 그 다음, 감압하에 농축하고, 잔류물을 100㎖의 THF에 용해시켰다. 메틸아민(8.1㎖, THF내 2.0M)의 용액을 5℃에서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그 다음, 생성된 오일을 실리카 플러그(DCM내 5% MeOH)를 통과시켜, 백색 고체로서 원하는 생성물 1.65g을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.63(bs, 1H), 7.35(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.05(d, 2H), 3.15(t, 2H), 2.80(d, 3H), 2.18(m, 2H), 1.37(m, 4H); MS APCI, m/z=(M+); 292.
(c) 1-N-Cbz-[4-[4-브로모부틸술폰아미도-4-메틸아미노카르보닐)]]-1-피페리딘
0℃에서 질소하에 DCM 20㎖내 1-N-Cbz-[4-(4-아미노-4-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리딘 940㎎ 및 4-브로모-1-부탄술포닐 클로라이드와 4-클로로-1-부탄술포닐 클로라이드의 7:3 혼합물 750㎎의 교반되는 용액에 트리에틸아민 0.49㎖를 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 추가의 트리에틸아민(0.49㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3일동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 크로마토그래피(DCM내 3-4% MeOH)에 의해 정제하여, 알킬 브로마이드와 알킬 클로라이드 부가물의 혼합물로서 원하는 생성물 380㎎을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.36(m, 5H), 6.22(m, 1H), 5.13(s, 2H),4.69(s, 1H), 3.84(m, 2H), 3.57(t, 2H), 3.45(m, 4H), 3.06(t, 2H), 2.87-2.79(m, 3H), 2.01(m, 8H). MS APCI, m/z=(M+); 446.
(d) 4-[(S,S-디옥소-테트라히드로-2H-1,2-티아진-2-일)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-1-피페리딘
질소하에 THF 5㎖내 1-N-Cbz-[4-[4-브로모부틸술폰아미도-4-메틸아미노카르보닐]]-1-피페리딘(선행 단계로부터의 알킬 클로라이드 불순물을 함유함)의 교반되는 용액에 수소화나트륨 40㎎(미네랄 오일내 60% 분산액)을 첨가하고, 반응물을 6시간동안 환류하에 가열하였다. 추가의 수소화나트륨(20㎎, 60% 분산액)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하에 가열하였다. 그 다음, 이를 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(DCM내 3% MeOH)에 의해 정제하여, 오일로서 원하는 생성물 110㎎을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.35(m, 5H), 6.57(m, 1H), 5.07(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.85(d, 3H), 2.20(m, 6H), 1.73(m, 2H). MS APCI, m/z=(M+); 410.
(e) 4-[(S,S-디옥소-테트라히드로-2H-1,2-티아진-2-일)-4-(메틸아미노카르보닐)]-피페리딘-트리플루오로아세테이트
4-[(S,S-디옥소-테트라히드로-2H-1,2-티아진-2-일)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-1-피페리딘(110㎎)을 질소하에 TFA 10㎖에 용해시키고, 40분동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 감압하에 농축하고, DCM에 용해시키고, 다시 농축하여, 원하는 생성물을 수득하고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ6.60(m, 1H), 3.46(t, 2H), 3.21(t, 4H), 3.12(t, 2H), 2.85(d, 3H), 2.40(m, 4H), 2.20(m, 2H), 1.75(m, 2H), 0.88(m, 1H). MS APCI, m/z=(M+); 276.
실시예 7
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐-(N-메틸)아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건하에 트리에틸아민의 존재하에 4-[4-(메틸술포닐-(N-메틸)아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드와 반응시켜, 생성물(2단계에 걸쳐 90%)을 수득하고, 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.64(d), 8.01(m), 7.79-7.48(m), 7.37(m), 7.04(d), 6.83(m), 6.30(d), 4.52(t), 4.06-3.93(m), 3.93(d), 3.93-2.97(m); 2.97(d); 2.97-2.00(m); MS APCI, m/z=(M+); 688.
(a) 4-[4-(메틸술포닐아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘
질소하에 5℃에서 DCM 10㎖내 4-[4-아미노-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘 500㎎의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 0.15㎖에 이어서 트리에틸아민 0.29㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 0.5N 수성 HCl, 물, 염수로 연속하여 세척한 다음, 건조하고, 여과하였다. 용액을 감압하에 농축하여, 발포 고체로서 원하는 화합물 500㎎을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.35(m, 5H), 6.41(m, 1H), 5.57(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.92(d, 2H), 3.29(t, 2H), 3.00(s, 3H), 2.86(d, 3H), 2.04(m, 4H); MS APCI, m/z=(M+); 370.
(b) 4-[4-(메틸술포닐-(N-메틸)아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘
질소하에 THF/DMF(1:1) 10㎖내 4-[4-(메틸술포닐아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘 80㎎의 용액에 칼륨 t-부톡사이드 32㎎에 이어서 요오도메탄 0.015㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 다음, EtOAC로 희석하고, 물에 이어서 염수로 희석하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 오일(50% 수율)로서 4-[4-(메틸술포닐-(N-메틸)아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.35(m, 5H), 6.32(bs, 1H), 5.13(s, 2H), 3.93(d, 2H), 3.40(bs, 2H), 2.92(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.84(d, 3H), 2.30(d, 2H), 2.00(bs, 2H); MS (APCI, 음 이온 모드) m/z=(M-); 382. 이 물질을 실시예 6, 단계 (e)에 기술된 방법에 따라 N-Cbz 탈보호하여, 4-[4-(메틸술포닐-(N-메틸)아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
실시예 8
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3-모르폴리논-4-일)-4-(메틸아미노카르보닐-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여 4-(3-모르폴리논-4-일)-4-메틸아미노카르보닐-피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드와 반응시켜, 생성물(2단계에 걸쳐 43%)을 수득하고, 시트레이트 염으로 전환하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.65(d), 8.03(m), 7.78-7.31(m), 7.07-6.79(m), 6.32(d), 4.52(t), 4.17-4.01(m), 4.00(d), 3.94(d), 3.93-3.70(m), 3.50-1.97(m). MS APCI, m/z=(M+); 680.
필요한 4-(3-모르폴리논-4-일)-4-메틸아미노카르보닐-피페리딘은 다음과 같이 제조하였다.
(a) 4-브로모에틸카르보닐아미노-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘
4-아미노-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘(700㎎)을 질소하에 THF(15㎖)에 용해시키고, -10℃로 냉각하였다. 브로모아세틸 브로마이드(0.22㎖)에 이어서 트리에틸아민(0.38㎖)을 서서히 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 1시간동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(DCM내 2-3% MeOH)에 의해 정제하여 발포 고체로서 원하는 생성물(740㎎)을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.35(m, 5H), 6.83(bs, 1H), 6.46(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.90(m, 4H), 3.21(m, 2H), 2.81(d, 3H), 2.13(m, 4H). MS APCI, m/z=(M+Na); 434.
(b) 4-클로로에톡시메틸카르보닐아미노-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘
질소하에 THF 10㎖내 4-브로모에틸카르보닐아미노-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘 730㎎의 교반 용액에 2-클로로에탄올 0.32㎖를 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 -10℃로 냉각하고, 60% 수소화나트륨 90㎎을 첨가하였다. 그 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 소량의 물을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 검으로서 원하는 화합물 580㎎을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.35(m, 5H), 7.10(m, 1H), 6.80(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.03(s, 2H), 3.85(m, 4H), 3.70(t, 2H), 3.24(m, 2H), 2.80(d, 3H), 2.15(m, 4H). MS APCI, m/z=(M+); 412.
(c) 4-(3-모르폴리논-4-일)-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘
질소하에 THF내 4-클로로에톡시메틸카르보닐아미노-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘(580㎎)의 용액에 수소화나트륨(70㎎, 미네랄 오일내 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 환류하에 가열하고, 추가의 수소화나트륨(60%) 30㎎을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 2시간동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 물로 반응정지하였다. 그 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(DCM내 3-5% MeOH)에 의해 정제하여 발포 고체로서 원하는 생성물(300㎎)을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.35(m, 5H), 6.77(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.80(t, 2H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.41(t, 2H), 2.81(d, 3H), 2.40(m, 2H), 2.16(m, 2H). MS APCI, m/z=(M-); 374.
(d) 4-(3-모르폴리논-4-일)-4-메틸아미노카르보닐-피페리딘
질소하에 4-(3-모르폴리논-4-일)-4-메틸아미노카르보닐-1-N-Cbz-1-피페리딘 (300㎎)을 2-프로판올(20㎖)에 용해시키고, 여기에 탄소상 10% 팔라듐(170㎎)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 섞어 주면서 50psi의 수소하에 1.5시간동안 두었다. 그 다음, 이를 여과하고, 감압하에 농축하여, 원하는 생성물을 수득하고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ6.78(m, 1H), 4.16(s, 2H), 3.84(t, 2H), 3.46(t, 2H), 2.94(m, 4H), 2.82(d, 3H), 2.40(m, 2H), 2.21(m, 2H). MS APCI, m/z=(M+); 242.
실시예 9
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐아미노)-4-(메틸아미노카르보닐-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건하에 N-(4-[4-(메틸술포닐아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘(실시예 7)을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드와 반응시켜, 생성물(2단계에 걸쳐 70%)을 수득하고, 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.64(d), 8.04(m), 7.22-7.79(m), 7.04(d), 6.88(d), 6.79(d), 6.33(d), 4.50(t), 3.95-4.09(m), 3.94(d), 3.64-3.92(m), 2.90-3.51(m), 2.89(d), 2.46-2.87(m), 2.04(m); MS APCI, m/z=(M+); 674. 필요한 N-(4-[4-(메틸술포닐아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘은 실시예 6, 단계 (e)의 과정에 따라 N-(4-[4-(메틸술포닐아미노)-4-(메틸아미노카르보닐)-N-1-Cbz-피페리딘(실시예 7, 단계 (a))을 TFA로 처리하여 제조하였고, 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 트리에틸아민을 첨가하여 중화하였다.
실시예 10
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(피롤리딘-1-일-카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여, N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드(0.287g)를 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(피롤리딘-1-일-카르보닐)]-1-피페리딘(밀러; WO 9512577호)(0.181g)과 반응시켰다. 생성된 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 시트레이트 염으로서 단리하였다. MS m/z 718 (M+);1H NMR(DMSO-d6)δ8,6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-7.3(m, 5H), 7.1-6.3(m, 1H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H); mp 168-175(d).
실시예 11
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(히드록시에틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여, N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드(0.173g)를 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(히드록시에틸아미노카르보닐)]-피페리딘(0.181g)과 반응시켰다. 생성된 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다. MS m/z 708 (M+);1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-7.3(m, 5H), 7.1-6.3(m, 1H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 4.4(t, J=5Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H); mp 110-120(d).
필요한 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(히드록시에틸아미노카르보닐)]-피페리딘은 다음과 같이 제조하였다.
(a) 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(히드록시에틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘
DCM(20㎖)내 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-카르복시]-1-N-Cbz-피페리딘(밀러; WO 9512577호)(2.88g)의 용액을 디이소프로필에틸아민(3.05㎖) 및 테트라메틸플루오로포름아미디눔 헥사플루오로포스페이트(2.64g)로 처리하고, 2시간동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민(0.364g)을 함유하는 DCM 5㎖내 2-아미노에탄올(0.128g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이 시간의 끝에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하고, 감압하에 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.475g)을 수득하였다. MS(APCI, 음 이온 모드) m/z 402(M-);1H NMR(CDCl3)δ7.4(m, 5H), 6.6(t, J=5Hz, 1H), 5.1(m, 2H), 3.8-3.2(m, 10H), 2.4(t, J=10Hz, 2H), 2.3-1.6(m, 11H).
(b) 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(히드록시에틸아미노카르보닐)]-피페리딘
아세트산(0.1㎖) 및 10% Pd/C(50㎎)를 함유하는 에탄올(50㎖)내 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(히드록시에틸아미노카르보닐)]-1-N-Cbz-피페리딘(0.36g)의 용액을 40psi의 수소 분위기에서 16시간동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여, 생성물(0.268g)을 수득하였다: MS m/z 270(M+);1H NMR(CDCl3)δ6.9(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.4-3.1(m, 8H), 2.4-2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H).
실시예 12
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(아미노카르보닐메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드(0.227g)를 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(아미노카르보닐메틸아미노카르보닐)]-피페리딘(0.375g)(아미노에탄올 대신에 글리신아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기술된 방법에 따라 제조됨)과 반응시켰다. 생성된 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다: MS m/z 721(M+);1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-6.3(m, 9H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 4.4(t, J=5Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H); mp 140-145(d).
실시예 13
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(시아노메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 시트레이트
표준의 환원성 아민화 조건을 사용하여, N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드(0.316g)를 4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(시아노메틸아미노카르보닐)]-피페리딘(0.375g)(아미노에탄올 대신에 아미노아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기술된 방법에 따라 제조됨)과 반응시켰다. 생성된 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는생성물을 수득하였다: MS m/z 703(M+);1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-6.3(m, 6H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 4.4(t, J=5Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.3(m, 4H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H); mp 130-145(d).
타키키닌 길항물질에 대하여 선택된 실험 데이터. 2-디클로로페닐부틸 키랄 중심은 (S) 배위의 것이다. 이들 물질은 상기 본문 또는 다른 곳에서 기술된 것과 같은 과정 및 중간체를 사용하여 환원성 아민화에 의해 제조되었다. 염기성 질소를 함유하는 화합물을 시트레이트 염으로 전환하였다.
R3 R4 R5 R6 R13 R14 MS(m/z)
14* -Me -OCH2O- -H -(2-옥소피페리딘-1-일) -C(O)NHMe 667
15 -Et -OMe -CN -H -(2-옥소피페리딘-1-일) -C(O)NHCH2CH2OH 722
16 -Et -OMe -CN -H -(2-옥소피페리딘-1-일) -C(O)NHCH2C(O)NH2 735
17 -Et -OMe -CN -H -(2-옥소피페리딘-1-일) -C(O)NHCH2CN 717
18 -Et -OMe -CN -H -(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미딘-1-일) -C(O)NHMe 693
19 -Et -OMe -CN -H -(2-옥소피페리딘-1-일) -C(O)NHMe 692
20 -Et -OMe -CN -H -(2-옥소피페리딘-1-일) H 635
21 -Et -OMe -CN -H -(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미딘-1-일) H 636
*나프토[2,3-d]-1,3-디옥솔-4-카르복실산은 달라커(Dallacker, F) 등의 문헌[Z. Naurtforsch; 1979, 1434]에 따라 제조하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    R2는 수소, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 또는 디-C1-6알킬카르바모일이고;
    R3은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R4는 독립적으로 히드록시, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알카노일, C1-6알카노일아미노 및 아미노술포닐중에서 선택되고;
    R5는 독립적으로 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬술포닐, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알카노일, C1-6알카노일아미노, 아미노술포닐 및 치환된 C1-6알킬중에서 선택되거나; 또는
    R4와 R5는 함께 -OCH2O- 또는 -OC(CH3)2O-를 형성하고;
    R6은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬술포닐, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알카노일, C1-6알카노일아미노, 아미노술포닐 및 치환된 C1-6알킬중에서 선택되고;
    R7은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고;
    M은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    L은 -NH- 또는 -CH2-이고;
    X1및 X2는 독립적으로 H 또는 수소이고, 이때 X1및 X2중 하나 이상은 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R7이 -CH2CH2CH2-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 수소, 히드록시, 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, M이 -C(=O)-이고, L이 -CH2-인 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R4가 C1-4알콕시, C1-4알킬, 할로겐, -CH=CHCH3, -S(O)nCH3또는 -OS(O)2CH3이고, R5가 시아노, 니트로, 수소 또는 할로겐이고, R6이 수소, 메톡시, 시아노 또는 니트로이고, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R4가 메틸, 에틸, 메톡시,에톡시, 히드록시 또는 플루오로이고, R5가 시아노 또는 니트로이고, R6이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  8. 환원성 아민화 조건하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나; 또는 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    L, M, R2내지 R7, X1및 X2는 제1항에서와 같고,
    L"은 이탈기이고,
    L 및 L'은 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 환원성 아민화에 의해 N-C결합이 형성되도록 하는 기이다.
  9. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 유효량의 NK1길항물질을 투여함을 포함하는, 우울증, 불안, 천식, 류마티즘성 관절염, 알츠하이머병, 암, 정신분열증, 부종, 알레르기성 비염, 염증, 동통, 위장관-운동과잉, 불안, 구토, 헌팅톤병, 우울증을 포함한 정신병, 고혈압, 편두통, 방광 운동과잉 또는 두드러기를 치료하는 방법.
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