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KR20010080183A - 정신병적 장애 치료용 3-테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 - Google Patents

정신병적 장애 치료용 3-테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흥미로운 약리학적 성질을 갖는 신규한 3-테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 그룹 및 이의 염에 관한 것이다. 이들 화합물들은 화학식 I의 구조를 가지고, 여기서, R1은 할로겐, CF3, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), CN 또는 SCH3이고, m은 0, 1 또는 2이며, R2는 수소 또는 알킬(C1-C3)이고, n은 3, 4, 5 또는 6이며, R3은 할로겐, 알킬(C1-C4) 또는 알콕시(C1-C4)이고, p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I

Description

정신병적 장애 치료용 3-테트라하이드로피리딘-4-일 인돌{3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders}
본 발명은 다음 화학식 I의 신규한 3-테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 유도체 그룹 및 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 할로겐, CF3, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), CN 또는 SCH3이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R2는 수소 또는 알킬(C1-C3)이고,
n은 3, 4, 5 또는 6이며,
R3은 할로겐, 알킬(C1-C4) 또는 알콕시(C1-C4)이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물들이 도파민 D2-수용체에 대해 높은 친화성을 보이고 우수한 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물 중에서, R1이 수소(즉, m=0) 또는 F, Cl, CH3또는 CN이고, m이 1이며, R2가 수소 또는 CH3이고, n이 4이며, R3이 수소(즉, p=0), F 또는 알킬(C1-C4)이고, p가 1인 화학식 I의 화합물 및 이의 염이 바람직하다.
(R1)m이 F이고, R2가 수소이며, n이 4이고, p가 0인 화학식 I의 화합물 및 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물들은 도파민 D2-수용체와 세로토닌 재흡수 자리 모두에 높은 친화성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 이러한 조합은 정신분열증과 기타 정신병적 장애의 치료에 유용하고, 모든 질환 증상(예를 들면, 양성 증상 및 음성 증상)을 더욱 완전히 치료할 수 있게 한다.
이 화합물들은 마우스의 아포모르핀-유발 기어오름 행위에 잠재적으로 길항적으로 작용하기 때문에 도파민 D2-수용체에서 길항제로서의 활성을 보인다. 또한, 이들은 마우스의 5-HTP 유발된 행위를 강화시키기 때문에 세로토닌 재흡수 억제제로서의 활성을 보인다.
이 화합물들은 임상적으로 관련있는 항정신병약(예를 들면, 조건적 회피 반응; 다음 문헌[Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67]을 참조) 및 항우울제 또는 항불안약(예를 들면, 스트레스-유발된발성(vocalization)의 억제; 다음 문헌[van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148]을 참조)에 민감한 치료 모델에서 활성을 보인다.
임상적으로 관련있는 도파민 D2-수용체 길항제와 대조적으로, 기술된 화합물들은 설치류에 강경증을 유발하는 경향이 낮고, 그 자체로 존재하는 항정신병약보다 추체외로 부작용을 덜 유발할 것 같다.
이들 화합물에 내재하는 세로토닌 재흡수 억제 활성은 항우울제 또는 항불안약에 민감한 행동 모델에서 관찰되는 치료학적 효과와 관계가 있다.
이 화합물들은 도파민성 또는 세로토닌성계에서의 장애에 의해 유발되는 중추 신경계 질환, 예를 들면, 공격, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 또는 기억력 장애 및 특히 정신분열증과 기타 정신병적 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 함께 적절한 산부가염을 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산은 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 질산 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌 설폰산 등의 유기산을 포함한다.
이들의 산부가염인 본 발명의 화합물은 액체 및 고체 담체 물질 같은 보조 성분을 사용하여 적절한 방법으로 투여에 적합한 형태로 될 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 다음과 같이 수득할 수 있다:
a) 다음 화학식 II의 화합물을 다음 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
위의 화학식 II 및 III에서,
기호들은 앞에서 정의한 것과 같고, L은 브로모 등의 소위 이탈 그룹이다.
이 반응은 트리에틸아민이나 K2CO3및 KI 존재하에 아세토니트릴 등의 용매 중에서 환류 온도에서 수행된다. 또는,
b) (i) A가 그룹 -(CH2)n-1-CN인 다음 화학식 IV의 화합물 중의 시아노 그룹을 상응하는 그룹 -(CH2)n-NH2로 환원시키고,
(ii) 수득된 아민을 다음 화학식 V의 임의로 치환된 프탈산 무수물과 반응시킨다.
위의 화학식 IV 및 V에서, 기호들은 앞에서 정의한 것과 같다.
반응 단계 b (i)은 예를 들면, 환류 온도에서 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매 중에서 LiAlH4로 수행할 수 있다.
반응 단계 b (ii)는 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 환류 온도에서 수행할 수 있다.
방법 a)에서 사용된 화학식 II의 출발 물질은 임의로 치환된 인돌 유도체를 4-피페리돈과 반응시킴으로써 그 자체로 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
방법 b)에서 사용된 화학식 IV의 출발 물질은 화학식 II의 화합물을 화학식 Br-(CH2)n-1-CN의 브로모알킬 니트릴과 반응시켜 그 자체로 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
이제, 화학식 I의 화합물의 제조를 다음 실시예에서 더욱 상세하게 기술한다.
실시예 1
1-메틸-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌의 제조
아세트산 100ml와 트리플루오로아세트산 150ml 중의 4-피페리돈·H2O·HCl (50g, 0.32mol) 용액에 아세트산 100ml 중의 1-메틸인돌(11.5ml, 0.09mol) 용액을실온에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고(진공, 온도 ca.30℃), 물을 가한 다음, 혼합물을 탄산칼륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 84/15/1)로 정제하여, 표제 화합물 9g(47%)을 수득하였다.
실시예 2
5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌의 제조
메탄올 1000ml 중의 나트륨(60g, 2.6mol) 용액에 5-플루오로인돌(49g, 0.36mol)과 4-피페리돈·H2O·HCl(170g, 1.11mol)을 가했다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한 다음, 농축시키고, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올(약 200ml)에 용해시킨 다음, 물(약 1000 내지 1500ml)로 희석시켰다. 침전을 모으고, 물과 석유 에테르로 세척한 다음, 60℃ 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체 74g(95%)을 수득하였다.
실시예 3
N-[4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]부틸]-프탈이미드·HCl(화합물 1)의 제조
아세토니트릴 150ml 중의 5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌(7.5g, 34.7mmol), N-(4-브로모부틸)프탈이미드(10.8g, 38.3mmol), 트리에틸아민(4.5ml) 및 요오드화칼륨(5.5g)의 용액을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 92/7.5/0.5)로 정제하여 표제 화합물 8.3g을 유리 염기로서 수득하였다. 녹는점: 186℃. 상기 유리 염기를 에탄올 중의 1M HCl 20ml에 용해시켜 염산염을 제조하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 고체를 에테르로 세척하였다. 화합물 1의 수율: 8.4g(54%), 녹는점: 224℃(분해).
실시예 4
5-플루오로-3-[1-(3-시아노프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]인돌의 제조
아세토니트릴 100ml 중의 5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌(10g, 46mmol), 4-브로모부티로니트릴(5.6ml, 56mmol), 탄산칼륨(6.3g) 및 요오드화칼륨(7.6g)의 용액을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과지 상의 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 84/15/1로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물 10.9g(83%)을 수득하였다. 녹는점: 152℃.
실시예 5
5-플루오로-3-[1-(4-아미노부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]인돌의 제조
무수 THF 300ml 중의 5-플루오로-3-[1-(3-시아노프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]인돌(10g, 35mmol) 용액에 LiAlH4(2.0g)를 서서히 가하였다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 THF(10ml) 중의 물(1.9ml)을 서서히 가한 다음, 2N 수산화나트륨(1.9ml)을 서서히 가하였다. 이 혼합물을 0.25시간 동안 환류 가열시키고, 하이플로(hyflo) 상에서 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 8.76g(88%)을 수득하였다.
실시예 6
N-[4-[4-(5-플루오로-1-H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]부틸]-4-플루오로프탈이미드(화합물 19)의 제조
THF 20ml 중의 5-플루오로-3-[1-(4-아미노부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]인돌(1.46g, 5mmol) 용액에 4-플루오로프탈산 무수물과 톨루엔 50ml를 가하였다. THF를 증류에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 물을 공비 제거하면서(Dean and Stark apparatus) 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 92/7.5/0.5)로 정제하여 표제 화합물 19를 1.52g(69%) 수득하였다. 녹는점: 197-199℃.
실시예 1 내지 3에 기술된 것과 같은 방법 a) 또는 실시예 4 내지 6에 기술된 것과 같은 방법 b)에 따라서, 다음 표에 나열된 화합물들을 제조하였다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 할로겐, CF3, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), CN 또는 SCH3이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R2는 수소 또는 알킬(C1-C3)이고,
    n은 3, 4, 5 또는 6이며,
    R3은 할로겐, 알킬(C1-C4) 또는 알콕시(C1-C4)이고,
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, (R1)m이 H, F, Cl, CH3또는 CN이고, m이 1이며, R2가 H 또는 CH3이고, n이 4이며, (R3)p가 H, F 또는 알킬(C1-C4)이고, p가 1인 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  3. 제1항에 있어서, (R1)m이 F이고, m이 1이며, R2가 H이고, n이 4이며, p가 0인 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  4. a) 다음 화학식 II의 화합물을 다음 화학식 III의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시키거나,
    화학식 II
    화학식 III
    b) (i) A가 그룹 -(CH2)n-1-CN인 다음 화학식 IV의 화합물을 A가 그룹 -(CH2)n-NH2인 상응하는 화합물로 환원시키고,
    (ii) 수득한 아민 화합물을 다음 화학식 V의 프탈산 무수물 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    화학식 V
    위의 화학식 II, III, IV 및 V에서,
    R1, m, R2, n, R3및 p는 제1항에서 정의된 것과 같다.
  5. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 따른 화합물이 투여에 적합한 형태로 되는 것을 특징으로 하는 제5항에 따른 조성물의 제조방법.
  7. 제1항에 따른 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 중추신경계 장애의 치료방법.
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