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KR20010072991A - 항암제로서 유용한 알키닐-치환된 퀴놀린-2-온 유도체 - Google Patents

항암제로서 유용한 알키닐-치환된 퀴놀린-2-온 유도체 Download PDF

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KR20010072991A
KR20010072991A KR1020017002442A KR20017002442A KR20010072991A KR 20010072991 A KR20010072991 A KR 20010072991A KR 1020017002442 A KR1020017002442 A KR 1020017002442A KR 20017002442 A KR20017002442 A KR 20017002442A KR 20010072991 A KR20010072991 A KR 20010072991A
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KR
South Korea
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cancer
methyl
group
phenyl
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020017002442A
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English (en)
Inventor
라그레카수잔데보라
라이시카토스조셉피터
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 실버스타인 아써 에이., 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 실버스타인 아써 에이.
Publication of KR20010072991A publication Critical patent/KR20010072991A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 1의 화합물은 포유동물에서 과증식성 질병, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서 암을 포함한 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.

Description

항암제로서 유용한 알키닐-치환된 퀴놀린-2-온 유도체{ALKYNYL-SUBSTITUTED QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES USEFUL AS ANTICANCER AGENTS}
종양유전자는 세포성장 및 유사분열을 자극하는 신호 전달 경로의 단백질 성분을 암호화하는 경우가 많다. 배양 세포내에서의 종양유전자의 발현은 비형질전환된 세포에 의해 나타나는 접촉 억제를 결여시키는 농후한 병소로서 세포의 성장 및 연질 한천에서의 세포의 성장능을 특징으로 하는 세포성 형질전환으로 유도된다. 특정 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과발현은 인간 암과 연관된 경우가 많다.
형질전환 전위를 얻기 위해서는, Ras 종양단백질의 전구체가 카복실-말단 테트라펩타이드에 위치한 시스테인 잔기의 파네실화(farnesylation)를 수행해야 한다. 따라서, 이러한 변형을 촉매하는 효소, 즉 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 저해제가, Ras로 형질전환된 종양과 싸우는 약제로서 제안되어 왔다. Ras의 돌연변이된 종양유전자 형태는 다수의 인간 암, 가장 주목할만하게 50% 이상이 결장 및 췌장 암종에서 발견되었다(퀼(Kohl) 등의 문헌[Science, Vol. 260, pp. 1834-1837, 1993] 참조). 본 발명의 화합물은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 효소의 저해제로서 활성을 나타내며 따라서 항암제 및 항종양제로서 유용하리라 믿어진다. 또한, 본 발명의 화합물은 파네실 단백질 트랜스퍼라제로 인해 증식하는 임의의 종양에 대해 활성일 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4 사이의 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고;
R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이고; 상기 R1기의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합될 수 있고; 상기 H를 제외하고 상기 임의의 선택적인 축합 환을 포함하는 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15또는 하기 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 할로, 시아노, 니트로, 머캅토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합될 수 있고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, t는 0 내지 5의 정수이다]로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R8은 H, -OR12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12, -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, t는 0 내지 5의 정수이다] 또는 C1-C6알킬이고, 이때 헤테로환 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 R6치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴)[이때, t는 0 내지 5의 정수이고; 이미다졸릴 잔기는 1또는 2개의 R6치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다]이고;
R10및 R11은 각각 독립적으로 R6의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 상기 R12기의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 선택적으로 축합될 수 있고; 상기 H를 제외한 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재할 때는 각각 독립적으로 q 또는 t가 각각 1을 초과하는 것으로 정의되고;
R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로부터 선택되고;
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R17, R18및 R19가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
단, R3, R4및 R5중 하나 이상은 -(CR13R14)tC≡CR16[이때, t는 0 내지 5의 정수이고; R13, R14및 R16은 각각 상기 정의된 바와 같다]이다.
화학식 1의 바람직한 화합물로는 식중 R1이 H, C1-C6알킬 또는 사이클로프로필메틸이고; R2가 H이고; R3이 -C≡CR16이고; R8이 -NR12R13, -OR12, 또는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로환기[이때, 헤테로환기는 R6기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다]인 것이 포함된다. 보다 바람직한 화합물로는 식중 R9가 C1-C6알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 이미다졸릴이고; R8이 하이드록시, 아미노 또는 트리아졸릴이고; R4, R5, R10및 R11이 각각 독립적으로 H 및 할로에서 선택된 것이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는 식중 R1이 -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬)[이때, t는 0 내지 3의 정수이다]이고; R2가 H이고; R3이 -C≡CR16이고; R8이 -NR12R13, -OR12, 또는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로환기[이때, 헤테로환기는 R6기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다]인 것이 포함된다. 보다 바람직한 화합물로는 식중 R9가 C1-C6알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 이미다졸릴이고; R8이 하이드록시, 아미노 또는 트리아졸릴이고; R4, R5, R10및 R11이 각각 독립적으로 H 및 할로로 구성된 군에서 선택되고; R1이 사이클로프로필메틸인 것이 포함된다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 식중 R3이 에티닐이고 다른 치환기가 상기 정의한 바와 같은 것이 포함된다.
구체적으로 바람직한 화합물로는 하기 화합물이 포함된다:
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 A);
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 B);
6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 A);
6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 B);
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 및
상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물, 및 상기 화합물의 입체 이성질체.
또한, 본 발명은 하기 화학식 28의 중간체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10및 R11은 각각 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 하기 특정 중간체에 관한 것이다:
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(2-머캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-[3-(4-트리틸옥시-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온;
6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온.
또한, 본 발명은 하기 화학식 29의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함을 포함하는 화학식 1(식중, R3은 에티닐이다)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 이상 세포 성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법의 한 양태에 있어서, 이상 세포 성장은 암, 예컨대 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합이며, 이들 예로 한정되지는 않는다. 상기 방법의 또하나의 양태에 있어서, 상기 이상 세포 성장은 양성 과증식성 질병, 예컨대 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증이며, 이들 예로 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 이상 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 이상 세포 성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 이상 세포 성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 간염 델타 바이러스 또는 말라리아와 같은 파네실 단백질 트랜스퍼라제에 의해 촉진되는 감염증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 이 조성물의 한 양태에 있어서, 이상 세포 성장은 암, 예컨대 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합이며, 이들 예로 한정되지는 않는다. 상기 약학 조성물의 또하나의 양태에 있어서, 이상 세포 성장은 양성 과증식성 질병, 예컨대 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증이며, 이들 예로 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 이상 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료효과량의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이상 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 간염 델타 바이러스 또는 말라리아와 같은 파네실 단백질 트랜스퍼라제에 의해 촉진되는 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "이상 세포 성장"은, 달리 지시되지 않는 한, 정상 조절 기전과 독립적인 세포 성장(예컨대, 접촉 억제 손실)을 지칭한다. 이것은 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양세포(종양); (2) 또하나의 유전자에서의 종양유전자 돌연변이의 결과로 Ras 단백질이 활성화되는 종양세포; (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 기타 과증식성 질병의 양성 및 악성 세포; 및 (4) 파네실 단백질 트랜스퍼라제로 인해 증식하는 임의의 종양의 이상 성장을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료함"은, 달리 지시되지 않는 한, 이 용어가 적용되는 질환 또는 증상 또는 이러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후를 역전, 경감, 진행 억제 또는 예방함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 지시되지 않는 한, 바로 위에서 정의된 "치료함"의 치료작용을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는, 달리 지시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 환상 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 지시되지 않는 한, O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 지시되지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "4 내지 10원 헤테로환"은, 달리 지시되지 않는 한, 각각 O, S 및 N로 구성된 군에서 선택된 1개 이상, 일반적으로는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로환기(이때, 헤테로환기는 각각 고리계내에 4 내지 10개의 원자를 갖는다)를 포함한다. 비방향족 헤테로환기는 고리계내에 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로환기는 고리계내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로환기는 벤조-축합된 고리계 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 4원 헤테로환기의 예로는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도된 것)이 있다. 5원 헤테로환기의 예로는 티아졸릴이 있고, 10원 헤테로환기의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로환기의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로환기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 상기 화합물로부터 유도된 바와 같은 전술한 기들은 가능한 위치에서 C-결합 또는 N-결합될 수도 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합된) 또는 피롤-3-일(C-결합된)일 수 있다.
R13및 R14가 (CR13R14)q또는 (CR13R14)t로서 존재하는 경우 각각은 독립적으로 q 또는 t가 각각 1 초과인 것으로 정의된다. 예를 들면, 이것은 q 또는 t가 2인 경우 -CH2CH(CH3)- 유형의 알킬렌 잔기 및 기타 비대칭형 분지쇄 기가 포함됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 카복실산기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 및 아미노기의 하이드로클로라이드 염이 포함된다. 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있다. 이들 염의 제법은 하기에 기술된다.
또한, 본 발명은 원자량 또는 질량수가 통상 자연적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는 화학식 1로 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예컨대3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 제조 및 검출 용이성에 비추어 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환되면 대사 안정성이 더욱 커져, 예를 들면, 생체내 반감기가 증가되거나 투여량 요구가 감소되어, 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 어떤 환경에서는 바람직할 수도 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된화합물 및 그의 전구약물은, 일반적으로, 비동위원소 표지된 시약을 구입용이한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 전구약물을 투여함으로써 세균 감염을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기 또는 둘 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 폴리펩타이드 쇄의 아미노산 잔기가 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 아미드 또는 에스테르 결합함으로써 공유결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상 3문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산, 및 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
전구약물의 추가형도 포함된다. 예를 들면, 유리 카복실산은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도될 수 있다. 아미드 및 에스테르 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는, 그러나 이들로 한정되지 않는 기를 혼입할 수 있다. 유리 하이드록실기는 플레이셔(D. Fleisher), 봉(R. Bong), 스튜어트(B. H. Stewart)의 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews(1996) 19, 115]에 개요된 바와 같이 헤미숙시네이트, 인산염 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는, 그러나 이들로 한정되지 않는 기를 사용하여 유도될수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물도 하이드록시기의 황산염 에스테르 및 탄산염 전구약물과 마찬가지로 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는, 그러나 이들로 한정되지 않는 기로 치환될 수 있는 알킬 에스테르이거나 아실기가 상기한 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시기의 유도화도 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 로빈슨(R. P. Robinson) 등의 문헌[J. Medicinal Chemistry(1996) 39, 10]에 기재되어 있다.
화학식 1의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 화학식 1의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 특히, R8및 R9기가 부착된 탄소가 잠재적인 키랄 중심을 나타내는 경우 본 발명은 이러한 키랄 중심을 기준으로 한 모든 입체 이성질체를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 호변 이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 1의 특정 화합물은 E 또는 Z 배위로 존재하는, 옥심 잔기, 예컨대 R3, R4, R5, R6또는 R7이 -CH=NOR12인 경우를 포함할 수도 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 상기 옥심 잔기 또는 특정 E 또는 Z 이성질체를 포함하는 화학식 1의 화합물의 라세미체 혼합물을 포함한다.
본 발명은 포유동물에서의 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 유용한 일련의 알키닐-치환된 퀴놀린-2-온 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 과증식성 질병의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 하기하는 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에서, 화학식 1의 화합물은 일반식 2(식중, R은 C1-C6알킬이다)의 중간체 에테르를 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라, 예컨대 산 수용액중에서 일반식 2의 중간체를 교반함으로써 가수분해하여 제조될 수 있다. 적절한 산의 예로는 염산이 있다. 생성되는 화학식 1(식중, R1은 수소이다)의 퀴놀리논은 당분야의 숙련가에게 공지된 N-알킬화 방법에 의해 퀴놀리논(식중, R1은 수소 이외의 상기 정의를 갖는다)으로 변형될 수 있다.
하기 반응식 2에서, R8이 하이드록시인 화학식 1의 화합물인 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 3의 중간체 케톤을 일반식 H-R9(식중, R9는 상기 정의된 바와 같다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 상기 R9의 이미다졸릴 잔기내의 유리 질소 원자는 첨가 반응 후 제거될 수 있는 설포닐기(예를 들면, 디메틸아미노설포닐기)와 같은 선택적인 보호기로 보호될 수도 있다. 이 반응은 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 적당한 강염기, 예컨대 2급-부틸 리튬의 존재 및 적절한 실란 유도체, 예컨대 클로로-3급-부틸디메틸실란의 존재를 필요로 한다. 이 실릴기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공급원에 의해 제거될 수 있다. 실란 유도체와 유사한 보호기를 사용하는 다른 절차도 적용될 수 있다.
하기 반응식 3에서, 점선이 결합을 나타내고 R1이 수소인 화학식 1의 화합물인 일반식 1(b-1)의 화합물은 일반식 21의 중간체를 일반식 H-R9(식중, R9는 상기 정의된 바와 같다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성되는 일반식 22의 중간체는 물의 존재하에 산, 예컨대 TiCl3과 교반함으로써 이소옥사졸 잔기의 개환반응을 수행한다. 이어서, 생성되는 일반식 23의 중간체를 적당한 시약, 예컨대 R2CH2COCl 또는 R2CH2COOC2H5(식중, R2는 상기 정의된 바와 같다)로 처리하여 직접적으로 일반식 1(b-1)의 화합물을 생성하거나 또는 염기, 예컨대 3급-부톡시화 칼륨으로 처리하여 일반식 1(b-1)의 화합물로 전환될 수 있는 중간체를 생성할 수 있다.
일반식 21의 중간체는 하기 반응식 9에서 인용되는 일반식 16의 중간체를 산성 조건하에 처리함으로써 제조될 수 있다.
하기 반응식 4에서, 화학식 1(식중, R8은 식 -NR12R13(식중, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다)의 라디칼이다)의 화합물(이 화합물은 하기에 일반식 1(g)로 표시된다)은 일반식 13의 중간체(식중, W는 적절한 이탈기, 예컨대 할로이다)를 일반식 14의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응물을 적절한 용어, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 교반함으로써 수행될 수도 있다.
식중 점선이 결합을 나타내는 일반식 1(g)의 화합물 또는 화학식 1의 화합물의 다른 양태는 당분야의 숙련가에게 공지된 수소화 방법에 의해 식중 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물로 전환될 수 있다. 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 산화 방법에 의해 식중 점선이 결합을 나타내는 화합물로 전환될 수도 있다.
하기 반응식 5에서, 화학식 1(식중, R8은 하이드록시이다)의 화합물(이 화합물은 일반식 1(b)로 표시됨)은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 O-알킬화 또는 O-아실화 반응에 의해, 예를 들면, 일반식 1(b)의 화합물을 적절한 조건하에, 예컨대 이극성 비양자성 용매(예컨대, DMF(dimethylformamide)중에서 염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 알킬화제, 예컨대 R12-W(식중, R12는 수소인 것을 제외하고는 상기 정의를 갖는다)와 반응시킴으로써 일반식 1(c)(식중, R12는 상기한 바와 같다)의 화합물로 전환될 수 있다. W는 적당한 이탈기, 예컨대 할로기 또는 설포닐기이다.
상기 반응 절차의 대안으로서, 일반식 1(c)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 산성 매질중에서 일반식 R12-OH(식중, R12는 상기 정의된 바와 같다)의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
또한, 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 산성 매질, 예컨대 황산중에서 C1-C6알킬-CN과 리터(Ritter)형 반응으로 반응시킴으로써 일반식 1(g)(식중, R12는 수소이고; R13은 C1-C6알킬카보닐로 대체된다)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 암모늄 아세테이트와 반응시킨 후 NH3(수용액)로 처리함으로써 일반식 1(g)(식중, R12및 R13은 수소이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
하기 반응식 6에서, 상기 인용된 일반식 1(b)의 화합물은 일반식 1(b)의 화합물을 적절한 환원조건하에 적용시킴으로써, 예컨대 적절한 환원제(예컨대, 붕수소화 나트륨)의 존재하에 트리플루오로아세트산중에서 교반하거나 또는 일반식 1(b)의 화합물을 포름아미드의 존재하에 아세트산중에서 교반함으로써 일반식 1(d)(식중, R8은 수소이다)의 화합물로 전환될 수도 있다. 또한, 일반식 1(d)(식중, R8은 수소이다)의 화합물은 일반식 1(d)의 화합물을 염기, 예컨대 3급-부톡시화 칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 디글림중에서 일반식 5(식중, W는 적절한 이탈기이다)의 시약과 반응시킴으로써 일반식 1(e)(식중, R12는 C1-C10알킬이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
하기 반응식 7에서, 화학식 1의 화합물은 일반식 6의 니트론을 카복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물과 반응시켜 퀴놀린 잔기의 2-위치상에 상응하는 에스테르를 형성함으로써 제조될 수도 있다. 이러한 퀴놀린 에스테르는 염기, 예컨대 탄산 칼륨을 사용하여 상응하는 퀴놀리논으로 원위치 가수분해될 수 있다.
다르게는, 화학식 1의 화합물은 일반식 6의 니트론을 염기, 예컨대 수성 탄산 칼륨의 존재하에 설포닐 함유 친전자성 시약, 예컨대 p-톨루엔설포닐클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 2-하이드록시-퀴놀린 유도체의 형성 후 목적 퀴놀리논 유도체로의 호변 이성질화를 포함한다. 당분야의 숙련가에게 공지된 상 전이 촉매조건을 적용하면 반응속도를 증대시킬 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 상기 인용된 일반식 6의 화합물의 분자내 광화학적 재배열에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 재배열은 반응-불활성 용매중에서 시약을 용해시키고 파장 366 nm에서 조사함으로써 수행될 수 있다. 바람직하지 못한 부반응 또는 양자 수율의 감소를 최소화하기 위해서는, 탈기 용액을 사용하고 비활성 대기, 예컨대 무산소 아르곤 또는 질소 기체하에 반응을 수행하는 것이 유리하다.
화학식 1의 화합물의 치환기는 당분야의 숙련가에게 공지된 반응 또는 작용기 변형에 의해 화학식 1의 범주내의 다른 치환기로 전환될 수도 있다. 이러한 변형의 다수는 이미 상기한 바와 같다. 다른 예로는 카복실산 에스테르를 상응하는카복실산 또는 알콜로 가수분해하는 것, 니트릴을 상응하는 아미드로 가수분해하는 것, 당분야의 숙련가에게 공지된 디아조화 반응에 의해 이미다졸 또는 페닐 잔기상의 아미노기를 수소로 치환한 후 수소로 디아조기를 후속 치환하는 것, 알콜을 에스테르 또는 에테르로 전환하는 것, 1급 아민을 2급 또는 3급 아민으로 전환하는 것, 이중 결합을 상응하는 단일 결합으로 수소화하는 것이 있다.
하기 반응식 8에서, 상기 인용된 일반식 3의 중간체는 일반식 8의 퀴놀리논 유도체를 적절한 조건하에, 예컨대 적절한 용매중에서 강산(예컨대, 다중인산)의 존재하에 일반식 9의 중간체 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 일반식 8의 중간체는 강산(예컨대, 다중인산)의 존재하에 교반함으로써 일반식 7의 중간체를 환화시켜 형성될 수 있다. 선택적으로, 이 환화 반응 다음에 산화 단계를 수행할 수 있으며, 이는 환화 후 형성된 중간체를 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 방향족 용매(예컨대, 브로모벤젠)중에서 산화제, 예컨대 브롬 또는 요오드의 존재하에 교반함으로써 수행될 수 있다. 이 단계에서, R1치환기는 당분야의 숙련가에게 공지된 작용기 변형 반응에 의해 상이한 잔기로 변화될 수도 있다.
하기 반응식 9에서, 일반식 3(a-1)(식중, 점선이 결합을 나타내고 R1및 R2가 수소인 일반식 3의 중간체이다)의 중간체는 상응하는 케톤을 보호함으로써 간편하게 제조되는 일반식 17의 중간체로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 일반식 17의 중간체를 적절한 용매, 예컨대 알콜(예컨대, 메탄올)중에서 염기, 예컨대 수산화 나트륨의 존재하에 일반식 18의 중간체와 교반한다. 생성되는 일반식 16의 중간체는 일반식 16의 중간체를 물의 존재하에 산, 예컨대 TiCl3과 교반함으로써 케탈의 가수분해 및 이소옥사졸 잔기의 개환반응을 수행하게 된다. 이어서, 아세트산 무수물은 일반식 15의 중간체를 제조하는데 사용될 수 있고, 이는 염기, 예컨대 3급-부톡시화 칼륨의 존재하에 폐환반응을 수행하게 된다.
일반식 3(a-1)의 중간체는 당분야의 숙련가에게 공지된 N-알킬화 공정을 이용하여 일반식 3(a)(식중, 점선이 결합을 나타내고 R2가 수소이고 R1이 수소를 제외하고 상기 정의한 바와 같은 일반식 3의 중간체이다)의 중간체로 전환될 수 있다.
하기 반응식 10에서, 일반식 3(a-1)(식중, R1은 수소이다)의 중간체를 제조하는 또하나의 방법은 일반식 16의 중간체로 시작하여 촉매 수소화 조건을 사용하여, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF; tetrahydrofuran)과 같은 반응-불활성 용매중에서 수소 기체 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 일반식 19의 중간체로 전환될 수 있다. 일반식 19의 중간체는 일반식 19의 중간체를 아세틸화 반응시킴으로써, 예컨대 반응-불활성 용매(예컨대, 톨루엔)중에서 카복실산 무수물(예컨대, 아세트산 무수물)로 처리한 후 반응-불활성 용매(예컨대, 1,2-디메톡시에탄)중에서 염기(예컨대, 3급-부톡시화 칼륨)로 처리함으로써 일반식 20의 중간체로 전환될 수 있다. 일반식 3(a-1)의 중간체는 일반식 20의 중간체를 산성 조건하에 적용시킴으로써 수득될 수 있다.
하기 반응식 11에서, 상기 인용된 일반식 2의 중간체는 일반식 10(식중, W는 적절한 이탈기, 예컨대 할로이다)의 중간체를 일반식 11의 중간체 케톤과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 이 반응은 일반식 10의 중간체를 강염기(예컨대, 부틸 리튬)와 교반한 후 일반식 11의 중간체 케톤을 첨가함으로써 유기금속 화합물로 전환시켜 수행된다. 이 반응은 처음에는 하이드록시 유도체(식중, R9는 하이드록시이다)를 제공하지만, 이 하이드록시 유도체는 당분야의 숙련가에게 공지된 작용기 변형을 수행함으로써 식중 R8이 다른 정의를 갖는 다른 중간체로 전환될 수 있다.
하기 반응식 12에서, 일반식 6의 중간체 니트론은 일반식 12의 퀴놀린 유도체를 적절한 용매(예컨대, 디클로로메탄)중에서 적절한 산화제(예컨대, m-클로로-퍼옥시벤조산 또는 H2O2)로 N-산화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 N-산화는 또한 일반식 12의 퀴놀린의 전구체에 대해 수행될 수도 있다.
일반식 12의 중간체는 일반식 6의 중간체를 통해 화학식 1의 화합물로 생체내 대사될 수도 있다. 따라서, 일반식 12 및 6의 중간체는 화학식 1의 화합물의 전구약물로서 작용할 수도 있다. 이러한 전구약물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
하기 반응식 13에서, 일반식 24(식중, Y는 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다)의 화합물은 구리(I) 염, 예컨대 요오드화 제1구리의 존재하에 아민 용매(예컨대, 디에틸아민)중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 팔라듐 촉매반응(비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 시약을 이용한)을 이용하여 일반식 -C≡CR16, 특히 말단 알킨(예컨대, (트리메틸실릴)아세틸렌)의 R3, R4또는 R5기(R3의 첨가가 예시된다)의 첨가반응에 적용되어 일반식 28(식중, R3은 상기 정의된 바와 같이 알킨이다)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응물을 안정화시키는데 도움을 주기 위하여 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 조용매를 첨가할 수도 있다. 이러한 알킨 첨가반응을 수행하는 부가적인 방법은 미국 특허 제 5,747,498 호에서 언급되어 있다.
하기 반응식 14에서, 일반식 26의 화합물은 일반식 25의 화합물을 일반식 27(식중, R12는 H 또는 페닐이다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이반응은 THF와 같은 적절한 용매중에서 3급-부틸 리튬(R12=H) 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(R12=페닐)과 같은 적당한 염기의 존재를 필요로 한다. -SR12기는 일반식 26의 화합물로부터 라니(RANEY, 상표명) 니켈에 의해 환원적으로 제거되거나 질산 또는 아세트산중 과산화수소 수용액에 의해 산화적으로 제거될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 및 중간체의 일부는 구조내에 하나 이상의 입체 중심을 가질 수도 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수도 있다. R3, R4, R5, R6또는 R7이 -CH=NOR12인 경우와 같은 옥심 잔기는 E 또는 Z 배위로 존재할 수도 있다.
상기 방법에서 제조된 화학식 1의 화합물은 일반적으로 거울상 이성질체의 라세미체 혼합물이며, 이들은 당분야의 숙련가에게 공지된 분리공정에 의해 서로 분리될 수 있다. 화학식 1의 라세미체 화합물은 적당한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수도 있다. 이러한 부분입체 이성질체 염 형태는 예컨대 선별 또는 분별 결정에 의해 분리되고 알칼리에 의해 거울상 이성질체가 유리된다. 화학식 1의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방법은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 또한, 이러한 순수한 입체화학적 이성질체 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 특정 입체 이성질체가 요구되는 경우 이 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성되는 것이 바람직하다. 이들 방법은 거울상적으로 순수한 출발물질을 사용하는 것이 유리하다.
특성상 염기성인 화학식 1의 화합물은 각종 무기 및 유기 산과 각종 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제적으로는 먼저 반응 혼합물로부터 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로서 단리시킨 후 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 간단히 전환시킨 후 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직한 경우가 많다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)중에서 실질적으로 당량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 증발시키면 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 또한, 목적하는 산 부가염은 용액에 적절한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매중 유리 염기 용액으로부터 침전될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 양이온성 염은 카복시기를 적절한 양이온성 염 시약, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민, 트로메타민 또는 디에탄올아민과 반응시키는 것을 제외하고는 유사하게 제조된다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(이후로 "치료 화합물"로 총칭된다)은 경구적으로, 경피적으로(예컨대, 패치를 사용함으로써), 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로는, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 일일 약 1.0 mg 내지 약 500 mg 이하, 바람직하게는 일일 약 1 내지 약 100 mg의 투여량으로 단일 또는 분할(즉, 다중) 투여하는 것이 가장 바람직하다. 치료 화합물은 단일 또는 분할 투여량으로 일일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg으로 매일 투여되는 것이 통상적이다. 치료되는 환자의 체중 및 증상 및 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다. 어떤 경우에는 상기한 범위의 하한선 미만의 투여량이 보다 적당할 수 있는 반면, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용 없이도 훨씬 과량이 사용될 수 있으며, 다만 이 경우에는 하루종일 투여하기 위한 소량의 수회분으로 먼저 분할되어야 한다.
치료 화합물은 이미 지시한 바와 같은 두가지 경로중 어느 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 이때 투여는 단일 또는 다중 투여량으로 수행될 수도 있다. 보다 상세하게는, 본 발명의 신규한 치료 화합물은 각종 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로치, 경질캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수도 있다. 이러한 담체로는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 더욱이, 경구용 약학 조성물은 적당하게 감미 및/또는 풍미될 수 있다.
경구 투여의 경우는, 각종 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신이 각종 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 함께 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수도 있다. 또한, 타정 목적으로는 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석이 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐내 충진제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 요구되는 경우, 활성 성분은 각종 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료 및 필요에 따라 유화제 및/또는 현탁제와 함께 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 혼합물과 함께 혼합될 수도 있다.
비경구 투여의 경우는, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 치료 화합물의 용액이 사용될 수도 있다. 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충되고 액체 희석제는 먼저 등장성으로 된다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적으로 적당하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적당하다. 멸균 조건하의 이들 모든 용액의 제조는 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 제약 기법에 의해 용이하게 수행된다.
또한, 치료 화합물을 국소적으로 투여할 수도 있으며, 이는 표준 제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등으로써 수행되는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 치료 화합물은 인간 이외의 포유동물에게 투여될 수도 있다. 포유동물에게 투여되는 투여량은 동물 종, 및 치료되는 질병 또는 질환에 좌우된다. 치료 화합물은 캡슐, 큰 알약, 정제 또는 액체 물약 형태로 동물에게 투여될 수도 있다. 또한, 치료 화합물은 주사 또는 이식에 의해 동물에게 투여될 수도 있다. 이러한 제제는 표준 수의학적 관행에 따라 상법으로 제조된다. 대안적으로, 치료 화합물은 동물 사료와 함께 투여될 수 있고, 이 목적을 위해서는 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물이 통상의 동물 사료와 함께 혼합되기 위해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 Ras 파네실화 저해제로서 활성을 나타내며 인간을 포함한 포유동물에서 암 치료 및 이상 세포 성장 저해에 유용하다. Ras 파네실화 저해제로서의 화학식 1의 화합물의 활성은 대조군에 상대적으로 시험관내에서 Ras 파네실 트랜스퍼라제(FTase; farnesyl transferase)를 저해하는 능력에 의해 결정될 수 있다. 이 절차는 하기와 같다.
균질화된 뇌조직의 세포질 분획을 포함하는 인간 파네실 트랜스퍼라제(FTase)의 조제 제조는 96-웰 분석 형식으로 화합물을 선별하는데 사용된다. 100 ml의 수크로즈/MgCl2/EDTA 완충액중 약 40 g의 신선한 조직을 균질화(돈스(Dounce) 균질화기, 10 내지 15 스트로크 사용)시키고, 1,000 g에서 10분간 4G에서 균질화물을 원심분리하고, 17,000 g에서 15분간 4G에서 상층액을 재원심분리한 후, 생성되는 상층액을 수거함으로써 세포질 분획을 제조한다. 이 상층액을 희석하여 최종 농도 50 mM 트리스 HCl(pH 7.5), 5 mM DTT(dithiothreitol; 디티오트레이톨), 0.2 M KCl, 20 mM ZnCl2, 1 mM PMSF를 함유하도록 하고 178,000 g에서 90분간 4G에서 재원심분리한다. "조질(crude) FTase"로 명명된 상층액의 단백질 농도를 분석하고 나누어 -70 ℃에서 보관한다.
인간 FTase의 시험관내 저해도를 측정하는데 사용된 분석은 파네실 트랜스퍼라제(3H) 신틸레이션 프록시미티 분석(Scintillation Proximity Assay; SPA) 키트(TRKQ 7010)를 사용하여 아머샴 라이프사이언스(Amersham LifeScience)에 의해 기술된 방법의 변형이다. FTase 효소 활성은 50 mM N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄설폰산)(HEPES; N-(2-hydroxyl ethyl)piperazine-N-(2-ethane sulfonic acid)), pH 7.5, 30 mM MgCl2, 20 μM KCl, 5 mM Na2HPO4, 5 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.01% 트리톤 X-100, 5% 디메틸 설폭사이드(DMSO; dimethyl sulfoxide), 20 mg의 조질 FTase, 0.12 mM [3H]-파네실 피로포스페이트([3H]-FPP; 36000 dpm/pmole; 아머샴 라이프사이언스) 및 알파 아미노기에서 N-말단 바이오티닐화된 0.2 mM의 바이오티닐화 Ras 펩타이드 KTKCVIS(Bt-KTKCVIS)를 함유하는 100 ml 용량으로 측정하고 하우스내에서 HPLC에 의해 합성 정제한다. 반응은 효소 첨가에 의해 개시되고 EDTA(키트 TRKQ 7010내 STOP 시약으로서 공급) 첨가 후 37 ℃에서 45분간 배양에 의해 종료된다. 프레닐화된 Bt-KTKCVIS 및 프레닐화되지 않은 Bt-KTKCVIS는 웰당 10 mL의 스텝타비딘-피복된 SPA비드(TRKQ 7010)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 배양함으로써 포획된다. SPA 비드에 결합된 방사능의 양은 마이크로베타(MicroBeta) 1450 플레이트 계수기를 사용하여 결정된다. 이들 분석 조건하에, 효소 활성은 프레닐기 수용체 Bt-KTKCVIS 및 조질 FTase의 농도에 대하여 선형이지만 프레닐 공여체 FPP에 대하여는 포화이다. 분석 반응 시간은 또한 선형 범위내이다.
시험 화합물은 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 통상 용해된다. 파네실 트랜스퍼라제 활성의 저해도는 시험 화합물의 존재하에 3중수소 파네실의 혼입률 대 대조웰(저해제의 부재하)내의 혼입률을 계산함으로써 결정된다. IC50값, 즉 Bt-KTKCVIS의 최대 파네실화의 절반을 얻는데 필요한 농도는 수득된 투여량-반응으로부터 결정된다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다. 하기 실시예에서, "Et"는 에틸을 지칭하고, "Me"는 메틸을 지칭하며, "Ac"는 아세틸을 지칭한다.
실시예 1
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
1A.5-[2-(4-클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일]-3-(3-요오도-페닐)-벤조[c]이소옥사졸
2-(4-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)-1,3-디옥솔란(38.7 g, 127 mM)을 건조 N2대기하에 메탄올(MeOH) 190 mL에 현탁시켰다. 이 용액에 (3-요오도페닐)아세토니트릴(46.3 g, 190 mM) 및 수산화 나트륨(NaOH)(25.4 g, 625 mM)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 가열 환류하고 이 온도에서 2 시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 MeOH를 진공하에 제거하였다. 생성되는 적색 오일을 디클로로메탄(DCM; dichloromethan)과 0.1 N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. DCM층을 0.1 N 수성 NaOH 및 이어서 염수로 연속적으로 세척하였다. DCM층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 이 오일을 MeOH중에서 교반하고 표제 화합물을 황색 고체로서 침전시켰다. 황색 고체를 MeOH로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 52.4 g을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
1B.[6-아미노-3-(4-클로로-벤조일)-사이클로헥사-2,4-디에닐]-(3-요오도-페닐)-메탄온
5-[2-(4-클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일]-3-(3-요오도-페닐)-벤조[c]이소옥사졸(65.4 g, 130 mM)을 테트라하이드로푸란(THF)(500 mL) 및 DCM(100 mL)의 용액중에 용해시켰다. 이 용액에, 염화 제3티탄(20 내지 30 중량%의 염산(HCl)중 10 중량% 용액) 500 mL을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 추가로 염화 제3티탄(20 내지 30 중량%의 HCl중 10 중량% 용액) 100 mL을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 2.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에붓고 생성되는 불균질 용액을 DCM으로 추출하였다. DCM층을 수성 포화 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하였다. DCM층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(60 g)로서 수득하였다. 이 오일을 추가의 정제없이 사용하였다.
1C.6-(4-클로로-벤조일)-4-(3-요오도-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
[6-아미노-3-(4-클로로-벤조일)-사이클로헥사-2,4-디에닐]-(3-요오도-페닐)-메탄온(60 g, 130 mM)을 건조 N2대기하에 무수 톨루엔(450 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(NEt3) 180 mL, 아세트산 무수물(Ac2O) 50 mL 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; dimethylaminopyridine)(1.60 g, 13.0 mM)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 환류하고 이 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 침전물을 흡인여과하여 수거하였다. 고체를 에틸 에테르(Et2O)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(63 g)을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
1D.6-(4-클로로-벤조일)-4-(3-요오도-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-(4-클로로-벤조일)-4-(3-요오도-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(63 g, 130 mM)을 건조 N2대기하에 THF(500 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 10 N 수성 NaOH(550 mL), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(13.8 g, 60.5 mM) 및 메틸 요오다이드(13.5 mL, 212.0 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간동안 교반한 후DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM층을 물(4회) 및 이어서 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 51.2 g을 황색 고체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
1E.6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
6-(4-클로로-벤조일)-4-(3-요오도-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(9.98 g, 20.0 mM)을 디에틸아민(300 mL)중에 현탁시켰다. 이 용액에 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50 mL, (트리메틸실릴)아세틸렌(8.5 mL) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(1.40 g, 2.00 mM)를 첨가하였다. 플라스크를 알루미늄 박으로 차폐한 후 요오드화 제1구리(780 mg, 4.09 mM)를 첨가하여 반응 혼합물을 발열반응시켰다. 주위 온도에서 건조 N2대기하에 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 DCM 내지 MeOH/DCM(2:98)의 구배로 용출하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 8.55 g을 고체로서 수득하였다.
1F.6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(2-머캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
2-머캅토-1-메틸이미다졸(2.08 g, 18.2 mM)을 건조 N2대기하에 무수 THF(200 mL)중에 용해시켰다. 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 3급-부틸 리튬 용액(펜탄중 1.7 M, 22 mL, 37 mM)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 0 ℃까지 가온하였다. 황색 침전물이 형성된 후, 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 무수 THF(25 mL)중의 6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(8.55 g,18.2 mM)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 용액을 0 ℃까지 가온하고 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하고 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화 암모늄(NH4Cl) 20 mL을 사용하여 반응물을 급냉한 후 DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM층을 황산 나트륨(Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내지 MeOH/DCM(3:97)의 구배로 용출하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 5.0 g을 고체로서 수득하였다.
1G.6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(2-머캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(5.0 g, 8.6 mM)을 에탄올(40 mL)중에 용해시키고 라니(상표명) 니켈(약 10 g)을 첨가하고 반응물을 가열 환류하였다. 반응물의 질량 스펙트럼 분석 결과 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 라니(상표명) 니켈을 20분마다 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 셀라이트(CELITE, 상표명)(규조토)를 통해 여과하였다. 셀라이트를 다량의 에탄올로 세척하였다. 여과물을 합하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 3.88 g을 수득하였다.
실시예 2
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(3.88 g, 7.03 mM)을 건조 N2대기하에 THF 10 mL중에 용해시켰다. 이 용액에 THF(20 mL, 20 mM)중의 1.0 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 4-(디시아노메틸렌)-2-메틸-6-(4-디메틸아미노-스티릴)-4H-피란(DCM)과 물 사이에 분배시켰다. DCM층을 모아 물 및 이어서 염수로 3회 이상 세척하였다. DCM층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내지 MeOH/DCM(4:96)의 구배로 용출하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.01 g을 수득하였다.
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 거울상 이성질체의 분리
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(4.96 g)을 그의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄파크(CHIRALPAK, 상표명) AD(일본 오사카 소재의 다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries, LTD.)제)로 고성능 액체 크로마토그래피(20 ㎛, 용출액: 헥산/이소프로판올/디에틸아민 85/15/0.1, 30 ℃)하여 정제하였다. 이들조건하에, 보다 빠르게 용출되는 거울상 이성질체 A([α]D 20=-25.1(c=50.0 mg/5 mL)) 1.73 g 및 보다 느리게 이동하는 거울상 이성질체 B([α]D 20=+24.2(c=27.7 mg/5 mL)) 2.07 g을 수득하였다. 두 거울상 이성질체 모두 광학적 순도가 97% 보다 컸다.
실시예 3
6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(1.75 mg, 3.65 mM)을 티오닐 클로라이드(SOCl2) 5.0 mL중에 용해시키고 실온에서 건조 N2대기하에 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성되는 고체를 톨루엔에 흡수시켜 진공하에 농축하였다. 생성되는 고체를 THF(15 mL)중에 용해시키고 이 혼합물에 농축 수산화 암모늄(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반한 후 DCM과 1.0 N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 수층을 다시 DCM으로 추출한 후 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 잔사를 MeOH/에틸 아세테이트(EtOAc)/수산화 암모늄(NH4OH)(5:95:0.1) 내지 MeOH/EtOAc/NH4OH(10:90:0.1)의 구배로 용출하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 643 mg을 수득하였다.
6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 거울상 이성질체의 분리
6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(5.25 g)을 그의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄셀(CHIRALCEL, 상표명) OD(일본 오사카 소재의 다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드제)로 고성능 액체 크로마토그래피(20 ㎛, 용출액: 헥산/이소프로판올/디에틸아민 67/33/0.1, 25 ℃)하여 정제하였다. 이들 조건하에, 보다 빠르게 용출되는 거울상 이성질체 A 2.29 g 및 보다 느리게 이동하는 거울상 이성질체 B 1.60 g을 수득하였다. 두 거울상 이성질체 모두 광학적 순도가 97% 보다 컸다.
실시예 4
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-[3-(3-메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 1E에서 (트리메틸실릴)아세틸렌 대신에 3-메틸-1-부틴을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-[3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 1E에서 (트리메틸실릴)아세틸렌 대신에 3,3-디메틸-1-부틴을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-[3-(4-메틸-펜트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 1E에서 (트리메틸실릴)아세틸렌 대신에 4-메틸-1-펜틴을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
6-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일-메틸]-4-[3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-[3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(330 mg, 0.633 mM)을 티오닐 클로라이드(4 mL)중에 용해시키고 주위 온도에서 건조 N2스트림하에 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 반응 혼합물에 톨루엔(5 mL)을 첨가한 후 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체 210 mg을 건조 N2대기하에 무수 DMF 5.0 mL중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 800 mg 및 1,2,4-트리아졸 300 mg을 첨가한 후 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc층을 물 및 이어서 염수로 3회 이상 세척하였다. 이어서, EtOAc층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH/DCM/NH4OH(2/98/0.1) 내지 MeOH/DCM/NH4OH(7/93/0.1)의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 150 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
6-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일-메틸]-1-메틸-4-[3-(3-메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-[3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-[3-(3-메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온을 사용한 것 이외는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
9A.4-브로모메틸-1-플루오로-2-요오도-벤젠
4-플루오로-3-요오도톨루엔(50 g, 210 mM), N-브로모숙신이미드(37.7 g, 212 mM) 및 2,2'-아조비스-(2-메틸프로피오니트릴)(348 mg, 2.12 mM)을 건조 N2대기하에 사염화탄소(300 mL)중에 용해시켰다. 혼합물을 4 시간동안 가열 환류한 후 주위 온도까지 냉각하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 Et2O로 연마하였다. 여과물을 물, 수성 포화 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 적색 오일을 수득하였다. 오일을 헥산으로 용출하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 33.8 g을 백색 고체로서 수득하였다.
9B.(4-플루오로-3-요오도-페닐)-아세토니트릴
4-브로모메틸-1-플루오로-2-요오도-벤젠(33.8 g, 107 mM)을 DMF중 0.5 M 시안화 리튬 용액 240 mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조 N2대기하에 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 Et2O와 0.1 N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 이어서, Et2O층을 0.1 N 수성 NaOH로 4회 이상 세척하였다. 이어서, Et2O층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 24.7 g을 적색 고체로서 수득하고, 이것을 정제하지 않고 사용하였다.
9C.6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 1A에서 (3-요오도페닐)아세토니트릴 대신에 (4-플루오로-3-요오도페닐)아세토니트릴을 사용한 것 이외는 실시예 1 및 2와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-페닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 1E에서 (트리메틸실릴)아세틸렌 대신에 페닐아세틸렌을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-[3-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
11A.6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-[3-(4-트리틸옥시-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 1E에서 (트리틸메틸실릴)아세틸렌 대신 3-부틴-1-올을 사용하여 제조한 6-(4-클로로-벤조일)-4-[3-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(1.41 g, 3.20 mM) 및 트리에틸아민(900 mL, 6.40 mM)을 건조 N2대기하에 DCM(15 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 트리페닐메틸 클로라이드(980 mg, 3.50 mM)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O/EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 다시 물 및 이어서 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
11B.6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-[3-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-페닐]-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
2-머캅토-1-메틸이미다졸(400 mg, 3.50 mM)을 건조 N2스트림하에 무수 THF (7.0 mL)중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 헥산중 n-부틸리튬 2.5 M 용액 2.8 mL 용액을 첨가하였다. 첨가반응 종료 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하고 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃까지 냉각하고 THF(7.0 mL)중의 (4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-[3-(4-트리틸옥시-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(25 mL)을 사용하여 급냉하고 DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 녹색 고체를 수득하였다. 녹색 고체를 아세트산(AcOH) 30 mL중에 용해시키고 용액을 약 5 ℃까지 냉각하였다. 이 용액에 30% 수성 과산화수소(H2O2) 2.0 mL을 적가하였다. 첨가반응 종료 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 물 200 mL을 첨가하고 NaOH를 서서히 첨가하여 pH 10으로 반응물을 염기화하였다. 전분-요오드 페이퍼로 시험시 H2O2가 전혀 잔류하지 않음을 나타낼 때까지 아황산 나트륨을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 녹색 고체를 수득하였다. 녹색 고체를 MeOH/DCM(25:3) 용액중에 용해시키고 3 N 수성 HCl(3.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 68 ℃로 가열하고 이 온도에서 2 시간동안 반응시켰다. 용액을 농후 슬러지로 진공하에 농축한 후 DCM과 0.01 N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. DCM층을 진공하에 농축하고 MeOH/EtOAc/NH4OH(5:95:0.1) 내지 MeOH/EtOAc/NH4OH(10:90:0.1)의 구배로 용출하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
12A.6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-요오도-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
DMF(70 mL)중의 PCT 국제특허출원공개 제 WO97/21701 호(공개일: 1997년 6월 19일)(3.10 g, 7.87 mM)에 기재된 바와 같이 제조된 6-(4-클로로-벤조일)-4-(3-요오도-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(9.68 g, 19.9 mM)의 용액을 탄산 세슘(23.1 g, 19.9 mM) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(5.37 g, 39.8 mM)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하고 디클로로메탄(75 mL)으로 희석하고 1 N HCl(2 x 50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공농축하여 흑색 잔사를 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:9 내지 3:7)하여 6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-요오도-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(6.79 g, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다.
12B.6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
DMF/디에틸아민(1:1, 80 mL)중의 6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-요오도-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(4.0 g, 7.41 mM)의 용액을 팔라듐(II) 비스(트리페닐)포스핀 클로라이드(0.26 g, 0.37 mM), 트리메틸실릴아세틸렌(1.09 g, 11.1 mM) 및 요오드화 제1구리(0.21 g, 1.09 mM)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3 시간동안 교반하고 진공농축하고 H2O(450 mL)에 붓고 여과하여 조질의 갈색 발포체를 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에테르:석유 에테르=1:1)하여 6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(3.47 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
12C.6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
-78 ℃에서 THF(40 mL)중의 2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1-메틸-1H-이미다졸(1.71 g, 8.7 mM)의 용액을 2급-부틸 리튬(사이클로헥산중 1.3 M, 8.4 mL, 10.9 mM)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 가온하고 3 시간동안 교반하고 -78 ℃까지 냉각하였다. THF(20 mL)중의 6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(3.47 g, 6.8 mM)(2.87 g, 6.4 mM)의 용액을 반응 혼합물에 캐뉼러로 주입하고 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄(12 mL)으로 급냉하고 에테르(200 mL)로 희석하고 H2O(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공농축하여 6-[[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(4.50 g)을 황색 발포체로서 수득하였다. 조질의 물질을 임의의 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
THF(100 mL)중의 6-[[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(4.50 g 조질)의 용액을 테트라부틸암모늄 클로라이드(THF중 1 M, 10.0 mM)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하고 H2O(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N HCl(100 mL), 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공농축하여 연녹색 발포체를 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc:석유 에테르:NH4OH=1:1:0.01)로 정제하여 6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(1.82 g, 51%)을 황색 분말로서 수득하였다.
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온의 거울상 이성질체의 분리
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(1.02 g)을 그의 거울상 이성질체로 분리하고 키랄셀(상표명) OD(일본 오사카 소재의 다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드제)로 고성능 액체 크로마토그래피(20 ㎛, 용출액: 헥산/이소프로판올/디에틸아민 65/35/0.1, 25 ℃)로 정제하였다. 이들 조건하에, 보다 빠르게 용출되는 거울상 이성질체 A 0.42 g 및 보다 느리게 용출되는 거울상 이성질체 B 0.43 g을 수득하였다. 두 거울상 이성질체 모두 광학적 순도가 97%보다 컸다.
실시예 13
6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(1.80 g, 3.5 mM)을 사용한 것 이외는 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(1.12 g, 62%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 14
6-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-[3-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대신에 6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온을 사용한 것 이외는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 6-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일-메틸]-1-사이클로프로필메틸-4-(3-에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온(21.0 mg, 55%)을 황색 필름으로서 수득하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4 사이의 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고;
    R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이고; 상기 R1기의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고; 상기 H를 제외하고 상기 임의의 선택적인 축합 환을 포함하는 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15또는 하기 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, t는 0 내지 5의 정수이다]로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R8은 H, -OR12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12, -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, t는 0 내지 5의 정수이다] 또는 C1-C6알킬이고, 이때 헤테로환 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 R6치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴)[이때, t는 0 내지 5의 정수이고; 이미다졸릴 잔기는 1 또는 2개의 R6치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다]이고;
    R10및 R11은 각각 독립적으로 R6의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 상기 R12기의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고; 상기 H를 제외한 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)OR14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재할 때는 각각 독립적으로 q 또는 t가 각각 1을 초과하는 것으로 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R17, R18및 R19가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    단, R3, R4및 R5중 하나 이상은 -(CR13R14)tC≡CR16[이때, t는 0 내지 5의 정수이고; R13, R14및 R16은 각각 상기 정의된 바와 같다]이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6알킬 또는 사이클로프로필메틸이고; R2가 H이고; R3이 -C≡CR16이고; R8이 -NR12R13, -OR12, 또는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피페리디닐로구성된 군에서 선택된 헤테로환기[이때, 헤테로환기는 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다]인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R9가 C1-C6알킬에 의해 치환될 수 있는 이미다졸릴이고; R8이 하이드록시, 아미노 또는 트리아졸릴이고; R4, R5, R10및 R11이 각각 독립적으로 H 및 할로로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬)[이때, t는 0 내지 3의 정수이다]이고; R2가 H이고; R8이 -NR12R13, -OR12, 또는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피페리디닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로환기[이때, 헤테로환기는 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다]인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R9가 C1-C6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 이미다졸릴이고; R8이 하이드록시, 아미노 또는 트리아졸릴이고; R3이 -C≡CR16이고; R4, R5, R10및 R11이 각각 독립적으로 H 및 할로로 구성된 군에서 선택되고; R1이 사이클로프로필메틸인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 에티닐인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R3이 에티닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 A);
    6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 B);
    6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 A);
    6-[아미노-(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온(거울상 이성질체 B);
    6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-4-(3-에티닐-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 및
    상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  9. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 이상 세포 성장을 치료하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    이상 세포 성장이 암인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    이상 세포 성장이 양성 과증식성 질병인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    양성 과증식성 질병이 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증을 포함하는 방법.
  14. 치료효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 이상 세포 성장을치료하는 방법.
  15. 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 이상 세포 성장을 치료하는 방법.
  16. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    이상 세포 성장이 암인 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서,
    이상 세포 성장이 양성 과증식성 질병인 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    양성 과증식 질병이 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증을 포함하는 약학 조성물.
  21. 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물.
  22. 치료효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 함께 포함하는, 포유동물에서 이상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물.
  23. 치료효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 파네실 단백질 트랜스퍼라제에 의해 촉진되는 감염증을 치료하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    감염증이 간염 델타 바이러스 또는 말라리아인 방법.
  25. 치료효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 파네실 단백질 트랜스퍼라제에 의해 촉진되는 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    감염증이 간염 델타 바이러스 또는 말라리아인 약학 조성물.
  27. 하기 화학식 28의 화합물:
    화학식 28
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C10알킬, -(CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qSO2R15, -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이고; 상기 R1기의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고; 상기 H를 제외하고 상기 임의의 선택적인 축합 환을 포함하는 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15또는 하기 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10아릴), -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)[이때, t는 0 내지 5의 정수이다]에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R10및 R11은 각각 독립적으로 R6의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬,-(CR13R14)t(C3-C10사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 상기 R12기의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10아릴기, C5-C8포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고; 상기 H를 제외한 R12치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, R13및 R14가 -(CR13R14)q또는 -(CR13R14)t로서 존재할 때는 각각 독립적으로 q 또는 t가 각각 1을 초과하는 것으로 정의되고;
    R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19로 구성된 군에서 선택되고;
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 R17, R18및 R19가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고;
    단, R3, R4및 R5중 하나 이상은 -(CR13R14)tC≡CR16[이때, t는 0 내지 5의 정수이고;R13, R14및 R16은 각각 상기 정의된 바와 같다]이다.
  28. 6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-(2-머캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸]-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-4-[3-(4-트리틸옥시-부트-1-이닐)-페닐]-1H-퀴놀린-2-온; 및
    6-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-퀴놀린-2-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  29. 하기 화학식 29의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 1(식중, R3은 에티닐이다)의 화합물의 제조 방법:
    화학식 29
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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