KR20010055765A

KR20010055765A - 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체

Info

Publication number: KR20010055765A
Application number: KR1019990057065A
Authority: KR
Inventors: 조재천; 안구현; 김주수; 호필수; 모리카와카즈미; 칸베요시타케; 니시모토마사히로; 김명화
Original assignee: 이경하; 주식회사 씨앤드씨신약연구소
Priority date: 1999-12-13
Filing date: 1999-12-13
Publication date: 2001-07-04
Also published as: EP1240156A4; WO2001042237A1; AU2028401A; JP2003516402A; US6555571B2; EP1240156A1; US20030013756A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체, 그의 수화물, 및 이 화합물을 활성성분으로서 함유하는 안티-에스트로겐 활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

상기식에서

X, R¹및 m 은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체{3-Methyl-chromane or thiochromane derivatives}

본 발명은 안티-에스트로겐 활성을 갖는 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체, 그의 수화물, 및 이 화합물을 활성성분으로서 함유하는 안티-에스트로겐 활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기식에서

X 는 O 또는 S를 나타내고,

R¹은 수소 또는 금속을 나타내며,

m은 2 내지 14의 정수를 나타낸다.

에스트로겐과 같은 성 호르몬 의존성 질환의 치료에 있어서는, 그 호르몬에 의한 영향을 감소 혹은 억제하는 것이 중요하다. 이러한 목적을 달성하기 위해서는 성스테로이드호르몬 수용체 부위에서 작용할 수 있는 호르몬의 양을 감소시키는 것이 바람직하다. 예를 들면, 자궁절제술을 통해 에스트로겐의 생성을 억제하여 호르몬의 농도를 작용량 이하로 억제할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 에스트로겐 수용체를 통하여 유도되는 작용을 충분히 억제할 수 없었다. 실제로 에스트로겐이 전혀 없는 경우에도 수용체가 활성화하는 경우가 보고되어 있다. 따라서, 에스트로겐에 대한 안타고니스트들이 성 스테로이드 호르몬의 생성만을 억제하는 치료법에 비해 더 큰 치료학적 효과를 제공할 수 있다(참조: WO 96/26201). 이에 따라, 여러가지 안티-에스트로겐 화합물들이 개발되었다. 예를들어 미합중국 특허 제 4,760,061 호, 4,732,912 호, 4,904,661 호, 5,395,842 호 및 WO 96/22092 호 등을 포함한 특허문헌들에 다양한 안티-에스트로겐 화합물이 기술되어 있다. 그러나, 선행기술의 안타고니스트들은 때때로 그 자체가 아고니스트로서 작용할 수도 있어서 활성화되는 것을 차단해야 할 그 수용체를 오히려 활성화시킬 수 있다. 예를들어, 타목시펜(Tamoxifen)은 안티-에스트로겐 약물로서 가장 널리 사용되고 있으나, 일부 기관에서는 에스트로겐 활성을 갖는 등의 문제점이 있다(참조: M. Harper and A. Walpole, J. Reprod. Fertil., 1967, 13, 101).

또 다른 비스테로이드성 안티-에스트로겐 약물로는 아미노에톡시페닐 치환체를 갖는 벤조피란 유도체가 있으며(참조: WO 93/10741, Endorecherche), 이 유도체의 대표적인 예로는 하기 구조의 EM-343 등이 있고 이들 화합물도 아고니스트효과를 가지고 있다. 따라서, 아고니스트효과가 실질적으로, 또는 전혀 없으면서 에스트로겐 수용체를 효과적으로 차단할 수 있는 안티-에스트로겐 화합물의 개발이 필요하게 되었다.

아고니스트작용이 없는 스테로이드성 안티-에스트로겐제로서는 에스트라디올의 7α-치환된 유도체, 예를 들면 7α-(CH₂)₁₀CONBuMe유도체가 안티-에스트로겐 작용을 나타내는 것으로 알려져있다(참조: EP Appl. 0138504, USP 4,659,516). 또한 에스트라디올의 7α-치환된 유도체로서 7α-(CH₂)₉SOC₅H₆F₅유도체도 알려져 있다(참조: Wakeling et al., Cancer Res., 1991, 51, 3867).

아고니스트 효과가 없는 비스테로이드성 안티-에스트로겐 약물은 와클링(Wakeling) 등에 의해 1987 년 최초로 보고되었다(참조: A. Wakeling and J. Bowler, J. Endocrinol., 1987, 112, R7). 한편, 미합중국 특허 제 4,904,661 호(ICI, 영국)에도 안티-에스트로겐 활성을 갖는 페놀 유도체가 기술되어 있다. 이들 페놀 유도체들은 주로 나프탈렌을 모핵으로 하는 일련의 화합물들로서 대표적인 화합물로는 하기 구조의 것을 언급할 수 있다:

상기식에서 R₁, R₂, n, p, q는 상기 언급된 인용문헌중에 정의된 바와 같다.

또한, 크로만 유도체, 티오크로만 유도체에서도 아고니스트작용이 없는 안티-에스트로겐화합물이 알려졌다(WO98/25916). 그러나 지금까지 공지된 아고니스트작용이 없는 안티-에스트로겐화합물은 정맥내에 직접 혹은 피하에 투여한 경우에는 상당히 치료효과를 기대할 수 있지만, 경구투여에서는 치료효과가 낮고, 그 원인의 하나로서 생물학적이용율이 낮기 때문이라고 생각할 수 있다. 그래서 약물을 처방할 때의 편리성을 고려하여, 경구투여에서도 충분한 효과를 나타내는 아고니스트작용이 없는 안티-에스트로겐화합물의 개발이 바람직하다.

상기 설명한 바와 같은 기술적 배경하에, 본 발명자들은 다양한 구조의 화합물들을 대상으로 안티-에스트로겐 활성을 검색하였으며, 그 결과 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체가 아고니스트 활성을 실질적으로나타내지 않고 우수한 안티-에스트로겐 활성을 나타낼 수 있고, 경구투여에서도 충분한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 입체화학적 이성체 및 수화물을 제공함을 목적으로 한다:

[화학식 1]

상기식에서

X 는 O 또는 S를 나타내고,

R¹은 수소 또는 금속을 나타내며,

m은 2 내지 14의 정수를 나타낸다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 의약, 더욱 구체적으로 안티-에스트로겐성 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에서 R¹이 금속인 경우, R¹은 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리토금속, 세륨, 사마륨 등의 희토금속, 그리고 아연, 주석 등을 의미하며, 이중 알칼리금속과 알칼리토금속이 바람직하고, 알칼리금속(그중에서도, 나트륨)이 특히 바람직하다. R¹이 알칼리금속과 같은 1가 금속인 경우에 R¹은 화학식 1의 화합물 잔기와 1:1로 결합하나, R¹이 1가 금속 이외의 금속인 경우에는 당해 금속의 원자가에 따라 1:1을 초과하는 비율로 상호 결합하게 된다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 입체화학적 이성체 상태로 존재할 수 있으며, 각각의 입체화학적 이성체 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 입체화학적 이성체중에서도 크로만(또는 티오크로만)환의 3번 및 4번 위치 비대칭탄소의 배열이 (3R, 4R) 또는 (3S, 4S)인 화합물 또는 그의 혼합물이 바람직하며, 이 경우에 크로만(또는 티오크로만)환의 4번 위치 측쇄에서 R¹OOC- 그룹이 부착된 비대칭탄소의 배열이 R 또는 S인 화합물 또는 그의 혼합물이 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 앞에서 기술한 금속염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘염 등을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.

화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R¹이 수소이고, X 가 산소 또는 황이며, m 이 6 내지 10의 정수, 특히 바람직하게는 8 또는 9의 정수인 화합물이다.

화학식 1 화합물의 대표적인 예로는 하기 화합물을 언급할 수 있다:

(3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산;

(3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산;

(3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산; 및

(3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 방법 Ⅰ 내지 Ⅴ에 따라 제조할 수 있으며, 따라서 본 발명은 이들 제조방법을 제공한다.

(방법 Ⅰ)

화학식 1의 화합물은

(a) 하기 화학식 2의 화합물을 불활성 용매중에서 염기 존재하에 화학식 3의 아세틸렌 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산을 사용하고, 염기로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 수소화나트륨을 사용하며, 반응은 -78℃ 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다) ;

(b) 화학식 4의 화합물을 불활성 용매중에서 루이스산의 존재하에 소듐시아노보로하이드리드에 의해 환원시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 디클로로에탄을 사용하고, 루이스산으로는 요오드화아연을 사용하며, 반응은 -78℃ 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다) ;

(c) 화학식 5의 화합물을 불활성 용매중에서 임의로 탄산수소나트륨의 존재하에 촉매 수소화 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 에틸아세테이트를 사용하고, 촉매로는 활성화된 Pd/C, 수산화팔라듐 또는 산화백금을 사용하며, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 실온의 온도에서 수행한다), 다만, 화학식 6의 화합물은 불활성 용매중에서 촉매 수소화 반응을 수행함으로써 화학식 4의 화합물로부터 직접 수득할 수도 있으며 (여기에서, 반응조건은 화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계와 동일하다) ;

(d) 화학식 6의 화합물을 불활성 용매중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드, 세슘플루오라이드, 불화수소-피리딘, 염화수소, 황산, p-톨루엔술폰산 등에서 선택된 1종 이상으로 처리하는 수산기의 탈보호반응을 하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용하고, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점에서 수행한다) ;

(e) 화학식 7의 화합물을 불활성 용매중에서 유기 염기의 존재하에 메틸설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드로 처리하여 화학식 7의 화합물의 (CH₂)_mOH를 (CH₂)_mO-SO₂CH₃또는 (CH₂)_mO-SO₂-C₆H₄-p-CH₃로 변환시키거나(여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하고, 유기염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하며, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 실온의 온도에서 수행한다), 여기서 수득된 화합물을 추가로 불활성 용매중에서 금속할라이드로 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하고(여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하고, 금속할라이드로는 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 사용하며, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 반응혼합물의 비등점에서 수행한다) ;

(f) 화학식 8의 화합물을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 9의 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용하고, 염기로는 수소화나트륨, 수산화나트륨 또는 포타슘 t-부톡사이드를 사용하며, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점의 온도에서 수행한다);

(g) 화학식 10의 화합물을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 11의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응조건은 상기 단계 (f)와 동일하다) ;

(h) 화학식 12의 화합물을 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 하기 화학식 13의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 물-에탄올 또는 물-메탄올 혼합액을 사용하고, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 반응혼합물의 비등점의 온도에서 수행한다) ;

(i) 화학식 13의 화합물을 용매중에서 임의로 산 존재하에 50℃ 내지 반응혼합물의 비등점의 온도로 가열하여 하기 화학식 14의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란을 사용하고, 산으로는 염산, 황산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용한다) ;

(j) 화학식 14의 화합물을 산으로 탈보호하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나 (여기에서, 산으로는 염산, 황산, 브롬화수소산, 하이드로겐피리디늄클로라이드 또는 보론트리브로마이드를 사용하며, 반응은 -78℃ 내지 반응혼합물의 비등점의 온도에서 수행한다) ;

(k) 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물로 처리하여 하기 화학식 1b의 금속염을 제조함을 특징으로 하여 수득할 수 있다.

상기식에서

X, R¹및 m 은 앞에서 정의한 바와 동일하고,

R¹¹, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 하이드록시 또는 카복시 보호기를 나타내며, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 메틸, 에틸 등이고,

L¹및 L²는 각각 독립적으로 이탈기를 나타내며, 바람직하게는 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 할로겐 등이고,

L³는 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 저급알콕시 등이고,

m₁은 m-2의 수이며,

R^1'은 금속을 나타낸다.

(방법 Ⅱ)

화학식 1의 화합물은 또한, 상기 방법 Ⅰ의 단계 (h)에서 수득한 화학식 13의 화합물에 대해 단계 (j)에서와 동일하게 반응을 수행하여 하기 화학식 16의 화합물을 제조한 다음, 이 화합물에 대해 단계 (i)에서와 동일한 반응을 수행하여 화학식 1a의 화합물을 제조하거나, 단계 (k)에서와 동일하게 금속염으로 전환시켜 화학식 1b의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제조할 수 있다. 즉, 방법 Ⅱ는 방법 Ⅰ에서 탈카복실화 반응과 R¹¹그룹의 탈보호기화 반응의 순서가 뒤바뀐 것을 제외하고는 방법 Ⅰ과 동일한 과정으로 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이때, 반응조건은 동일하다.

상기식에서 X 및 m 은 앞에서 정의된 바와 같다.

(방법 Ⅲ)

화학식 1의 화합물은 또한, 상기 방법 Ⅰ의 단계 (e)에서 수득한 화학식 8의 화합물을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 17의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용하고, 염기로는 수소화나트륨, 수산화나트륨 또는 포타슘 t-부톡사이드를 사용하며, 반응은 -78℃ 내지 반응혼합물의 비등점의 온도에서 수행한다), 이후 상기 방법 Ⅰ 또는 Ⅱ에서와 동일하게 수행하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹³은 앞에서 정의된 바와 같다.

(방법 Ⅳ)

화학식 1의 화합물은 또한,

(a) 하기 화학식 18의 화합물을 용매중에서 촉매의 존재하에 하기 화학식 19의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 20의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드를 사용하고, 촉매로는 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄을 사용하며, 반응은 -78℃ 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 반응혼합물의 비등점의 온도에서 수행한다);

(b) 화학식 20의 화합물을 불활성 용매중에서 수소촉매화 반응시켜 하기 화학식 21의 화합물을 제조하며 (여기에서, 반응에 불활성인 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 벤젠을 사용하고, 촉매로는 활성화된 Pd/C, 수산화팔라듐, 산화백금 또는 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)를 사용하며, 반응은 실온 내지 반응혼합물의 비등점, 바람직하게는 실온의 온도에서 수행한다), 이후 상기 방법 Ⅰ 또는 Ⅱ에서와 동일하게 가수분해, 탈보호기화 및 금속염으로의 전환과정을 수행하여 제조할 수 있다.

상기식에서

m₂+ m₃+ 2 = m 이고,

R¹¹,R¹³및 X는 앞에서 정의된 바와 같다.

(방법 Ⅴ)

화학식 1의 화합물은 또한,

(a) 화학식 18의 화합물을 용매중에서 촉매의 존재하에 하기 화학식 22의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 23의 화합물을 제조하고 (여기에서, 반응조건은 상기 방법 Ⅳ의 단계 (a)에서와 동일하다);

(b) 화학식 23의 화합물을 용매중에서 촉매 수소화 반응시켜 하기 화학식 24의 화합물을 제조하며 (여기에서, 반응조건은 상기 방법 Ⅳ의 단계 (b)에서와 동일하다), 이후 상기 방법 Ⅰ 또는 Ⅱ에서와 동일하게 가수분해, 탈카복실화, 탈보호기화 및 금속염으로의 전환과정을 수행하여 제조할 수 있다.

상기식에서

R¹¹, R¹³, X, m₂, m₃및 m은 앞에서 정의된 바와 같다.

제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법, 예를들면, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 제조방법 Ⅰ 내지 Ⅴ은 하기 실시예들을 통하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.

상기 설명한 방법에 따라 제조된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 앞에서 설명한 바와 같이 우수한 안티-에스트로겐 활성을 가지고 있으며, 따라서 무배란성 불임증, 유암, 자궁내막암, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁섬유종, 양성 전립선증식증, 조숙증, 월경이상 등과 같은 에스트로겐-관련 질환의 치료에 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 안티-에스트로겐성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물을 활성성분으로 함유하는 안티-에스트로겐성 약제학적 조성물은 임상적으로 이용시에, 약제학 분야의 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학 분야의 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 언급할 수 있고, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등을 언급할 수 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 정맥내, 피하 또는 복강내 주사할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.

화학식 1의 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 경구투여의 경우에는 일반적으로 성인에게 1일 0.1 내지 500㎎, 비경구투여(정맥주사, 근육주사, 피하주사)의 경우에는 일반적으로 바람직하게는 성인에게 1달에 1 내지 1000㎎의 양이 투여되도록 한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:

(3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산의 합성

(단계 1) 1-메틸설포닐옥시-7,7,8,8,8-펜타플루오로옥탄

7,7,8,8,8-펜타플루오로옥탄-1-올(25g, 113mmol)을 디클로로메탄(250㎖)에 녹인 다음 트리에틸아민(47.4㎖, 339mmol)과 메탄설포닐클로라이드(17.6㎖, 227mmol)를 0℃ 냉각하에 적가하고 1시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 물로 희석한 후 디클로로메탄(200㎖)으로 2회 추출하고 물 및 포화식염수로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/10, v/v)로 정제하여 표제화합물 30g(100mmol, 수율 89%)을 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ4.24(t, 2H), 3.01(s, 3H), 2.13-1.96(m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.70-1.47(m, 6H)

(단계 2) 1,1,1,2,2-펜타플루오로-8-요오도옥탄

단계 1에서 수득한 1-메틸설포닐옥시-7,7,8,8,8-펜타플루오로옥탄(14g,47.01mmol)을 아세톤(200㎖)에 녹인 후 소듐요오다이드(19.62g, 130mmol)를 넣고 가열환류 조건하에 하룻밤 교반하였다. 반응액을 과량의 물(1ℓ)로 희석한 후 디에틸에테르(100㎖)로 2회 추출하고 1% 소듐티오설페이트 수용액(100㎖) 및 포화식염수로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 표제화합물 14g(42 mmol, 수율 89%)을 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ3.15(t, 2H), 2.00(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.38(m, 4H)

(단계 3) 디메틸 2-헵트-6-에닐프로판-1,3-디오에이트

디메틸말로네이트(8.16㎖, 71.4mmol)를 무수 DMSO 60㎖에 녹이고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(1.29g, 53.55mmol)를 가한 다음 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 7-요오도헵트-1-엔(8.0g, 35.70mmol)을 가하고 60∼70℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 온도를 0℃로 내리고 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 물, 포화식염수의 순으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트 =40/1, v/v)로 정제하여 무색 오일상의 순수한 표제화합물 7.1g(수율: 87.1%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 5.73(m, 1H), 5.00-4.80(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.31(m, 1H), 2.04-1.92(m, 2H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.42-1.12(m, 6H)

(단계 4) 디메틸 2-헵트-6-에닐-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)프로판-1,3-디오에이트

단계 3에서 수득한 디메틸 2-헵트-6-에닐프로판-1,3-디오에이트(5g, 21.9mmol)를 무수 DMSO 50㎖에 녹이고, 실온에서 60% 수소화나트륨(0.96g, 24.09mmol)를 가한 다음 30분간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물에 단계 2에서 수득한 1,1,1,2,2-펜타플루오로-8-요오도옥탄(8.7g, 26.28mmol)를 가하고 70∼80℃에서 하룻밤 동안 가열교반하였다. 온도를 0℃로 내리고 물을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=30/1, v/v)로 정제하여 무색 오일상의 순수한 표제화합물 9.31g(수율: 98.8%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 5.88(m, 1H), 5.10-4.95(m, 2H), 3.72(s, 6H),2.15-1.80(m, 8H), 1.72-1.40(m, 14H)

(단계 5) 메틸 2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-8-노네노에이트

단계 4에서 수득한 디메틸 2-헵트-6-에닐-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)프로판-1,3-디오에이트(9.31g, 21.62mmol)를 무수 DMSO 100㎖에 녹이고 물(0.39㎖, 21.62mmol)과 리튬클로라이드(1.82g, 43.25mmol)를 가한 다음 180℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온으로 온도를 내리고 에틸아세테이트로 추출한 후, 증류수로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압농축하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=50/1, v/v)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물 4.46g(수율: 55.4%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ5.83(m, 1H), 5.10-4.86(m, 2H), 3.70(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.18-1.86(m, 4H), 1.80-1.15(m, 18H)

(단계 6) (3RS,4RS)-4-알릴-7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만

WO98/25916에 공지된 방법에 따라 제조된 7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-온(2.24g, 6.823mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)에 녹인 후 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬알루미늄하이드리드(1N용액 in THF, 3.41㎖, 3.412 mmol)를 적가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 수용액(100㎖)으로 처리한 후 에틸아세테이트(100㎖)로 2회 추출하고, 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 1.2-디클로로에탄(30㎖)에 녹인 후, 여기에 요오드화아연(2.61g, 8.188mmol)과 알릴트리메틸실란(2.17㎖, 13.646mmol)을 0℃ 냉각하에 적가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합액을 물(200㎖)로 희석시킨 후 디클로로메탄(200㎖)으로 2회 추출하고 물 및 포화식염수로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제화합물 1.4g(수율 58%)을 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ7.27(d, 2H, J=7.2Hz), 6.91-6.87(m, 3H), 6.71(d, 1H), 6.55(dd, 1H, J₁=8.9Hz, J₂=2.4Hz), 5.56(m, 1H), 4.85(d, 1H, J=9.8Hz), 4.66(d, 1H, J=17.0Hz), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.6(d, 1H, J=12.1Hz), 2.98(d, 1H, J=12.1Hz), 2.90(m, 1H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.2(s, 3H)

(단계 7) (3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-8-데케노에이트

단계 6에서 수득한 (3RS,4RS)-4-알릴-7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만(200mg, 0.587mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 녹이고, 여기에 단계 5에서 수득한 메틸 2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-8-노네노에이트(0.44g, 1.175mmol)와 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄(24mg, 0.03mmol)을 가하고 하룻밤 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=30/1, v/v)로 정제하여 연황색의 순수한 표제화합물 270mg(수율: 67.1%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ7.42-7.25(m, 2H), 7.02-6.85(m, 3H), 6.71-6.65(m, 1H), 6.60-6.50(m, 1H), 5.40-4.92(m, 2H), 4.00-3.60(m, 10H), 3.08-2.92(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.18-0.80(m, 27H)

(단계 8) (3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노에이트

(3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-8-데케노에이트(270mg, 0.394mmol)를 20㎖의 테트라하이드로푸란에 녹이고 10% Pd/C(55mg)를 가한 다음 수소하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압농축하여 순수한 표제화합물 255mg(수율: 94.2%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ7.30(d, 2H), 6.92(t, 3H), 6.72(d, 1H), 6.65-6.50(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.58(m, 4H), 3.00(d, 1H), 2.70(bd, 1H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.10-1.86(m, 4H), 1.76-0.84(m, 27H)

(단계 9) (3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산

(3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노에이트(255mg, 0.371mmol)를 디클로로메탄 5㎖에 녹이고 -78℃로 온도를 내린 다음, 보론트리브로마이드(2.23㎖, 2.23mmol)를 가하고 -10℃에서 2시간, 0∼5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음물을 넣고 디클로로메탄으로 추출한 다음 1% 소듐티오설페이트 용액 및 포화식염수로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용액을 감압농축하여 유기용매를 제거하고 MPLC(Medium Pressure Liquid Chromatography: 용리제 메탄올/물=4/1→5.5/1, 칼럼: RP-18)로 정제하여 순수한 오일상의 표제화합물 45mg(수율: 18.8%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, MeOH-d4): δ7.24(d, J=8.5Hz, 2H), 6.81(dd, J₁=8.4Hz, J₂=2.3Hz, 3H), 6.56(d, J=2.3Hz, 1H), 6.45-6.42(m, 1H), 3.61(d, J=11.7Hz, 1H), 2.95(d, J=11.7Hz, 1H), 2.73(bs, 1H), 2.38-1.99(m, 3H), 1.90-0.92(m, 29H)

실시예 2:

(3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산의 합성

(단계 1) 디메틸 2-옥트-7-에닐-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)프로판-1,3-디오에이트

실시예 1의 단계 4에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ5.95-5.70(m, 1H), 5.10-4.86(m, 2H), 3.75(s, 6H), 2.20-1.80(m, 8H), 1.78-1.04(m, 16H)

(단계 2) 메틸 2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-9-데케노에이트

실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ5.90-5.71(m, 1H), 5.08-4.88(m, 2H), 3.70(s,3H), 2.40-2.22(m, 1H), 2.14-1.85(m, 4H), 1.78-1.16(m, 20H)

(단계 3) (3'RS,4'RS)-메틸 11-[7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-9-운데케노에이트

실시예 1의 단계 7에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ7.40-7.26(m, 2H), 7.00-6.82(m, 3H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.60-6.48(m, 1H), 5.40-4.90(m, 2H), 4.00-3.60(m, 10H), 3.04-2.94(m, 1H), 2.84-2.70(m, 1H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.10-0.98(m, 29H)

(단계 4) (3'RS,4'RS)-메틸 11-[7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노에이트

실시예 1의 단계 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ7.30(d, 2H), 6.92(m, 3H), 6.72(d, 1H), 6.65-6.50(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.70-3.58(m, 4H), 3.00(d, 1H), 2.70(m, 1H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.10-1.86(m, 4H), 1.76-0.84(m, 29H)

(단계 5) (3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산

실시예 1의 단계 9에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.24-7.20(m, 2H), 6.84(m, 3H), 6.67(d, J=2.5Hz, 1H), 6.50(dd, J₁=8.1Hz, J₂=2.5Hz, 1H), 3.66(d, J=11.5Hz, 1H), 2.96(d, J=11.5Hz, 1H), 2.70(bs, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.70-0.90(m, 31H)

실시예 3:

(3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산의 합성

(단계 1) 7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만-4-온

7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)크로만-4-온(57.4g, 0.167mol)(참조: Helv. Chim. Acta., 75, 2, 1992, 457-470)을 아세톤(1100㎖)에 녹이고 탄산칼륨(230g, 1.67mol)과 메틸요오다이드(104㎖, 1.67mol)를 차례로 가한 후 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 세척하였다. 얻어진 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=8/1, v/v)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물을 수득하였다(49.2g, 수율 82%).

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 7.83(d, 1H, J=8.8Hz), 7.29(d, 2H, J=8.5Hz), 6.93(d, 2H, J=8.5Hz), 6.61(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.2Hz), 6.49(d, 1H, J=2.3Hz), 5.12(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.77(d, 1H, J=12.2Hz), 4.28(d, 1H, J=12.2Hz), 3.41(s, 3H), 3.40(s, 3H), 1.40(s, 3H)

(단계 2) (3RS,4RS)-4-알릴-7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만

실시예 1의 단계 6에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 7.14 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.59-6.54 (m, 2H), 5.68-5.54 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.86 (d, 1H, J=10.2Hz), 4.70 (d, 1H, J=17.0Hz), 4.52 (d, 1H, J=10.2Hz), 4.26 (dd, 1H, J₁=2.0 and J₂=10.6Hz), 3.48 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 5H)

(단계 3) (3'RS,4'RS)-에틸 11-[7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-9-운데케노에이트

(3RS,4RS)-4-알릴-7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만 (274mg, 0.7mmol), 에틸 2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데크-9-에노에이트(570mg, 1.4mmol), 및 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 촉매를 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후, 12시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=30/1, v/v)로 분리하여 오일상의 표제화합물(330mg, 수율 62%)를 수득하였다.

(단계 4) (3'RS,4'RS)-에틸 11-[7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노에이트

(3'RS,4'RS)-에틸 11-[7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만 -4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-9-운데케노에이트(330mg, 0.44mmol)를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 녹인 후 10% Pd/C(66mg, 20wt%)를 가하고 수소대기하에 실온에서 18시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 농축된 여액을 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=10/1, v/v)로 분리하여 오일상의 표제화합물(300mg, 수율 90%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ7.12(d, 2H, J=8.67Hz), 7.0(d, 2H, J=8.6Hz), 6.92(m, 1H), 6.5(m, 2H), 5.14(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.5(d, 1H, J=12.06Hz), 4.23(d, 1H, J=12.06Hz), 4.1(q, 2H), 3.49(s, 6H), 2.63(brs, 1H), 1.97-1.77(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.4-0.9(m, 26H)

(단계 5) (3'RS,4'RS)-에틸 11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노에이트

(3'RS,4'RS)-에틸 11-[7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만 -4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노에이트(300mg, 0.39mmol)를 메탄올(10㎖)에 녹인 후 진한염산(3 방울)을 천천히 적가하고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헥산/에틸아세테이트=15/1, v/v)로 분리하여 거품상의 표제화합물(290mg, 수율 100%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ7.13(d, 2H, J=8.6Hz), 7.03(d, 2H, J=8.6Hz), 6.94(m, 1H), 6.6(m, 2H), 4.53(d, 1H, J=12Hz), 4.24(d, 1H, J=12Hz), 4.1(q, 2H), 2.6(brs, 1H), 1.85(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.4-0.9(m, 26H)

(단계 6) (3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만 -4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산

(3'RS,4'RS)-에틸 11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노에이트(290mg, 0.43mmol)와 수산화칼륨(485mg, 8.6mmol)을 에탄올/물(10㎖/5㎖)의 혼합액에 녹인 후 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진한염산으로 산성화 하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피(용리제: 메탄올/물=4/1, v/v)로 분리하여 거품상의 표제화합물(168mg, 수율 60%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.14(d, 2H, J=8.67Hz), 7.02(d, 2H, J=8.62Hz), 6.9(m, 1H), 6.6(m, 2H), 4.5(d, 1H, J=12.06Hz), 4.3(d, 1H, J=12.06Hz), 2.6(brs, 1H), 1.85(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.4-0.9(m, 23H)

MS(ESI): 643(M+1)

실시예 4:

(3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산의 합성

(단계 1) (3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-8-데케노에이트

실시예 3의 단계 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.20-6.88(m, 5H), 6.55(bs, 2H), 5.40-4.90(m, 6H), 4.60-3.46(m, 1H), 4.36-4.20(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.50(s, 6H), 2.72(bs, 1H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.10-1.05(m, 27H)

(단계 2) (3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-메톡시메톡시-3-(4-메톡시메톡시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노에이트

실시예 3의 단계 4에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.10(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.98-6.90(m, 1H), 6.60-6.50(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.50(d, 1H), 4.23(d, 1H), 3.63(s, 3H), 3.46(s, 6H), 2.62(d, 1H), 2.34-2.22(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.70-0.90(m, 29H)

(단계 3) (3'RS,4'RS)-메틸 10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노에이트

실시예 3의 단계 5에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.05(d, 2H), 6.85(m, 3H), 6.34(d, 2H), 6.00(bs, 1H), 4.92(d, 1H), 4.50(d, 1H), 4.15(d, 1H), 3.70(s, 3H), 2.60(bs, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.90-0.90(m, 27H)

(단계 4) (3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산

실시예 3의 단계 6에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 6.90(d, J=9.2Hz, 1H), 6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 6.39-6.36(m, 2H), 4.50(d, J=10.4Hz, 1H), 4.24(d, J=10.4Hz, 1H), 2.58(bs, 1H), 2.40-2.34(m, 1H), 2.06-1.94(m, 2H), 1.70-0.95(m, 29H)

실험예 1:

안티-에스트로겐 경구활성 시험

시험화합물의 생체내 안티-에스트로겐 경구활성을 측정하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 이 시험에서 시험화합물로는 실시예 1, 2, 3, 및 4의 화합물을 사용하고 대조화합물로는 다음 구조식으로 표시되는 공지의 안티-에스트로겐 화합물 ZM189154(참조: EP0124369 B1)를 사용하였다.

안티-에스트로겐 활성은 난소제거수술을 받은 지 2주된 마우스(ICR, 체중 30±2g)에 17β-에스트라디올-벤조에이트(Sigma)를 마우스당 0.1㎍ 씩 3일 동안 피하주사함으로써 자극을 받아 증가된 자궁의 중량을 시험화합물이 억제하는 정도로 측정하였다. 이 시험에서 시험화합물 및 대조화합물은 5% 아라비아고무 용액에 현탁시켜 3일 동안 매일 1회씩 경구투여하였다. 최종 투여 24시간 후에 시험동물을 희생시켜 자궁을 적출하고 중량을 측정하였다. 측정된 결과는 다음 표 1에 기재하였다.

안티-에스트로겐 활성(경구투여, 3 일)

투여화합물/용량(경구투여, 3일)	억제율 (%)
실시예 1화합물	10㎎/㎏	78.9
실시예 2화합물	10㎎/㎏	62.0
실시예 3화합물	10㎎/㎏	85.1
실시예 4화합물	10㎎/㎏	71.4
ZM189154	10㎎/㎏	41.7

상기 표 1에 기재된 결과로 부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 경구투여되었을 때, 에스트라디올에 의한 자궁의 중량증가에 대해 공지의 안티-에스트로겐 화합물인 대조화합물보다도 우수한 억제능을 보유한다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 입체화학적 이성체, 및 수화물.

[화학식 1]

상기식에서

X 는 O 또는 S를 나타내고,

R¹은 수소 또는 금속을 나타내며,

m은 2 내지 14의 정수를 나타낸다.
제1항에 있어서, m 이 6 내지 10의 정수인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, m 이 8 또는 9의 정수인 화합물.
제1항 또는 제1항에 있어서, R¹이 수소, 알칼리금속, 또는 알칼리토금속인화합물.
제4항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 크로만(또는 티오크로만)환의 3번 위치 및 4번 위치 비대칭탄소의 입체화학적 배열이 (3R, 4R), (3S, 4S) 또는 그의 혼합물인 화합물.
제6항에 있어서, 크로만(또는 티오크로만)환의 4번 위치 측쇄에서 R¹OOC- 그룹이 부착된 비대칭탄소의 입체화학적 배열이 R, S 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서,

(3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산;

(3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸티오크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산;

(3'RS,4'RS)-11-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)운데카노산; 및

(3'RS,4'RS)-10-[7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸크로만-4-일]-2-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)데카노산중에서 선택된 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효량의 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 안티-에스트로겐성 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 유방암 치료제로서 사용하기 위한 안티-에스트로겐성 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 경구투여용 제제로 제형화된 안티-에스트로겐성 조성물.