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KR20010043787A - 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈 및 그유도체 제조방법 - Google Patents

보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈 및 그유도체 제조방법 Download PDF

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KR20010043787A
KR20010043787A KR1020007013204A KR20007013204A KR20010043787A KR 20010043787 A KR20010043787 A KR 20010043787A KR 1020007013204 A KR1020007013204 A KR 1020007013204A KR 20007013204 A KR20007013204 A KR 20007013204A KR 20010043787 A KR20010043787 A KR 20010043787A
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acetal
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라우레아이. 홀링스워쓰
구이즌 왕
Original Assignee
로저 윌킨슨
미시간 스테이트 유니버시티
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Abstract

대장성인 다양한 3-탄소 화합물 제조시 중간물질로서 유용한 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈을 대장성 형태로 제조하는 방법이 발표된다. 특히 본 발명은 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈 제조공정에 관계한다. 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈은 다양한 약품의 중간물질인 대장성 3-탄소화합물 제조시 핵심 중간물질이다.

Description

보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈 및 그 유도체 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROTECTED 3-AMINO-1,2-DIHYDROXYPROPANE ACETAL AND DERIVATIVES THEREOF}
대장성 3-탄소화합물은 베타-차단제 약물, 인지질, 글리코리피드 상동물, 트롬복산 합성효소 억제제, 술포리피드 및 액정물질을 포함한 다양한 제약 및 재료과학에서 사용되므로 중요한 화합물이다. 그러나 대장성 3-탄소 화합물은 매우 비싸다. 3가지 핵심 3-탄소 구축 블럭은 (R)-글리시돌(화학식 2), (R)-1-브로모-2,3-디히드록시프로판(화학식 3) 및 (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판(화학식 4)이다.
(R)-글리시돌 (화학식 2)과 이의 (S)-이성질체는 대장성 화합물을 합성시 많이 사용되는 중간물질이다. 따라서 이들은 생성하는 루트 개발에 많은 노력이 기울여진다. 예컨대 과산화물과 대장성 전이금속 착물을 사용한 촉매적 산화반응(Byun, H.-S, et al., J. Org. Chem. 59:668-671 (1994), 한 광학이성질체는 선택적으로 아실기 제거하는 리파아제를 사용한 라세미체 에스테르의 효소분해 (Bednarski, M.D., et al., J. Am. Chem. Soc. 109:1283-1285 (1987); Fuhanti, C., et al., Tetrahedron 44:2575-2582(1988); and Chen, J., et al., Tetrahedron Lett. 34:7663-7666 (1993)), 염기를 써서 3번 위치에서 할라이드 또는 토실레이트 에스테르와 같은 이탈기로 대장성 1,2-프로판 디올의 처리(Baldwin, J. J., et al., J. Med. Chem. 25:931-936 (1982))가 있다. 화학식 3 화합물로의 손쉬운 경로는 사실상 화학식 2 화합물로의 경로이다. 아미노디올(화학식 4)은 프로판알올(화학식 5) 및 메토프롤올(화학식 6)과 같은 β-차단제, 항-바이러스제 (화학식 7) 및 트롬복산 합성효소 억제제 (화학식 8)에서 나타나는 구조이다.
따라서 값싸고 안전하며 손쉽게 수행되는 대장성 3-탄소 화합물 제조공정이 필요하다. 특히 재생가능한 천연원으로부터 대장성 3-탄소 화합물 제조공정이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 Hoffman 재배열 반응 혼합물에서 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈 제조방법에 관계하는데, 반응 혼합물에 대한 용매에 용해된 염기의 존재하에서 Hoffman 재배열 반응 혼합물에서 4-탄소 보호된 1,2-디히드록시부티르아미드를 하이포할라이트(hypohalite)와 반응시켜 3-탄소 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈을 생성시키는 단계를 포함한다. 이 공정은 출발물질로서 3-히드록시-γ부티로락톤을 사용한다. 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판은 약품 제조용 3-탄소 대장성 화합물 합성시 유용한 중간물질이다.
특히 본 발명은 3-히드록시-γ-부티로락톤이 아미드로 전환되고, 아미드가 보호기로서 2,2-디메틸프로판을 사용하여 보호된 부티르아미드로 전환되는 공정에 관계한다. 보호된 부티르아미드는 글리시돌, 1-할로-2,3-디히드록시프로판, 및 3-아미노-1,2-디히드록시프로판과 같은 3-탄소화합물 합성시 선구물질인 3-아미노-1,2-디히드록시프로판으로 전환된다.
따라서, 본 발명은 다양한 약품 제조시 유용한 2-탄소 화합물 제조방법을 제공한다. 본 공정은 출발물질로서 전분, 락토오스, 말토덱스트린 및 기타 탄수화물로부터 수득가능한 재생천연원인 3-히드록시-γ부티로락톤 (화학식 1)을 사용한다.
목적
그러므로 대장성 형태로 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈, 특히 3-탄소 화합물(화학식 2, 화학식 3, 화학식 4)로의 중간물질인 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈 제조방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 간단하고 경제적인 공정 제공도 본 발명의 목적이다.
본 발명은 대장성인 3-탄소 화합물 제조시 중간체로서 사용하는 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈을 대장성 형태로 제조하는 방법에 관계한다. 특히 본 발명은 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 제조방법에 관계한다. 본 발명은 3-아미노-13-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 시작하여 글리시돌, 1-브로모-2,3-디히드록시프로판 또는 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 제조에 특히 유용하다.
도1은 보호된 부티르아미드, 3,4-디히드록시부티르아미드 이소프로필리덴 아세탈(화학식 10)의1H-NMR그래프이다.
도2는 보호된 부티르아미드, 3,4-디히드록시부티르아미드 이소프로필리덴 아세탈(화학식 10)의13C-NMR그래프이다.
도3은 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판, 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)의1H-NMR그래프이다.
도4는 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판, 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)의13C-NMR그래프이다.
도5는 1-브로모-2,3-디히드록시프로판(화학식 3)의1H-NMR그래프이다.
도6은 1-브로모-2,3-디히드록시프로판(화학식 3)의13C-NMR그래프이다.
본 발명은 Hoffman 재배열 반응 혼합물에서 다음 화학식의 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈을 제조하는 공정에 관계하며:
(R1및 R2는 보호기이다.)
반응 혼합물에서 다음 화학식의 보호된 2,3-디히드록시부티르아미드를 반응 혼합물에 대한 용매에 용해된 염기의 존재하에서 하이포할라이트와 반응시켜 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈을 생성하는 단계를 포함한다:
(R1및 R2는 보호기이다.)
보호된 3,4-디히드록시부티르아미드는 반응 용매에서 산과 보호기를 포함한 반응 혼합물에서 3,4-디히드록시부티르아미드로부터 제조된다. 게다가 3,4-디히드록시부티르아미드는 반응 용매에서 암모니아를 포함한 반응 혼합물에서 3-히드록시-γ부티로락톤으로부터 제조된다. 3-히드록시-γ부티로락톤과 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈은 대장성이다. 본 공정은 알킬옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 술포닐옥시, 술페이트, 포스페이트, 사카라이드 또는 이의 혼합물에서 선택된 보호기를 사용할 수 있다. 특히 보호기는 알킬리덴, 아릴리덴, 아실리덴 또는 이의 조합에서 선택된다. 한 구체예에서 보호기는 제미날(geminal)디메톡시-아세탈이다.
본 발명은 약품 제조에 유용한 3-탄소 중간물질 제조공정에도 관계한다. 특히 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈이 산과 반응하여 3-아미노-1,2-디히드록시프로판을 생성하며; 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈이 산의 존재하에서 할라이드 공급원 및 나이트라이트(niterite)와 반응하여 1-할로-2,3-디히드록시프로판을 생성하며; 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 염기와 반응하여 대장성 2,3-에폭시-1-히드록시프로판을 생성한다. 선호되는 공정에서 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈은 대장성이며 대장성 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 또는 대장성 1-할로-2,3-디히드록시프로판으로 전환된다. 1-할로-2,3-디히드록시프로판 제조공정에서 할로는 Cl, Br, I 또는 F에서 선택된다.
한 구체예에서 본 발명은 다음 단계를 포함하는 공정에 관계한다: (a) 3-히드록시-γ부티로락톤을 암모니아와 반응시켜 3,4-디히드록시부티르아미드를 생성하고; (b) 산의 존재하에서 3,4-디히드록시부티르아미드를 아세톤 및 디메톡시프로판과 반응시켜 3,4-디히드록시부티르아미드 이소프로필리덴 아세탈을 생성하며; (c) 염기 존재하에 3,4-디히드록시부티르아미드 이소프로필리덴 아세탈을 하이포할라이트와 반응시켜 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈을 생성하는 단계.
본 공정은 생성물이 대장성이 되도록 출발물질로서 대장성 3-히드록시-γ부티로락톤을 사용한다. 화학식 5 화합물 합성시 출발물질로서 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)의 사용은 화학식 1 화합물이 재생가능한 천연원으로부터 고수율로 대량 합성될 수 있으므로 공지 방법에 비해 편리하다. 화학식 1 화합물 합성 방법은 미국특허 5,319,110, 5,374,773, 5,292,939, 5,808,107(R. Hollingsworth)에 발표되는데, 미국특허 5,319,110은 치환체로서 헥소스와 중간체로서 (S)-3,4-디히드록시부탄산을 통해서 헥소스 치환체에 부착되는 또다른 당을 함유한 헥소스 소스를 전환시켜서 락톤과 같은 내부 고리형 에스테르 합성 공정을 발표하며; 미국특허 5,374,773은 치환체로서 헥소스와 중간체로서 (S)-3,4-디히드록시부탄산을 통해 4번 위치에서 헥소스 치환체에 부착된 또다른 당을 함유한 헥소스 소스를 전환시켜서 (S)-3,4-디히드록시부탄산 염 합성공정을 발표하며; 미국특허 5,292,939는 치환된 D-헥소스로부터 (S)-3,4-디히드록시부탄산 합성공정을 발표하며; 미국특허 5,808,107은 대장성 락톤 제조공정을 발표한다.
보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈 합성 경로는 반응식 1로 도시된다.
반응식 1에서 R1및 R2는 아세탈 보호기이고 X는 Cl, F, Br, 또는 I에서 선택된 할라이드이다. 3-히드록시-γ부티로락톤(화학식 1)은 반응 혼합물에서 암모니아와 반응하여 1,2-디히드록시부티르아미드(화학식 9)를 생성한다. 4-탄소 (S)-3-히드록시-부티로락톤(화학식1)을 3-탄소화합물로 전환시키기 위해서 먼저 보호된 디히드록시부티르아미드(화학식 10A)로 전환되어야 한다. 이것은 수산 이온의 존재하에서 하이포할라이트로 처리되어 보호된 3-탄소 아민(화학식 11A)으로 전환된다. 보호된 아민은 이후에 산을 써서 양성자가 제거되어 화학식 4 화합물을 생성하거나 아질산 및 할라이드 이온으로 처리되어 할로디올(화학식 3)을 생성한다. 화학식 3 화합물은 에폭시알콜(화학식 2)로 전환시키는 방법은 많다.
화학식 11a 화합물 수득시 중요한 단계는 4-탄소 보호된 디히드록시부티르아미드(화학식 10a)가 입체특이적 및 정량적으로 보호된 아미드(화학식 10a)상에서 Hoffman 재배열 반응을 통해 순수한 3-탄소 일차 아민(화학식 11a)으로 전환되는 1-탄소쇄 감소단계이다. Hoffman 재배열 반응에서 일차 아미드는 강염기 존재하에서 OCl-또는 OBr-와 반응하여 카르보닐 탄소원자가 손실된 아민을 형성한다. 그러나 γ-히드록시아미드 상에서 이러한 반응은 알콜기 참여로 락톤이 형성되기 때문에 보통 실패한다.
본 발명의 중요한 측면은 간섭하는 알콜기를 차단기 또는 보호기로 묶음으로써 알콜기 참여가 방지될 수 있다는 것이다. 화학식 9의 디히드록시부티르아미드의 3 및 4번 수산기는 알킬옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 술포닐옥시, 술페이트, 포스페이트 또는 사카라이드에서 선택된 보호기로 보호될 수 있다. 특히 보호기는 프로필리덴, 벤질리덴, 에틸리덴 및 메틸리덴과 같은 아세탈을 포함한 알킬리덴, 아릴리덴 또는 아실리덴의 조합일 수 있다. 한 구체예에서, 보호기는 디히드록시부티르아미드(화학식 9)의 3번 및 4번 수산기와 고리형 아세탈을 형성하며 보호된 디히드록시부티르아미드(화학식 10a)를 형성하는 2,2-디메톡시프로판과 같은 제미날 디메톡시-아세탈이다.
반응식 2는 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)과 3-탄소 대장성 중간물질의 합성을 보여준다.
반응식2에서 X는 염소, 요오드, 불소 또는 브롬과 같은 할로겐이다. 3-히드록시-γ부티로락톤 (화학식 1)은 실온에서 수산화암모늄과 반응하여 3,4-디히드록시부티르아미드(화학식 9)로 전환된다. 단계(a)에서 3-히드록시-γ부티로락톤과 암모니아의 반응은 -70 내지 100℃에서 수용액에서 수행된다. 암모니아는 1 내지 4몰 당량, 특히 1.2몰 당량이다. 감압하에서 (10 내지 30㎜ Hg) 30 내지 50℃의 온도에서 물이 제거된다. 물 제거 후 화학식 9 화합물은 2,2-디메톡시프로판과 같은 보호기와 아세톤과 같은 용매를 함유한 반응 혼합물에서 보호된 부티르아미드(화학식 10)로 전환된다. 특히 화학식 9 화합물은 강산(황산, 염화수소산, 인산, 톨루엔 술폰산)의 존재하에서 30분 이상 15 내지 70℃에서 아세톤 및 디메톡시프로판과 반응되고 이후에 6 내지 12시간 20 내지 25℃에 유지된다. 산화은이 첨가되어 산을 제거한다. 중화제가 사용될 수 있다. 혼합물을 여과하고 건조될 때까지 농축하면 2,3-디히드록시부티르아미드 이소프로필리덴 아세탈(화학식 10)이 생성된다. 이 반응은 정량적이며 건조될 때까지 농축시 결정화될 수 있는 보호된 부티르아미드 (화학식 10)를 생성한다. Hoffman 재배열 반응은 화학식 10 화합물을 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)로 완전 전환시킨다. 특히 화학식 10 화합물은 40 내지 70℃로 가열하면서 염기(수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 알카리금속 수산화물)의 존재하에 하이포할라이트(Cl, I. 또는 Br)와 반응하여 대장성인 다른 화합물 제조시 핵심 중간물질인 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)을 생성한다. 예컨대 화학식 11 화합물은 산과 할라이드를 함유한 반응 혼합물에서 1-할로-2,3-디히드록시프로판 할라이드(화학식)로 전환되고, 이것은 염기 함유 반응 혼합물에서 에폭시알콜(화학식 2)로 전환된다. 화학식 11 화합물이 산과 반응하면 보호된 아미드가 3-아미노-1,2-디히드록시프로판(4)으로 전환된다.
디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드와 같은 극성 비양자성 용매에서 실온에서 산화은으로 처리함으로써 브로모디올((R)-1-브로모-2,3-디히드록시프로판)은 (R)-글리시돌로 쉽게 전환될 수 있다. 디히드록시아미드(화학식 9)는 벤질리덴, 에틸리덴, 메틸리덴 또는 프로필리덴에서 선택된 아세탈기로 보호될 수 있다. 추가로 포스파젠, 에틸클로로포메이트 또는 아실 이미다졸과 같은 시약으로 처리하여 고리형 카보네이트로 전환됨으로써 보호될 수 있다.
본 발명에서 락톤(화학식 1)으로부터 형성된 화학식 9 화합물의 보호된 형태인 화학식 10 화합물의 카르보닐 탄소는 Hoffman 재배열 반응을 통해서 제거된다. 3-탄소 중간 물질 제조시 본 발명은 공지 기술보다 여러 가지 장점을 가진다. 주요 장점은 화학식 1 화합물을 높은 광학적, 화학적 순도로 쉽게 구할 수 있으며 1-탄소 감소에 사용된 시약이 싸고 취급하기에 안전하다는 것이다. 공지기술의 공정에서 관련된 중금속 이온과 같은 환경에 바람직하지 않은 물질이 없다(Byun, Y. -S., et al., J. Org. Chem. 59:668-671 (1994)). 생성물의 광학적 순도는 공지 방법에 비해서 높다(Byun, Y. -S., et al., J. Org. Chem. 59:668-671 (1994); Bednarski, M. D., et al., J. Am. Chem. Soc. 109:1283-1285 (1987); Fuganti, C., et al., Tetrahedron 44:2575-2582(1988); and Chen, J., et al., Tetrahedron Lett., 34:7663-7666 (1993)). 게다가 용매 추출법만으로 회수가 가능하다. 그러므로 본 발명의 공정은 대장성 3-히드록시-γ부티로락톤으로부터 대장성 3-탄소 화합물을 정량적으로 합성하며 공지기술에서 사용되는 전이금속 촉매나 효소 사용이 없는 값싼 방법을 제공한다. 게다가 본 공정은 운전비용이 적게들며 전분, 락토오스, 말토덱스트린 및 기타 탄수화물과 같은 재생가능한 천연 공급원을 사용한다.
실시예 1: (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)로부터 (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11) 제조방법.
(S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)(51g, 0.5몰)이 실온에서 14시간 110㎖의 30% 수산화암모늄(0.85몰)으로 처리되어 아미드(화학식 9)로 전환된다. 이 용액은 물이 완전 제거될 때까지 감압하에서 -50℃에서 시럽으로 농축한다. 아세톤(500㎖)과 2,2-디메톡시프로판(104g, 1몰)이 첨가된다. 이후에 황산(2㎖)이 첨가되고 염화칼슘 건조 튜브를 써서 혼합물이 수분으로부터 차단되고 30분간 60℃에서 가열되고 실온에서 12시간 교반된다. 산화은(20g)이 첨가되고 혼합물을 1시간 교반한다. 이후에 메탄올(200㎖)이 첨가되고 혼합물을 여과하고 건조할 때까지 농축한다. 농축시 결정화된 아미드(화학식 10)가 다음 단계에 직접 사용된다. 보호된 아미드(화학식 10)로의 전환은 정량적이다. 아세톤에서 재결정화될 때 다음 성질을 갖는 백색 결정이 수득된다 : mp, 98-100℃. [α]589= -15.4 (CHCl3, C=1),1H-NMR (CDCl3, 300 MHZ) δ6.10(s, 1H), 5.65(s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.14(dd, 1H, J = 8.1 and 6.3 ㎐) 3.63 (dd, 1H, J = 8.1 and 6.8 ㎐) 2.55 (dd, 1H, J=15.3 and 7.5 ㎐), 2.46(dd, 1H, J = 15.3 and 4.8 ㎐), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H),13C-NMR(CDCl3, 75 ㎒) δ 172.86, 109.50, 72.21, 69.05, 40.07, 26.90, 25.50. 도1 및 2는 화학식 10 화합물의1H-NMR 및13C-NMR 그래프이다.
아미드(화학식 10)(1.59g, 0.01몰)가 10 내지 12% 하이포염소산나트륨 용액(10 ㎖)으로 처리되고 모든 고체가 용해될 때까지 (~5분)혼합물을 교반한다. 수산화나트륨(10㎖물에 1.59g 용해된)이 혼합물에 첨가되고 용액은 50-60℃가 되게 하고 아민(화학식11)으로 전환 완료까지 24시간 유지한다.1H-NMR은 화학식 10 화합물이 화학식 11 화합물로 100% 전환됨을 보여준다. 에테르를 써서 혼합물을 추출함으로써 아민(화학식 11)이 연노랑 액체로 분리되며, 이것을 방치하면 mp. 54-56℃인 무색 결정이 된다. 수율은 1.11g(85%)이다. 아민(화학식 11)은 본 발명에서처럼 순수한 상태로 분리될 수 없으므로 bp 62-65℃, 15 torr인 액체로 보고되었다(Danklmaier, J., Hoenig, H., Liebigs Ann. Chem. 1149-1154 (1988)) probably because it had not been isolated in as pure a state as reported herein. [α]589=+0.9 (CHCl3, c=1),1H-NMR(CDCl3, 300 ㎒) δ4.13(m, 1H), 4.00 (dd, 1H, J=8.1 and 6.6 ㎐), 3.67 (dd, 1H, J=8.1 and 6.3 ㎐), 2.85 (dd, 1H, J=13.2 and 4.2 ㎐), 2.78 (dd, 1H, J=13.2 and 6.0 ㎐), 1.40 (s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.31(s, 2H),13C-NMR (CDCl3, 75 ㎒) δ 109.10, 66.90, 44.71, 26.81, 25.31. 도 3 및 도4는 화학식 11 화합물의1H-NMR 및13C-NMR 그래프이다.
실시예 2 : (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판(화학식 11)의 (R)-1-브로모-2,3-디히드록시프로판(화학식 3)으로 전환공정
(S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)의 (0.10g)이 4.5 ㎖물에 용해된다. 브롬화수소 용액(0.5 ㎖, 43% 수용액)과 0.52g 브롬화나트륨이 용액에 첨가되고 0℃로 냉각한다. 아질산나트륨(0.70g)이 혼합물에 첨가되고 실온에서 20시간 교반된다. 아미노디올이 브로모디올로 완전 전환됨을 NMR스펙트로스코피로 확인한다. 중탄산나트륨으로 혼합물을 중화시키고 대부분의 물을 회전 증발에 의해 제거하고 잔류물을 클로로포름에 추출한다. 클로로포름상이 황산나트륨에서 건조되고 용매가 제거되면 노란색 액체로서 브로모디올(화학식 3)이 생성된다. 수율은 0.095g(80%)이다. [α]589=-4.00 (CHCl3, c=1),1H-NMR(CDCl3, 300 ㎒) δ 3.93(m, 1H), 3.77 (dd, 1H, J=11.4 and 3.6 ㎐), 3.66 (dd, 1H, J=11.4 and 6.0 ㎐), 3.85-3.46 (m, 2H),13C-NMR (CDCl375 ㎒) δ 71.44, 64.27, 34.62. 도 5 및 도6은 화학식 3 화합물의1H-NMR 및13C-NMR 그래프이다.
실시예 3 : (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판(화학식 11)의 (R)-1-클로로-2,3-디히드록시프로판(화학식 3)으로 전환공정
(S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)의 (0.10g)이 4.5 ㎖물에 용해된다. 염화수소산 용액(0.5 ㎖, 37% 수용액)과 0.52g 염화나트륨이 용액에 첨가되고 0℃로 냉각한다. 아질산나트륨(0.70g)이 혼합물에 첨가되고 실온에서 20시간 교반된다. 아미노디올이 브로모디올로 완전 전환됨을 NMR스펙트로스코피로 확인한다. 중탄산나트륨으로 혼합물을 중화시키고 대부분의 물을 회전 증발에 의해 제거하고 잔류물을 클로로포름에 추출한다. 클로로포름상이 황산 나트륨에서 건조되고 용매가 제거되면 클로로디올(화학식 3)이 생성된다.
실시예 4 : (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(11)dml (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판(화학식 4)으로의 전환공정
아세탈(화학식 11)의 물에서 무기산 1.1 당량으로 처리하고 용매를 제거하면 염이 생성된다.
실시예 5 : (R)-1-브로모-2,3-디히드록시프로판(화학식 3)으로부터 (R)-글리시돌 (화학식 2) 제조공정.
브로모디올을 물에서 염기로 처리하면 에폭시알콜(화학식 2)이 수득된다.
실시예 6 : (S)-3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 11)로부터 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(화학식 12) 제조공정.
아민(화학식 11)(2.62g, 0.02몰)이 10㎖물에 용해된다. 염화나트륨(8.78g, 0.15몰)이 10㎖물로 희석된 농축된 염화수소산 (37%) 20㎖ (0.2몰)과 함께 첨가된다. 아질산나트륨(10.4g, 0.15몰)이 10분에 걸쳐 첨가된다. 혼합물을 24시간 교반하고 NMR 분석하면 클로로디올로 완전 전환됨을 알 수 있다. 혼합물을 농축하고 3 또는 4회 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 조합하고 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 제거하면 연노란 액체로서 클로로디올(화학식 12)이 생성된다. [α]589= -7.2 (H2O, c=5),1H-NMR (D2O, 300 ㎒) δppm 3.86 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H),13C-NMR (CDCl375 ㎒) δppm 71.7, 63.6, 45.8 . 모든 생성물은 G.C. 분석시 99.5% 이상 광학적으로 순수하다.

Claims (19)

  1. 반응혼합물에 대한 용매에 용해된 염기 존재하에서 화학식 10의 보호된 1,2-디히드록시부티르아미드를 Hoffman 재배열 반응에 의해 반응시켜서 화학식 11의 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈을 제조하는 방법.
    (상기 화학식에서 R1및 R2는 보호기이다)
  2. 제 1 항에 있어서, 반응용매에서 산과 보호기를 함유한 반응 혼합물에서 3,4-디히드록시부티르아미드로부터 보호된 3,4-디히드록시부티르아미드가 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 반응 용매에서 암모니아를 포함한 반응 혼합물에서 3-히드록시-γ부티로락톤으로부터 3,4-디히드록시부티르아미드가 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 3 항에 있어서, 3-히드록시-γ부티로락톤과 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈이 대장성임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 보호기가 알킬옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 술포닐옥시, 술페이트, 포스페이트, 사카라이드 또는 이의 조합에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 보호기가 알킬리덴, 아릴리덴, 아실리덴 또는 이의 조합에서 선택된 아세탈임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 보호기가 제미날 디메톡시-아세탈임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈이 산과 반응하여 1-아미노-2,3-디히드록시프로판이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈이 산의 존재하에서 할라이드 공급원 및 아질산염과 반응하여 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 염기와 반응하여 대장성 2,3-에폭시-1-히드록시프로판이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 생성된 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 아세탈과 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 대장성임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 할로가 Cl, Br, I 또는 F에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  13. (a) 3-히드록시-γ부티로락톤을 암모니아와 반응시켜 3,4-디히드록시부티르아미드를 생성하고;
    (b) 3-히드록시-γ부티로락톤을 산의 존재하에 아세톤 및 디메톡시프로판과 반응시켜 3,4-디히드록시부티르아미드 이소프로필리덴 아세탈을 생성하고;
    (c) 3-히드록시-γ부티로락톤을 산의 존재하에 아세톤 및 염기 존재하에서 하이포할라이트와 반응시켜 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈이 산과 반응하여 1-아미노-2,3-디히드록시프로판이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 14 항에 있어서, 3-히드록시-γ부티로락톤과 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈이 대장성임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈이 산의 존재하에서 할라이드 공급원 및 아질산염과 반응하여 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 염기와 반응하여 대장성 2,3-에폭시-1-히드록시프로판이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈과 1-할로-2,3-디히드록시프로판이 대장성임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 할로가 Cl, Br, I 또는 F에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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