KR20010013668A - 광학 활성 페닐옥시란 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 케톤 화합물과 산화제로부터 형성된 비대칭 산화제, 또는 키랄성 디옥시란 화합물로 처리함을 포함하여 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 방법.
화학식 I
화학식 II
상기 화학식 I 및 II에서,
환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이며,
*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
Description
1,5-벤조티아제핀 유도체는 심장 질환(예: 협심증, 심근경색 및 부정맥) 및 심혈관계 질환(예: 고혈압, 심혈관경색 및 뇌경색) 치료에 유용한 화합물이다. 특히, 딜티아젬 하이드로클로라이드[화학명: (2S, 3S)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드]가 협심증 및 본태성 고혈압증의 치료에 광범위하게 사용되어 왔다.
최근에, 1,5-벤조티아제핀 유도체의 중간체로서 사용되는 광학 활성 글리시드산 유도체의 제조방법에 대해 다양한 방법이 제안되어 왔다. 글리시드산 유도체의 주요 제조방법의 예로는, 예를 들면, 다음이 포함된다:
(A) 비대칭 가수분해법에 의한 글리시드산 유도체의 제조방법(미심사된 일본 특허공보 제(평)4-501360호 및 심사된 일본 특허공보 제(평)6-78호 및 제(평)7-121231호);
(B) 비대칭 에스테르 교환 반응법에 의한 글리시드산 유도체의 제조방법(일본 공개특허공보 제(평)4-228095호, 제(평)5-76389호 및 제(평)6-78790호);
(C) 화학적 광학 분할법에 의한 글리시드산 유도체의 제조방법(일본 공개특허공보 제(소)60-13776호, 심사된 일본 특허공보 제(평)4-28268호, 일본 공개특허공보 제(평)2-231480호) 및
(D) 비대칭 아미드화에 의한 글리시드산 유도체의 제조방법(국제 특허공보 제WO95/07359호.
그러나, 상기 (A) 내지 (D)의 방법 중 어느 하나에 있어서, 라세믹 트랜스-글리시드산 유도체가 출발 물질로서 사용되므로, 원하는 광학 이성체의 수율은 라세믹 형태를 기준으로 하여 50% 이하인 결점이 있다.
일본 공개 특허공보 제(소)59-196881호는 트랜스-3-(4-아세톡시페닐)신나밀 알콜을 테트라이소프로폭시티탄 및 디에틸 L-타르트레이트의 존재하에 m-클로로과벤조산으로 산화시켜 (2S, 3S)-3-(4-아세톡시페닐)글리시딜 알콜을 수득하고, 생성된 (2S, 3S)-3-(4-아세톡시페닐)글리시딜 알콜을 이산화루테늄 및 나트륨 메타-퍼요오데이트의 혼합물로 산화시킨 후에, 디메틸황산과 함께 메틸 (2R, 3S)-3-(4-아세톡시페닐)글리시데이트를 형성함을 포함하는 메틸 (2R, 3S)-3-(4-아세톡시페닐)글리시데이트의 제조방법을 기술하고 있다. 그러나, 이 방법에 따르면, 이의 반응 단계가 매우 복잡하고, 수율은 그리 높지 않은 단점이 있다.
최근에, 디옥시란 화합물을 사용하는 산화 반응에 대한 다양한 연구가 진행되어 왔다[참조: Chemical Reviews, 89, 1187-1201(1989)]. 예를 들면, 에폭시화는 비키랄성 디메틸디옥시란을 에틸 트랜스-신나메이트에 가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 반응시킴으로써 수행된다고 문헌(참조: J. Org. Chem., 50, 2847-2853(1985)에 보고되어 있다.
그러나, 디메틸디옥시란은 비키랄성이므로, 원하는 광학 활성을 갖는 페닐옥시란 화합물을 수득할 수 없는 결점이 있다.
화학식의 케톤 화합물을 옥손[상표명, 제조원: Du Pont; 조성: 2KHSO5·KHSO4·K2SO4]으로 산화시켜 형성한 키랄성 디옥시란 화합물을 사용하여 C2 단순 대칭 화합물인 트랜스-스틸벤(전자 공여성 페닐 그룹 2개가 이의 이중 결합에 결합되어 있다)을 비대칭 에폭시화시키는 것이 문헌에 공지되어 있다[참조: J. Am. Chem. Soc., 118, 11311-11312(1996)].
그러나, 목적하는 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 바람직한 방법에 대한 기술이나 제안은 어떠한 문헌에도 없다.
선행 기술 분야에 비추어, 본 발명의 목적은 키랄성 케톤 화합물과 산화제로부터 생성되는 비대칭 산화제(예: 키랄성 디옥시란 화합물)를 사용하여 대칭 원소가 없는 복잡한 스티렌 유도체의 비대칭 산화, 즉 비대칭 에폭시화를 수행함으로써 높은 수율 및 높은 광학 순도로 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이고, 키랄성 케톤 화합물인, 비대칭 산화제용 출발 물질을 광학 활성 페닐옥시란 화합물의 제조 공정에 다시 사용함으로써, 생산성이 높고 경제적으로 유리한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적은 하기의 기술로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 광학 활성 페닐옥시란 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 비대칭 산화에 의한 광학 활성 페닐옥시란 화합물의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 광학 활성 페닐옥시란 화합물로부터 1,5-벤조티아제핀 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음에 관한 것이다:
[1] 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 케톤 화합물과 산화제로부터 형성된 비대칭 산화제로 처리함을 포함하여 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 방법.
화학식 I
화학식 II
상기 화학식 I 및 II에서,
환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이며,
*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
[2] 상기 [1]에 있어서, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.
화학식 V
상기 화학식 V에서,
환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.
화학식 VI
상기 화학식 VI에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄성 케톤 화합물과 산화제와의 반응 및 생성된 비대칭 산화제와 화학식 I의 스티렌 유도체와의 반응이 동일 반응계에서 수행되는 방법.
[5] 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 디옥시란 화합물로 처리함을 포함하여 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 방법.
화학식 I
화학식 II
상기 화학식 I 및 II에서,
환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이며,
*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
[6] 상기 [5]에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 III의 디옥시란 화합물의 광학 이성체인 방법.
화학식 III
상기 화학식 III에서,
환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[7] 상기 [5] 또는 [6]에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체인 방법.
화학식 IV
상기 화학식 VI에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[8] 상기 [5] 내지 [7] 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 산화제를 반응시키는 단계 및 생성된 화학식 IV의 키랄성 디옥시란 화합물과 화학식 I의 스티렌 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
화학식 VI
상기 화학식 VI에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[9] 상기 [8]에 있어서, 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 산화제와의 반응 및 생성된 화학식 IV의 키랄성 디옥시란 화합물과 화학식 I의 스티렌 유도체와의 반응이 동일 반응계에서 수행되는 방법.
[10] 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2R, 3S)-이성체 또는 (2S, 3R)-이성체인 방법.
[11] [1] 내지 [4] 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 VI-a의 키랄성 케톤 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2R, 3S)-이성체인 방법.
화학식 VI-a
상기 화학식 VI-a에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[12] 상기 [1] 내지 [4] 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2S, 3R)-이성체인 방법.
화학식 VI-b
상기 화학식 VI-b에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[13] 상기 [5] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 IV-a의 키랄성 디옥시란 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2R, 3S)-이성체인 방법.
화학식 IV-a
상기 화학식 IV-a에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc와 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[14] 상기 [5] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 IV-b의 키랄성 디옥시란 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2S, 3R)-이성체인 방법.
화학식 IV-b
상기 화학식 IV-b에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[15] 상기 [3], [4], [7] 내지 [9] 및 [11] 내지 [14] 중의 어느 하나에 있어서, Y가 -CO-O-CH2- 그룹이고, Ra, Rb, Rc및 Rd가 (a) Ra및 Rb는 각각 수소원자이고, Rc와 Rd가 서로 결합하여,또는의 그룹을 형성하거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 할로겐 원자이거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 니트로 그룹이거나, (b) Ra는 할로겐 원자이고, Rb는 수소원자이고, Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키는 방법.
[16] 상기 [15]에 있어서, Ra및 Rb가 각각 수소원자이고, Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 방법.
[17] 상기 [5]에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물을 환원시켜 수득한 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이, 유기 용매에 대한 용해도 차이를 이용하는 분리 방법에 의해 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 디옥시란 화합물로 처리함으로써 생성된 반응 혼합물로부터 고순도로 회수되는 방법.
[18] 상기 [1]에 있어서, 반응 혼합물에 함유된 비대칭 산화제를 환원시켜 수득한 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이, 유기 용매에 대한 용해도 차이를 이용하는 분리 방법에 의해 반응 혼합물로부터 고순도로 회수되는 방법.
[19] 상기 [17] 또는 [18]에 있어서, 케톤 화합물이 화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.
화학식 V
상기 화학식 V에서,
환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[20] 상기 [17] 내지 [19] 중의 어느 하나에 있어서, 케톤 화합물이 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.
화학식 VI
상기 화학식 VI에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
[21] 상기 [1] 내지 [20] 중의 어느 하나에 있어서, 환 A가 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환 내지 삼치환된 페닐 그룹이고, R이 -CO2Rq의 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)인 방법.
[22] 상기 [21]에 있어서, 환 A가 4-저급 알킬페닐 그룹 또는 4-저급 알콕시페닐 그룹이고, Rq가 저급 알킬 그룹인 방법.
[23] 상기 [22]에 있어서, 환 A가 4-메톡시페닐 그룹이고, Rq가 메틸 그룹인 방법.
[24] 상기 [1] 내지 [23] 중의 어느 하나에서 기술한 방법에 의해 제조된 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로부터 화학식 VII의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
화학식 II
화학식 VII
상기 화학식 II 및 VII에서,
환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
환 B는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
R2는 수소원자 또는 치환된 알킬 그룹이고,
R3은 저급 알카노일 그룹이고,
*는 비대칭 탄소원자이고,
R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이다.
[25] 상기 [1] 내지 [23] 중의 어느 하나에서 기술한 방법에 의해 제조된 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로부터 화학식(여기서, 환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고, 환 B는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고, *는 비대칭 탄소원자이다)의 니트로카복실산 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이고,
*는 비대칭 탄소원자이다.
실시예
본 발명에 따르면, 화학식 I의 스티렌 유도체가 출발 물질로서 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,
R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이다.
화학식 I의 스티렌 유도체에서, 환 A는 위에서 기술한 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이다. 환 A의 구체적인 예로는 페닐 그룹, 또는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환 내지 삼치환된 페닐 그룹이 포함된다. 저급 알킬 그룹에는 탄소수 1 내지 4인 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 3급 부틸 그룹)이 포함된다. 저급 알콕시 그룹에는 탄소수 1 내지 4인 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 및 부톡시 그룹)이 포함된다. 또한, 할로겐 원자에는 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다. 위에 제시한 환 A 중에서, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환 내지 삼치환된 페닐 그룹이 바람직하며, 4-저급 알콕시페닐 그룹 및 4-저급 알킬페닐 그룹이 보다 바람직하고, 4-메틸페닐 그룹 및 4-메톡시페닐 그룹이 특히 바람직하다.
화학식 I의 스티렌 유도체에서, R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이다. -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 예로는, 예를 들면, 화학식의 그룹(여기서, Rr은 위에서 Rq에 대해 정의한 바와 동일한 그룹이다), 화학식의 그룹(여기서, Rs및 Rt는 모두 수소원자이거나, 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 위에서 Rq에 대해 정의한 바와 동일하거나, Rs및 Rt는 서로 결합하여 인접한 질소원자와 함께 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성한다), 티오카복실 그룹, 카복실 그룹 및 시아노 그룹 등이 포함된다.
Rq는 통상적으로 사용되는 에스테르 잔기인 경우에 어떠한 그룹도 가능할 수 있다.
Rq의 구체적인 예로는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹); 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로펜틸 그룹 및 사이클로헥실 그룹) 및 아릴 그룹(예: 페닐 그룹 및 나프틸 그룹) 등이 포함된다. 이러한 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 및 아릴 그룹은 각각 치환체를 가질 수 있다. 저급 알킬 그룹 및 사이클로알킬 그룹의 치환체의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 4인 저급 알콕시 그룹이 포함된다. 아릴 그룹의 치환체의 예로는 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 4인 저급 알콕시 그룹이 포함된다. 위에 제시한 Rq중에서, 저급 알킬 그룹이 바람직하며, 메틸 그룹이 특히 바람직하다.
또한, 인접한 질소원자와 함께 Rs및 Rt를 결합시킴으로써 형성되는 헤테로사이클릭 환의 예로는 환 원소가 5 내지 6개인 질소 함유 헤테로사이클릭 환(예: 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 모르폴린 환 및 피페라진 환)이 포함되며, 이들 헤테로사이클릭 환은 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있다.
화학식 I의 스티렌 유도체의 기하 이성체에 있어서, 환 A 및 -R은 시스 또는 트랜스 배위로 -CH=CH- 그룹에 결합될 수 있다.
스티렌 유도체 (I) 중에서, 환 A가 메톡시페닐 그룹 또는 메틸페닐 그룹이고, R은 메톡시카보닐 그룹이고, 환 A 및 R은 트랜스 배위로 결합되는 화학식 I의 스티렌 유도체가 바람직하다. 특히, 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트가 바람직하게 사용될 수 있다.
비대칭 산화제의 형성에 사용되는 키랄성 케톤 화합물의 예로는, 예를 들면, 천연 키랄성 케톤 화합물, 예를 들면, 단당류 또는 다당류에서 하나 이상의 하이드록시 그룹이 옥소 그룹으로 전환되고, 나머지 하이드록시 그룹들은 보호되는 화합물(예: 1,2:4,5-디(O-이소프로필리덴)-D-에리트로-2,3-헥소디우로-2,6-피라노즈)[참조: Tetrahedron, 47, 2133 (1991)] 및 합성 키랄성 케톤 화합물(예: 키랄성 비아릴 구조를 갖는 케톤 화합물) 등이 포함된다.
키랄성 케톤 화합물의 통상적인 예로는, 예를 들면, 화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체가 포함된다.
화학식 V
상기 화학식 V에서,
환 A는 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이며,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
화학식 V의 케톤 화합물에서, 환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이다. 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환의 예로는, 예를 들면, 벤젠 환, 나프탈렌 환, 나프토퀴논 환, 안트라센 환, 안트라퀴논 환 및 페난트렌 환 등이 포함된다. 또한, 방향족 환에 결합된 Y의 치환 위치는 축 키랄성(axial chirality)이 생성되는 한 특별히 제한되지 않는다. Y가 두 개의 환 Ar 사이의 결합의 오르토 위치에 결합되는 것이 바람직하다.
방향족 환의 치환체의 예로는, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 니트로 그룹, 메틸설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 메틸설폭사이드 그룹 및 설포닐아미드 그룹 등을 포함하는 전자 구인 그룹 및 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹), 탄소수 1 내지 4인 저급 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 및 부톡시 그룹), 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클헥실 그룹) 및 탄소수 7 내지 10인 아르알킬 그룹(예: 벤질 그룹 및 펜에틸 그룹)을 포함하는 전자 공여 그룹이 포함된다. 이들 그룹 중에서, 전자 구인 그룹이 바람직하며, 할로겐 원자 및 니트로 그룹이 특히 바람직하다.
한편, 위에서 기술한 바와 같이, 화학식 V의 케톤 화합물에 있어서, Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
R1의 알킬설포닐 그룹의 예로는, 예를 들면, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 알킬설포닐 그룹(예: 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹 및 부틸설포닐 그룹)이 포함된다. 또한, 아릴설포닐 그룹의 예로는, 예를 들면, 아릴 잔기의 탄소수가 6 내지 10인 아릴설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹 및 나프틸설포닐 그룹)이 포함된다.
Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5에서 저급 알킬렌 그룹의 구체적인 예로는, 예를 들면, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄형의 저급 알킬렌 그룹(예: 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 메틸에틸렌 그룹 및 메틸트리메틸렌 그룹)이 포함된다.
Y로 표시되는 그룹 중에서, Y는 상기 (ii)의 그룹인 것이 바람직하며, Y는 Q가 카보닐 그룹인 상기 (ii)의 그룹인 것이 특히 바람직하다. 구체적으로, Y는 바람직하게는 -CO-O-CH2-이다.
키랄성 케톤 화합물의 구체적인 예로는, 예를 들면, 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체가 포함된다.
화학식 VI
상기 화학식 VI에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd는 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc및 Rd는 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc및 Rd는 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
Ra내지 Rm에서 치환체에는, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 니트로 그룹, 메틸설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 메틸설폭사이드 그룹 및 설포닐아미드 그룹 등을 포함하는 전자 구인 그룹 및 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹), 탄소수 1 내지 4인 저급 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 및 부톡시 그룹), 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클헥실 그룹) 및 탄소수 7 내지 10인 아르알킬 그룹(예: 벤질 그룹 및 펜에틸 그룹)을 포함하는 전자 공여 그룹이 포함된다. 이들 그룹 중에서, 전자 구인 그룹이 바람직하며, 할로겐 원자 및 니트로 그룹이 특히 바람직하다.
또한, Ra, Rb, Rc및 Rd는 (a) Ra및 Rb는 각각 수소원자이고, Rc와 Rd는 서로 결합하여,또는의 그룹을 형성하거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 할로겐 원자이거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 니트로 그룹이거나, (b) Ra는 할로겐 원자이고, Rb는 수소원자이고, Rc및 Rd는 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키는 것이 바람직하다.
Ra및 Rb가 각각 수소원자이며, Rc및 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 VI의 케톤 화합물에서 Y로 표시되는 그룹은 화학식 V의 케톤 화합물에서 Y에 대해 제시한 것과 동일한 것일 수 있다.
화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체에는 축 키랄성을 기준으로 하여 두 개의 이성체, 즉 화학식 VI-a의 키랄성 케톤 화합물 및 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물이 포함된다.
화학식 VI-a
화학식 VI-b
상기 화학식 VI-a 및 VI-b에서,
Ra, Rb, Rc, Rd및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체 및 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체는 광학 이성체를 산화제와 반응시킴으로써 비대칭 산화제로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 적절한 용매 속에서 알칼리제의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.
산화 반응에 사용되는 산화제의 예로는, 예를 들면, 과산(예: m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과질산, 과탄산, 과이황산, 과일황산, 과붕산 및 과포름산) 및 이의 알칼리 금속염, 과산화물(예: 과산화수소) 등이 포함된다. 이들 산화제 중에서, 과일황산칼륨을 포함하는 산화제인 옥손(Oxone)이 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 산화제, 용매 또는 출발 화합물은 불순물로서 금속을 함유할 수 있다. 불순물이 반응시 활성이 되지 않도록 하기 위하여, 킬레이트화제를 사용할 수 있다. 킬레이트화제의 예로는, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 및 크라운 에테르(예: 18-크라운-6) 등이 포함된다. 킬레이트화제는 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 직접 가하거나, 용매에 미리 용해시켜 용액을 형성한 다음, 이 용액을 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 가할 수 있다.
알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨 및 탄산칼륨) 및 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트(예: 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨) 등이 알칼리제로서 사용될 수 있다.
산화 반응에 사용되는 용매의 예로는, 예를 들면, 에테르 용매(예: 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 디글라임); 니트릴 용매(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴); 알콜 용매(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2급 부탄올 및 3급 부탄올); 에스테르 용매(예: 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 아미드 용매(예: 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸이미다졸리논); 설폭사이드 용매(예: 디메틸 설폭사이드); 할로겐화될 수 있는 지방족 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 헥산, 사이클로헥산 및 펜탄), 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠); 물 및 이들의 혼합 용매가 포함된다. 이들 용매 중에서, 에테르 용매, 니트릴 용매, 알콜 용매, 물 및 이들의 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있다. 특히, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매가 상당히 바람직하게 사용될 수 있다.
반응 온도는 비대칭 산화제가 형성될 수 있는 온도일 수 있으며, 원하는 비대칭 산화제의 종류에 따라 선택될 수 있다. 반응 온도는 -5 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 40℃인 것이 바람직하다.
산화 반응으로부터 생성될 수 있는 비대칭 산화제는 분리한 다음, 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다. 또한, 비대칭 산화제는 산화 반응에 의해 비대칭 산화제가 형성된 동일 반응계에서 비대칭 산화제를 분리시키지 않고 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다.
비대칭 산화제를 분리없이 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시키는 경우에, 화학식 V 및 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 먼저 비대칭 산화제로 전환시킨 후에, 생성된 비대칭 산화제를 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다. 또한, 화학식 V 및 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 비대칭 산화제로 전환시키는 공정 및 화학식 I의 스티렌 유도체와 비대칭 산화제를 비대칭 산화 반응시키는 공정은 동일 반응계에서 동시에 수행할 수 있다.
또한, 화학식 VI-a의 키랄성 케톤 화합물이 사용되는 경우에, 동일한 축 키랄성을 갖는 비대칭 산화제가 제조될 수 있다. 한편, 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물이 사용되는 경우에, 동일한 축 키랄성을 갖는 비대칭 산화제가 제조될 수 있다.
키랄성 케톤 화합물 및 산화제로부터 형성된 비대칭 산화제 중의 하나인 키랄성 디옥시란 화합물은 디옥시란 환(탄소-산소-산소로 이루어진 3원 환) 및 또한 키랄성을 갖는 화합물이다. 키랄성은 비대칭 탄소원자를 기준으로 하는 것 및 축 키랄성을 기준으로 하는 것을 포함한다.
키랄성 디옥시란 화합물의 예로는, 예를 들면, 단당류 또는 다당류에서 하나 이상의 하이드록시 그룹이 옥소 그룹으로 전환되고 나머지 하이드록시 그룹은 보호되는 화합물과 같은 천연 키랄성 케톤 화합물을 산화시켜 수득할 수 있는 화합물(예: 1,2:4,5-디(O-이소프로필리덴)-D-에리트로-2,3-헥소디우로-2,6-피라노즈)[참조: Tetrahedron, 47, 2133 (1991)] 및, 예를 들면, 문헌[참조: "Chemical Reviews, 89, 1187 (1989)"]에 기술된 방법에 의해 키랄성 비아릴 구조를 갖는 케톤 화합물과 같은 합성 키랄성 케톤 화합물을 산화시켜 케톤 잔기를 디옥시란으로 전환시킴으로써 수득할 수 있는 화합물 등이 포함된다.
키랄성 디옥시란 화합물의 통상의 예로는, 예를 들면, 화학식 III의 디옥시란 화합물의 광학 이성체가 포함된다.
화학식 III
상기 화학식 III에서,
환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
화학식 III의 디옥시란 화합물에서, 환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이다. 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환의 예로는, 예를 들면, 벤젠 환, 나프탈렌 환, 나프토퀴논 환, 안트라센 환, 안트라퀴논 환 및 페난트렌 환 등이 포함된다. 또한, 방향족 환에 결합된 Y의 치환 위치는 축 키랄성이 생성되는 한 특별히 제한되지 않는다. Y가 두 개의 환 Ar 사이의 결합의 오르토 위치에 결합되는 것이 바람직하다.
방향족 환의 치환체의 예로는, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 니트로 그룹, 메틸설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 메틸설폭사이드 그룹 및 설포닐아미드 그룹 등을 포함하는 전자 구인 그룹 및 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹), 탄소수 1 내지 4인 저급 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 및 부톡시 그룹), 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클헥실 그룹) 및 탄소수 7 내지 10인 아르알킬 그룹(예: 벤질 그룹 및 펜에틸 그룹)을 포함하는 전자 공여 그룹이 포함된다. 이들 그룹 중에서, 전자 구인 그룹이 바람직하며, 할로겐 원자 및 니트로 그룹이 특히 바람직하다.
한편, 위에서 기술한 바와 같이, 화학식 III의 디옥시란 화합물에 있어서, Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
R1에서 알킬설포닐 그룹의 예로는, 예를 들면, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 알킬설포닐 그룹(예: 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹 및 부틸설포닐 그룹)이 포함된다. 또한, 아릴설포닐 그룹의 예로는, 예를 들면, 아릴 잔기의 탄소수가 6 내지 10인 아릴설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹 및 나프틸설포닐 그룹)이 포함된다.
Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5에서 저급 알킬렌 그룹의 구체적인 예로는, 예를 들면, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄형의 저급 알킬렌 그룹(예: 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 메틸에틸렌 그룹 및 메틸트리메틸렌 그룹)이 포함된다.
Y로 표시되는 그룹 중에서, Y는 상기 (ii)의 그룹인 것이 바람직하며, Y는 Q가 카보닐 그룹인 상기 (ii)의 그룹인 것이 특히 바람직하다. 구체적으로, Y는 바람직하게는 -CO-O-CH2-이다.
키랄성 디옥시란 화합물의 구체적인 예로는, 예를 들면, 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체가 포함된다.
화학식 IV
상기 화학식 IV에서,
Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,
Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd는 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc및 Rd는 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc및 Rd는 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,
Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
Ra내지 Rm에서 치환체에는, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 및 요오드 원자), 니트로 그룹, 메틸설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 메틸설폭사이드 그룹 및 설포닐아미드 그룹 등을 포함하는 전자 구인 그룹 및 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹), 탄소수 1 내지 4인 저급 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 및 부톡시 그룹), 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클헥실 그룹) 및 탄소수 7 내지 10인 아르알킬 그룹(예: 벤질 그룹 및 펜에틸 그룹)을 포함하는 전자 공여 그룹이 포함된다. 이들 그룹 중에서, 전자 구인 그룹이 바람직하며, 할로겐 원자 및 니트로 그룹이 특히 바람직하다.
또한, Ra, Rb, Rc및 Rd가 (a) Ra및 Rb는 각각 수소원자이고, Rc및 Rd는 서로 결합하여,또는의 그룹을 형성하거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 할로겐 원자이거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 니트로 그룹이거나, (b) Ra는 할로겐 원자이고, Rb는 수소원자이고, Rc및 Rd는 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키는 것이 바람직하다.
Ra및 Rb가 각각 수소원자이며, Rc및 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 IV의 디옥시란 화합물에서 Y로 표시되는 그룹은 화학식 III의 디옥시란 화합물에서 Y에 대해 제시한 것과 동일한 것일 수 있다.
화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체에는 축 키랄성을 기준으로 하여 두 개의 이성체, 즉 화학식 IV-a의 키랄성 디옥시란 화합물 및 화학식 IV-b의 키랄성 디옥시란 화합물이 포함된다.
화학식 IV-a
화학식 IV-b
상기 화학식 IV-a 및 IV-b에서,
Ra, Rb, Rc, Rd및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 디옥시란 화합물의 광학 이성체 및 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체는, 예를 들면, 화학식 V의 케톤 화합물 및 화학식 VI의 케톤 화합물의 상응하는 광학 이성체를 산화시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 V
화학식 VI
상기 화학식 V 및 VI에서,
Ar, Ra, Rb, Rc, Rd및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 산화 반응은 산화제를 사용하여 적절한 용매 속에서 알칼리제의 존재 또는 부재하에 화학식 V 및 화학식 VI의 케톤 화합물의 상응하는 광학 이성체를 산화시켜 수행할 수 있다.
산화 반응에 사용되는 산화제의 예로는, 예를 들면, 과산(예: m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과질산, 과탄산, 과이황산, 과일황산, 과붕산 및 과포름산) 및 이의 알칼리 금속염, 과산화물(예: 과산화수소) 등이 포함된다. 이들 산화제 중에서, 과일황산칼륨을 포함하는 산화제인 옥손이 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 산화제, 용매 또는 출발 화합물은 불순물로서 금속을 함유할 수 있다. 불순물이 반응시 활성화되지 않도록 하기 위하여, 킬레이트화제를 사용할 수 있다. 킬레이트화제의 예로는, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 및 크라운 에테르(예: 18-크라운-6) 등이 포함된다. 킬레이트화제는 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 직접 가하거나, 용매에 미리 용해시켜 용액을 형성한 다음, 이 용액을 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 가할 수 있다.
알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨 및 탄산칼륨) 및 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트(예: 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨) 등이 알칼리제로서 사용될 수 있다.
산화 반응에 사용되는 용매의 예로는, 예를 들면, 에테르 용매(예: 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 디글라임); 니트릴 용매(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴); 알콜 용매(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2급 부탄올 및 3급 부탄올); 에스테르 용매(예: 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 아미드 용매(예: 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸이미다졸리논); 설폭사이드 용매(예: 디메틸 설폭사이드); 할로겐화될 수 있는 지방족 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 헥산, 사이클로헥산 및 펜탄), 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠); 물 및 이들의 혼합 용매가 포함된다. 이들 용매 중에서, 에테르 용매, 니트릴 용매, 알콜 용매, 물 및 이들의 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있다. 특히, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매가 상당히 바람직하게 사용될 수 있다.
반응 온도는 -5 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 40℃인 것이 바람직하다.
산화 반응으로부터 생성될 수 있는 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 분리한 다음, 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다. 또한, 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체는 산화 반응에 의해 광학 이성체가 형성된 동일 반응계에서 이를 분리시키지 않고 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 분리없이 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시키는 경우에, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 먼저 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체로 전환시킨 후에, 생성된 광학 이성체를 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다. 또한, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체로 전환시키는 공정 및 화학식 I의 스티렌 유도체와 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 반응시키는 공정은 동일 반응계에서 동시에 수행할 수 있다.
또한, 화학식 VI-a의 키랄성 케톤 화합물이 사용되는 경우에, 화학식 IV-a의 키랄성 디옥시란 화합물이 제조될 수 있다. 한편, 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물이 사용되는 경우에, 화학식 IV-b의 키랄성 디옥시란 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 공정에 있어서, 비대칭 산화제는 적절한 용매 속에서 알칼리제의 존재 또는 부재하에 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다.
용매 및 알칼리제의 예로는, 예를 들면, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체로부터 각각 비대칭 산화제를 형성시킬 때 사용될 수 있는 용매 및 알칼리제가 포함된다. 용매 중에서, 에테르 용매, 니트릴 용매, 알콜 용매, 물 및 이들의 혼합 용매가 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 스티렌 유도체와 비대칭 산화제를 반응시키는 방법에는, 예를 들면, 비대칭 산화제를 화학식 I의 스티렌 유도체의 용액에 직접 가하는 공정을 포함하는 방법 및 비대칭 산화제에 상응하는 키랄성 케톤 화합물과 산화제를 화학식 I의 스티렌 유도체에 가하여 동일 반응계에서 비대칭 산화제를 형성하는 공정을 포함하는 방법이 포함된다.
예를 들면, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체의 반응에 의해 형성되는 비대칭 산화제가 사용되는 경우에, (a) 비대칭 산화제를 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 가하는 공정을 포함하는 방법 또는 (b) 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 화학식 I의 스티렌 유도체와의 혼합물에 산화제를 가하고, 화학식 I의 스티렌 유도체와 생성된 비대칭 산화제를 동일 반응계에서 반응시키는 공정을 포함하는 방법이 사용될 수 있다.
방법 (a)가 사용되는 경우에, 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시키기에 충분한 양으로 비대칭 산화제가 사용되어야 한다. 한편, 방법 (b)가 사용되는 경우에는, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 산화제가 반응 혼합물에서 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시키기에 충분한 양인 비대칭 산화제를 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다.
방법 (b)에서, 비대칭 산화제는 산화제와 함께 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체로부터 형성된다. 비대칭 산화제가 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시킨 후에, 화학식 V 또는 화학식 VI의 본래의 케톤 화합물의 광학 이성체가 비대칭 산화제로부터 다시 생성됨으로써, 재생성된 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물이 다시 사용될 수 있다. 따라서, 산화제가 화학식 I의 스티렌 유도체의 1 내지 10 당량의 양으로 사용되는 경우에, 키랄성 공급원인 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 단지 화학식 I의 스티렌 유도체 1mol당 약 0.001 내지 약 0.1mol의 양으로 사용하여 화학식 I의 스티렌 유도체를 완전히 비대칭 산화시킴으로써, 원하는 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 수득할 수 있다. 산화제를 화학식 I의 스티렌 유도체의 1.6 내지 2.0당량의 양으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
특히, 화학식 I의 스티렌 유도체의 비대칭 산화가 산화제인 옥손을 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 화학식 I의 스티렌 유도체와의 혼합물에 가하여 수행되는 경우에, 옥손은 화학식 I의 스티렌 유도체에 비하여, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 선택적으로 산화시켜 비대칭 산화제를 제공한다. 비대칭 산화제는 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시킨 후에, 화학식 V 또는 화학식 VI의 본래 케톤 화합물로 환원되어 반복하여 사용될 수 있다. 따라서, 단지 키랄성 공급원인, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 촉매량으로 사용하여 높은 수율로 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시킴으로써, 원하는 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 높은 광학 순도로 수득될 수 있다.
화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭 산화제로 처리하기 위한 온도는 특별히 제한되지 않으며, 비대칭 산화제의 종류 등에 따라 변한다. 온도는 대개 약 -5 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃인 것이 바람직하다.
반응 도중에 대기는 특별히 제한되지 않으며, 대개는 공기 또는 불활성 기체(예: 질소 기체)일 수 있다.
이어서, 화학식 I의 스티렌 유도체와 비대칭 산화제와의 반응 후에 생성된 반응 혼합물에 함유되는 반응하지 않은 비대칭 산화제는, 예를 들면, 반응 혼합물을 염수와 같은 제제로 세척하여 반응 혼합물로부터 산화제 등을 제거하고, 경우에 따라, 반응 혼합물은 환원제[예: 하이포(티오황산나트륨), 아황산수소나트륨 또는 메타아황산수소나트륨 등]를 사용하여 환원시킴으로써 반응하지 않은 비대칭 산화제를 상응하는 키랄성 케톤 화합물로 전환시키는 공정에 의해 환원시킬 수 있다.
한편, 본 발명의 공정에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물은 적절한 용매 속에서 알칼리제의 존재 또는 부재하에 화학식 I의 스티렌 유도체와 반응시킬 수 있다.
용매 및 알칼리제의 예로는, 예를 들면, 화학식 V 및 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체로부터 각각 화학식 III 및 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 제조할 때 사용될 수 있는 용매 및 알칼리제가 포함된다. 용매 중에서, 에테르 용매, 니트릴 용매, 알콜 용매, 물 및 이들의 혼합 용매가 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 스티렌 유도체의 양은 특별히 제한되지 않으며, 대개는 용매 100㎖당 약 0.1 내지 약 30g이다.
키랄성 디옥시란 화합물의 양은 화학식 I의 스티렌 화합물 1mol당 약 1 내지 약 5mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 2mol인 것이 바람직하다.
화학식 I의 스티렌 유도체와 키랄성 디옥시란 화합물을 반응시키는 방법에는, 예를 들면, 키랄성 디옥시란 화합물을 화학식 I의 스티렌 유도체의 용액에 직접 가하는 공정을 포함하는 방법 및 키랄성 디옥시란 화합물에 상응하는 키랄성 케톤 화합물 및 산화제를 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 가하여 동일 반응계에서 키랄성 디옥시란 화합물을 형성하는 공정을 포함하는 방법이 포함된다.
예를 들면, 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체가 키랄성 디옥시란 화합물로서 사용되는 경우에, (a) 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 화학식 I의 스티렌 유도체 용액에 가하는 공정을 포함하는 방법 또는 (b) 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 화학식 I의 스티렌 유도체와의 혼합물에 산화제를 가하고, 화학식 I의 스티렌 유도체와 생성된 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 동일 반응계에서 반응시키는 공정을 포함하는 방법이 사용될 수 있다.
방법 (a)가 사용되는 경우에, 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시키기에 충분한 양으로 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체가 사용되어야 한다. 한편, 방법 (b)가 사용되는 경우에는, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 산화제가 반응 혼합물에서 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시키기에 충분한 양인 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다.
방법 (b)에서, 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체는 산화제와 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체로부터 형성된다. 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체로 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시킨 후에, 화학식 V 또는 화학식 VI의 본래의 케톤 화합물의 광학 이성체가 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체로부터 다시 생성됨으로써, 재생성된 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물이 다시 사용될 수 있다. 따라서, 산화제가 화학식 I의 스티렌 유도체의 1 내지 10 당량의 양으로 사용되는 경우에, 키랄성 공급원인, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 단지 화학식 I의 스티렌 유도체 1mol당 약 0.001 내지 약 0.1mol의 양으로 사용하여 화학식 I의 스티렌 유도체를 완전히 비대칭 산화시킴으로써, 원하는 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 수득할 수 있다. 산화제는 화학식 I의 스티렌 유도체의 1.6 내지 2.0당량의 양으로 사용된다.
특히, 화학식 I의 스티렌 유도체의 비대칭 산화가 산화제인 옥손을 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 화학식 I의 스티렌 유도체와의 혼합물에 가하여 수행되는 경우에, 옥손은 화학식 I의 스티렌 유도체에 비하여, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 선택적으로 산화시켜 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체를 제공한다. 화학식 III 또는 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체는 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시킨 후에, 화학식 V 또는 화학식 VI의 본래의 케톤 화합물로 환원되어 반복하여 사용될 수 있다. 따라서, 단지 키랄성 공급원인, 화학식 V 또는 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체를 촉매량으로 사용하여 높은 수율로 화학식 I의 스티렌 유도체를 비대칭적으로 산화시킴으로써, 원하는 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 높은 광학 순도로 수득될 수 있다.
화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 디옥시란 화합물로 처리하기 위한 온도는 특별히 제한되지 않으며, 온도는 대개 약 -5 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃인 것이 바람직하다.
반응 동안의 대기는 특별히 제한되지 않으며, 대개는 공기 또는 불활성 기체(예: 질소 기체)일 수 있다.
이어서, 화학식 I의 스티렌 유도체와 키랄성 디옥시란 화합물과의 반응 후에 생성된 반응 혼합물에 함유되는 반응하지 않은 키랄성 디옥시한 화합물은, 예를 들면, 반응 혼합물을 염수와 같은 제제로 세척하여 반응 혼합물로부터 산화제 등을 제거하고, 경우에 따라, 반응 혼합물은 환원제[예: 하이포(티오황산나트륨), 아황산수소나트륨 또는 메타아황산수소나트륨 등]를 사용하여 환원시킴으로써 반응하지 않은 키랄성 디옥시란 화합물을 상응하는 키랄성 케톤 화합물로 전환시키는 공정에 의해 환원시킬 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이 생성된 키랄성 케톤 화합물을 함유하는 반응 혼합물로부터 키랄성 디옥시란 화합물과 같은 비대칭 산화제를 환원시킴으로써 형성된 케톤 화합물, 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 각각 유기 용매에 대한 용해도 차이를 이용하는 분리 공정에 의해 고순도로 회수할 수 있다.
용해도 차이를 이용하는 분리 공정은 유기 용매를 사용하는 추출법 및 유기 용매를 사용하는 결정화법 등을 포함한다.
구체적으로, 키랄성 케톤 화합물은, 예를 들면, (a-1) 키랄성 케톤 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 물을 가하여 생성된 침전물을 수득하고, 경우에 따라, 침전물을 유기 용매에 용해시키고, 불순물을 제거한 후에, 용액으로부터 용매를 증류하거나, (a-2) 키랄성 케톤 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 세척한 다음, 추출물을 건조시키고, 용매를 추출물로부터 증류하고, (b) 생성된 잔사를 유기 용매로 추출함으로써 고수율로 회수할 수 있고, 이 때, 예를 들면, 화학식 V 및 화학식 VI의 케톤 화합물을 포함하는 키랄성 케톤 화합물은 난용성이고 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 용이하게 용해된다.
또한, 키랄성 케톤 화합물은, 예를 들면, 상기 언급한 단계 (a-1) 또는 (a-2)를 수행하고, 생성된 잔사를 유기 용매에 용해시키는데, 이때 키랄성 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 용해된 상태이고 키랄성 케톤만이 단지 결정화될 수 있는 고온의 특정 온도 조건하에서 용해시키고, 생성된 용액의 온도를 저하시킴으로써 키랄성 케톤 화합물만을 선택적으로 결정화하여 고수율로 회수할 수 있다.
키랄성 케톤 화합물은 또한, 키랄성 케톤 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 이때 키랄성 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 용해된 상태이고 키랄성 케톤만이 단지 결정화될 수 있는 고온의 특정 온도 조건하에서 용해시키고, 추출물의 온도를 저하시킴으로써 키랄성 케톤 화합물만을 선택적으로 결정화하여 고수율로 회수할 수 있다.
상기 언급한 반응 혼합물에 물을 부가함으로써 생성된 침전물을 용해시키는데 사용되는 유기 용매로서, 예를 들면, 할로겐화 지방족 탄화수소 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소), 에스테르 용매(예: 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트) 및 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌)가 사용될 수 있다. 반응 혼합물의 추출에 사용되는 유기 용매의 예로는, 예를 들면, 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔) 및 에테르 용매(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및 디글라임)가 포함된다. 이들 중에서, 에테르 용매는 용이하게 증류될 수 있기 때문에 이를 사용하는 것이 바람직하다.
용매의 증류에 이은 잔사의 추출시 사용되는 유기 용매(이때, 키랄성 케톤 화합물은 난용성이고, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 용이하게 용해된다)에는 지방족 탄화수소 용매(예: 헥산) 및 에스테르 용매(예: 에틸 아세테이트) 등이 포함된다. 용매는 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다.
한편, 키랄성 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물 모두 키랄성 케톤 화합물만이 결정화되는 반면에 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 용해된 채로 남아있는 고온의 특정 온도 조건하에서 용해될 수 있는 유기 용매의 예로는, 예를 들면, 에테르 용매(예: 디이소프로필 에테르 및 3급 부틸 메틸 에테르) 등이 포함된다.
위에서 기술한 바와 같이, 키랄성 케톤 화합물은 반응 혼합물로부터 고순도 및 고수율로 수득될 수 있다.
화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 칼럼 크로마토그래피 및 결정화 등의 기술에 의해 케톤 화합물을 회수한 후에, 위에서 제조한 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물 또는 모액의 추출물을 정제하여 고순도 및 광학 순도가 높게 수득할 수 있다.
칼럼 크로마토그래피의 예로는, 예를 들면, 통상의 실리카 겔 크로마토그래피 등이 포함된다.
생성된 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 결정화에 의해 정제하는 경우에, 에테르 용매(예: 디이소프로필 에테르)가 유기 용매로서 사용되는 것이 바람직하다. 실질적으로 순수한 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 키랄성 케톤 화합물의 결정화 온도보다 낮은 온도에서 결정화하여 수득할 수 있다.
본 발명에 있어서, 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 환 A 및 R이 트랜스-배위인 화학식 I의 스티렌 유도체가 사용될 때, 비대칭 산화제에 의한 α-공격의 경우, 반응이 화살표 b의 방향으로 진행되어 (2R, 3S)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 수득되고, 비대칭 산화제에 의한 β-공격의 경우, 반응은 화살표 a의 방향으로 진행되어 (2S, 3R)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 수득된다. 한편, 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 환 A 및 R이 시스-배위인 화학식 I의 스티렌 유도체가 사용되는 경우에, 비대칭 산화제에 의한 α-공격의 경우, 반응이 화살표 d의 방향으로 진행되어 (2S, 3S)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 수득되고, 비대칭 산화제에 의한 β-공격의 경우, 반응은 화살표 c의 방향으로 진행되어 (2R, 3R)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 수득된다.
위에서 언급한 광학 활성 페닐옥시란 화합물 중에서, (2R, 3S)-광학 활성 페닐옥시란 화합물 및 (2S, 3R)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있는데, 이는 환 A 및 R이 트랜스-배위라는 사실로 인하여 입체 장애가 거의 없어 원하는 본 발명의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 효율적으로 수득될 수 있기 때문이다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체의 트랜스 이성체가 사용되고, 화학식 VI-a 또는 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물로부터 형성되는 비대칭 산화제, 예를 들면, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 키랄성 디옥시란 화합물이 사용되는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 I의 스티렌 유도체의 트랜스 이성체가 사용되고, 화학식 VI-a의 키랄성 케톤 화합물로부터 형성되는 비대칭 산화제, 예를 들면, 화학식 IV-a의 키랄성 디옥시란 화합물이 사용되는 경우에, (2R, 3S)-페닐옥시란 화합물이 수득될 수 있다. 또한, 화학식 I의 스티렌 유도체의 트랜스 이성체가 사용되고, 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물로부터 형성되는 비대칭 산화제, 예를 들면, 화학식 IV-b의 키랄성 디옥시란 화합물이 사용되는 경우에, (2S, 3R)-페닐옥시란 화합물이 수득될 수 있다.
따라서, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 고수율 및 높은 광학 순도로 제조될 수 있다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
환 A, R 및 *는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 출발 물질로서, R이 위에서 제조한 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물에서 -CO2Rq로 표시되는 그룹인 화합물이 사용되는 경우에, 화학식 VII의 1,5-벤조티아제핀 유도체가 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 VII
상기 화학식 VII에서,
환 A, 환 B 및 *는 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 수소원자 또는 치환된 알킬 그룹이고,
R3은 저급 알카노일 그룹이다.
1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 있어서, 환 B는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이다. 환 B의 구체적인 예로는, 예를 들면, 치환되지 않은 벤젠 환, 및 저급 알킬 그룹, 페닐-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환 또는 삼치환된 벤젠 환이 포함된다. 저급 알킬 그룹의 예로는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4인 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 3급 부틸 그룹)이 포함된다. 페닐-저급 알킬 그룹의 예로는, 예를 들면, 탄소수 7 내지 10인 페닐알킬 그룹(예: 벤질 그룹 및 펜에틸 그룹)이 포함된다. 저급 알콕시 그룹의 예로는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4인 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 및 부톡시 그룹)이 포함된다. 또한, 할로겐 원자의 예로는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다.
R3은 저급 알카노일 그룹이고, 이의 구체적인 예로는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4인 저급 알카노일 그룹(예: 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹 및 부티릴 그룹)이 포함된다.
R2는 수소원자 또는 치환된 알킬 그룹이다. 치환된 알킬 그룹의 구체적인 예로는, 예를 들면, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹)인 것이 포함된다.
알킬 그룹의 치환체의 예로는, 예를 들면, 디-저급 알킬아미노 그룹(예: 디메틸아미노 그룹 및 디에틸아미노 그룹), 및 치환된 페닐피페라지노 그룹[예: 4-(2-메톡시페닐)피페라지노 그룹]이 포함된다. R2가 2-(디메틸아미노)에틸 그룹 또는 3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지노]프로필 그룹인 것이 특히 바람직하다.
생성된 화학식 VII의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 구체적인 예로는, 예를 들면, (2S, 3S)-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(딜티아젬), (2S, 3S)-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (2S, 3S)-3-아세톡시-5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지노]프로필]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (2S, 3S)-3-아세톡시-8-벤질-2,3-디하이드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, (2R, 3R)-2-(4-메틸페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
본 발명의 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 VII의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심장 질환(예: 협심증, 심근경색 및 부정맥) 및 심혈관계 질환(예: 고혈압, 심혈관경색 및 뇌경색)의 치료에 상당히 유용한 화합물이다.
구체적으로, 화학식 VII의 1,5-벤조티아제핀 유도체는, 예를 들면, 심사된 일본 특허공보 제(소)46-16749호 및 제(소)63-13994호, 일본 공개 특허공보 제(평)5-201865호 및 제(평)2-289558호, 심사된 일본 특허공보 제(평)2-28594호, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 18(10), 2028-2037 (1970)], 일본 공개 특허공보 제(평)2-17168호, 제(평)2-229180호, 제(평)4-234866호, 제(평)5-222016호, 제(평)4-221376호, 제(평)5-202013호, 제(평)2-17170호, 제(평)2-286672호, 제(평)6-279398호, 제(소)58-99471호, 제(평)8-269026호, 제(소)61-118377호, 제(평)6-228117호, 제(평)2-78673호 및 제(평)5-43564호 등에 기술된 방법에 따라 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로부터 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 예를 들면, (2R, 3S)-이성체가 R이 -CO2Rq인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로서 사용되는 경우에, 화학식의 (2S, 3S)-1,5-벤조티아제핀 유도체[여기서, R4는 수소원자, 2-(디메틸아미노)에틸 그룹 또는 화학식의 그룹이다] 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은
(A-1) (2R, 3S)-이성체를, 예를 들면, 2-아미노티오페놀, 2-아미노-5-클로로티오페놀, 2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]티오페놀 및 화학식의 화합물(여기서, 환 B는 위에서 정의한 바와 같다) 등을 포함하는 화학식 VIII의 아미노티오페놀 유도체와 반응시키거나,
(A-2) (2R, 3S)-이성체를, 예를 들면, 2-니트로티오페놀, 2-니트로-5-클로로티오페놀 및 2-니트로-5-벤질티오페놀 등을 포함하는 화학식 IX의 니트로티오페놀 유도체와 반응시킨 다음, 생성된 생성물의 니트로 그룹을 환원시켜 화학식의 (2S, 3S)-3-(2-아미노페닐티오)-3-페닐-2-하이드록시프로피온산 에스테르 화합물(여기서, 환 A, 환 B, R 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)을 수득하고,
(B) 생성된 에스테르 화합물을, 경우에 따라, 이의 가수분해 후에 분자내 폐환 반응시켜 화학식의 2-(2S, 3S)-2-페닐-3-하이드록시-1,5-벤조티아제핀 유도체(여기서, 환 A 및 B와 R4는 위에서 정의한 바와 같다)를 수득하며,
(C) 경우에 따라, 생성된 화합물의 5번 위치에서 질소원자를 개질시키고, 3번 위치에서 치환된 하이드록시 그룹을 아세틸화시켜 (2S, 3S)-1,5-벤조티아제핀 유도체를 수득하며,
(D) 경우에 따라, 생성물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 VIII 및 화학식 IX에서,
환 B 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
한편, (2S, 3R)-이성체가 R이 -CO2Rq인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로서 사용되는 경우에, 화학식의 (2R, 3R)-1,5-벤조티아제핀 유도체(여기서, 환 A, 환 B 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은
(A-1) (2S, 3R)-이성체를 화학식 VIII의 아미노티오페놀 유도체와 반응시키거나,
(A-2) (2S, 3R)-이성체를 화학식 IX의 니트로티오페놀 유도체와 반응시킨 다음, 생성된 생성물의 니트로 그룹을 환원시켜 화학식의 (2R, 3R)-3-(2-아미노페닐티오)-3-페닐-2-하이드록시프로피온산 에스테르 화합물(여기서, 환 A, 환 B, R 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)을 수득하고,
(B) 생성된 에스테르 화합물을, 경우에 따라, 이의 가수분해 후에 분자내 폐환 반응시켜 화학식의 (2R, 3R)-2-페닐-3-하이드록시-1,5-벤조티아제핀 유도체(여기서, 환 A, 환 B 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)를 수득하며,
(C) 경우에 따라, 생성된 화합물의 5번 위치에서 질소원자를 개질시키고, 3번 위치에서 치환된 하이드록시 그룹을 아세틸화시켜 (2R, 3R)-1,5-벤조티아제핀 유도체를 수득하며,
(D) 경우에 따라, 생성물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
한 예로서, 딜티아젬 및 이의 에난티오머의 입체 화학은 다음과 같이 요약할 수 있다. 예를 들면, 다음의 반응식에 제시된 바와 같이, 화학식의 아미노티오페놀을 R이 -CO2Rq로 표시되는 그룹인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물과 반응시키는 경우에, 반응은 다음과 같이 진행된다. 환언하면, (2S, 3R)-이성체가 아미노티오페놀과 반응하여 시스-개환을 유발하거나, (2S, 3S)-이성체가 아미노티오페놀과 반응하여 트랜스-개환을 유발하는 경우에, (2R, 3R)-프로피온산 유도체가 수득될 수 있다. 또한, (2R, 3S)-이성체가 아미노티오페놀과 반응하여 시스-개환을 유발하거나, (2R, 3R)-이성체가 아미노티오페놀과 반응하여 트랜스-개환을 유발하는 경우에, (2S, 3S)-프로피온산 유도체가 수득될 수 있다.
이어서, 다음의 반응식에 제시된 바와 같이, (2R, 3R)-프로피온산 유도체 또는 (2S, 3S)-프로피온산 유도체를, 경우에 따라, 이의 가수분해 후에 분자내 폐환 반응시켜 2-페닐-3-하이드록시-1,5-벤조티아제핀 유도체를 수득한다. 그 후에, 생성된 2-페닐-3-하이드록시-1,5-벤조티아제핀 유도체의 5번 위치의 질소원자를 5번 위치에서 디메틸아미노에틸화시킨 다음, 3번 위치에서 치환된 하이드록시 그룹을 아세틸화시켜, (2R, 3R)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 (2S, 3S)-1,5-벤조티아제핀 유도체를 각각 제조할 수 있다.
한편, R이 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물 또는 이의 염은, -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 -CO2Rq의 그룹으로 전환시킨 다음, 상기와 동일한 방법으로 반응시켜 1,5-벤조티아제핀 유도체로 변형시킬 수 있다. 또한, 1,5-벤조티아제핀 구조를 형성하기 위한 분자내 폐환 반응 전에, -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 -CO2Rq의 그룹으로 전환시키고, 그 후에 상기와 동일한 방법으로 생성물을 반응시킴으로써 1,5-벤조티아제핀 유도체로 변형시킬 수 있다.
-CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 -CO2Rq의 그룹으로 전환시키는 방법에 있어서, 통상의 방법이 전환될 수 있는 그룹의 종류에 따라 사용될 수 있다.
예를 들면, 카복실 그룹은 통상의 방법에 의해 에스테르화시켜 -CO2Rq의 그룹으로 전환시킬 수 있다. 화학식의 그룹(여기서, Rr은 위에서 정의한 바와 같다), 화학식의 그룹(여기서, Rs및 Rt는 위에서 정의한 바와 같다) 및 시아노 그룹을 먼저 티올 에스테르, 아미드 및 시아노 그룹의 가수분해 반응에 의해 각각 카복실 그룹으로 형성시킨 다음, 생성된 카복실 그룹을 통상의 에스테르화 방법에 의해 -CO2Rq의 그룹으로 전환시킨다.
또한, 티오카복실 그룹은 황화수소의 제거에 이어서, 통상의 방법으로 에스테르화함으로써 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있다.
예를 들면, R이 화학식의 그룹(여기서, Rr은 위에서 정의한 바와 같다), 화학식의 그룹(여기서, Rs및 Rt는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 카복실 그룹인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물 또는 이의 염은, -CO2Rq의 그룹으로 전환 가능한 그룹이 -CO2Rq의 그룹으로 전환됨이 없이, R이 -CO2Rq의 그룹인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 제조되는 경우와 동일한 방법으로 1,5-벤조티아제핀 유도체로 변형시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 광학 분할제로서 유용한 화학식의 니트로카복실산 화합물(여기서, 환 A 및 환 B는 위에서 정의한 바와 같고, *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다)을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
니트로카복실산 화합물의 제조방법에 있어서, 환 A 및 환 B는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법에서와 동일한 것일 수 있다. 환 A는 4-저급 알콕시페닐 그룹이고, 환 B는 화학식의 치환된 벤젠 환(여기서, Hal은 할로겐 원자이다)인 것이 바람직하다.
환 A가 4-메톡시페닐 그룹이고, 환 B는 상기 식의 그룹(여기서, Hal은 염소원자이다)인 것이 특히 바람직하다.
구체적으로, 니트로카복실산 화합물은, 예를 들면, 심사된 일본 특허공보 제(소)61-18549호에 기술된 방법에 따라 R이 -CO2Rq인 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물과 니트로티오페놀 화합물, 예를 들면, 화학식의 화합물(여기서, Hal은 위에서 정의한 바와 같다)을 반응시킨 다음, 문헌(참조: "Chem. Pharm. Bull., 18(10), 2028-2037 (1970)")에 기술된 방법에 따라 생성된 생성물을 가수분해시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 공정에 있어서, (2R, 3S)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 사용되는 경우에, (2S, 3S)-광학 활성 니트로카복실산 화합물이 제조될 수 있다. (2S, 3R)-광학 활성 페닐옥시란 화합물이 사용되는 경우에, (2R, 3R)-광학 활성 니트로카복실산 화합물이 제조될 수 있다.
R이 -CO2Rq의 그룹(여기서, Rq는 위에서 정의한 바와 같다)으로 전환될 수 있는 그룹인, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물에 있어서, 광학 활성 니트로카복실산 화합물은 먼저 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물과 니트로티오페놀 화합물과의 반응으로부터 생성되는 화합물을, 일반적으로 1,5-벤조티아제핀 유도체로 전환시키는데 사용되는 공지된 방법에 의해, R이 -CO2Rq의 그룹(여기서, Rq는 위에서 정의한 바와 같다)인 화합물로 전환시킨 다음, 공지된 방법에 의해 생성된 화합물을 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 광학 활성 니트로카복실산 화합물은 R이 -CO2Rq의 그룹(여기서, Rq는 위에서 정의한 바와 같다)인 화합물로 전환시킴없이, 1,5-벤조티아제핀 유도체로 전환시키는데 사용되는 방법을 사용하여 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물과 니트로티오페놀 화합물과의 반응으로부터 생성되는 화합물을 직접 R이 카복실 그룹인 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
한편, 화학식 V의 케톤 화합물 중에서, Y가 (i) -O-Q-Alk1- 또는 (v) -NR1-Q-Alk1-인 케톤 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고, 경우에 따라, Z가 -NH-인 경우에는, 생성된 화합물을 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화시킨 후에, 화학식 XII의 생성 화합물로부터 하이드록시 그룹을 위한 보호 그룹을 제거하고, 생성된 화합물을 산화 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 X, 화학식 XI 및 화학식 XII에서,
Z는 -O- 또는 -NR1-이고,
Ar 및 R1은 위에서 정의한 바와 같으며,
Prot는 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹이고,
Alk1및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 케톤 화합물 중에서, Y가 (ii) -Q-O-Alk2- 또는 (vi) -Q-NR1-Alk2-인 케톤 화합물은 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 이량체와 반응시키고, 경우에 따라, Z가 -NH-인 경우에는, 생성된 화합물을 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 XIII 및 화학식 XIV에서,
Ar, Q, Z 및 Alk2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 케톤 화합물 중에서, Y가 (iii) -Alk3-O-Alk4- 또는 (vii) -Alk3-NR1-Alk4-인 케톤 화합물은 화학식 XV의 화합물을 환원시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 생성된 화합물의 하이드록시 그룹에 결합된 알킬 쇄를 연장하고, 하이드록시 그룹을 아미노 그룹으로 전환시킨 후, 경우에 따라, 생성된 화합물을 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화시켜, 화학식 XVII의 화합물을 수득하고, 이어서, 생성된 화합물과 화학식 XVIII의 화합물을 반응시키고, 경우에 따라, Z가 -NH-인 경우에는, 생성된 화합물을 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 XV 내지 화학식 XVIII에서,
Ar, Alk3, Z 및 Alk4는 위에서 정의한 바와 같고,
L은 이탈 그룹이다.
화학식 V의 케톤 화합물 중에서, Y가 (iv) -O-Alk5- 또는 (viii) -NR1-Alk5-인 케톤 화합물은 화학식 X의 케톤 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, Z가 -NH-인 경우에는, 생성된 화합물을 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 XIX에서,
L 및 Alk5는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 케톤 화합물 중에서, Y가 -NR1-Alk5-인 케톤 화합물은 Z가 -NH-인 화학식 X의 화합물과 Q가 카보닐 그룹인 화학식 XI의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와의 반응에 의해 제조되는 케톤 화합물, 즉 Z가 -NH-이고 Q가 카보닐 그룹인 화학식 XII의 화합물을 환원시키고, 경우에 따라, 생성된 화합물을 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화시킨 다음, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹을 제거한 후에, 생성된 생성물을 산화 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와의 반응 및 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 이량체와의 반응은 통상적인 에스테르 제조방법 또는 아미드 제조방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 XI의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물의 반응성 유도체에는 카복실산 및 설폰산의 통상의 반응성 유도체가 포함된다. 이의 예로는, 예를 들면, 산 할라이드(예: 산 클로라이드, 산 브로마이드 및 산 요오다이드); 무수 산 혼합물(예: 이소부틸클로로카보네이트, 2,6-디클로로벤조산 클로라이드 또는 2,4,6-트리클로로벤조산 클로라이드를 함유하는 무수 산 혼합물); N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(이후에는, "DCC"로 칭함); DCC와 1-하이드록시벤조트리아졸과의 혼합물 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여 형성한 활성 에스테르 등이 포함된다.
화학식 XI의 화합물에서 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹에는 하이드록시 그룹에 대한 통상의 보호 그룹이 포함된다. 보호 그룹의 예로는, 예를 들면, 저급 알카노일 그룹, 치환된 실릴 그룹 및 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹이 포함된다.
화학식 XIV의 화합물의 이량체는 화학식 XIV의 화합물 한 분자의 HZ 그룹을 다른 화학식 XIV의 화합물 분자의 카보닐 그룹에 부가 반응시켜 형성한다. 두 분자의 카보닐 그룹 및 HZ 그룹은 서로에 부가되어 환 구조를 형성할 수 있다. 이량체는 심지어 이의 단량체와 평형인 경우에 조차도 유사하게 사용될 수 있다.
화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물과의 반응 및 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 이량체와의 반응은 주위 온도에서 또는 가열하에 축합제(예: DCC 또는 N-메틸피리디늄 할라이드)의 존재하에 적절한 용매 속에서 수행할 수 있다. 용매의 예로는, 예를 들면, 할로겐화될 수 있는 지방족 탄화수소 용매(예: 헥산, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소); 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠); 니트릴 용매(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴) 및 에테르 용매(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 디글라임) 등이 포함된다. 반응시, 경우에 따라, 예를 들면, 산 수용체(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)가 부가될 수 있다.
한편, 화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응성 유도체와의 반응 및 화학식 XIII의 화합물의 반응성 유도체와 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 이량체와의 반응은 주위 온도에서 또는 가열하에, 예를 들면, 유기 염기(예: 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민)를 포함하는 산 수용체의 존재 또는 부재하에 적절한 용매 속에서 수행할 수 있다. 용매의 예로는, 예를 들면, 할로겐화될 수 있는 지방족 탄화수소 용매(예: 헥산, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소); 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠); 니트릴 용매(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴) 및 에테르 용매(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 디글라임) 등이 포함된다.
화학식 XVII의 화합물과 화학식 XVIII의 화합물과의 반응 및 화학식 X의 화합물과 화학식 XIX의 화합물과의 반응은 알콜의 통상적인 O-알킬화 또는 아민의 N-알킬화에 따라 수행할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 화학식 XVIII의 화합물 및 화학식 XIX의 화합물에 있어서의 이탈 그룹 L은 할로겐 원자(예: 염소원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자)나, p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 메탄설포닐옥시 그룹을 포함하는, 알킬설포닐옥시 그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹을 포함하는 통상의 이탈 그룹일 수 있다.
화학식 XVII의 화합물과 화학식 XVIII의 화합물과의 반응 및 화학식 X의 화합물과 화학식 XIX의 화합물과의 반응은 주위 온도에서 또는 가열하에, 예를 들면, 유기 염기(예: 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민)를 포함하는 산 수용체의 존재하에 적절한 용매 속에서 수행할 수 있다. 용매의 예로는, 예를 들면, 할로겐화될 수 있는 지방족 탄화수소 용매(예: 헥산, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소); 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠) 및 니트릴 용매(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴) 등이 포함된다.
화학식 XII의 화합물로부터 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹을 제거하는 벙법에 있어서, 가수분해법, 촉매적 수소화 방법 및 플루오르화수소에 의한 산 처리 등을 포함하는, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹을 제거하는 통상적인 방법을 적용할 수 있다. 이러한 방법들은 화학식 XII의 화합물을, 예를 들면, 알콜 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 에테르 용매(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임) 등을 포함하는 적절한 용매 속에서 알칼리 금속의 수산화물(예: 수산화칼륨 또는 수산화나트륨), 알칼리 금속의 탄산염(예: 탄산칼륨 또는 탄산나트륨), 유기산(예: 포름산 또는 트리플루오로아세트산) 및 무기산(예: 염산 또는 플루오르화수소산)을 포함하는 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다.
이후의 산화 반응에 있어서, 크롬산 산화, 루테늄 옥사이드 산화, "스웨른 산화(Swern Oxidation)"[Merck Index, 12th Edit., ONR-89] 및 "데스-마틴 산화(Dess-Martin Oxidation)"[Merck Index, 12th Edit., ONR-22] 등을 포함하는, 하이드록시메틸렌 그룹을 카보닐 그룹으로 전환시키기 위한 통상의 방법이 적용될 수 있다. 예를 들면, 산화 반응은 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹의 제거 반응에 의해 형성되는 생성된 생성물을 적절한 용매 속에서, 예를 들면, 크롬산 또는 이의 유도체, 예를 들면, 피리디늄 클로로크로메이트, 산화루테늄, 옥살릴 디클로라이드-디메틸설폭사이드 또는 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 포함하는 산화제로 처리하여 수행할 수 있다. 용매에는, 예를 들면, 할로겐화될 수 있는 지방족 탄화수소 용매(예: 헥산, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소); 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠) 및 니트릴 용매(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴) 등이 포함된다.
화학식 XV의 화합물의 환원 반응은 카복실산을 환원시키는 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 환원 반응은 화학식 XV의 화합물을, 예를 들면, 에테르 용매(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임) 등을 포함하는 적절한 용매 속에서, 예를 들면, 디보란 및 수산화리튬알루미늄 등을 포함하는 환원제로 처리함으로써 수행할 수 있다.
환원 반응에 의해 생성된 화학식 XV의 화합물의 하이드록시 그룹에 결합된 알킬 잔기의 쇄 연장은 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 알킬 잔기의 쇄 연장은 화학식 XV의 화합물을, 예를 들면, 티오닐 할라이드(예: 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드)를 포함하는 할로겐화제로 처리하거나, 또는 화학식 XVI의 화합물의 하이드록시 그룹을 p-톨루엔설포닐 할라이드(예: p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 브로마이드)와 같은 화합물을 사용하여 이탈 그룹으로 전환시킨 후에, 생성된 이탈 그룹을 위에서 제시한 할로겐화제로 처리하고, 생성된 할라이드를 마그네슘과 반응시켜 그리나드(Grignard) 시약을 형성하며, 그리나드 시약을 알킬알데히드 또는 알킬 케톤과 반응시킨 다음, 생성된 화합물을 물로 처리하는 공정을 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 또한, 하이드록시 그룹의 아미노 그룹으로의 전환도 또한 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들면, 이러한 전환 반응은 화학식 XVI의 화합물, 또는 화학식 XVI의 화합물의 알킬 잔기를 쇄 연장시켜 수득한 화합물을 위에서 언급한 바와 같은 할로겐화제로 처리하고, 생성된 생성물을 암모니아와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
한편, Z가 -NH-이고 Q가 카보닐 그룹인 화학식 XII의 화합물의 환원 반응은 화학식 XV의 화합물의 환원 반응과 유사한 공정으로 수행할 수 있다. 환원 반응 후에, N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화에 의해 수득한 생성물로부터 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹의 제거 및 후속 산화 반응은 화학식 XIV의 화합물의 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹의 제거에 이어지는, 위에서 기술한 산화 반응의 공정과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 임의의 단계인 N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화는 아민의 통상적인 설폰화 공정에 따라 수행할 수 있다. 반응은 알킬설폰산, 아릴설폰산 또는 이의 반응성 유도체를 사용하여 수행할 수 있다. 반응성 유도체의 예로는, 예를 들면, 산 할라이드(예: 산 클로라이드, 산 브로마이드 및 산 요오다이드 등)가 포함된다.
알킬설폰산 또는 아릴설폰산이 사용되는 경우에, N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화는 적절한 용매 속에서 축합제의 존재하에 수행한다. 한편, 반응성 유도체가 사용되는 경우에는, N-알킬설포닐화 또는 N-아릴설포닐화는 적절한 용매 속에서 산 수용체의 존재 또는 부재하에 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체는 화학식 X의 화합물, 화학식 XIII의 화합물, 화학식 XV의 화합물, 화학식 XVI의 화합물 및 화학식 XVII의 화합물을 통상의 방법에 따라 광학으로 분할시킨 후에, 위에서 기술한 제조 공정을 사용하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
광학 분할법에 있어서, 예를 들면, 부분입체이성체 염을 광학 분할제와 함께 별도로 결정화하는 방법이 사용될 수 있다. 광학 분할제에 있어서, 광학 분할에 일반적으로 사용되는 광학 분할제들 중의 하나가 적절히 사용될 수 있다. 광학 분할제에 있어서, 예를 들면, 광학 활성 아민을 사용하는 것이 바람직하고, 퀴니딘, 신코니딘, 퀴닌, 부루신, 아미노산의 광학 이성체, 아미노산 에스테르 및 아미노 알콜 등을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
한편, 본 발명의 공정에 사용되는 화학식 I의 스티렌 유도체 중에서, R이 저급 알콕시카보닐 그룹인 화합물은 화학식의 벤즈알데히드 화합물(여기서, 환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이다)과 용매의 존재 또는 부재하에, 염기의 존재하에 저급 알킬 아세테이트와 축합 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 생성물은 산의 존재 또는 부재하에 에스테르 교환 반응시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 고수율로 제조할 수 있다.
저급 알킬 아세테이트에 있어서, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트 등을 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서 또한 작용할 수 있는 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 저급 알킬 아세테이트가 사용되는 경우에, 다른 용매는 반드시 사용되지 않는다.
벤즈알데히드 화합물과 저급 알킬 아세테이트와의 축합 반응에 사용되는 염기에는 무기 강염기가 포함된다. 이의 예로는, 예를 들면, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 n-부톡사이드, 리튬 3급 부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 n-부톡사이드, 나트륨 3급 부톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 n-부톡사이드 및 칼륨 3급 부톡사이드 등을 포함하는 알칼리 금속 알콕사이드; 예를 들면, 금속 리튬, 금속 나트륨 및 금속 칼륨 등을 포함하는 금속 알칼리 금속; 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등을 포함하는 알칼리 금속 하이드라이드 및, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 포함하는 알칼리 금속 하이드록사이드 등이 포함된다.
축합 반응은 바람직하게는 실온에서 또는 가열하에 수행할 수 있으며, 축합 반응은 20 내지 60℃에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
생성된 축합물의 에스테르 잔기 원하는 에스테르 잔기를 갖지 않는 경우에, 에스테르 잔기는 통상의 에스테르화 반응에 의해 원하는 에스테르 잔기로 전환시킬 수 있다.
에스테르 교환 반응은 원하는 에스테르 잔기에 상응하는 저급 알칸올을 사용하여 수행할 수 있다. 사용된 알콜이 또한 용매로서 작용하는 경우에, 다른 용매는 반드시 사용되지 않는다.
에스테르 교환 반응에 사용되는 산에는, 예를 들면, 황산, 염산 및 인산 등을 포함하는 무기산 및, 예를 들면, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등을 포함하는 유기산이 포함된다. 반응은 또한 심지어 산의 부재하에서도 바람직하게 진행되므로, 에스테르 교환 반응은 알콜을 축합 반응으로부터 생성된 반응 혼합물로 직접 가하여 수행할 수 있다. 에스테르 교환 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도 사이인 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 에스테르 교환 반응은 20 내지 80℃에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 본 발명의 범위 또는 취지를 제한하지 않으면서, 다음의 실시예에 의해 보다 상세히 기술할 것이다.
제조 실시예 1
아세토니트릴 7.5㎖ 및 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA) 수용액 5㎖의 혼합물에 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 0.01mmol을 용해시킨다:
혼합물에 옥손 2.5mmol 및 탄산수소나트륨 7.7mmol을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. EI-MS(전자 이온화 질량 스펙트럼)는 시간이 경과함에 따라 측정한다. 그 결과, 하기 식의 키랄성 디옥시란 화합물의 형성을 나타내는 412(M+)의 피크는 키랄성 케톤 화합물의 396(M+)의 피크에 비하여 점점 증가되는 것으로 확인되었다.
이어서, 3.8㎖의 아세토니트릴-d3-2.5㎖의 4 x 10-4M EDTA의 이나트륨 염의 수용액에 키랄성 케톤 화합물 0.1mmol을 용해시킨다. 생성된 혼합물에 옥손 2mmol 및 탄산수소나트륨 6.2mmol을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 상등액을 수거하고, 이어서 MS(질량 분석) 및1H-NMR을 이로부터 측정한다.
먼저, 정밀한 질량 분석을 수행하고, 키랄성 디옥시란 화합물의 형성을 나타내는 M+이온(C25H16O6; 이론치: 412.0947; 실측치: 412.0950)을 검출한다.
또한,1H-NMR(400 ㎒)에서, 키랄성 디옥시란 화합물의 메틸렌 그룹의 수소원자로 유추되는 피크는 3.85ppm(d, J=11.8 ㎐) 및 4.56ppm(d, J=15.5 ㎐)에서 발견되었다.
한편, 키랄성 케톤 화합물의 메틸렌 그룹의 수소원자로 유추되는 피크는 4.21ppm(d, J=15.5 ㎐) 및 5.49ppm(d, J=15.4 ㎐)에서 발견되었다.
또한,13C-NMR에서, 키랄성 디옥시란 화합물의 디옥시란 잔기의 사급 탄소는 95.6ppm에서 발견되었다.
한편, 키랄성 디옥시란 화합물의 카보닐 탄소는 2.305ppm에서 발견되었다.
이러한 결과는 사급 탄소가13C-NMR에서 DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer)에 의해 검출되고, 메틸렌 그룹의 수소원자 피크(3.85ppm 및 4.56ppm) 사이에서 긴 범위의 커플링(coupling)이 발견됨으로써 확인된다.
실시예 1
1,2-디메톡시에탄 15㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA) 수용액 10㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 40㎎(0.1mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 6.14g(10mmol) 및 탄산수소나트륨 2.6g(31mmol)의 혼합물을 6회로 나누어 1시간 간격으로 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 2시간 동안 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 1/2-포화 염수로 옮기고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
건조 후에, 무수 황산마그네슘을 여과하여 분리하고, 용매는 여액으로부터 증류한다. 생성된 잔사에 1:8의 용적비인 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물 9㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
침전된 백색 분말을 여과하여 수거하고, 감압하에 증발시켜 키랄성 케톤 화합물 32㎎(회수: 80중량%)을 수득한다.
한편, 생성된 여액(HPLC에 의한 수율:91%)은 실리카 겔 순간 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:8(용적비))로 정제하여, 하기 식의 광학 활성 페닐글리시데이트 135㎎(분리 수율: 65%)을 수득한다:
생성된 광학 활성 페닐글리시데이트의 광학 순도는 HPLC에 의해 81%ee인 것으로 측정되었다.
실시예 2
1,2-디메톡시에탄 15㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA) 수용액 10㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 비대칭 케톤 화합물 55㎎(0.1mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 실온에서 교반한다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 2.06g(3.3mmol) 및 탄산수소나트륨 860㎎(10.3mmol)의 혼합물을 1시간에 걸쳐서 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 1/2-포화 염수로 옮기고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 이어서, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
생성된 생성물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 광학 활성 페닐글리시데이트 0.126g(분리 수율: 61%)을 수득한다.
생성된 광학 활성 페닐글리시데이트의 광학 순도는 HPLC에 의해 64%ee인 것으로 측정되었다.
또한, 키랄성 케톤 화합물은 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수거할 수 있다(회수: 88중량%).
실시예 3
1,2-디메톡시에탄 7.5㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 5㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 46㎎(0.1mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 1.84g(3mmol) 및 탄산수소나트륨 780㎎(9.3mmol)의 혼합물을 7시간 동안 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 17시간 동안 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 1/2-포화 염수로 옮기고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 이어서, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
생성된 생성물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 광학 활성 페닐글리시데이트를 수득한다. 생성된 페닐글리시데이트의 수율 및 광학 순도는 HPLC에 의해 각각 74% 및 85%ee인 것으로 측정되었다.
실시예 4
1,2-디메톡시에탄 3.8㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 2.5㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 4㎎(0.01mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 실온으로 유지한다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 1.23g(2mmol) 및 탄산수소나트륨 521㎎(6.2mmol)의 혼합물을 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 세척하고, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 건조시킨다.
생성된 생성물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 광학 활성 페닐글리시데이트를 수득한다. 생성된 페닐글리시데이트의 수율 및 광학 순도는 HPLC에 의해 각각 70% 및 62%ee인 것으로 측정되었다.
실시예 5
1,2-디메톡시에탄 7.5㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 5㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 4㎎(0.01mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 실온으로 유지한다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 1.54g(2.5mmol) 및 탄산수소나트륨 650㎎(7.7mmol)의 혼합물을 가한다. 부가 후에, 생성된 혼합물을 4.5시간 동안 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 세척하고, 건조시킨다.
생성된 생성물(HPLC에 의한 수율: 92%)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 광학 활성 페닐글리시데이트 138㎎(분리 수율: 66%)을 수득한다.
생성된 생성물의 광학 순도는 HPLC에 의해 74%ee인 것으로 측정되었다.
또한, 키랄성 케톤 화합물은 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수거할 수 있다(회수: 80중량%).
실시예 6
1,2-디메톡시에탄 3.8㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 2.5㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 4㎎(0.01mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 실온으로 유지한다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 1.23g(2mmol) 및 탄산수소나트륨 521㎎(6.2mmol)의 혼합물을 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 8시간 동안 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 세척하고, 건조시킨다.
생성된 생성물(HPLC에 의한 수율: 93%)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 광학 활성 페닐글리시데이트 137㎎(분리 수율: 66%)을 수득한다.
생성된 광학 활성 페닐글리시데이트의 광학 순도는 HPLC에 의해 73%ee인 것으로 측정되었다.
실시예 7
1,2-디메톡시에탄 15㎖에 실온에서 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 192㎎(1.0mmol)을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 10㎖를 가한 다음, 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 50㎎(0.1mmol)을 혼합물에 가한다:
생성된 혼합물을 실온으로 유지한다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 2.06g(3.3mmol) 및 탄산수소나트륨 866㎎(10.3mmol)의 혼합물을 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 30분 동안 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 1/2 포화 염수로 옮기고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
생성된 생성물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 광학 활성 페닐글리시데이트 107㎎(분리 수율: 51%)을 수득한다.
생성된 광학 활성 페닐글리시데이트의 광학 순도는 HPLC에 의해 73%ee인 것으로 측정되었다.
실시예 8
1,2-디메톡시에탄 15㎖에 실온에서 하기 식의 화합물 159㎎(1mmol)을 용해시킨다:
그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 10㎖ 및 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 키랄성 케톤 40㎎(0.1mmol)을 가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다.
그 후에, 상기 혼합물에 옥손 3.07g(5mmol) 및 탄산수소나트륨 1.3g(15.5mmol)의 혼합물을 3회로 나누어 1시간 간격으로 가한다.
혼합물을 다시 18시간 동안 교반한 후에, 생성된 반응 혼합물을 1/2-포화 염수로 옮기고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
건조 후에, 무수 황산마그네슘을 여과하여 분리하고, 용매는 여액으로부터 증류한다. 생성된 잔사에 1:8의 용적비인 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물 9㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
침전된 백색 분말을 여과하여 수거하고, 감압하에 증발시켜 키랄성 케톤 화합물을 수득한다. 한편, 생성된 여액은 실리카 겔 섬광 칼럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:8(용적비))로 정제하여, 하기 식의 광학 활성 페닐옥시란 90㎎(분리 수율: 51%)을 수득한다:
생성된 광학 활성 페닐옥시란의 광학 순도는 HPLC에 의해 57%ee인 것으로 측정되었다.
또한, 생성된 광학 활성 페닐옥시란은 다음의 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
1H-NMR(300 ㎒, CDCl3): δ3.40(1H, d, J=1.8 ㎐), 3.82(3H, s), 4.24(1H, d, J=1.8 ㎐), 6.91(2H, m), 7.19(2H, m).
HPLC 조건은 다음과 같다:
[칼럼] 키랄성 OD
[이동상] n-헥산:에탄올 = 9:1(용적비)
[유속] 0.5㎖/min
실시예 9 내지 15
하기 식의 신남산 유도체가 사용된다:
(여기서, R*는 표 1에 제시된 그룹이다)
표 1에 제시된 용매 15㎖에 실온에서 신남산 유도체 1.0mmol을 용해시킨다. 그 후에, 생성된 혼합물에 4 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 수용액 10㎖를 가하고, 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 키랄성 케톤 화합물을 이어서 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 유지한다. 그 후에, 상기 혼합물에 옥손 6.14g(10mmol) 및 탄산수소나트륨 2.6g(31mmol)의 혼합물을 나누어 가한다. 부가 후에, 혼합물을 다시 교반한다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 염수로 옮기고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
키랄성 케톤 화합물의 양, 옥손 및 탄산수소나트륨의 부가 시간 및 교반 시간은 총괄적으로 표 1에 제시되어 있다.
위에서 기술한 바와 같은 세척 및 건조로부터 생성되는 추출물로부터, 무수 황산마그네슘을 여과하여 분리하고, 용매는 여액으로부터 증류하여 제거한다. 생성된 잔사에 1:8의 용적비인 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물 9㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
침전된 백색 분말은 여과하여 수거하고, 감압하에 증발시켜 키랄성 케톤 화합물을 수득한다.
한편, 생성된 여액은 실리카 겔 섬광 칼럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:8(용적비))로 정제하여, 하기 식의 광학 활성 페닐글리시데이트를 수득한다:
(여기서, Rx는 위에서 정의한 바와 같다)
생성된 광학 활성 페닐글리시데이트의 수율 및 광학 순도는 표 1에 제시되어 있다. 한편, 광학 순도는 HPLC에 의해 측정한다.
실시예 9 내지 15의 방법에 따르면, 표 1에 제시된 결과로부터, 광학 활성 페닐글리시데이트가 다양한 에스테르 잔기에도 불구하고, 고수율 및 높은 광학 순도로 제조될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 16
1,2-디메톡시에탄 9㎖ 및 물 4.5㎖에 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 961㎎(5.00mmol) 및 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 79㎎(0.20mmol)을 현탁시킨다:
생성된 현탁액에 옥손 3.074g(5.00mmol)을 가하고, 탄산수소나트륨 1.302g(15.5mmol)을 1시간 30분 동안 가한 다음, 혼합물을 22 내지 24℃에서 2시간 30분 동안 교반한다. 그 후에, 염수를 생성된 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 이어서, 생성된 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조 후에, 건조된 추출물 31.56g중 546.2㎎을 HPLC에 의해 메틸 3-(4-메톡시페닐)글리시데이트의 수율 및 광학 순도를 측정하는데 사용한다. 그 결과, 수율은 88.3%이고, (2R, 3S) 형태인 글리시데이트의 광학 순도는 76.8%ee이다.
잔류하는 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사 1.042g 중의 6.6㎎을 HPLC에 의해 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트의 양을 측정하는데 사용된다. 그 결과, 단지 7.3%의 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 만이 잔사에 잔류하는 것으로 밝혀졌다.
잔류하는 잔사에 이소프로필 에테르 17.5㎖를 가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 가열하여 성분을 용해시킨다. 교반하에, 용액을 10분 동안 40℃로 냉각시킨다. 그 후에, 생성된 침전된 결정을 여과하여 수거한다. 생성된 침전 결정의 일부를 이로부터 회수하여1H-NMR 및 HPLC에 의해 이의 조성을 평가하기 위한 샘플로서 사용한다. 그 결과, 침전된 결정은 73㎎의 키랄성 케톤 화합물을 및 90.7㎎의 메틸 (2R, 3S)-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트를 함유하는 것으로 밝혀졌다(광학 순도: 98.8%ee).
여액을 감압하에 농축시키고, 이소프로필 에테르 10㎖를 다시 잔사에 가한다. 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하여 성분이 용해되도록 한다. 그 후에, 생성된 용액을 20℃로 냉각시킨 다음, 40분 동안 11℃로 냉각시키고, 다시 1시간 35분 동안 8.5℃로 냉각시킨다. 침전된 결정은 경사에 의해 수거하고, 결정은 빙냉 이소프로필 에테르로 세척하여, 메틸 (2R, 3S)-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트 587㎎(수율: 56.4%, 광학 순도: 98.5%ee)을 수득한다.
모액을 감압하에 농축시키고, 이의 잔사 265㎎을1H-NMR 및 HPLC에 의해 정량 분석한다. 그 결과, 모액은 6㎎의 키랄성 케톤 화합물 및 181.5㎎의 라세미 메틸 트랜스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이로부터 생성물의 분해가 없고, 부반응이 분리 공정에서 일어나지 않음을 알 수 있다.
실시예 17
1,2-디메톡시에탄 100㎖에 실온에서 메틸 트랜스-p-메톡시신나메이트 9.611g(50mmol) 및 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 1.088g(2.7mmol)을 용해시킨다:
그 후에, 생성된 용액에 20℃에서 증류수 50㎖를 가한다. 이어서, 생성된 혼합물에 옥손 30.74g(50mmol) 및 탄산수소나트륨 13.02g(155mmol)의 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 서서히 가한다. 부가 후에, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 다시 5.5시간 동안 교반하고, 생성된 반응 혼합물은 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 그 후에, 냉수 500㎖를 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한다.
침전된 고체를 클로로포름 100㎖에 용해시킨다. 건조 후에, 불순물을 여과하여 제거하고, 용매는 여액으로부터 감압하에 증류하여 백색 고체를 수득한다.
생성된 백색 고체는 다음의 조건하에 HPLC로 분석한다. 그 결과, 생성된 백색 고체는 메틸 (2R, 3S)-3-(p-메톡시페닐)글리시데이트 8.298g, 메틸 (2S, 3R)-3-(p-메톡시페닐)글리시데이트 0.902g, 메틸 p-메톡시신나메이트 0.323g 및 키랄성 케톤 화합물 0.966g의 혼합물인 것으로 여겨진다.
[HPLC 분석 조건]
충전제: 키랄셀(Chiralcel) OD
용매: n-헥산:이소프로필 알콜 = 10:1(용적비)
유량: 1㎖/min
칼럼 온도: 40℃
검출: 220 ㎚에서의 흡수
생성된 백색 고체는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 메틸 (2R, 3S)-3-(p-메톡시페닐)글리시데이트 및 키랄성 케톤 화합물을 각각 수득한다.
실시예 18
1,2-디메톡시에탄 3㎖에 메틸 트랜스-p-메톡시신나메이트 38㎎(0.2mmol) 및 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 0.8g(0.002mmol)을 용해시킨다:
그 후에, 생성된 용액에 4.0 x 10-4M 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA) 수용액 2㎖를 가한다. 생성된 혼합물에 옥손 612㎎ 및 탄산수소나트륨 260㎎을 30분 간격으로 0℃에서 강력한 교반하에 3개의 분획으로 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 7시간 동안 교반하고, TLC에 의해, 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트가 잔류하지 않음을 확인한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물은 포화 염수로 세척한다. 추출 및 세척으로부터 생성되는 수성층을 합하고, 디에틸 에테르로 다시 추출한다. 추출물을 합하고, 건조시켜 증발시킨 다음, 잔사는 실리카 겔 섬광 칼럼 크로마토그래피[용매: n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)]로 정제하여 메틸 (2R, 3S)-3-(p-메톡시페닐)글리시데이트 39㎎을 수득한다.
생성물은 실시예 17과 동일한 방법으로 HPLC에 의해 분석하여, 이 생성물은 광학 순도가 63%ee인 것으로 밝혀졌다.
실시예 19
1,4-디옥산 20㎖에 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 1.922g(10mmol) 및 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 215㎎(0.5mmol)을 실온에서 용해시킨다:
그 후에, 생성된 용액에 물 10㎖를 가한다. 이어서, 생성된 혼합물에 옥손 6.15g(10mmol) 및 탄산수소나트륨 2.60g(31mmol)의 혼합물을 5분 간격으로 20℃에서 1.5시간 동안 가한다. 부가 후에, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 다시 30분 동안 교반하고, 27℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 물 50㎖를 생성된 혼합물에 가한다. 생성된 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축시킨다. 생성된 잔사는 실시예 17과 동일한 방법으로 HPLC에 의해 분석한다. 그 결과, 생성된 잔사는 메틸 (2R, 3S)-3-(p-메톡시페닐)글리시데이트 1.784g(수율: 85.7%, 광학 순도: 76.4%ee), 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 135.7㎎ 및 키랄성 케톤 화합물 212.1㎎의 혼합물인 것으로 여겨진다.
실시예 20
1,4-디옥산 20㎖에 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 1.922g(10mmol) 및 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 215㎎(0.5mmol)을 실온에서 용해시킨다:
그 후에, 생성된 용액에 물 10㎖ 및 탄산칼륨 2.21g(16mmol)을 20℃에서 가한다. 이어서, 생성된 혼합물에 옥손 6.15g(10mmol)을 5분 간격으로 동일한 온도에서 1.5시간 동안 가한다. 부가 후에, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 다시 30분 동안 교반하고, 27℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 물 50㎖를 생성된 혼합물에 가한다. 생성된 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축시킨다. 생성된 잔사는 실시예 17과 동일한 방법으로 HPLC에 의해 분석한다. 그 결과, 생성된 잔사는 메틸 (2R, 3S)-3-(p-메톡시페닐)글리시데이트 1.585g(수율: 76.1%, 광학 순도: 78.0%ee), 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 341.4㎎ 및 키랄성 케톤 화합물 209.7㎎의 혼합물인 것으로 여겨진다.
참조 실시예 1[키랄성 케톤 화합물의 제조]
(1) 비안트라퀴논 카복실산의 광학 분할
에탄올 120㎖에 라세믹 1,1'-비스(2-안트라퀴논 카복실산)(이후에는, "비안트라퀴논 카복실산"으로 칭함) 2.40g을 용해시키고, 생성된 혼합물을 가열하에 환류시킨다. 이어서, 하기 식의 퀴니딘 3.13g을 생성된 용액에 서서히 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 가열하에 환류시킨다.
그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 밤새 방치시킨다. 비안트라퀴논 카복실산의 침전된 퀴니딘 염을 여과하여 수거하고, 결정은 에탄올로 세척한 다음,1% 수성 수산화나트륨 114㎖를 결정에 가한다. 그 다음에, 생성된 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열한다. 혼합물을 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 3.5% 염산을 가한다. 혼합물의 pH는 2로 조절하고, 혼합물은 30분 동안 교반한다.
이어서, 반응 혼합물은 여기에 에틸 아세테이트를 가하여 추출한다. 추출물을 건조시킨 다음, 용매는 증류 제거한다. 생성된 추출물을 메탄올에 용해시켜 재결정화한다. 그 후에, 용매는 약 17㎖의 용매가 잔류하는 시점까지 증류한다. 이어서, 생성된 결정은 여과하여 수거한다.
이어서, 생성된 결정은 감압하에 60 내지 70℃에서 16시간 동안 축합시켜 (-)-비안트라퀴논 카복실산 890㎎을 수득한다.
생성된 (-)-비안트라퀴논 카복실산의 특성은 다음과 같다:
분해점(dp): 196.8 내지 220.6℃
[α]D 25: -225°(c=0.8, MeOH)
IR(nujol) νmax(㎝-1): 3490, 1721, 1670, 1584
LC-MS(ESI) m/z: 501 (M-H)
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.80-7.95(m, 6H), 8.21-8.26(m, 2H), 8.33(d, J=8 ㎐, 2H), 8.41(d, J=8 ㎐, 2H), 13.0(brs, 2H)
이어서, 결정은 다음의 조건하에서 HPLC로 분석한다. 그 결과, (+)-형태의 오염은 발견되지 않는다.
LiChro CART 250-4 Chira Dec 5 ㎛
MeOH: 1/45M 인산염 완충액(pH 6.5)(50/50)
(2) 키랄성 케톤 화합물의 제조
(-)-비안트라퀴논 카복실산 331㎎을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 8㎖에 옥살릴 클로라이드 0.144㎖ 및 디메틸포름아미드 한 방울을 아르곤 기체 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 102㎖로 희석하고, 하기 식의 1,3-디하이드록시아세톤 이량체 89㎎을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액(현탁액) 20㎖ 및 트리에틸아민 0.551㎖를 40분 동안 혼합물에 적가한다.
그 후에, 적가 깔때기에 잔류하는 1,3-디하이드록시아세톤 이량체를 테트라하이드로푸란 20㎖로 세정한다.
혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류한다. 그 후에, 메틸렌 클로라이드 및 물을 잔사에 가하고, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다.
유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 증류하여 제거한다. 잔사는 실리카 겔 섬광 칼럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트:헥산(1:2 내지 2:1)]로 정제하고, 용매는 추출물로부터 증류하여 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 199㎎(수율: 54%)을 무정형 분말로서 수득한다:
생성된 키랄성 케톤 화합물의 특성은 다음과 같다:
IR(nujol) νmax(㎝-1): 1756, 1737, 1672
LC-MS(APCI, 암모늄 아세테이트가 부가됨) m/z= 574 (M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3): δ 4.20(d, J=15 ㎐, 2H), 5.49(d, J=15 ㎐, 2H), 7.64-7.80(m, 4H), 7.91-7.96(m, 2H), 8.01(d, J=8 ㎐, 2H), 8.29-8.33(m, 2H), 8.58(d, J=8 ㎐, 2H)
참조 실시예 2
(-)-1,1'-비스(2-안트라센 카복실산)(이후에는, "비안트라센 카복실산"으로 칭함) 750㎎을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 35㎖에 옥살릴 클로라이드 0.37㎖ 및 디메틸포름아미드 몇 방울을 아르곤 기체 대기하에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 420㎖로 희석하고, 생성된 혼합물에 1,3-디하이드록시아세톤 이량체 230㎎을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액(현탁액) 80㎖ 및 트리에틸아민 1.4㎖를 1시간 30분 동안 적가한다. 그 후에, 적가 깔때기에 잔류하는 1,3-디하이드록시아세톤 이량체를 메틸렌 클로라이드 20㎖로 세정한다.
혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류한다. 그 후에, 클로로포름 및 탄산수소나트륨 수용액을 잔사에 가하고, 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출한다.
유기층은 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 그 후에, 용매는 증류하여 제거한다. 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름]로 정제하고, 용매는 용출물로부터 증류하여 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 671㎎(수율: 78%)을 무정형 분말로서 수득한다:
생성된 키랄성 케톤 화합물의 특성은 다음과 같다:
IR(nujol) νmax(㎝-1): 1753, 1735, 1239
LC-MS(APCI, 암모늄 아세테이트가 부가됨) m/z= 514 (M+NH4)+
1H-NMR(CDCl3): δ 4.21(d, J=15 ㎐, 2H), 5.59(d, J=15 ㎐, 2H), 7.29(ddd, J=1.7, 8 ㎐, 2H), 7.46(ddd, J=1.7, 7.9 ㎐, 2H), 7.52(d, J=9 ㎐, 2H), 7.67(d, J=9 ㎐, 2H), 7.89(s, 2H), 8.03(d, J=8 ㎐, 3H), 8.26(d, J=9 ㎐, 2H), 8.59(s, 2H)
참조 실시예 3
문헌(참조: "Chem. Pharm. Bull., 37(8), 2207-2208 (1989)")에 기술된 방법에 따라 제조되는 (R)-(+)-6,6'-디클로로-2,2'-디펜산 2.37g 및 1,3-디하이드록시아세톤 이량체 2.05g을 함유하는 무수 아세토니트릴 용액 700㎖에 트리에틸아민 16.9㎖ 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 15.5g을 가하고, 생성된 혼합물을 질소 기체 대기하에서 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후에, 혼합물을 다시 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 반응 혼합물의 용매는 감압하에 증류한다. 메틸렌 클로라이드 및 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 증류하여 제거한다. 잔사는 실리카 겔 섬광 칼럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트:헥산(2:1)(용적비)]로 정제하고, 용매는 용출물로부터 증류하여 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 450㎎(수율: 16%)을 무정형 분말로서 수득한다:
생성된 키랄성 케톤 화합물의 특성은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3): δ 4.19(d, J=15 ㎐, 2H), 5.50(d, J=15 ㎐, 2H), 7.40-7.73(m, 6H)
참조 실시예 4
p-아니스알데히드 6.81g(50mmol), 에틸 아세테이트 35.2g(400mmol) 및 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액 12.5g(28%, 65mmol)을 함께 혼합하고, 생성된 혼합물은 6시간 동안 60℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 증류하고, 진한 황산 8.8g(90mmol)을 함유하는 메탄올 용액 30㎖를 잔사에 가한다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 가열하에 환류시킨다. 용매는 반응 혼합물로부터 증류하고, 메탄올 30㎖를 잔사에 가하여, 생성된 혼합물을 9시간 동안 다시 가열하에 환류시킨다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류한다. 잔사에 메탄올 30㎖를 가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열하에 환류시킨다. 그 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트 층을 수득한다. 에틸 아세테이트 층의 일부를 회수하여, HPLC로 분석한다. 그 결과, 에틸 아세테이트 층은 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트를 8.01g(83.4%) 함유하는 것으로 유추할 수 있다. 에틸 아세테이트 층을 농축시키고, 잔사는 가열하여, 70% 물 함유 메탄올 30㎖에 용해시킨다. 그 후에, 용액을 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 생성된 혼합물을 4℃로 밤새 다시 냉각시킨다. 침전된 결정은 여과하여 수거하고, 결정은 빙냉 메탄올로 세척하여, 50℃에서 건조시킴으로써 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 7.58g(수율: 78.9%)을 분리한다.
참조 실시예 5
p-아니알데히드 6.81g(50mmol), 에틸 아세테이트 35.2g(400mmol) 및 에탄올 25㎖에 금속 나트륨 1.61g(70mmol)을 용해시켜 제조한 나트륨 에톡사이드의 에탄올 용액을 함께 혼합한다. 생성된 혼합물은 실온에서 13시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 증류한다. 잔사에 메탄올 30㎖를 가한 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물은 감압하에 증류하고, 메탄올 용액 30㎖를 잔사에 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 아세트산 4.2g을 가하여 반응을 종결시킨다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하여, 에틸 아세테이트 층을 수거한다. 에틸 아세테이트 층의 일부는 수거하여, HPLC로 분석한다. 그 결과, 에틸 아세테이트 층은 메틸 트랜스-4-메톡시신나메이트 7.78g(수율: 81.0%)을 함유하는 것으로 유추할 수 있다.
참조 실시예 6 내지 9
참조 실시예 1 또는 2와 동일한 방법을 수행하되, 단 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액 또는 나트륨 에톡사이드의 에탄올 용액 대신에 상이한 염기를 사용하여 축합 반응을 수행한 다음, 참조 실시예 1 또는 2와 동일한 방법으로 에스테르 교환 반응을 수행하여, 표 2에 제시된 결과를 수득한다.
참조 실시예 10
테트라하이드로푸란 6㎖에 문헌(참조: Bull. Chem. Soc. Jpn. 57, 1943-1947)에 보고된 하기 식의 키랄성 디카복실산 화합물 160㎎(0.48mmol)을 용해시킨다.
생성된 용액에 옥살릴 클로라이드 0.105㎖(1.20mmol) 및 디메틸포름아미드 한 방울을 질소 기체 대기하에서 실온에서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 80㎖로 희석하고, 생성된 혼합물에 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 1,3-디하이드록시아세톤 이량체 65㎎(0.36mmol) 및 트리에틸아민 0.4㎖(2.88mmol)의 용액을 약 40분 동안 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반한다. 반응물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사는 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 포화 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시킨 다음, 용매를 제거한다. 생성된 조 생성물은 실리카 겔 섬광 칼럼 크로마토그래피[n-헥산:트리에틸아민(100:1)으로 예비 처리함; 용매: n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 하기 식의 키랄성 케톤 화합물 41㎎(수율: 22%)을 수득한다.
위에서 기술한 바와 같이, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 케톤 화합물과 산화제로부터 생성되는 비대칭 산화제로 처리함으로써 높은 입체 선택도 및 고수율로 제조할 수 있다.
옥손 및 키랄성 케톤 화합물에 의한 비대칭 산화의 한 예로서, 트랜스-스틸벤의 비대칭 에폭시화가 공지되어 있다[참조: J. Am. Chem. Soc., 118, 11311 (1996)]. 본 발명에 사용된 트랜스-스틸벤과는 달리, 간단한 C2 대칭 화합물은, 본 발명의 출발 물질 화합물인 화학식 I의 스티렌 유도체가 대칭 원소가 없는 복잡한 화합물이므로, 비대칭 반응 조절이 트랜스-스틸벤의 반응 조절보다 더 어렵다고 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 상당히 높은 광학 수율로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 일반적으로, 비대칭 반응에 있어서, 높은 입체 선택도를 달성하기 위해 반응은 매우 종종 약 -78℃의 상당히 저온에서 수행된다. 그러나, 본 발명의 공정에 있어서, 비대칭 산화는 0℃ 내지 실온인 온도에서 높은 입체 선택도로 수행될 수 있으므로, 본 발명은 공업적 목적에 용이하게 적용될 수 있다.
화학식 I의 스티렌 유도체에 있어서, 본 발명의 출발 물질 화합물은, 전자 구인 에스테르 잔기가 직접 이중 결합에 결합되므로, 키랄성 케톤 화합물 및 산화제로부터 생성된 비대칭 산화제와의 비대칭 산화 반응은 용이하게 진행되지 않는 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 비대칭 산화 반응은 심지어 저온에서 비교적 짧은 시간에 마칠 수 있다.
또한, 본 발명의 공정에 있어서, 키랄성 케톤 화합물 및 산화제, 즉 온화한 산화제로부터 생성되는 비대칭 산화제가 사용되므로, 용이하게 분해될 수 있는 옥시란 환을 갖는 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 높은 수율로 수득될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 키랄성 케톤 화합물이 반응계에서 산화제에 의해 산화되어 비대칭 산화제를 형성하고, 동일 반응계에 존재하는 화학식 I의 스티렌 유도체의 비대칭 산화가 비대칭 산화제를 사용하여 수행되는 경우에, 비대칭 반응에 의해 비대칭 산화제로부터 생성되는 키랄성 케톤 화합물은 반응계에 존재하는 산화제에 의해 다시 산화되어 비대칭 산화제로서 재생성된다. 따라서, 비대칭 산화 반응은 키랄성 케톤 화합물을 단지 촉매량으로 사용함으로써 수행할 수 있다. 더욱이, 키랄성 케톤 화합물은 화학적으로 안정한 화합물이므로, 키랄성 케톤 화합물을 회수하여 재사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 광학 활성 페닐옥시란 화합물은 고수율로 제조될 수 있고, 이의 제조시 사용된 키랄성 촉매는 다시 사용될 수 있으므로, 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 생산성이 양호하고 경제적으로 유리하게 제조할 수 있는 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 이렇게 기술되어지만, 다수의 방법으로 변화될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 변화는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 당해 분야의 숙련가에게 명백한 이러한 모든 변경은 다음의 청구의 범위 내에 포함시키고자 한다.
Claims (25)
- 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 케톤 화합물과 산화제로부터 형성된 비대칭 산화제로 처리함을 포함하여 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 방법.화학식 I화학식 II상기 화학식 I 및 II에서,환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이며,*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.화학식 V상기 화학식 V에서,환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.화학식 VI상기 화학식 VI에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄성 케톤 화합물과 산화제와의 반응 및 생성된 비대칭 산화제와 화학식 I의 스티렌 유도체와의 반응이 동일 반응계에서 수행되는 방법.
- 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 디옥시란 화합물로 처리함을 포함하여 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물을 제조하는 방법.화학식 I화학식 II상기 화학식 I 및 II에서,환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이며,*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
- 제5항에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 III의 디옥시란 화합물의 광학 이성체인 방법.화학식 III상기 화학식 III에서,환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 IV의 디옥시란 화합물의 광학 이성체인 방법.화학식 IV상기 화학식 VI에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 산화제를 반응시키는 단계 및 생성된 화학식 IV의 키랄성 디옥시란 화합물과 화학식 I의 스티렌 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.화학식 VI상기 화학식 VI에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제8항에 있어서, 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체와 산화제와의 반응 및 생성된 화학식 IV의 키랄성 디옥시란 화합물과 화학식 I의 스티렌 유도체와의 반응이 동일 반응계에서 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2R, 3S)-이성체 또는 (2S, 3R)-이성체인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 VI-a의 키랄성 케톤 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2R, 3S)-이성체인 방법.화학식 VI-a상기 화학식 VI-a에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 케톤 화합물이 화학식 VI-b의 키랄성 케톤 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2S, 3R)-이성체인 방법.화학식 VI-b상기 화학식 VI-b에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 IV-a의 키랄성 디옥시란 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2R, 3S)-이성체인 방법.화학식 IV-a상기 화학식 IV-a에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc와 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 스티렌 유도체가 트랜스 이성체이고, 키랄성 디옥시란 화합물이 화학식 IV-b의 키랄성 디옥시란 화합물이며, 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이 (2S, 3R)-이성체인 방법.화학식 IV-b상기 화학식 IV-b에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제3항, 제4항, 제7항 내지 제9항 및 제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 -CO-O-CH2- 그룹이고, Ra, Rb, Rc및 Rd가 (a) Ra및 Rb는 각각 수소원자이고, Rc와 Rd가 서로 결합하여,또는의 그룹을 형성하거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 할로겐 원자이거나, Rc는 수소원자이고 Rd는 니트로 그룹이거나, (b) Ra는 할로겐 원자이고, Rb는 수소원자이고, Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키는 방법.
- 제15항에 있어서, Ra및 Rb가 각각 수소원자이고, Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹을 형성하는 방법.
- 제5항에 있어서, 키랄성 디옥시란 화합물을 환원시켜 수득한 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이, 유기 용매에 대한 용해도 차이를 이용하는 분리 방법에 의해 화학식 I의 스티렌 유도체를 키랄성 디옥시란 화합물로 처리함으로써 생성된 반응 혼합물로부터 고순도로 회수되는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응 혼합물에 함유된 비대칭 산화제를 환원시켜 수득한 케톤 화합물 및 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물이, 유기 용매에 대한 용해도 차이를 이용하는 분리 방법에 의해 반응 혼합물로부터 고순도로 회수되는 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 케톤 화합물이 화학식 V의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.화학식 V상기 화학식 V에서,환 Ar은 치환체를 가질 수 있는 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환이고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 케톤 화합물이 화학식 VI의 케톤 화합물의 광학 이성체인 방법.화학식 VI상기 화학식 VI에서,Ra및 Rb는 각각 수소원자 또는 치환체이고,Rc및 Rd는 (I) Rc및 Rd가 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (II) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹[여기서, Re, Rf, Rg및 Rh는 (a) 두 개의 인접한 그룹이 서로 결합하여 두 개의 서로 결합된 탄소원자들과 함께 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환을 형성하고, 나머지 두 개의 그룹은 각각 수소원자 또는 치환체이거나, (b) 각각 수소원자 또는 치환체인 조건 중의 하나를 만족시킨다]을 형성하거나, (III) Rc와 Rd가 서로 결합하여 화학식의 그룹(여기서, Ri, Rj, Rk및 Rm은 각각 수소원자 또는 치환체이다)을 형성하는 조건 중의 하나를 만족시키고,Y는 (i) -O-Q-Alk1-, (ii) -Q-O-Alk2-, (iii) -Alk3-O-Alk4-, (iv) -O-Alk5-, (v) -NR1-Q-Alk1-, (vi) -Q-NR1-Alk2-, (vii) -Alk3-NR1-Alk4- 또는 (viii) -NR1-Alk5-의 그룹(여기서, Q는 -CO- 그룹 또는 -SO2- 그룹이고, R1은 수소원자, 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, Alk1, Alk2, Alk3, Alk4및 Alk5는 각각 저급 알킬렌 그룹이다)이다.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환 내지 삼치환된 페닐 그룹이고, R이 -CO2Rq의 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)인 방법.
- 제21항에 있어서, 환 A가 4-저급 알킬페닐 그룹 또는 4-저급 알콕시페닐 그룹이고, Rq가 저급 알킬 그룹인 방법.
- 제22항에 있어서, 환 A가 4-메톡시페닐 그룹이고, Rq가 메틸 그룹인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에서 기술한 방법에 의해 제조된 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로부터 화학식 VII의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.화학식 II화학식 VII상기 화학식 II 및 VII에서,환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,환 B는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,R2는 수소원자 또는 치환된 알킬 그룹이고,R3은 저급 알카노일 그룹이고,*는 비대칭 탄소원자이고,R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이다.
- 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에서 기술한 방법에 의해 제조된 화학식 II의 광학 활성 페닐옥시란 화합물로부터 화학식(여기서, 환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고, 환 B는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고, *는 비대칭 탄소원자이다)의 니트로카복실산 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.화학식 II상기 화학식 II에서,환 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환이고,R은 -CO2Rq의 그룹 또는 -CO2Rq의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(여기서, Rq는 에스테르 잔기이다)이고,*는 비대칭 탄소원자이다.
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