KR20000071076A

KR20000071076A - 아목시실린 및 클라불라네이트를 포함하는 약제학적 제형

Info

Publication number: KR20000071076A
Application number: KR1019997007362A
Authority: KR
Inventors: 자키 앙드레 기스타브 마셔; 조세 루이스 산로마보르달로; 케빈 스톰
Original assignee: 헨리 필리 파르, 올리비에 보우언; 스미스클라인비이참라보라뜨와르파르마세우띠끄; 에드워드 티. 렌쯔; 스미스클라인 비참 코포레이션; 스미쓰클라인 비참 에스.에이.
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-10
Publication date: 2000-11-25
Anticipated expiration: 2018-02-10
Also published as: AU728526B2; KR100499812B1; CN1194687C; DE69815833D1; MA24473A1; ATE243516T1; NO993887D0; OA11087A; EP1142574A1; ID23673A; EA002595B1; HK1043041A1; BR9807383A; CN1251990A; AP9901623A0; DZ2420A1; PL334976A1; CA2280857A1; EP0975342B1; DE69815833T2

Abstract

본 발명은 8:1의 비율로 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트를 포함하는 제형, 아목시실린 과립 및 아목시실린과 클라불라네이트의 과립으로부터 제조되는 제형 뿐만 아니라, 기존의 제형에 비해 중량이 감소된 신규 코-아목시클라브 제형에 관한 것이다.

Description

아목시실린 및 클라불라네이트를 포함하는 약제학적 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING AMOXYCILLIN AND CLAVULANATE}

본 발명은 아목시실린 및 클라불라네이트(코-아목시클라브)를 포함하는 신규 제형, 이것의 제조 방법, 및 치료법에 이것을 사용하는 방법에 관한 것이다.

코-아목시클라브 제품은 박테리아 감염을 치료하는 어그멘틴(Augmentin)으로서 스미쓰클라인 비참(Smithkline Beecham)에서 시판되고 있다. 코-아목시클라브 제품은 β-락탐 항균제인 아목시실린(삼수화물로서 존재)과 β-락타마제인 억제인자인 클라불란산(칼륨염으로서 존재)의 조합체를 포함한다. 아목시실린과 클라불란산을 상이한 비율로 함유하는 다양한 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말(수성 시럽내로 재구성하기 위한 것임), 및 자유롭게 유동하는 과립을 함유하는 봉지가 제공된다. 이와 같이, 정제 및 분말(수성 시럽내로 재구성하기 위한 것임)은 아목시실린과 클라불란산을 2:1, 4:1 및 7:1의 비율로 함유하는 것이 이용가능한 한편, 봉지는 상기 비율 뿐만 아니라 8:1(프랑스의 스미쓰클라인 비참에서 시판하는 어그멘틴: 아목시실린 100mg과 클라불라네이트 12.5mg을 포함하는 'poudre pour suspension buvable a 100mg/ml nourisson')의 비율로 함유하는 것도 이용가능하다. 이것은 상이한 비율을 갖는 각각의 제품이 공정의 초기 단계에서 상이한 양의 아목시실린과 클라불라네이트를 함께 배합시킴으로써 분리적으로 제조되기 때문에 제조 공정을 복잡하게 한다.

또한, 클라불라네이트는 안전한 저장 및 수송을 위해, 희석제와 통상적으로 1:1의 비로 배합되어 왔다. 희석제로는 제조 공정을 더 복잡하게 하는, 비정제 제형용 실리카 겔(예를 들어, 실로이드(Syloid) AL-1 제품) 및 정제 제형용 미결정질의 셀룰로오스(예를 들어, 아비셀(Avicel) 제품)이 있다.

그러므로, 공정의 복잡성을 감소시키고, 경제적인 측면을 개선시키기 위해서는 더욱 효과적인 제조 공정을 개발하는 요구가 있게 되었다. 지금까지 이러한 요구는 확정된 비율로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함(최종 제형중에는 상이한 비율을 가짐)하는 보통의 중간 과립을 사용한 다음, 공정의 후기 단계에서 적당량의 아목시실린을 첨가함으로써 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 과립을 갖는 제형은 GB 2 005 538-A(비참 그룹), WO 95/28927(스미쓰클라인 비참) 및 WO 95/25516(스미쓰클라인 비참)에 기재되어 있다. 그러나, 아목시실린과 클라불라네이트의 과립을 아목시실린의 과립과 조합하는 제안은 전혀 없다.

약물의 절대량이 증가함에 따라, 정제 크기가 또한 증가하여, 정제는 삼키기가 조금 어렵게 되었다. 정제는, 정제를 제조하고, 일단 흡수된 경우 정제의 약물 동력학을 개선시키는 데 필요한 분해제, 희석제, 윤활제와 같은 부형제를 더 포함한다. 상기 부형제는 정제의 총중량을 더 증가시킨다. 또한, 상기에 언급된 칼륨 클라불라네이트 및 희석제의 1:1 배합물로부터의 칼륨 클라불라네이트를 포함하는 정제를 제형시키는 통상적인 실시는 정제의 중량 및 크기를 증가시킨다. 이와 같이, 500/125mg 및 875/125mg의 아목시실린과 클라불라네이트(상응하는 유리산의 중량을 기준으로 함)를 포함하는 시판되는 (코팅된) 정제는 각각 1050mg 및 1482mg의 중량을 가지며, 이것은 약물이 각각 약 70 중량% 및 81 중량%를 차지하는 것이다. 이전에 특허 출원에 기재된 기본형 제형은 중량이 872mg (코팅되지 않음)(실시예 1, GB 2 005 538-A), 950mg(코팅되지 않음), 1050mg(코팅됨)(실시예 14 및 15, WO 92/19227)인 500/125mg 정제 및 중량이 1350mg(코팅되지 않음) 및 1450mg(코팅됨)(실시예 14 및 15, WO 92/19227)인 875/125mg 정제를 제시하고 있다. 그러므로, 주어진 양의 약물에 대해 더 작은 크기를 갖는 정제 제형이 제공되는 것이 요구된다.

1일 2회(bd) 1000/25mg의 신규 코-아목시클라브 투여법은 적절한 정제 제형(들)에 대한 요구를 초래하였다. 이 유닛은 기존 875/125mg 정제의 크기가 단지 증가한 정제 제형은 환자가 삼키기 어렵게 하는 커다란 정제를 제공하는 것으로 고려됨에 따라 지금까지 제공되지 않았다.

따라서, 제 1 일면에서, 본 발명은 n:1(여기에서, n은 1 내지 16이다)의 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 약제학적 제형으로서,

m:1(여기에서, m은 n 보다 작다) 내지 1:1의 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트; 및

클라불라네이트는 전혀 포함하지 않고 아목시실린만을 포함하는 제 2 과립 세트를, 아목시실린과 클라불라네이트의 전체 비율을 n:1이 되게 하는 비율로 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.

바람직하게, n은 2, 4, 6, 7, 8 또는 14 이다.

바람직하게, m은 1 내지 5이고, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 4 이다.

바람직하게, 제 1 과립 세트는 1:1, 2:1 또는 4:1, 바람직하게는 2:1의 비료 아목시실린과 클루불라네이트를 포함한다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 확정된 비율, 예를 들어 1:1 또는 2:1, 바람직하게는 2:1의 비율로 아목시실린과 클루불라네이트를 포함하는 제 1 과립, 및 아목시실린을 포함하는 제 2 과립을 상이한 상대적인 비율로 조합함으로써 제조되어, 2:1 내지 14:1 내의 상이한 비율, 예를 들어 2:1, 4:1, 6:1, 7:1, 8:1 및 14:1 로부터 선택되는 비율로 아목시실린과 클루불라네이트를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.

이와 같이, 예를 들어, 비율이 4:1, 7:1 및 8:1인 제형을 포함하는 범위가 2:1의 비율로 아목시실린과 클루불라네이트를 포함하는 과립을 아목시실린을 포함하는 상이한 상대량의 과립과 예컨대, 각각 3:2, 3:5 및 3:6의 비율로 조합함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아목시실린" 및 "클루불라네이트"는 다르게 구체화하지 않는 한, 자유 모체산 및 이것의 염과 같은 유도체 2가지 모두를 포함한다.

중량 및 비율은 모체 화합물인 아목시실린 또는 클루불라네이트를 기준으로 표현되고, 이 용어는 다르게 언급하지 않는 한 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 사용된다.

아목시실린의 적합한 유도체는 아목시실린 삼수화물, 무수 아목시실린 및 나트륨 아목시실린과 같은 아목시실린의 알칼리 금속염이다. 바람직하게는, 과립 생성용 원료로서 사용되는 아목시실린 삼수화물의 평형 상대 습도(ERH)는 제형의 다른 일면을 손상시키지 않도록 적당히 건조됨으로써 조심스럽게 조절된다. 바람직하게는, ERH는 50% 미만이고, 가장 바람직하게는 30% 미만이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 20% 이다.

클라불란산의 적합한 유도체는 칼륨 클라불라네이트와 같은 클라불란산의 알칼리 금속염이다.

바람직하게는, 본 발명의 제형은 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트를 포함하며, 이 조합체는 규제된 승인 기준을 충족시켜 특히 유용하다.

본 발명의 제형중에 사용하기 위한 적합한 과립은 이전에 WO 92/19277호(스미쓰클라인 비참) 및 GB 2 005 538-A호(비참 그룹)에 기재되었다. 적합한 과립은 아목시실린 이외에도, 존재하는 경우, 클라불라네이트, 상기 과립에 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 과립내 분해제, 과립내 윤활제 및 과립내 희석제를 포함할 수 있다.

적합한 과립내 분해제로는 녹말, 예컨대 옥수수 녹말 및 쌀 녹말, 크로스포비돈(가교된 N-비닐-2-피롤리돈; CLPVP), 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 포름알데히드-카세인, 또는 이들의 조합체가 포함된다. 바람직한 과립내 분해제로는 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 CLPVP, 특히 CLPVP, 예를 들어 제품명 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL 및 폴리플라스돈 XL-10 으로 시판되는 제품이 포함된다. 바람직하게는, 과립내 분해제는 과립의 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 8.0 중량%, 더욱 바람직하게는 1.25 내지 3.5 중량%로 존재한다.

적합한 과립내 윤활제는 당해 분야에서 통상적인 것, 예컨대 장쇄 지방산, 스테아르산, 또는 이것의 염, 특히 마그네슘 또는 칼슘과 같은 2족 금속염이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다. 바람직하게, 윤활제는 예를 들어 0 내지 1%, 바람직하게는 0 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.35%의 낮은 비율로 사용된다. 바람직하게는, 과립이 로울러 컴팩터를 사용하여 압축된 성분으로부터 형성되는 경우, 윤활제를 전혀 사용하지 않을 수 있다.

바람직하게, 과립이 칼륨 클라불라네이트를 함유하는 경우, 과립은 또한 비정제 제형용 실리카 겔(과립내 건조제로서 작용할 수 있다), 예를 들어, 실로이드 AL-1 제품 및 정제 제형용 미결정질의 셀룰로오스(압축 보조용으로 작용할 수 있다), 예를 들어, 아비셀 제품과 같은 분자내 희석제를 포함한다. 과립내 희석제는 ,존재하는 경우, 우수한 건조 분말을 고려하여 실리카 겔이 바람직하다. 보편적으로, 희석제는 칼륨 클라불라네이트의 중량을 기준으로 약 1:1의 중량비로 포함되고, 과립은 칼륨 클라불라네이트 및 실리카 겔 또는 미결정질의 셀룰로오스의 1:1 배합물로부터 제조된다. 그러나, 또한 과립내 희석제, 특히 실리카 겔의 양을 상대적으로 더 낮은 수준으로 감소시켜서, 이것의 사용을 피하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같이 아목시실린, 클라불라네이트, 및 칼륨 클라불라네이트의 0 내지 100 중량%, 바람직하게는 0 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 보편적으로는 약 10 중량%로 존재하는 과립내 희석제를 포함하는 과립을 제공한다. 바람직하게는, 건조 희석제는 아목시실린과 클라불라네이트의 중량의 약 0.5 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 중량%로 포함된다. 상기 과립은 최종 제형, 특히 정제의 제조물의 전체 중량 및 크기를 감소시킨다.

보편적으로, 존재하는 경우, 과립중의 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트의 비율은 과립의 90 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 92 내지 99 중량%, 예를 들어 95 내지 99 중량%, 예컨대 96.5 내지 98.75 중량% 이다. 과립이 희석제를 함유하는 경우, 과립은 희석제를 과립의 30 중량% 이하, 바람직하게는 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하로 포함할 수 있다. 과립이 희석제를 함유하는 경우, 과립은 아목시실린 또는 아목시실린과 클라불라네이트를 상응하게 낮은 비율, 예를 들어 과립의 70 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 85%, 더욱 바람직하게는 90%, 보편적으로 93 내지 97 중량%로 함유할 것이다.

바람직한 아목시실린 과립은 아목시실린 삼수화물 95 내지 99 중량%, 바람직하게는 96 내지 98 중량%, 더욱 바람직하게는 96.5 내지 97.5 중량% 및 녹말 글리콜레이트 또는 CLPVP 1 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 내지 4 중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.5 중량%를 포함한다. 가장 바람직한 과립은 아목시실린 삼수화물 약 97 중량% 및 CLPVP 3 중량%를 필수성분으로 한다.

바람직한 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트 과립은 2:1 비율의 아목시실린과 클라불라네이트; 칼륨 클라불라네이트의 5 내지 15 중량%, 보편적으로는 약 10 중량%로 존재하는 실리카 겔, 및 아목시실린 삼수화물의 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 내지 4 중량%, 보편적으로는 약 3 중량%로 존재하는 CLPVP를 포함한다.

바람직하게, 존재하는 경우, 과립중의 아목시실린과 클라불라네이트의 입자의 크기는 1 내지 300㎛, 특히 10 내지 200㎛이다. 아목시실린/클라불란산 입자의 보편적으로 적합한 크기 분포는 5% 미만이 200μ 초과; 5 내지 15%가 100 내지 200μ; 7.5 내지 15%가 50 내지 100μ; 70% 이상이 50μ 미만이다.

본 발명에 따른 과립은 예를 들어, 정제, 예컨대 삼킬 수 있는 정제, 분산가능한 정제, 및 씹을 수 있고 임의로 기포가 발생하는 정제; 캡슐; 수성 시럽 및 봉지를 포함하는 다양한 피니시화된 제형으로 존재할 수 있다. 이들은 과립을 상기 제형중에 통상적으로 사용되는 부가의 과립외 부형제와 결합시키고, 추가로 피니시화된 제형으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 정제는 과립외 분해제, 예를 들어 옥수수 녹말 및 쌀 녹말, CLPVP, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 미결정질 또는 미세 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(즉, 2-히드록시프로필 군으로 부분적, 예를 들어 25% 미만, 바람직하게는 7 내지 16% 치환되는 셀룰로오스), 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 팽윤성 이온 교환 수지, 포름알데히드-카세인, 또는 알기네이트를 포함할 수 있다. 바람직한 과립외 분해제는 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 예를 들어 L-HPC LH-11 제품(시네츄(Shinetsu)사 제품)이다. 이것은 또한 비교적 낮은 비율의 성분에 대해 양호한 경화성을 갖는 정제를 제조할 수 있게 하는 유용한 결합 성질을 갖는다. 다른 유용한 과립외 분해제는 CLPVP 및 나트륨 녹말 글리콜레이트를 포함한다.

전체 정제 중량에 대한 과립외 분해제의 비율은 광범위한 범위내, 예를 들어 0.1 내지 25 중량% 일 수 있다. 예를 들어, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, CLPVP 또는 나트륨 녹말 글리콜레이트는 전체 정제 중량의 0.1 내지 15.0 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 8.0 중량%의 비율로 사용될 수 있는 것이 바람직하다. 셀룰로오스 또는 셀룰로오스를 함유하는 조합체, 예를 들어 앞서 언급된 바와 같이 셀룰로오스를 약 80 내지 90 중량% 함유하는 조합체가 사용되는 경우, 과립외 분해제는 1 내지 20 중량% 포함될 수 있다. 분산가능한 정제는 비교적 높은 비율의 과립외 분해제를 포함하여 용해 과정을 돕는 경향이 있다.

본 발명의 정제는 또한 과립외 윤활제, 예를 들어 장쇄 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 이것의 염, 특히 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 2족 금속염, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 과립외 윤활제가 정제의 0.1 내지 2 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량%, 보편적으로는 0.3 내지 0.4 중량%로 사용된다.

본 발명의 제형은 또한 실리카 겔과 같은 과립외 건조제를 포함할 수 있다. 이것은 정제 제형의 5 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하로 존재할 수 있다. 과립용으로 사용되는 아목시실린 삼수화물의 평형 상대 습도의 조심스러운 조절은 과립외 건조제의 비교적 더 적은 비율의 사용을 가능케 한다.

정제는 또한 보편적으로 전체 정제 중량의 약 10% 이하로 존재하는 다른 통상적인 부형제, 예를 들어, 향미 작용제, 예를 들어 멘톨, 페퍼민트, 바닐라 또는 과일 향미료와 같은 향미료, 보편적으로 전체 정제 중량의 약 0.5 내지 5%로 존재하는 향미 작용제 및 단위 용량 당 약 15mg 이하로 존재하는 감미료, 예를들어 아스파테임을 포함할 수 있다. 부형제는 또한 착색제, 보존제, 현탁 보조제 및 충전제, 예컨대 이산화규소, 미결정질의 셀룰로오스, 이칼슘 포스페이트, 락토오스, 소르비톨, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 (존재하는 경우) 과립외 분해제 및 윤활제와 혼합되는 것이 바람직하다. 정제중에 존재하는 물질은 유리 수분 함량이 낮아야 하며, 예비 건조되는 것이 바람직하다.

본 발명의 정제는 또한 공지된 유형의 기포성 커플, 예를 들어 고체산과, 정제의 분해를 돕기 위해 물과 접촉하여 이산화탄소를 발생시키는 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 시트르산 일나트륨(56.04% w/w) 및 중탄산나트륨(43.96% w/w)을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 커플은 WO 97/02014호(스미쓰클라인 비참 라보라뜨와 파르마세우띠끄)에 기재된 방법에 따라, 분말형 무수 시트르산 일나트륨 및 분말형 중탄산나트륨으로부터 제조되고 로울러 압착에 의해 함께 압착되는 과립으로서 제공된다.

정제는 예를 들어 향장용, 기호용 또는 생산 목적으로, 통상적인 방식으로 코팅된 막일 수 있다. 적합한 코팅은 히드록시프로필 셀룰로오스, 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 제품명 유드래지트(Eudragit)로 시판되는 제품, 수지 등을 포함한다. 대안적으로, 코팅은 산성 위액중에 불용성이지만 알칼리성 소화액중에 용해될 수 있는 장용제피일 수 있다. 이러한 코팅은 정제가 위를 통해 십이지장으로 통과할 수 있게 하며, 정제는 십이지장에서 흡수된다. 적합한 장용제피는 셀룰로오스 아세트산 프탈레이트를 포함한다.

바람직하게, 코팅막은 수성막 코팅 기술에 의해 도포됨으로써, 유기 용매가 필요없게 된다. 이러한 기술에서 사용되기에 적합한 중합체로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스(예를 들어, "아쿠아코트(AquaCoat)": 제품명)로서 FMC 코포레이션에서 시판하는 라텍스 조성물중의 에틸 셀룰로오스), 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 제품명 포비돈(Povidone)으로 시판되는 "PVP"), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 아크릴레이트 중합체(예를 들어, 제품명 "유드래지트"로 시판되는 공지된 메타크릴산 에스테르)가 포함된다.

바람직한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜("PEG")와 바람직하게 조합되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스("HPMC")이다. 저분자량(200 내지 600 시리즈)의 PEG는 실온에서 액체이고, 가소제로서 사용된다. 고분자량(900 내지 8000)의 PEG는 실온에서 왁스성 고체이고, 저분자량의 PEG 및 HPMC와 같은 다른 중합체와 조합하여 사용되어 막 성질을 개질시키고 정제 광택에 기여한다.

수성막 코팅 기술에 의해 도포될 수 있는 바람직한 중합체는 하나 이상의 PEG로 조합되는 하나 이상의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다. HPMC 중합체는 물 뿐만 아니라 생리학적 유체중에서의 용해성, 정제 분해제와의 비간섭, 분해성 또는 약물 이용성, 가요성 막의 형성, 불쾌한 맛 또는 향의 제거, 열, 빛, 공기, 수분에 대한 안정성, 안정화제와의 양립성, 불투명 착색 및 광택의 면에서 유리하다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 막 형성제로서 작용하고, 폴리에틸렌 글리콜은 가소제로서 작용한다. 코팅막중에서 히드록시프로필메틸 셀룰로오스:폴리에틸렌 글리콜의 비는 7.5:1 내지 5.5:1, 예를 들어 약 6.5:1 ±10%가 바람직하다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 약 2:1 내지 4:1, 예를 들어 약 3:1 ±10%의 비로, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 6cps 및 15cps의 혼합물 형태로 적용되는 것이 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜은 약 1:2 내지 2:1, 예를 들어 약 1:1의 비의 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 6000의 혼합물의 형태로 적용되는 것이 바람직하다. 바람직하게, 코팅막은 또한 불투명제, 예를 들어 이산화티탄(백색)를 포함할 수 있다. 바람직하게, 불투명제는 코팅막중에 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 1:1 ±10% 비율로 존재할 수 있다.

막 코트 재료는 생체 이용률이 개선된 막을 형성하는 방식으로 수성막 코팅 공정에 의해 도포되는 것이 바람직하다. 수성막 코트용으로 부하되는 적합한 고체는 약 10 내지 30% w/v, 보편적으로 10 내지 20%, 예를 들어 15%±2% 이다.

바람직하게, 코팅막은 전체 코팅된 정제 중량의 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 4%, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.5%에 상응하는 건조된 막 재료의 중량을 증가시키기 위해 도포된다.

바람직하게, 본 발명의 정제중의 아목시실린과 클라불라네이트의 비율은 전체 정제의 60 내지 98 중량%(사용된 특정 형태의 중량, 예를 들어 아목시실린 삼수화물 또는 칼륨 클라불라네이트의 중량으로서 계산)이다.

바람직하게, 본 발명에 따른 정제는 편리한 단위 용량 형태, 예를 들어 일반적으로 125/62.5, 250/62.5, 250/125, 500/62.5, 500/125, 875/125 및 1000/125 mg 아목시실린/클라불라네이트를 포함하는 형태로 제공된다. 정제는 주입 이전에 물에 분산될 수 있거나, 대안적으로 전체로 씹혀지거나 삼켜질 수 있다.

당업자는, 본 발명의 정제에서 과립이 정제의 압착으로부터 생성된 분쇄 상태이어서, 분명한 경계를 갖지 않거나, 더 작은 과립으로 이차 분리 또는 분해될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다. 본 발명은 분쇄된 과립을 함유하는 상기 구조를 갖는 정제를 포함하려는 것이다. 바람직한 과립의 크기는 100㎛ 내지 2mm, 바람직하게는 최대 치수인 약 1mm±0.25mm 이다.

바람직하게, 정제는 대기압의 유입을 억제하는 용기, 예를 들어 당해 분야에서 통상적인 발포팩 또는 단단하게 막을 수 있는 병 등에 충전된다. 바람직하게, 병은 또한 클라불라네이트를 보전하기 위해 건조제를 포함한다.

사용된 부형제, 특히 과립내 희석제의 상대적인 양을 감소시키고, 정제 제형중에 사용되는 과립외 부형제의 양을 최소화시킴으로써, 중량이 감소된 정제를 제조할 수 있다. 이것은 아목시실린 삼수화물 뿐만 아니라 다양한 부형제의 수분 함량을 조심스럽게 조절함으로써 촉진되어, 더 많이 건조시킬 필요가 없게 한다. 따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같이, 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트, 및 아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트는 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트를 포함하고, 모든 부형제의 조합 중량이 정제의 코팅되지 않은 중심 중량의 20% 미만, 바람직하게는 18% 미만, 더욱 바람직하게는 15% 미만, 보편적으로는 10 내지 12%인 정제 제형을 제공한다. 본 발명은 환자가 삼키기가 쉬운 정제를 제공한다. 또한, 중량이 감소된 정제는 정제로 처리되는 재료가 적기 때문에, 원료가 적게 사용되고, 재료가 제조 플랜트 주위에서 적게 이송되고, 장비의 용량이 효과적으로 증가함에 따라 제조 비용이 적게 든다.

바람직한, 중량이 감소된 정제를 하기를 포함한다:

약 97 중량%로 존재하는 아목시실린 삼수화물 및 약 3 중량%로 존재하는 CLPVP를 필수 성분으로 하는 아목시실린 과립;

2:1 비의 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 아목실린 및 칼륨 클라불라네이트 과립; 칼륨 클라불라네이트의 약 10 중량% 및 CLPVP의 약 3 중량%로 존재하는 실리카 겔; 및

실리카 겔(바람직하게는 0.5 내지 2.0%, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 1.2%); 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스(바람직하게는 3 내지 8%, 더욱 바람직하게는 5 내지 6%); 콜로이드성 실리카(바람직하게는 0.1 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3%); 및 스테아르산 마그네슘(바람직하게는 0.2 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.4%); 또는 CLPVP(바람직하게는 3 내지 10%, 더욱 바람직하게는 5 내지 8%); 및 스테아르산 마그네슘(바람직하게는 0.2 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.4%)를 포함하는 과립외 부형제.

바람직한 500/62.5mg 정제의 중심 중량은 700 내지 800mg, 더욱 바람직하게는 720 내지 780mg 일 것이다. 바람직한 500/125mg 정제의 중심 중량은 800 내지 950mg, 더욱 바람직하게는 800 내지 900mg, 가장 바람직하게는 800 내지 850mg 일 것이다.

바람직한 875/125mg 정제의 중심 중량은 1250 내지 1375mg, 더욱 바람직하게는 1250 내지 1325mg 일 것이다. 바람직한 1000/125mg 정제의 중심 중량은 1400 내지 1550mg, 더욱 바람직하게는 1425 내지 1475mg 일 것이다.

특히 바람직한 500/125mg 정제의 전체 중량(중심+코팅)은 900mg 미만, 가장 바람직하게는 850mg 미만일 것이다. 특히 바람직한 500/62.5mg 정제의 전체 중량(중심+코팅)은 850mg 미만, 가장 바람직하게는 800mg 미만일 것이다. 특히 바람직한 875/125mg 정제의 전체 중량(중심+코팅)은 1400mg 미만, 가장 바람직하게는 1350mg 미만일 것이다. 특히 바람직한 1000/125mg 정제의 전체 중량(중심+코팅)은 1550mg 미만, 바람직하게는 1500mg 미만일 것이다.

당업자는 앞서 언급된 정제가 또한 앞서 설명한 2개의과립 세트 보다는, 확정된 비율, 예를 들어 4:1, 7:1 또는 8:1 비율로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 단일 과립 세트를 사용하고, 같은 비율의 과립내 및 과립외 부형제를 사용하여, 보다 통상적인 접근법으로 제조될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 정제를 포함한다.

앞서 설명된 바와 같이, 정제 제형중의 1000/125mg 단위 용량은 바람직하게 중량이 감소된 단일 정제로서 제공될 수 있다. 바람직한, 중량이 감소된 1000/125mg 정제는 정제의 중심 중량의 83 내지 95%, 바람직하게는 85 내지 93%, 더욱 바람직하게는 87 내지 91%로 존재하는 아목시실린과 클라불라네이트 및 정제의 중심 중량(모든 코팅 제외)의 5 내지 17%, 바람직하게는 7 내지 15%, 더욱 바람직하게는 9 내지 13%로 존재하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 그러나, 당업자는 단위 용량이 또한 2개의 500/62.5mg 정제(아목시실린/클라불라네이트 비율=8:1)을 사용하여 제공될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다. 이러한 정제는 본래 약물을 적게 함유하여, 크기가 작아서 더 많은 통상적인 제형, 예를 들어 정제의 중량 및 크기를 감소시킬 필요가 없는 500/125mg 제형을 기제로 할 수 있다. 따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 아목시실린 약 500mg과 칼륨 클라불라네이트 62.5mg 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 정제를 제공한다. 당업자는 또한, 예를 들어 기존의 상기 정제를 사용하거나, 예를 들어 모양 또는 색상에 의해 하나 또는 다른 것을 2개중에서 용이하게 구별하기 위해 채택하여, 1000/125mg 용량이 또한 500/125mg 아목시실린/클라불라네이트 정제 및 500mg 아목시실린 정제의 조합에 의해 제공될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 정제의 환자 수용성은 각각 발포제를 함유하는 2개의 정제를 갖는 발포팩 모양의 정제를 제공함으로써 개선될 수 있다. 본 발명의 상기의 모든 접근법을 포함한다.

1000/125mg 단위 용량은 또한 씹을 수 있고, 임의로 기포가 발생하는 정제로서 제공될 수 있어, 전반적으로 커다란 정제를 삼켜야 하는 문제는 환자가 정제를 씹어서, 삼키기 전에 작은 조각으로 만듬으로써 해결된다. 따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 1000/125mg 아목시실린 및 클라불라네이트를 포함하는, 씹을 수 있고, 임의로 기포가 발생하는 정제를 제공한다.

씹을 수 있는 정제는 앞서 설명된 바와 같이, 과립을, 씹을 수 있는 염기를 형성하는데 통상적으로 사용되는 과립외 부형제, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 과당, 또는 락토오스 자체 또는 이들의 조합체(바람직하게 최종 정제 중량의 10 내지 30%, 더욱 바람직하게는 15 내지 25%로 존재)와 조합시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 또한 스테아르산 마그네슘과 같은 통상적인 윤활제, 아스파테임 또는 나트륨 사카린과 같은 감미제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 분해제는 또한 과립외 부형제로서 혼입될 수 있어, 환자에게 투여하기 전에 소량의 물에 정제를 분산시킬 수 있게 한다. 적합한 분해제로는 셀룰로오스 기제 제품, 예컨대 미세 셀룰로오스, 미결정질의 셀룰루오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 외에, 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 CLPVP가 포함된다. 분해제는 최종 정제 중량을 기준으로 5 내지 30%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15%로 존재하는 것이 바람직하다.

바람직하게, 씹을 수 있는 정제에는 또한 기포성 커플이 제공된다. 250/125 또는 250/62.5mg 아목시실린/클라불라네이트를 포함하는 기포성의 씹을 수 있는 정제 제형은 이미 EP 0 396 335 A1(비참 그룹 피엘씨)에 기재되어 있다. 적합한 기포성 커플은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 보편적으로 고체산과, 물과 접촉하여 이산화탄소를 발생시키는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 시트르산, 시트르산 일나트륨 또는 시트르산수소나트륨 및 (중)탄산나트륨을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 산/알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 혼합물, 예를 들어 타르타르산, 아디프산, 푸마르산 또는 말레산 및 (중)탄산나트륨, (중)탄산칼륨, (중)탄산칼슘 또는 글리신 탄산나트륨이 사용될 수 있다. 바람직하게, 2개의 성분은 4:3 내지 1:3, 바람직하게는 약 2:3 (산성 성분:염기 성분)의 비를 기초로 하는 화학적 분자 당량으로 사용된다.

바람직한 커플로는 시트르산/중탄산나트륨 및 시트르산 일나트륨/중탄산나트륨, 특히 시트르산 일나트륨(56.04% w/w) 및 중탄산나트륨(43.96% w/w)을 포함한다. 상기 커플은 WO 97/02014호(스미쓰클라인 비참 라보라뜨와 파르마세우띠끄)에 기재된 방법에 따라, 분말형 무수 시트르산 일나트륨 및 분말형 중탄산나트륨으로부터 제조되고 로울러 압착에 의해 함께 압착되는 과립으로서 제공된다. 적당한 등급의 분말형 무수 시트르산 일나트륨은 대부분(즉, 약 90% 보다 많음)이 0 내지 500 미크론, 바람직하게는 355 미크론, 더욱 바람직하게는 0 내지 250 미크론인 입자를 포함한다. 적당한 등급이 로체(Roche)(시트르산 일나트륨 분말, 최대 5% w/w의 알갱이 크기가 0.250mm 보다 큼), 뵈링거 잉겔하임(지트르산 일나트륨 바서프라이(wasserfrei) Art-Nr 661 511, 최대 90% w/w의 알갱이 크기가 0.150mm 보다 작음), 융분쯔라우어(Jungbunzlauer)(최대 5% w/w의 알갱이 크기가 0.355mm 보다 큼) 및 하르만 앤 라이머 코포레이션(Haarmann & Reimer Corp.)(최대 1% w/w의 알갱이 크기가 0.500mm 보다 큼)에서 시판된다. 분말형 중탄산나트륨의 적당한 등급은 대부분(즉, 약 90% 보다 많음)이 0 내지 500 미크론, 바람직하게는 270 미크론, 더욱 바람직하게는 0 내지 130 미크론인 입자를 포함한다. 적당한 등급의 중탄산나트륨, 예를 들어 등급 0 내지 13(시빙(sieving) 방법으로 측정한 입자 크기: 0.16mm 초과, 최대 15g/kg) 및 극소(시빙 방법으로 측정한 입자 크기: 0.125mm 초과, 최대 20g/kg)이 솔베이(Solvay)로부터 시판된다.

바람직하게, 커플은 최종 정제 중량의 5 내지 30%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15%, 보편적으로는 약 10%로 존재한다.

앞서 설명된 과립은 또한 정제 외에도, 다른 약제학적 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 과립은 예를 들어 유아에게 투여하기 위해서 사용하기 바로 전에 시럽 제형을 형성하도록 물중에서 재구성하기 위해, 적당한 단위 용량중에 자유롭게 유동하는 과립화된 제형을 함유하는 봉지 제품으로서 공급될 수 있다. 상기의 자유롭게 유동하는 과립화된 제형은 감미제와 같은 부형제, 농후제, 벤조산 나트륨과 같은 보존제 및 시트르산 나트륨과 같은 완충제를 더 포함할 수 있다.

바람직한 봉지는 하기를 포함한다:

실리카 겔(바람직하게는 5 내지 20%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 15%) 및 향미제(바람직하게는 2 내지 10%, 더욱 바람직하게는 3 내지 8%)를 포함하는 과립외 부형제.

상기 봉지는 바람직하게 당 보다는 아스파테임과 같은 농업용 감미제를 포함하는 "무당(sugar-free)" 제형으로서 제공될 수 있다. 바람직하게, 상기 제형은 아스파테임을 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5% 포함한다.

상기 봉지 제형은 상응하는 중량의 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 기존의 봉지 제형에 비해 중량이 감소되어, 포장 비용을 절감하는 더 작은 봉지로 제공될 수 있다.

또 다른 적당한 제형으로는, 존재하는 경우, 약제학적 캡슐 내부에 함유되는 과립의 0.5 중량% 미만의 양으로 존재하는 과립외 윤활제를 임의로 포함할 수 있는 장용제피 제형이 포함된다. 약제학적 캡슐은 위에서 용해되어 내용물을 방출할 수 있는 전반적으로 통상적인 캡슐, 예를 들어 겔라틴으로 제조된 캡슐일 수 있다.

앞서 설명된 봉지 및 장용제피 제형은 단위 용량의 아목시실린을 함유하는 것이 바람직하며, 예를 들어, 봉지는 일반적으로 125/31.25, 250/31.25, 250/62.5, 500/125, 500/62.5, 875/125 또는 1000/125mg의 아목시실린/클라불라네이트를 포함한다.

다른 적합한 제형으로는 소아에게 사용하기 위해, 사용하기 전에 수성 현탁액내로 재구성되는 제형이 포함된다. 이 제형은 또한 과립외 부형제, 예컨대 실리카겔 또는 건조된 말토덱스트린과 같은 건조제, 농후제, 예컨대 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 실리카 겔 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 보존제, 예컨대 벤조산나트륨, 감미제, 예컨대 아스파테임, 칼륨 아세술파메이트 및 나트륨 사카린, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 글리던트(glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 및 향미제, 예컨대 과일 향미료(들)을 더 포함할 수 있다. 상기 제형은 분말화되는 경향이 적어서 이들을 함유하는 병의 내부에 묻지 않아, 무균 특성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 바람직한 제형은 용적이 작어서 더 작은 용기내에 충전될 수 있다. 수용액내로 재구성되는 아목시실린과 클라불라네이트를 적당량, 예를 들어 30ml중의 100/12.5mg, 60ml중의 100/12.5mg, 60 내지 80ml중의 125/31.25mg/5ml 및 60 내지 80ml중의 250/62.5mg/5ml를 포함하는 제형이 제공된다.

당업자는 앞서 언급된 봉지, 장용제피 및 소아용 제형이 또한 앞서 설명한 2개의과립 세트 보다는, 확정된 비율, 예를 들어 4:1, 7:1 또는 8:1 비율로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 단일 과립 세트를 사용하고, 같은 비율의 과립내 및 과립외 부형제를 사용하여, 보다 통상적인 접근법으로 제조될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 정제를 포함한다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같이, n:1의 비율, 바람직하게는 2:1, 4:1, 7:1 및 8:1의 비율로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 약제학적 제형으로서, 아목시실린 및 클라불라네이트, 아목시실린 삼수화물의 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 내지 4 중량%, 보편적으로는 약 3 중량%로 존재하는 CLPVP(과립내 분해제로서 작용) 및 칼륨 클라불라네이트의 5 내지 15 중량%, 보편적으로 약 10 중량%로 존재하는 실리카 겔(과립내 희석제/건조제로서 작용)를 필수 성분으로 하는 과립을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 앞서 정의된 본 발명의 제형을 제조하는 방법으로서, 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트를 아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트를 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트와 적당한 비율로 배합한 다음, 예를 들어 정제로 압착시키고, 봉지, 병 또는 캡슐내로 충전시켜 원하는 최종 제형을 수득하도록 처리하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

상이한 비율의 아목시실린과 클라불라네이트를 사용하여 상이한 범위의 제형이, 주어진 비율, 예를 들어 2:1의 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 공통적인 중간 과립을 이용한 다음, 상이한 최종 비율을 제공하기 위해, 아목시실린만을 포함하는 상이한 상대적인 양의 과립을 첨가하여 쉽게 제조될 수 있음이 용이하게 인지될 것이다.

또한, 과립외 부형제로서 미세 셀룰로오스 보다는 실리카 겔을 포함하는 과립을 사용하면, 거의 다르지 않은 유형의 부형제를 갖는 다양한 유형의 제형을 개발함으로써 제조 과정의 복잡성을 더 감소시킬 수 있다.

바람직하게는, 아목시실린 및 클라불라네이트, 존재하는 경우, (약물)이 분쇄되고 체에 걸러져 원하는 입자 크기 범위를 얻게 된다. 바람직하게는, 과립내 분해제가 또한 분쇄되고 체에 걸러져 적당한 입자 크기, 예를 들어, CLPVP의 경우에는 약 30㎛로 되지만, 입자 크기는 중요하지 않는 것으로 보인다. 그 다음, 바람직한 약물 및 과립내 부형제는 건조 상태에서 함께 배합되고, 압력하에서 압착된다. 압착은 통상적인 건조 압착 수단, 예를 들어 가압, 롤링, 슬러깅 압출 등에 의해 이루어질 수 있으며, 압착 공정에 적합한 압력은 아목시실린 과립에 대해서는 30 내지 200kN, 예를 들어 70 내지 100kN, 바람직하게는 80 내지 90kN, 및 아목시실린/클라불라네이트 과립에 대해서는 50 내지 80kN, 바람직하게는 60 내지 70kN 이다. 앞서 설명된 과립 제형은 특히 로울러 압착에 의한 제형에 적합하다. 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트를 포함하는 과립을 제조하기 위해 로울러 압착을 이용하는 것은 WO 92/19227호 및 WO 95/28927호 (둘 모두 스미쓰클라인 비참)에 기재되어 있다.

칼륨 클라불라네이트는 수분에 매우 민감한 것으로 공지되어 있어, 본 발명의 제형의 제조는 저습도, 예를 들어 30% RH 미만, 더욱 바람직하게는 20% RH 미만, 이상적으로는 7 내지 10% RH의 조건하에서 수행되는 것이 바람직하다.

정제로 공정하기 위해서는, 과립을 분쇄하고 체에 걸러 적당한 크기 분획의 과립으로 만드는 것이 요구될 수 있다. 정제로 압착시키는 것은 통상적인 방식, 예를 들어 정제화 기계상에서 수행될 수 있다. 추가 단계로서, 정제를 앞서 설명된 바와 같이 코팅시킬 수 있다.

본 발명의 제형은 박테리아 감염, 일반적으로, 하나 이상의 상부 호흡관 감염, 하부 호흡관 감염, 비뇨생식관 감염, 및 피부와 무른 조직 감염의 치료를 위해 제공될 수 있다.

따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 박테리아 감염 치료용 약제의 제조에서 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트와 아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트는 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트를 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명은 이제 단지 예시의 방식으로 설명될 것이다. 여기에서, 중량 및 %는 상응하는 유리산의 당량 보다는, 아목시실린 삼수활물 및 칼륨 클라불라네이트의 실제 중량 및 % 이다.

하기 실시예서는 평형 상대 습도가 10 내지 20% 이어서, 감소시키려는 건조제의 상대적인 양이 최소 수준이 되게 하는 아목시실린 삼수화물을 사용하는 것이 바람직하다.

실시예 1 - 아목시실린 과립

아목시실린 삼수화물을 분쇄하여 0.04 또는 0.027 인치(0.7 내지 1.0mm) 개구 체로 걸르고, 배합기에서 15분 동안 분자량이 약 1×10⁶이고 밀도가 1.22mg/cm³인 건조된 가교 폴리비닐피롤리디논(CLPVP)(제품명-폴리플라스돈(Polyplasdone) XL)과 혼합시켰으며, 혼합물은 CLPVP를 3.4 중량% 함유하였다. 혼합물을 50kN의 조절된 압력에서 로울러 압착기를 사용하여 굳혔다. 압착된 플레이크를 분쇄기에서 과립화시키거나, 1mm 메쉬가 있는 체를 통해 과립화시켜 적당한 크기의 분획을 수득하였다.

실시예 2 - 아목시실린 과립

아목시실린 삼수화물 97.087%CLPVP (폴리플라스돈 XL) 2.913%

분쇄된 아목시실린 삼수화물 및 크로스포비돈(2% 미만의 수분, 1mm 체를 통해 걸름)의 중량을 각각 측정한 다음, 함께 배합시키기 위해 배합기내로 유입시켰으며(아목시실린 먼저 유입), 2가지 작업 모두 조절된 영역(t°=20±1℃, RH<30%)에서 수행하였다. 생성된 배합물을 표지화된 용기에서 이중 폴리에틸렌 백에 넣고 연속 로울러 압착을 위해 저장하였다.

공급 호퍼에 일정한 수준을 유지하면서, 비펙스(Bepex) 로울러 압착기에 배합물을 공급하였으며, 15kN에서 로드 셀 세트 및 80 내지 90kN의 로울러 강도에서 압착기를 이용하였다. 생성된 플레이크를 1mm 개구 스크린이 갖춰진 진동 과립화기상에서 검정하였다. 1mm 체를 통과한 압착되지 않은 재료를 재순환시켰다. 과립의 중량을 측정하고 이중 폴리에틸렌 백 및 케이그내에 수집하였다. 조절된 영역(t°=20±1℃, RH<30%)에서 로울러 압착 및 보정을 수행하였다.

실시예 3 - 아목시실린 과립

아목시실린 삼수화물 97.12 중량%와 함께 과립내 분해제로서 나트륨 녹말 글리콜레이트("프리모겔(Primogel)") 2.88 중량%를 포함하는 과립을 실시예 1과 동일한 공정으로 제조하였다.

실시예 4 - 아목시실린 과립

2:1의 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하여, 하기 성분을 포함하는 과립을 실시예 1과 동일한 공정으로 제조하였다:

아목시실린 삼수화물 46.3%칼륨 클라불라네이트 24.3%실리카 겔 (실로이드 AL-1) 24.3%CLPVP (폴리플라스돈 XL) (건조된 것) 1.38%

칼륨 클라불라네이트와 실리카 겔은 (칼륨 클라불라네이트의 실제 중량을 기준으로 하여) 1:1 배합물로서 사용하였다.

실시예 5 - 아목시실린/클라불라네이트 과립

2:1의 비의 아목시실린와 클라불라네이트 및 실시예 4에서 보다 적은 비율의 실리카 겔를 포함하여, 하기 성분을 포함하는 과립을 실시예 1과 동일한 공정으로 제조하였다:

아목시실린 삼수화물 63.3%칼륨 클라불라네이트 31.7%실리카 겔 (실로이드 AL-1) 3.1%CLPVP (폴리플라스돈 XL) (건조된 것) 1.9%

분쇄된 아목시실린 삼수화물 및 크로스포비돈(2% 미만의 수분, 1mm 체를 통해 걸름) 및 최종적으로 1:1 배합된 아목시실린 트리히드레이트/칼륨 클라불라네이트(1mm 체를 통해 걸름)를 배합기에 연속적으로 유입시키고 조절된 영역(t°=20±1℃, RH<30%)에서 함께 배합시켰다. 그 다음, 배합물을 표지화된 용기에서 이중 폴리에틸렌 백에 넣고 연속 로울러 압착을 위해 저장하였다.

실시예 6 - 중량이 감소된 정제

2:1 비율로 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트(실시예 5)를 포함하는 과립과 아목시실린(실시예 2)을 포함하는 과립을 과립외 부형제, 특히 과립외 분해제로서 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스와 함께 조합시켜, 이들의 전체적인 비율이 각각 8:1, 4:1, 7:1 또는 8:1이 되게 함으로써, 500mg/62.5mg, 500mg/125mg, 875mg/125mg 또는 1g/125mg의 아목시실린/클라불라네이트를 포함하는, 중량이 감소된 정제를 제조하였으며, 이 정제의 전체 조성은 다음과 같다:

	500/125mg	875/125mg	1g/125mg
중심아목시실린 삼수화물 (이론치 100%; 500mg, 875mg 또는 1g 아목시실린 100% 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (이론치 100%; 125mg 클라불란산 100%에 대한 당량)실리카 겔¹(과립내)CLPVP (과립내)실리카 겔¹(과립외)저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스²콜로이드성 실리카³스테아르산 마그네슘	mg573.87148.9314.8917.218.350.001.703.00	mg1004.272148.93014.89030.13014.00070.0002.7004.600	mg1147.74148.93014.89034.43016.00080.0003.0005.300
전체 중량 (중심)	817.9	1289.520	1450.29
코팅히드록시프로필 메틸셀룰로오스 5cP히드록시프로필 메틸셀룰로오스 15cP폴리에틸렌 글리콜 4000폴리에틸렌 글리콜 6000이산화티탄	6.932.311.3691.3699.022	10.9253.6422.1582.15814.225	12.2884.0962.4272.42715.997
전체 중량 (코팅)	21	33.108	37.235
코팅된 정제의 전체 중량	838.9	1322.628	1487.525

	500/62.5mg	500/62.5mg	500/62.5mg
중심아목시실린 삼수화물 (이론치 100%; 500mg, 875mg 또는 1g 아목시실린 100% 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (이론치 100%; 125mg 클라불란산 100%에 대한 당량)실리카 겔¹(과립내)CLPVP (과립내)실리카 겔¹(과립외)저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스²콜로이드성 실리카³스테아르산 마그네슘	mg573.8774.467.4517.217.444.51.502.7	mg573.8774.467.4517.2115.361.31.502.8	mg573.8774.467.4517.2117.278.41.502.8
전체 중량 (중심)	729.09	753.89	772.99
코팅 (상기와 같음)	19	19	19
코팅된 정제의 전체 중량	748.09	772.89	792.99
1: 실로이드 AL-12: L-HPC LH-11 또는 당량3: 에어로실(Aerosil) 200 또는 당량

정제를 조절된 영역(t°=20±1℃, RH<30%)에서 제조하였다. 아목시실린 과립; 아목시실린/클라불라네이트 2/1 과립; 실리카 겔, L-HPC LH-11 및 콜로이드성 이산화규소(0.5mm 체에 걸름)을 배합기내로 유입시킴으로써 압축 혼합물을 제조하였다. 이러한 재료를 함께 배합시켰다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.5mm 체에 걸름)을 첨가하고, 이어서 더 배합시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 오목한 타원형 펀치를 사용하여 압축하여 원하는 중량의 정제를 수득하였다. 코팅되지 않은 정제를 압축 과정에서 5 내지 15mn 마다 샘플링하고, 경도, 두께, 평균 중량, 질량의 균일성 및 견고성을 체크하였다.

그 다음, 적당한 코팅 기계상에서 코팅되지 않은 정제 중심을 회전시키고 이론적인 양의 코팅막이 도포될 때까지(WO 95/28927: 스미쓰클라인 비참) 막 코팅 현탁액을 분무함으로써, 정제 중심을 코팅 현탁액(물중의 15% w/w)으로 코팅시켰다.

막이 코팅된 정제를 적당한 밀봉 용기에 저장하였다.

500/125mg 정제에 있어서, 정제의 전체 중량은 과립외 부형제 63mg과 코팅막 약 21mg을 포함하여 약 817.9mg 이었다. 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트는 정제의 중심 중량의 약 89.6%를 차지하였다. 이것은 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트가 약 69.3%, 그리고 미결정질의 셀룰로오스가 약 27%를 차지하는 1050mg의 코어 중량을 갖는 기존의 500/125mg 정제와 비교할 수 있다. 양을 반감시켜 250/62.5mg 정제를 수득할 수 있다.

875/125mg 정제에서, 아목시실린 및 칼륨 클라불라네이트는 정제 중심 중량의 약 89.43%를 차지하였다. 이것은 아목시실린 삼수화물 및 칼륨 클라불라네이트가 약 80%, 그리고 미결정질의 셀룰로오스가 약 15.6%를 차지하는 14050mg의 코어 중량을 갖는 기존의 875/125mg 정제(WO 95/28927: 스미쓰클라인 비참)과 비교할 수 있다.

1g/125mg 정제에서, 아목시실린 및 칼륨 클라불라네이트는 정제 중심 중량의 약 89.41%를 차지하였다. 양을 반감시켜 500/62.5mg 정제를 수득할 수 있다.

실시예 7 - 중량이 감소된 정제

2:1 비율의 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트(실시예 5)를 포함하는 과립과 아목시실린(실시예 2)을 포함하는 과립을 과립외 부형제, 특히 과립외 분해제로서 CLPVP과 함께 조합시켜, 이들의 전체적인 비율이 각각 4:1, 7:1 또는 8:1이 되게 함으로써, 500mg/125mg, 875mg/125mg 또는 1g/125mg의 아목시실린/클라불라네이트를 포함하는, 중량이 감소된 정제를 제조하였으며, 이 정제의 전체 조성은 다음과 같다:

	500/125mg	875/125mg	1g/125mg
중심아목시실린 삼수화물(아목시실린에 대한 86.4% 분석치 기준; 500mg, 875mg 또는 1g 아목시실린 100% 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (KCA에 대한 82.5% 분석치 기준; 125mg 클라불란산 100%에 대한 당량)실리카 겔¹(과립내)CLPVP (과립내)CLPVP (과립외)스테아르산 마그네슘	mg578.7151.515.217.4603.00	mg1012.7151.515.217.4904.50	mg1157.4151.515.234.71005.00
전체 중량 (중심)	825.8	1304.3	1463.8
1: 실로이드 AL-1

상기 정제의 중심에 대해 코팅막을 기초로 하는 적합한 용매는 하기와 같다:

디메티콘 200에틸 셀룰로오스히드록시프로필메틸 셀룰로오스 15cps이산화티탄 현탁액디에틸 프탈레이트	0.04mg3.2112.811.343.78
코팅막의 전체 중량	31.17

실시예 8 - 500mg/125mg 및 1g/125mg 봉지

실시예 1 및 5와 동일한 공정에 따라 과립을 제조하였다. 그 다음, 과립을 적당한 비율로 보편적인 봉지 부형제와 배합하여 하기를 포함하는 봉지 제형을 제조하였다:

	500/125mg	1g/125mg
아목시실린 삼수화물 (이론치 100%; 500mg 또는 1g 아목시실린 100% 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (이론치 100%; 125mg 클라불란산 100%에 대한 당량)CLPVP (과립내)실리카 겔¹(과립내)실리카 겔¹(과립외)아스파테임복숭아-레몬-딸기향	573.87mg148.9317.2114.8965.0015.0030.00	1147.4mg148.9334.4214.89130.0030.0060.00
전체 중량	864.90	1565.98
1: 실로이드 AL-1

500/62.5mg 및 250/31.25mg을 포함하는 봉지를 1g/125mg 제형을 기초로 하는 양에 비례하여 제조할 수 있다.

실시예 9 - 250/62.5, 500/125 및 825/125mg 봉지

	250/62.5mg	500/125mg	875/125mg
아목시실린 삼수화물 (아목시실린에 대한 86.4% 분석치 기준; 250, 500 및 875mg 아목시실린 100% 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (K clav에 대한 82.5% 분석치 기준; 62.5 및 125mg 클라불란산 100%에 대한 당량)CLPVP (과립내)실리카 겔¹(과립내)실리카 겔¹(과립외)아스파테임복숭아-레몬-딸기향미결정질의 셀룰로오스	289.35mg75.758.77.6167.56107213.1	573.87mg148.9317.415.233512.00214426.2	1147.4mg148.9330.415.233512.00214229.2
1: 실로이드 AL-1

실시예 10 - 100mg/12.5mg/ml 현탁액 - 30ml

아목시실린 삼수화물 (이론치 100%; 3000mg 아목시실린 100% 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (이론치 100%; 375mg 클라불란산 100%에 대한 당량)CLPVP (과립내)실리카 겔¹(과립내)실리카 겔¹(과립외)크산탄 검카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 염벤조산나트륨소수성 클로이드성 실리카아스파테임스테아르산 마그네슘딸기향	3443.22mg446.79103.2944.68500.0025.20250.0051.0015.0096.0010.00150.00
전체 중량	5135.50mg
1: 실로이드 AL-1

제형을 처음 사용하기 바로 전에 30ml 수용액으로 제조하였다. 또한, 동일한 제형을 60ml 수용액으로 제조할 수 있다.

실시예 11 - 씹을 수 있는 기포성 정제(1g/125mg)

아목시실린 삼수화물 (아목시실린 1000.0 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (클라불란산 125.0 에 대한 당량)CLPVP실리카 겔¹(과립내)실리카 겔¹(과립외)시트르산 일나트륨중탄산 나트륨미결정질 셀룰로오스²향아스파테임스테아르산 마그네슘만니톨	1147.74mg148.9334.4314.89120.00156.91123.09280.0090.0040.0030.00614.01
전체 중량	2,800mg
1: 크로스포비돈2: 실로이드 AL-13: 아비셀(Avicel) PH112

실시예 12 - 통상적인 500/125mg 정제

중심아목시실린 삼수화물 (아목시실린 500.0 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (클라불란산 125.0 에 대한 당량)무수 콜로이드성 실리카나트륨 녹말 글리콜레이트¹스테아르산 마그네슘미결정질의 셀룰로오스	578.87mg148.9310.5021.007.27qs 1050
코팅메틸히드록시프로필 메틸셀룰로오스폴리에틸렌 글리콜 4000폴리에틸렌 글리콜 6000이산화티탄디메티콘코팅 중량	11.881.761.7611.600.1427.14
전체 중량	1077mg
1: 프리모젤(Primojel)/엑스플로탭(Explotab)

실시예 13 - 500/125mg 정제

중심아목시실린 삼수화물 (86% 효능을 기초로 하는, 아목시실린 500.0 에 대한 당량)칼륨 클라불라네이트 (82% 효능을 기초로 하는, 클라불란산 62.5 에 대한 당량)콜로이드성 이산화규소나트륨 녹말 글리콜레이트미결정질의 셀룰로오스스테아르산 마그네슘전체 중량	581.4mg76.28.216.4129.15.7817.0
코팅실시예 6에서와 같음	24.5
전체 중량	841.5mg

아목시실린, 클라불라네이트 공급원(1:1 배합비의 클라불라네이트:아목시실린 또는 1:1 배합비의 클라불라네이트 및 미결정질의 셀룰로오스), 다량의 미결정질의 셀룰로오스 및 소량의 스테아르산 마그네슘을 함께 배합시켰다. 그 다음, 이러한 배합물을 로울러로 압착시키고 분쇄시켜 과립을 형성하였다. 이러한 과립을 나트륨 녹말 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 잔여 미결정질의 셀룰로오스(전체 중량의 약 38.55%) 및 스테아르산 마그네슘과 배합시킨 다음, 정제 중심으로 압축시켰다. 최종 단계에서, 중심을 수성 코팅 현탁액으로 코팅시켰다.

상기 실시예 1 내지 13의 성분들의 중량 및 상대적인 비율은 제시된 수치에 가까운 범위내에서 변할 수 있지만, 그 범위는 바람직하게는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이다. 필요한 경우, 활성 성분이 과잉으로 사용될 수 있으며 정당화될 수 있다.

또한, 상기 제형은 앞서 설명된 것과 같은 비율의 과립내 및 과립외 부형제를 사용하고, 앞서 설명된 2개의 과립 세트 보다는, 4:1, 7:1 또는 8:1 의 최종 비율로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 단일 과립 세트를 사용하여도 제조될 수 있음이 인지될 것이다.

Claims

n:1(여기에서, n은 1 내지 16이다)의 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 약제학적 제형으로서,

m:1(여기에서, m은 n 보다 작다) 내지 1:1의 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트; 및

아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트는 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트를, 아목시실린과 클라불라네이트의 전체 비율을 n:1이 되게 하는 비율로 포함하는 약제학적 제형.
제 1항에 있어서, 제 1 과립 세트가 1:1 또는 2:1의 비율로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, n이 2, 4, 6, 7, 8 또는 14 임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 아목시실린이 아목시실린 삼수화물로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 클라불라네이트가 칼륨 클라불라네이트로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 과립내 분해제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 과립 세트가 아목시실린, 칼륨 클라불라네이트, 실리카 겔 및 과립내 분해제를 필수성분으로 함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 과립 세트가 아목시실린 및 과립내 분해제를 필수성분으로 함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 분해제가 가교된 N-비닐-2-피롤리돈 또는 나트륨 녹말 글리콜레이트임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 부형제가 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 봉지, 캡슐 또는 수성 시럽으로서 재구성하기 위한 분말 형태임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항에 따른, 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트, 및 아목시실린만을 함유하고 클라불라네이트는 함유하지 않는 제 2 과립 세트를 포함하는 정제 제형으로서, 모든 부형제의 조합 중량이 정제의 코팅되지 않은 중심 중량의 20% 미만인 정제 제형.
제 12항에 있어서,

아목시실린 삼수화물 약 97 중량% 및 CLPVP 약 3 중량%를 필수 성분으로 하는 아목시실린 과립;

2:1 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하고, 실리카 겔이 칼륨 클라불라네이트의 약 10 중량% 및 CLPVP의 약 3 중량%로 존재하는 아목실린과 칼륨 클라불라네이트 과립; 및

실리카 겔, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 CLPVP, 콜로이드성 실리카, 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 과립외 부형제를 포함함을 특징으로 하는 정제 제형.
제 13항에 있어서, 정제 중심의 중량이

500/62.5mg 정제인 경우 700 내지 800mg;

500/125mg 정제인 경우 800 내지 950mg;

875/125mg 정제인 경우 1250 내지 1350mg; 및

1000/125mg 정제인 경우 1400 내지 1550mg 임을 특징으로 하는 정제 제형.
하기와 같은 전체 정제 중량(중심+코팅)을 갖는 아목시실린/클라불라네이트 정제:

500/62.5mg 정제인 경우 850mg 미만;

500/125mg 정제인 경우 900mg 미만;

875/125mg 정제인 경우 1400mg; 및

1000/125mg 정제인 경우 1550mg.
정제 중심 중량(코팅 제외)의 83 내지 95%로 존재하는 아목시실린과 클라불라네이트 및 5 내지 17%로 존재하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 1000/125mg 정제.
아목시실린 약 500mg과 칼륨 클라불라네이트 약 62.5mg 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정제.
각각의 발포제중에 제 17항에 따른 정제 2개를 포함하는 정제 발포팩.
아목시실린 1000mg 및 칼륨 클라불라네이트 125mg의 단위 용량을 제공하는데 제 17항에 따른 정제 2개를 사용하는 방법.
아목시실린 약 1000mg 및 클라불라네이트 약 125mg을 포함하며, 씹을 수 있고, 임의로 기포가 발생하는 정제 제형.
제 20항에 있어서, 기포 발생 커플이 시트르산 일나트륨 및 중탄산나트륨이고, 바람직하게 과립으로서 제공되는 정제 제형.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 정제를 제조하는 방법으로서, 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트 및 아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트는 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트를 적당한 비율로 다른 부형제와 함께 배합시킨 다음, 필요하고 원하는 경우, 배합물을 추가로 처리하여 최종 원하는 제형을 수득하는 것을 포함하는 방법.
제 22항에 있어서, 로울러 압착에 의해 제 1 과립 세트 및/또는 제 2 과립 세트를 제조하는 예비 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
2:1의 비로 아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트 및 아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트는 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트를 박테리아 감염 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법.
아목시실린과 클라불라네이트를 포함하는 제 1 과립 세트 및 아목시실린만을 포함하고 클라불라네이트는 전혀 포함하지 않는 제 2 과립 세트를 박테리아 감염 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법.
아목시실린과 클라불라네이트 및 클라불라네이트의 중량을 기준으로 1:1 내지 1:20의 비율로 존재하는 과립내 희석제는 포함하는, 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 따른 과립.
확정된 비율, 예를 들어 1:1 또는 2:1, 바람직하게는 2:1의 비율로 아목시실린과 클루불라네이트를 포함하는 제 1 과립, 및 아목시실린을 포함하는 제 2 과립을 상이한 상대적인 비율로 조합함으로써 제조되어, 2:1 내지 14:1 내의 상이한 비율, 예를 들어 2:1, 4:1, 6:1, 7:1, 8:1 및 14:1 로부터 선택되는 비율로 아목시실린과 클루불라네이트를 포함하는 약제학적 제형.