KR20000037126A

KR20000037126A - 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법

Info

Publication number: KR20000037126A
Application number: KR1020000018441A
Authority: KR
Inventors: 김경훈; 백형근; 심성보; 강태원; 김경환; 김정우; 홍청일
Original assignee: 김용규; 주식회사 종근당
Priority date: 2000-04-08
Filing date: 2000-04-08
Publication date: 2000-07-05
Also published as: AU2001236163A1; WO2001077135A1

Abstract

본 발명은 메틸화제를 사용하여 하기 화학식 3의 화합물을 메틸화 함으로써 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 4의 화합물을 탈 보호화 하여 하기 화학식 1의 에리스로마이신 6-메틸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 6-메틸에리스로마이신 A의 제조방법에 관한 것이다.

Description

6-메틸 에리스로마이신 Ａ의 제조방법 {Process for preparing 6-methyl erythromycin A}

본 발명은 마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는 하기 화학식 1의 6-메틸 에리스로마이신 A의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는 상기 화학식 1의 6-메틸 에리스로마이신 A는 일반적으로 에리스로마이신 A의 6-히드록시기를 메틸화함으로써 제조되나, 메틸화반응시 에리스로마이신 A의 6-히드록시 위치에 대한 낮은 선택성으로 인하여, 2'의 히드록시기와 3'-디메틸아민기를 보호한 후 메틸화 반응이 수행되었다.

종래기술로의 간략한 내용을 그림 1로서 설명한다.

에리스로마이신 A를 과량의 Cbz-Cl로 처리하여 데소사민의 2´-히드록시기와 3´-디메틸아민기를 보호한 후 메틸화 하는 방법으로 하기와 같다. ((J.Antibiotics 37, 187, 1984: 43, 286, 1990), EP 0041355)

〈그림 1〉

상기 종래 기술은 에리스로마이신에 비교적 고가의 Cbz-Cl을 과량(10당량이상) 사용해 비교적 낮은 60%의 수율로 2´-히드록시기와 3'-디메틸아민기를 Cbz로 보호하고, 6-히드록시기에 메틸화 반응 후, 각 Cbz그룹을 탈보호한 다음 3´-아민기에 포름알데히드를 사용해 추가적인 환원성 메틸화 반응을 거쳐 최종화합물 (1)을 얻는 등 총 4단계를 거치는 제조방법이다. 더구나 메틸화 반응 후 생성물을 정제하는 과정에서 공업적 대량 생산이 어려운 실리카 겔 컬럼크로마토그래피를 이용해야 한다는 큰 단점이 있다.

본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 문제점을 해결함과 동시에 안전하고 효과적이며 좀 더 높은 수율을 얻을 수 있는 새로운 방법이 필요함에 따라 오랜 기간 연구를 계속해 온 결과, 종래기술보타 높은 수율로 6-메틸 에리스로마이신 A를 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하였다.

따라서, 본 발명의 일 목적은 에리스로마이신 A의 6-히드록시기에 메틸화 반응을 시킴에 있어 종래 기술보다 높은 선택성 및 고수율로 수행하여 간편하게 6-메틸 에리스로마이신 A를 합성할 수 있는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법의 신규한 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 2의 에리스로마이신 A를 산화시켜 화학식 3의 3'-N-산화물 에리스로마이신 A를 합성하고 이 화학식 3의 화합물을 메틸화시켜 화학식 4의 3´-N-산화물-6-메틸 에리스로마이신을 합성한 후 탈보호하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 6-메틸 에리스로마이신 A의 제조방법에 관한 것이다.

에리스로마이신 A의 3'-디메틸아민기의 산화반응에서 사용되는 산화제는 메틸렌 클로라이드하에서의 m-클로로퍼옥시벤조익 산, 벤젠하에서의 퍼옥시벤조익 산, 메탄올하에서의 히드로겐 퍼옥사이드, 바나듐 펜톡사이드 존재하에서의 t-부틸히드로퍼옥사이드, 칼슘카보네이트하에서 오존을 포함한다. 산화제의 양은 에리스로마이신 A의 양에 비하여 1.0~10.0 당량으로 다양하나 가장 바람직하게는 1.2~5.0 당량이다. 반응온도는 -20℃에서 용매의 증류온도이며 바람직하게는 -5~15℃이다. 반응시간은 1분에서 24시간이나 바람직하게는 1분에서 1시간이다. 얻어진 화학식 3의 3´-N-산화 에리스로마이신 A 유도체를 이용한 메틸화 반응은 극성 비양자성 용매 또는 그러한 용매의 혼합용매에서 알카리성 강염기 존재하에서 진행된다. 극성 비양성자성 용매는 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸 포름아미드, 헥사메틸포스포트리아미드이고, 혼합용매란 이들의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나와 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 혼합된 용매이며 바람직한 혼합 용매 비율은 부피 대 부피 비율로 1:1이다. 알카리성 강 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이며 가장 바람직한 메틸화 반응 조건은 테드라히드로푸란, 디메틸 술폭시드 단독용매 또는 이들의 혼합용매와 알카리성 강 염기로 소듐 및 포타슘 히드록사이드이다. 온도는 -20℃에서 실온이며 바람직하게는 0~5℃이고 반응시간은 10분에서 48시간이며 바람직하게는 30분에서 4시간이다.

메틸화제는 요오드메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 디메틸술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트 또는 메틸메탄술포네이트이고, 그 양은 3'-N-산화물 에리스로마이신 A 비하여 1.0~10.0 당량이며 바람직하게는 1.0~3.0 당량이다.

강 알카리금속염기는 앞서 정의한 바대로 다양하나 가장 적절하게는 소듐 및 포타슘 히드록사이드이다. 그 양은 3'-N-산화물 에리스로마이신 A에 비하여 1.0~10.0 당량까지 다양하나 가장 적절하게는 1.0~2.0 당량이다.

화학식 3의 3´-N-산화물-6-메틸에리스로마이신 A의 환원반응은 0~60℃에서 1~48 시간동안이나 가장 바람직하게는 상온에서 1시간 동안이다. 환원제로는 에탄올 용매하에서 라니 니켈과 수소, 에탄올 용매하에서 팔라듐과 수소, 에탄올용매하에서 플레티늄 옥사이드와 수소, 에탄올 용매하에서 소듐 테레리움 히드라이드, 메탄올 용매하에서의 소듐니켈 합금, 테드라히드로푸란 용매하에서의 트라이부틸틴, 다이옥산 용매하에서의 사마륨 아이오다이드, 테드라히드로푸란용매하에 히드록실아민 염산염, 아세토니트릴 용매하에서 소듐 아이오다이드, 페릭 니트레이트, 스타닉 클로라이드, 메탄올 용매하에서 페러스 설페이트, 아세트산과 물 용매하에서 아연이 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

〈실시예 1〉

3'-N-산화물 에리스로마이신 A의 제조 (2) →(3)

에리스로마이신 A 10g(13.5mmol)를 염화메틸렌 50ml에 녹이고 상온에서 m-클로로퍼벤조산 7g(20.2mmol)을 가한 후 10분간 교반한다. 상기 반응액을 포화된 NaHCO₃20ml로 3번 세척한 후에 포화염수를 사용하여 세척하고 무수 MgSO₄을 사용하여 탈수한후 용매를 감압하에서 제거하여 화학식 2의 화합물 10g(수율 99%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ3.35(s,3H,OCH₃),3.23,(s,3H,ONCH₃),3.21(s,3H,ONCH₃)

¹³C NMR(CDCl₃)δ222.7,176.2,58.9,52.6

[M+H]⁺m/z=750

〈실시예 2〉

3'-N-산화물-6-메틸 에리스로마이신 A의 제조 (3) →(4)

무수THF와 무수DMSO의 1:1혼합용매 50ml로 3'-N-산화물 에리스로마이신 A 5g (6.7mmol)을 용해시켜 0℃로 유지한 후 여기에 KOH 560mg(10.0mmol)를 가한다. 상기 반응액을 30분간 교반시킨 후에 요오드메탄 1.04ml(16.7mmol)을 가한다. 상온에서 2시간 교반한 후에 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고 물과 포화염수로 세척한다. 무수MgSO₄로 탈수하고 감압하에 용매를 제거하여 잔여물 5.2g을 얻고 이를 더 이상의 정제 없이 곧바로 다음 반응에 이용한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ3.34(s,3H,OCH₃),3.18(s,6H,ONCH₃),3.01(s,3H,OCH₃),

¹³C NMR(CDCl₃)δ221.4,176.2,102.8,96.4,59.2,52.5,50.9,50.0

[M+H]⁺m/z=764

〈실시예 3〉

6-메틸 에리스로마이신 A의 제조 (4) →(1)

상기 실시예 2에서 얻어진 화합물(1.82g, 2.4mmol)을 메탄올 20ml에 녹이고 10% Pd/C 200mg을 넣고 수소 압력하 상온에서 1시간동안 교반한다. 상기 반응액에 Pd-C를 제거하고 용매를 감압하여 얻은 잔여물을 메탄올 용매하에서 재결정하여 목적화합물 0.81g(45%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ3.30(s,3H,OCH₃),3.00(s,6H,ONCH₃),3.00(s,3H,OCH₃),2.25(s,

6H, N(CH₃)₂),

¹³C NMR(CDCl₃)δ221.3,176.2,103.1,96.4,50.9,49.8,40.6

[M+H]⁺m/z=748

첫째, 선행기술의 경우 메틸화반응의 선택성을 위하여 2-히드록시기와 3-디메틸아민기를 동시에 보호하고 탈보호 반응시 추가적인 환원성 메틸화 반응을 거쳐야 한다. 그러나, 본 발명에서는 메틸화반응을 위하여 3-디메틸아민 위치 한 곳에만 적절한 산화제로 질소 산화물을 만들어 3-디메틸아민기를 보호함과 동시에 2-히드록시리를 보호할 수 있으며 탈보호 반응 역시 추가적인 반응 없이 정량적으로 수행할 수 있다.

둘째, 선행기술에서는 메틸화반응의 생성물을 정제하는 과정에서 공업적인 대량생산이 어려운 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여야 하나 본 발명에서는 메틸화반응 후 추가적인 정제과정 없이 곧바로 탈보호 반응을 수행할 수 있다.

Claims

메틸화제를 사용하여 하기 화학식 3의 화합물을 메틸화하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 4의 화합물을 탈 보호화하여 화학식 1의 6-메틸 에리스로마이신 A를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 하기 화학식 1의 6-메틸 에리스로마이신 A의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 메틸화제가 하나 이상의 요오드화메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 디메틸술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트 또는 메틸메탄술포네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 메틸화 반응이 염기 존재하의 극성 비양자성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸 포름아미드, 헥사메틸포스포트리아미드 및 이들의 혼합물 또는 이들 용매중 하나와 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물을 산화시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 산화반응이 메틸렌클로라이드하에서의 m-클로로퍼옥시벤조익산, 벤젠하에서의 퍼옥시벤조익산, 메탄올하에서의 히드로겐 퍼옥사이드, 바나듐 펜톡사이드 존재하에서의 t-부틸히드로퍼옥사이드, 또는 칼슘카보네이트하에서의 오존하에서 수행되는 방법.