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KR20000005367A - 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20000005367A
KR20000005367A KR1019980708089A KR19980708089A KR20000005367A KR 20000005367 A KR20000005367 A KR 20000005367A KR 1019980708089 A KR1019980708089 A KR 1019980708089A KR 19980708089 A KR19980708089 A KR 19980708089A KR 20000005367 A KR20000005367 A KR 20000005367A
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alkoxy
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KR1019980708089A
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하르트무트 리헤르스
다크마르 클린게
빌헬름 암베르크
안드레아스 클링
하인즈 힐렌
릴리안 운게르
베른트 엘게르
Original Assignee
스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 카르복실산 유도체 (여기서, 라디칼들은 명세서에 정의한 바와 같음), 이러한 화합물의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
본 발명은 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
엔도텔린은 21 개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이고, 혈관 내피에 의해 합성되고 방출된다. 엔도텔린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 세가지 이성질형으로 존재한다. 이하의 명세서에서 "엔도텔린" 또는 "ET"는 엔도텔린의 어느 하나 또는 모든 이성질형을 의미한다. 엔도텔린은 효능있는 혈관 수축제이고 혈관 긴장에도 잠재적 효능이 있다. 이러한 혈관 수축은 엔도텔린이 그의 수용체에 결합함으로써 나타나는 것으로 알려져 있다 [Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988].
엔도텔린 방출의 증가 또는 비정상적인 방출은 말초, 신장 및 뇌 혈관의 영구 수축을 초래하여 질병을 유발할 수 있다. 고혈압, 심근경색, 심부전, 신장부전, 폐고혈압, 래이노 징후, 뇌혈관경련, 아테롬성동맥경화증, 발작, 양성 전립선 비대증 및 천식을 비롯한 다수의 질병에 엔도텔린이 관여한다는 것이 문헌 [Japan, J. Hypertension 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 11 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Strake 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996)]에 보고되어 있다.
그러므로, 엔도텔린이 수용체에 결합하는 것을 특이적으로 억제하는 물질은 전술한 엔도텔린의 다양한 생리적 효과를 길항하게 되므로 가치있는 약물이 될 것이다.
독일 특허 명세서 제P 44 36 851.8호에는 엔도텔린 수용체 길항체로서 하기의 화합물들이 기재되어 있다.
본 발명자들은 특정 카르복실산 유도체가 엔도텔린 수용체의 양호한 억제제이며, 이러한 화합물은 동시에 비교적 낮은 플라스마 결합을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
R은 포르밀기, 테트라졸기, 니트릴기, COOH기, 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고, 나머지 치환기들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
R2는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이고,
X는 질소 또는 CR14(여기서, R14은 수소 또는 C1-5-알킬임)이거나, CR14가 CR3과 함께, 1 또는 2개의 C1-4-알킬기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 여기서 각각의 경우 1개의 메틸렌기가 산소, 황 , -NH 또는 -NC1-4-알킬에 의해 대체될 수 있고,
R3은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오이거나, CR3가 상기 기재된 바와 같이 CR14에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R4및 R5(동일하거나 상이할 수 있음)은, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노기 중 하나 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 원자, 황 원자, SO2기, NH기 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
R6은 히드록실, 메르캅토, 카르복실,(여기서, Ry및 Rz는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬임), 술포닐, 시아노, 구아니디노에 의해 1회 이상 각각 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐 또는 C3-C10-알키닐이고,
Z는 황 또는 산소이다.
예를 들면, 화학식 IV 및 VI의 화합물, 및 그의 제조를 위한 중간체는 1개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 활성 물질로서 순수한 거울상이성질체 화합물을 이용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 의약의 제조, 특히 엔도텔린-수용체 억제제의 제조를 위한 상기 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 II의 케톤 또는 화학식 III의 올레핀으로부터, 예를 들면 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 1983, 862 및 750 쪽]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법으로 수득되는 화학식 IV의 에폭시드로부터 출발하여 제조한다.
화학식 VI의 카르복실산 유도체는 화학식 V의 알콜 또는 티올 (여기서 R6및 Z는 제1항에 기재된 의미를 나타냄)과 화학식 IV의 에폭시드 (예를 들면, R=ROOR10임)을 반응시켜 제조할 수 있다.
이를 위하여, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 함께 약 1:1 내지 1:7의 몰비, 바람직하게는 1 대 3 ㏖ 당량으로, 50 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 내지 150 ℃에서 가열한다.
R6중의 다른 관능기는 화학식 IV의 화합물과의 반응을 위해 통상의 방법으로 우선 보호한다. 예를 들면, 알콜은 아세테이트로서, 디올은 아세탈로서, 카르복실기는 에스테르로서 보호할 수 있다. 보호기는 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물과의 반응 후에 제거할 수 있다.
또한 상기 반응은 희석제의 존재하에 수행할 수도 있다. 이를 위해서는, 사용 시약에 대해 불활성인 모든 용매가 사용 가능하다.
이러한 용매 또는 희석제의 예에는, 물, 각각의 경우 염소화 할 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소 (예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 염화 에틸 및 트리클로로에틸렌), 에테르 (예를 들면, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란), 케톤 (예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트 및 아밀 아세테이트), 아미드 (예를 들면, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드), 술폭사이드 및 술폰 (예를 들면, 디메틸 술폭사이드 및 술포란), 피리딘과 같은 염기, N-메틸피롤리돈, 고리형 우레아 (예를 들면, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2(1H)-피리미디논)이 있다.
상기 반응은 0 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점 범위 내의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
촉매의 존재가 유리할 수 있다. 이러한 경우, 적당한 촉매는 강한 유기 또는 무기산, 및 루이스산이다. 그의 예에는, 그 중에서도, 황산, 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 티타늄 (IV) 알콜레이트가 있다.
화학식 VI의 화합물은 거울상이성질적으로 순수한 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 이를 화학식 V의 화합물과 상기 기재된 방법으로 반응시켜 거울상이성질적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다.
또한, 거울상이성질적으로 순수한 적당한 염기 [예를 들면, 브루신, 스트리키닌, 퀴닌, 퀴니딘, 킨코니딘, 킨코닌, 요힘빈, 모르핀, 디히드로아비에틸아민, 에페드린 (-), (+), 디옥시에페드린 (+), (-), 트레오-2-아미노-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (+), (-), 트레오-2-(N,N-디메틸아미노)-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (+), (-), 트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (+), (-), α-메틸벤질아민 (+), (-), α-(1-나프틸)에틸아민 (+), (-), α-(2-나프틸)에틸아민 (+), (-), 아미노메틸피논, N,N-디메틸-1-페닐에틸아민, N-메틸-1-페닐에틸아민, 4-니트로페닐에틸아민, 슈도에페드린, 노르에페드린, 노르슈도에페드린, 아미노산 유도체, 펩티드 유도체]를 사용하여 화학식 VI의 라세미형 또는 부분입체이성질체형 화합물로의 통상적인 라세미 분할을 수행함으로써 거울상이성질적으로 순수한 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 치환기가 화학식 VII의 화합물에 기재된 의미 [여기서, R15는 할로겐 또는 R16-SO2- (여기서, R16은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있음)임]을 갖는 화학식 VI의 화합물의 카르복실산 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 용매의 비점 범위 내의 온도에서 적당한 염기, 즉 중간체 VI를 탈양성자화 하는 염기의 첨가와 함께 상기 언급한 불활성 희석제 중의 하나 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있고, 그중 몇몇은 시판되거나, 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물 (예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 칼슘), 알칼리 금속 탄산염과 같은 탄산염 (예를 들면, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨), 유기금속 화합물 (예를 들면, 부틸리튬) 또는 알칼리 금속 아미드 (예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드)를 염기로서 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산, 즉, 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 히드록실임)으로부터 출발하여, 우선 이를 통상의 방법으로 활성 형태 (예를 들면, 할라이드, 무수물 또는 이미다졸리드)로 전환시킨 다음, 상기 활성형을 적당한 히드록실 화합물 HOR10과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 통상적인 용매 중에서 수행할 수 있고, 흔히 염기의 첨가가 필요하며, 이러한 경우 상기 언급된 염기가 적당하다. 또한, 이러한 2 단계는, 예를 들면, 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하에서 카르복실산을 히드록실 화합물에 대해 작용시킴으로써 간단하게할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 적당한 카르복실산의 염, 즉 화학식 I의 화합물 [여기서, R은 COR1기이고 R1은 OM (여기서, M은 알킬리 금속 양이온 또는 등가의 알칼리 토금속 양이온임)임]으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이러한 염은 다수의 화학식 R1-A의 화합물 [여기서, A는 통상적인 이탈기, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬에 의해 비치환 또는 치환되는 아릴술포닐 또는 알킬술포닐 (예를 들면, 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐) 또는 또다른 등가의 이탈기임]과 반응시킬 수 있다. 반응성 치환기 A를 갖는 화학식 R1-A의 화합물은 공지되어 있거나 일반적인 전문가의 지식으로 용이하게 얻을 수 있다. 상기 반응은 통상적인 용매 중에서 수행할 수 있고 염기의 첨가와 함께 수행하는 것이 유리하며, 이러한 경우 상기 언급된 염기가 바람직하다.
화학식 I에서의 R 라디칼는 광범위하게 변할 수 있다. R은, 예를 들면,라디칼이다.
상기 식 중에서 R1은 하기 의미를 갖는다.
a) 수소이거나,
b) 숙시닐이미독시기이거나,
c) 1 또는 2개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소를 갖고(갖거나),
C1-C4-알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 및 2-부틸),
C1-C4-할로알킬기, 특히 C1-C2-할로알킬기 (예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸),
C1-C4-할로알콕시기, 특히 C1-C2-할로알콕시기 (예를 들면, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시, 특히 트리플루오로메톡시),
C1-C4-알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 특히 메톡시, 에톡시 및 1-메틸에톡시),
C1-C4-알킬티오기 (메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 특히 메틸티오 및 에틸티오) 중 1 또는 2개의 라디칼을 갖을 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸과 같이 질소 원자를 통해 연결된 5-원 헤테로방향족계이거나,
d) R1은라디칼
[여기서, m은 0또는 1이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R7및 R8은,
수소,
C1-C8-알킬, 특히 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬,
C3-C6-알케닐 (예를 들면, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 특히 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 3-메틸-2-펜테닐),
C3-C6-알키닐 (예를 들면, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 바람직하게는 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 및 1-메틸-2-부티닐, 특히 2-프로피닐),
C3-C8-시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸),
이때 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐기는 각각 1 내지 5개의 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 갖고(갖거나) 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시 또는 C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알케닐티오, C3-C6-알키닐옥시, C3-C6-알키닐티오기 (여기서, 이러한 라디칼 중에 존재하는 알케닐 및 알키닐기는 바람직하게는 상기 정의에 상응함), C1-C4-알킬카르보닐 (예를 들면, 특히, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 1-메틸에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐, 2-메틸프로필카르보닐 및 1,1-디메틸에틸카르보닐), C1-C4-알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 1-메틸프로필옥시카르보닐, 2-메틸프로필옥시카르보닐 및 1,1-디메틸에톡시카르보닐), C3-C6-알케닐카르보닐, C3-C6-알키닐카르보닐, C3-C6-알케닐옥시카르보닐 및 C3-C6-알키닐옥시카르보닐 (여기서, 알케닐 및 알키닐기는 바람직하게는 상기 기재된 정의를 나타냄) 중 1 또는 2개를 가질 수 있고,
비치환된 또는 1회 이상 치환된, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오기 및 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 특히, 디메틸아미노, 디프로필아미노, N-프로필-N-메틸아미노, N-프로필-N-에틸아미노, 디이소프로필아미노, N-이소프로필-N-에틸아미노, N-이소프로필-N-에틸아미노 및 N-이소프로필-N-프로필아미노기)에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐 (예를 들면, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로에톡시페닐, 2-메틸티오페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-니트로-5-시아노페닐 및 2,6-디플루오로페닐)이거나,
R7및 R8은 또한 예를 들면, 특히 상기 언급된 바와 같은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오기 중 1개 이상, 예를 들면 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나,
R7및 R8은 함께, 비치환되거나 치환된, 예를 들면 C1-C4-알킬에 의해 치환되고, 산소, 황 또는 질소의 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 연결되어 고리를 형성하는 C4-C7-알킬렌 사슬 (예를 들면, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH=(CH2)3-)을 형성함]이거나, 또는
e) R1은라디칼
[여기서, k는 0, 1 및 2일 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4일 수 있으며,
R9는, 상기에 특히 언급된 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, 또는 비치환된 또는 치환된 페닐임]이거나, 또는
f) R1은 OR10라디칼
[여기서, R10은,
수소, 알칼리 금속의 양이온 (예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속의 양이온 (예를 들면, 칼슘, 마그네슘 및 바륨), 또는 환경적으로 적합한 유기 암모늄 이온 (예를 들면, 3급 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온);
상기 언급된 바와 같은 1 내지 3개의 C1-C4-알킬기를 갖을 수 있는 C3-C8-시클로알킬;
할로겐 원소, 특히 불소 및 염소를 1 내지 5개를 갖고(갖거나), C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C4-알킬카르보닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, 방향족기가 각각 1 내지 5개의 할로겐 원자들 및(또는) 상기에 특히 언급된 바와 같은 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 3개의 라디칼을 갖을 수 있는 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐의 라디칼 중 1개를 갖을 수 있는 C1-C8-알킬 (특히, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필);
1 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소 및(또는) 염소를 가질 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족계, 또는 1개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족계 (여기서, 상기 계는 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4--알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 또는 2개를 가질 수 있음), 예를 들면, 특히, 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-트리아졸릴, 2-이미다졸릴, 3-에틸-5-이소옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 3-에틸-5-이소옥사졸릴, 3-페닐-5-이소옥사졸릴, 3-tert-부틸-5-이소옥사졸릴) 중 1개의 라디칼을 가질 수 있는, 상기 언급된 바와 같은 C1-C8-알킬기;
C1-C4-알콕시이미노, C3-C6-알키닐옥시이미노, C3-C6-할로알케닐옥시이미노 또는 벤질옥시이미노기 중 1 개의 라디칼을 2 위치에 갖는 C2-C6-알킬기;
1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기임]이거나,
R10은 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 상기에 특히 언급된 바와 같은 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 3 개의 라디칼을 가질 수 있는 페닐 라디칼; 또는
질소 원자를 통해 연결되고, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고, 1 내지 2개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5원 헤테로방향족계, 예를 들면, 특히, 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 3,4-디클로로-1-이미다졸릴이거나,
R10은 또한라디칼
(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R11및 R12는,
C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 비치환되거나 치환된 페닐 라디칼을 가질 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,
하기 라디칼 중 1개 이상, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 3개에 의해 치환될 수도 있는 페닐 라디칼임)이거나,
이러한 라디칼들은 상기에 특히 언급된 기들과 상응하며,
R11및 R12는 함께 1 내지 3개의 C1-C4-알킬기를 가질 수 있고, 산소, 황 및 질소 원자의 군으로부터의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C3-C12-알킬렌 사슬을 형성함)이고]이거나,
g) R1은 또한라디칼
[여기서, R13은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐임)이거나,
h) R1은라디칼(여기서 R13은 상기 기재된 의미를 갖음)이고,
R은 또한 테트라졸 또는 니트릴일 수 있다.
생물학적인 효과에서 볼 때, 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서, 화학식 I의 바람직한 카르복실산 유도체는 그 치환기가 하기 의미를 갖는다.
R2은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C1-C4-알킬티오기 및 R1에 언급된 할로겐 원자, 특히 염소, 메틸,메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이고,
X는 질소 또는 CR14(여기서, R14은 할로겐 또는 알킬임)이거나 CR14가 CR3와 함께, 4- 또는 5-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각각의 경우 메틸렌기는, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O-, 특히 수소, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S와 같이, 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있고,
R3은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C1-C4-알킬티오기 및 R1에 언급한 바와 같은 할로겐, 특히 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시기이거나 상기 언급된 바와 같이 R14에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R4및 R5는, 하기 라디칼 중 1 개 이상, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐기 중 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 원자, 황 원자, SO2기, NH기 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 서로 연결된 페닐 또는 나프틸, 또는C3-C7-시클로알킬기이고,
R6은 히드록실, 메르캅토, 카르복실 또는 시아노기에 의해 각각 1 또는 2회 치환된 C1-C4-알킬, C3-C5-알케닐이고,
Z는 황 또는 산소이다.
순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서, 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 그의 치환기가 하기 의미를 갖는다.
R2은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,
X는 질소 또는 CR14(여기서, R14은 할로겐 또는 알킬임)이거나 CR14가 CR3와 함께, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH2-와 같은 4- 또는 5-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각각의 경우 메틸렌기는, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O-, 특히 수소, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S와 같이, 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있는 메틸렌기이고,
R3은 R1에 언급한 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오기이거나, 상기 언급된 바와 같이 R14에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R4및 R5(동일하거나 상이함)은 하기 라디칼 중 1 개 이상, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나,
R4및 R5는 직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸렌기, 산소 원자, 황 원자, SO2기, NH기, N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 서로 연결된 페닐 라디칼이거나,
R4및 R5는 C3-C7-시클로알킬이고,
R6는 1 또는 2회 히드록실기에 의해 각각 치환되거나 카르복실기에 의해 1회 치환된 C1-C3-알킬, C3-C4-알케닐이고,
Z는 황 또는 산소이다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 심근 경색증, 협심증, 급성 신장 부전, 신장 기능 부전, 대뇌 혈관 경련, 대뇌허혈, 지주막하 출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 경화증, 내독소 쇼크, 내독소-유발 장기 부전, 혈관내 응고, 혈관 형성술 후의 재협착, 양성 전립선 비후증, 또는 고혈압증, 또는 국소 빈혈 또는 중독에 의한 고혈압증 또는 신장 부전 및 암, 구체적으로 전립선암 및 피부암 치료에 신규한 치료 가능성을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물과 레닌-안지오텐신계 (RAS)의 억제제와의 배합물에 관한 것이다. RAS 억제제는, 예를 들면, 유럽 특허 제634 175호에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 이러한 조합은 또한 화학식 I의 화합물만으로도 효능을 나타내는 질환의 치료, 특히 고혈압 및 만성 심장 기능 부전의 치료에 적당하다.
상기 화합물의 양호한 효능은 하기 시험을 통해 알 수 있다.
수용체 결합 연구
ETA수용체에 비해 60 %가 넘는 ETB를 갖는 기니아 피그 소뇌 막 및 클로닝된 인간 ETA수용체-발현 CHO 세포를 결합 연구에 사용하였다.
막 제조
ETA수용체-발현 CHO 세포를, 10% 우태아 혈청, 1% 글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 0.2% 스트렙토마이신(미국 메릴랜드주 게티스버그 소재, Gibco BRL 제품)을 포함하는 F12배지에서 배양하였다. 48 시간 후에 세포를 PBS로 세척한 후, 0.05% 트립신-함유 PBS와 5 분 동안 배양하였다. F12배지를 중화시킨 후, 300 x g에서 원심분리하여 세포를 모았다. 세포를 용해시키기 위해, 침전물을 용해 완충제(5 mM Tris-HCl, pH 7.4의 10 % 글리세롤)로 단시간 세척한 후, 이어서 107세포/㎖ 농도의 용해 완충제에서 4 ℃에서 30 분간 배양하였다. 막을 20,000 x g에서 10 분간 원심분리하고, 침전물을 액체 질소 중에 보관하였다.
포터-엘베젬(Potter-Elvejhem) 균질화기로 기니아 피그 소뇌를 균질화하고, 1000 x g에서 10 분 동안의 시차 원심분리와, 20,000 x g에서 10 분동안의 반복적인 상층액 원심분리로 수득하였다.
결합 분석
ETA및ETB수용체 결합 분석을 하기 위해, 분석 혼합물 당 50 ㎍의 단백질의 농도로 배양용 완충제 (50 mM tris-HCl, pH 7.4인 5 mM MnCl2, 40 ㎍/㎖ 바시트라신 및 0.2% BSA)에 막을 현탁시키고, 시험 물질의 존재 및 부재하에서 25 pM [125 I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM [125 I]-RZ3(ETB수용체 분석)와 함께 배양하였다. 비특이적 결합은 10-7M ET1을 사용하여 측정하였다. 30 분 후, 스카트론 (Skatron) 세포 수집기 (노르웨이 라이어 소재, Skatron 제품)의 GF/B 유리 섬유 필터 (영국 소재, Whatman 제품)로 여과를 수행하여 유리 및 결합 방사성리간드를 분리하고, 필터를 빙냉된 pH 7.4의 0.2 % BSA가 포함된 tris-HCl 완충제로 세척하였다. 필터에 모인 방사능을 팩카드 (Packard) 2200 CA 액체 신틸레이션 카운터 (scintillation counter)로 측정하였다.
엔도텔린 수용체(서브타입 A) 길항제 탐구용 생체외 기능 분석 시스템
이러한 분석 시스템은 엔도텔린 수용체에 대한 기능적인, 세포를 기재로 하는 분석법이다. 임의의 세포가 엔도텔린 1 (ET1)에 의하여 자극을 받을 때, 세포 내부 칼슘 농도가 증가되는 것이 관찰된다. 이러한 증가는 칼슘-민감 염료로 염색된 무손상 세포를 사용하여 측정할 수 있다.
내생 엔도텔린 수용체의 서브타입 A가 관찰되는, 쥐로부터 분리한 1-섬유아세포를 형광 염료인 푸라 2-안 (Fura 2-an)으로 다음과 같이 염색하였다: 트립신 처리 후, 세포를 완충제 A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM 글루코스, pH 7.4)에 2 x 106/㎖의 농도가 되도록 재현탁시키고 푸라 2-암 (2 μM), 플루로닉스 (Pluronics) F-127 (0.04%) 및 DMSO (0.2%)와 함께 온도가 37 ℃인 암실에서 30 분 동안 배양하였다. 이어서 세포를 완충제 A로 2 회 세척하고 2 x 106/㎖의 농도로 재현탁하였다.
2 x 105세포/㎖의 형광 시그날은 Ex/Em 380/510으로 30 ℃에서 연속적으로 기록하였다. 3 분간 배양한 후, 시험 물질 및 세포에 대한 ET1 형광 최대 변화를 측정하였다. 앞의 시험 물질을 첨가하지 않은 ET1에 대한 세포의 반응을 대조구로 사용하였고, 100%에 해당 하는 것으로 하였다.
ET 길항제의 생체내 시험
중량이 250 내지 300 g인 수컷 SD 쥐를 인공적으로 호흡시켜 아모바르비탈로 마취시키고, 미주신경절단 및 뇌척수천자를 하였다. 경동맥의 동맥 및 경정맥에 카테테르를 삽입하였다.
대조 동물에서는, 1 ㎍/㎏ ET1을 정맥내 투여하자 혈압이 현저히 증가하여 오랜 기간 증가 상태가 지속되었다.
ET1을 투여하기 5 분전에 시험 화합물 (1 ㎖/㎏)을 시험 동물에 정맥 주사하였다. ET-길항적 특성을 측정하기 위하여, 시험 동물에서의 혈압 상승을 대조 동물의 경우와 비교하였다.
생쥐의 엔도텔린-1 유도 급사
본 시험의 원리는 생쥐에 있어서 엔도텔린에 의해 관상동맥 혈관의 수축에 의해 유발되는 듯한 급심장사를, 엔도텔린 수용체 길항제로 예비 처리함으로써 억제하는 것이다. 체중(㎏)당 5㎖ 부피로 엔도텔린 10 nmol/㎏을 정맥내 주사하면 수 분 이내에 동물이 죽게된다.
소군 동물의 각각의 경우에 엔도텔린-1의 치사 용량을 조사하였다. 시험 물질을 정맥 투여하는 경우에, 대조군에서 치명적이었던 엔도텔린-1 주사를 보통 그로부터 5 분후에 행하였다. 다른 투여 방법으로 투여 전 시간을 적당하게는 수 시간까지 증가시켰다.
생존률을 기록하고, 24 시간 이상 동안의 시험 동물 50%의 엔도텔린-유도 심장사를 예방하는 효용량 (ED 50)을 결정하였다.
혈관에 대한 엔도텔린 수용체 길항제의 기능 시험
2 g의 초기 장력을 가하고 pH 7.3 내지 7.4인 37 ℃의 크렙스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 용액에서 1 시간 동안의 이완 과정 후에, 토끼 대동맥 조각은 먼저 K+로 수축이 유도되었다. 세척한 후, 엔도텔린 용량-효과 플롯을 최대까지 작성하였다.
엔도텔린 용량-효과 플롯이 시작되기 15 분 전에 동일한 혈관의 다른 제형에 잠정적인 엔도텔린 길항제를 투여하였다. 엔도텔린의 효과를 K+-유도 수축의 %로 서 계산하였다. 유효한 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 용량-효과 플롯의 오른쪽으로의 이동을 초래한다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 비경구 (피하, 정맥, 근육내, 복강내)의 통상적인 방법으로 투여할 수 있다. 비인두 공간으로 증기 또는 스프레이로도 투여할 수 있다.
용량은 환자의 나이, 질환 및 체중과 투여 방법에 따라 다르다. 활성 물질의 1일 용량은, 일반적으로, 경구 투여시 체중의 약 0.5 내지 50 ㎎/㎏이고, 비경구 투여시 체중의 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다.
신규 화합물은 통상적인 고체 또는 액체 제약 형태, 예를 들어 코팅 되지 않거나, 또는 (필름으로) 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌제, 용액, 연고, 크림 또는 스프레이로 사용할 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다. 활성 물질은 이러한 목적을 위해, 정제 결합제, 부형제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산매, 유화제, 용매, 서방화제, 산화방지제 및(또는) 추진용 가스와 같은 통상적인 제약 보조물로 가공처리된다 (문헌 [H. Sucker 외.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991] 참조). 이러한 방법으로 얻은 투여 형태는 보통 0.1 내지 90 중량 %의 활성 물질을 포함한다.
<합성 실시예>
<실시예 1>
메틸 3-(2-아세톡시에톡시)-2-히드록시-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 7.95 g (31.3 mmol)을 N2하에서 디에틸 에테르 20 ㎖ 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 2-히드록시에틸 아세테이트 (농도 50 %) 5.87 ㎖ (31.3 mmol) 및 BF3·Et2O 3 방울을 첨가하였다. 빙욕을 제거한 후, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 NaCl 용액 및 NaHCO3용액으로 연속적으로 세척하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 담황색 오일 12,3 g을 얻어 더 이상의 정제 및 특성화 없이 반응시켰다.
<실시예 2>
메틸 3-(2-아세톡시에톡시)-2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 3-(2-아세톡시에톡시)-2-히드록시-3,3-디페닐프로피오네이트 4 g (11.1 ㎖)를 N2하에서 DMF 20 ㎖ 중에 용해시키고, K2CO3770 ㎎ (5.6 mmol) 및 2-메탄술포닐-4-메톡시-6-메틸피리미딘 2.24 g (11.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 H2O 20 ㎖로 연속적으로 희석시키고 디에틸 에테르 30 ㎖로 2 번 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 4.8 g (90 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (s 3H); 2.35 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 4.00 (m, 2H); 4.30 (m, 2H); 6.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H) 7.20-7.50 (m, 10H)
<실시예 3>
3-(2-히드록시에톡시)-2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐프로피온산
메틸 3-(2-아세톡시에톡시)-2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시(3,3-디메틸프로피오네이트) 4.8 g (10 mmol)을 디옥산 80 ㎖ 및 1N KOH 용액 40 ㎖ 중에 용해시키고 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 H2O 50 ㎖로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 1N HCl 용액 10 ㎖로 중화시키고 디에틸 에테르로 2 번 추출하고, 유기상을 건조 농축시켰다. 상기 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에티르/헥산 혼합물로부터 결정화하여 무색 결정 1.2 g (28 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.65-3.85 (m, 3H); 3.90 (s, 6H), 6.10 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.40 (광역, 1H), 7.20-7.60 (m, 10H)
<실시예 4>
메틸 3-(2-히드록시-2-메톡시카르보닐-1,1-디페닐에톡시)-2,2-디메틸프로피오네이트
메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 12.7 g (50 mmol)을 디에틸 에테르 50 ㎖에 용해시키고, 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로피오네이트 6.6 g (50 mmol) 및 BF3·Et2O 1 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 오일성 잔류물을 더 이상의 정제 및 특성화 없이 반응시켰다.
<실시예 5>
메틸 3-[2-메톡시카르보닐]-2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-1,1-디페닐에톡시]-2,2-디메틸프로피오네이트
메틸 3-(2-히드록시-2-메톡시카르보닐-1,1-디페닐에톡시)-2,2-디메틸프로피오네이트 10 g (25.9 mmol)을 N2하에서 DMF 40 ㎖ 중에 용해시키고, K2CO31.78 g (13 mmol) 및 2-메탄술포닐-4-메톡시-6-메틸피리미딘 5.2 g (25.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 H2O 40 ㎖로 연속적으로 희석하고 디에틸 에테르 30 ㎖로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정으로서의 생성물 11.8 g (90 %)를 얻었다.
융점: 143 ℃
<실시예 6>
3-[2-카르복시-2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-1,1-디페닐에톡시]-2,2-디메틸프로피온산
메틸 3-[2-메톡시카르보닐-2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-1,1-디페닐에톡시]-2,2-디메틸프로피오네이트 10.1 g (20 mmol)을 디옥산 50 ㎖ 및 2N NaOH 용액 50 ㎖에 용해시키고 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 H2O 300 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 수성상을 1N HCl로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과 농축시켰다. 오일성 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정 4.1 g (42 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.65 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (d, 1H); 5.95 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.20-7.50 (m, 10H)
표 1에 기재된 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 카르복실산 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식 중에서,
    R은 테트라졸, 니트릴 또는라디칼인데,
    여기서, R1은
    a) 수소이거나,
    b) 숙시닐이미독시기이거나,
    c) 1 또는 2개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소를 갖고(갖거나),
    C1-C4-알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 및 2-부틸),
    C1-C4-할로알킬기, 특히 C1-C2-할로알킬기 (예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸),
    C1-C4-할로알콕시기, 특히 C1-C2-할로알콕시기 (예를 들면, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시, 특히 트리플루오로메톡시),
    C1-C4-알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 특히 메톡시, 에톡시 및 1-메틸에톡시), 및
    C1-C4-알킬티오기 (메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 특히 메틸티오 및 에틸티오) 중 1 또는 2개의 라디칼을 갖을 수 있는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같이 질소 원자를 통해 연결된 5-원 헤테로방향족계이거나,
    d) R1은라디칼
    [여기서, m은 0또는 1이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R7및 R8은,
    수소,
    C1-C8-알킬,
    C3-C6-알케닐,
    C3-C6-알키닐,
    C3-C8-시클로알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐기는 각각 1 내지 5개의 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 갖고(갖거나) 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시 또는 C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알케닐티오, C3-C6-알키닐옥시, C3-C6-알키닐티오기, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C6-알케닐카르보닐, C3-C6-알키닐카르보닐, C3-C6-알케닐옥시카르보닐 및 C3-C6-알키닐옥시카르보닐 중 1 또는 2개의 라디칼을 갖음),
    비치환된 또는 1회 이상 치환된, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오기 및 디-C1-C4-알킬아미노에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐이거나,
    R7및 R8은, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오기 중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나,
    R7및 R8은 함께, 연결되어 고리를 형성하는 C4-C7-알킬렌 사슬을 형성하고, 산소, 황 또는 질소의 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있음]이거나,
    e) R1은라디칼
    (여기서, k는 0, 1 및 2일 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4일 수 있으며,
    R9는, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, 또는 비치환된 또는 치환된 페닐임)이거나,
    f) R1은 OR10라디칼
    [여기서 R10은,
    수소, 알칼리 금속의 양이온 (예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속의 양이온 (예를 들면, 칼슘, 마그네슘 및 바륨), 또는 유기 암모늄 이온;
    1 내지 3개의 C1-C4-알킬기를 갖을 수 있는 C3-C8-시클로알킬;
    할로겐 원소를 1 내지 5개 갖고(갖거나), C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C4-알킬카르보닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, 방향족기가 각각 1 내지 5개의 할로겐 원소들 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 3개의 라디칼을 갖을 수 있는 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐의 라디칼 중 1개를 갖는 C1-C8-알킬;
    1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가질 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족계, 또는 1개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족계 (여기서, 상기 계는 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4--알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 또는 2개를 가질 수 있음) 중 1개의 라디칼을 가질 수 있는, 상기 언급된 바와 같은 C1-C8-알킬기;
    C1-C4-알콕시이미노, C3-C6-알키닐옥시이미노, C3-C6-할로알케닐옥시이미노 또는 벤질옥시이미노기 중 1 개의 라디칼을 2 위치에 갖는 C2-C6-알킬기;
    1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기이거나,
    R10은 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 3 개의 라디칼을 가질 수 있는 페닐 라디칼; 또는
    질소 원자를 통해 연결되고, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고, 1 내지 2개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기 중 1 내지 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5원 헤테로방향족계이거나,
    R10은 또한라디칼
    (여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R11및 R12는,
    C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 비치환되거나 치환된 페닐 라디칼을 가질 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,
    할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오기 중 1개 이상에 의해 치환될 수도 있는 페닐 라디칼임)이거나,
    R11및 R12는 함께 1 내지 3개의 C1-C4-알킬기를 가질 수 있고, 산소, 황 및 질소 원자의 군으로부터의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C3-C12-알킬렌 사슬을 형성함)임]이거나,
    g) R1은 또한라디칼
    (여기서, R13은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐임)이거나,
    h) R1은라디칼 (여기서 R13은 상기 기재된 의미를 갖음)이고,
    R2는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이고,
    X는 질소 또는 CR14(여기서, R14은 수소 또는 C1-5-알킬임)이거나, CR14가 CR3과 함께, 1 또는 2개의 C1-4-알킬기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고 여기서 각각의 경우 1개의 메틸렌기가 산소, 황 , -NH 또는 -NC1-4-알킬에 의해 대체될 수 있고,
    R3은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오이거나, CR3가 상기 기재된 바와 같이 CR14에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    R4및 R5(동일하거나 상이할 수 있음)은, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노기 중 하나 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
    직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 원자, 황 원자, SO2기, NH기 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
    R6은 히드록실, 메르캅토, 카르복실,(여기서, Ry및 Rz는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬임), 술포닐, 시아노, 구아니디노에 의해 1회 이상 각각 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐 또는 C3-C10-알키닐이고,
    Z는 황 또는 산소이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 COOH인 카르복실산 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4및 R5라디칼 중 적어도 하나가 페닐인 카르복실산 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R4및 R5모두가 페닐인 카르복실산 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6가, 비치환되거나 OH 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고, Z가 O인 카르복실산 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 키르복실산 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3라디칼 중 적어도 하나가 C1-C4-알킬인 카르복실산 유도체.
  8. 고혈압, 폐고혈압, 급성 또는 만성 신장 기능 부전, 급성 심장 기능 부전, 대뇌허혈, 혈관 형성술 후 재협착, 전립선암의 치료를 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 카르복실산 유도체의 용도.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 카르복실산 유도체와 레닌-안지오텐신계(RAS)의 억제제와의 배합물의 용도.
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