KR19990087063A

KR19990087063A - 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조 방법

Info

Publication number: KR19990087063A
Application number: KR1019980706449A
Authority: KR
Inventors: 리차드 피. 폴니아스젝; 슈에바오 왕; 제프리 에스 데퓨; 체나기리 알. 팬디트; 쿠마르 지. 가다마세티; 야다기리 펜드리; 에두아도 제이. 마르티네즈
Original assignee: 스티븐 비. 데이비스; 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 1996-02-20
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 1999-12-15
Also published as: WO1997029747A1; SG87052A1; CN1211183A; NZ330464A; HUP0002351A3; AU1973797A; HUP0002351A2; JP2001523218A; SG87051A1; AU717230B2; SG87053A1; US6515136B1; BR9708151A; IL124542A0; IL124542A; CZ263098A3; NO983784D0; NO311430B1; EP0904077A4; NO983784L

Abstract

비페닐 이속사졸 술폰아미드 및 그의 중간체의 제조 방법. 본 발명은 또한 이 방법에 의해 제조되는 신규 중간체에 관한 것이다. 본 방법에 의하여 제조된 비페닐 이속사졸 술폰아미드는 유용한 엔도텔린 길항제이며, 특히 고혈압의 치료에 유용하다.

<화학식 1>

Description

비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조 방법

본 출원은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된, 1996년 2월 20일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/011,974호를 우선권 주장한다.

본 발명은 비페닐 이속사졸 술폰아미드 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 방법에 의해 제조되는 신규 중간체에 관한 것이다. 본 방법에 의하여 제조된 비페닐 이속사졸 술폰아미드는 유용한 엔도텔린 길항제이며, 특히 고혈압의 치료에 유용하다.

본 방법은 다음 화학식 1의 비페닐 술폰아미드, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염을 제조할 수 있게 한다.

여기서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 비페닐기의 바람직한 치환기는 본 명세서에서 설명된 R¹¹내지 R¹⁴기 및 특히, 비페닐기가 2-비페닐 기일 경우, 4'-위치의이다. 본 발명의 바람직한 방법은 다음 화학식 1a의 화합물, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조할 수 있게 한다.

본 발명의 명세서 전반에서 상기 식의 부호들은 다음과 같이 정의된다.

X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이며,

R¹, R², R³및 R⁴는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷,

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이거나, 또는

(k) R³및 R⁴가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이고,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

J는 O, S, N 또는 NR¹⁵이고,

K 및 L은 N 또는 C이되, K 또는 L 중 적어도 하나는 C이고,

R¹⁵는 수소, 알킬, 히드록시에톡시 메틸 또는 메톡시에톡시 메틸이고,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

p는 0 또는 1 내지 2의 정수이다.

본 명세서에 따라서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은

(a) 팔라듐(0) 촉매, 및 바람직하게는 염기의 존재하에서, 특히 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 비페닐기가 2-비페닐, 할로기에 파라인기일 경우, 하기 화학식 2의 피나콜 에스테르 또는 그의 염을, 하기 화학식 3의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서, 화학식 4의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

(상기식에서, 페닐 고리는 예를 들어 본 명세서에서 R¹¹내지 R¹⁴기에 대해 기재된 1 종 이상의 기로 추가로 치환될 수 있음)

(상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있음)

화학식 2 및 명세서 전반에서 사용되어진 "Prot"은 2-에톡시에틸, 2-메톡시프로필, 메톡시에톡시메틸 또는 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 유럽 특허 출원 공보 제569,193호(1993)에 개시된 것과 같은 적합한 질소 보호기를 나타내며, 바람직하게는 "메톡시에톡시메틸"("MEM")이다. 화학식 3의 할로기는 바람직하게는 브로모 또는 요도도, 가장 바람직하게는 요오도이다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염은

(a) 팔라듐(0) 촉매, 및 바람직하게는 염기의 존재하에서, 하기 화학식 2a의 피나콜 에스테르 또는 그의 염을 하기 화학식 3a의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서, 화학식 4a의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 화학식 4a 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 1 또는 그의 염의 제조 방법은 불순물을 최소한 형성하거나 또는 형성하지 않으면서 고수율을 제공한다는 점에서 유리하다.

본 명세서에서 본 방법의 신규 중간체 및 중간체의 신규 제조 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 또한 다음과 같이 설명된다. 이하 내용은 본 명세서에 사용된 용어들의 정의를 나타낸다. 이 정의들은 본 명세서 전반에 걸쳐 특별한 경우 달리 지시되지 않는 한 개별적으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어에 적용된다.

"알킬" 또는 "알크-"는 탄소 원자수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬"이란 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 의미한다.

"알콕시"란 알킬-O-를 의미한다.

"아릴" 또는 "아르-"이란 페닐, 나프틸 및 비페닐을 의미한다.

"알케닐"이란 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 탄소 원자수 2 내지 4의 기가 바람직하다.

"알키닐"이란 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. 탄소 원자수 2 내지 4의 기가 바람직하다.

"알킬렌"이란 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 단일 결합에 의해 연결된 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 브릿지(예, -(CH₂)_X-(여기서, x는 1 내지 5임))를 의미한다.

"알케닐렌"이란 단일 결합에 의해 연결되어 있고 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 5의 직쇄 브릿지을 의미한다. 이 알케닐렌 기의 일례를 들면 -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)₂CH=CH- 및 -CH(C₂H₅)-CH=CH-가 있다.

"알키닐렌"이란 그 중에 삼중 결합을 갖고 단일 결합에 의해 연결되어 있으며 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 탄소 원자수 2 내지 5의 직쇄 브릿지를 의미한다. 이 알키닐렌 기의 일례를 들면 -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -CH(CH₃)-C≡C- 및 -C≡C-CH(C₂H₅)-CH₂-가 있다.

"알카노일"이란 화학식 -C(O)알킬 기를 의미한다.

"시클로알킬" 및 "시클로알케닐"이란 탄소 원자수 3 내지 8의 시클릭 탄화수소기를 의미한다.

"히드록시알킬"이란 -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OHCH₂OH, -CH(CH₂OH)₂등과 같은 히드록시 라디칼 1개 이상을 포함하는 알킬기를 의미한다.

"할로겐" 및 "할로"란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"란 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예컨대 적어도 1개의 탄소 원자 함유 고리에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자(여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있음) 중에서 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 가질 수 있다. 이 헤테로시클릭기는 다른 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

모노시클릭 헤테로시클릭 기의 일례를 들면 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 있다.

바이시클릭 헤테로시클릭 기의 일례를 들면 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등이 있다.

트리시클릭 헤테로시클릭 기의 일례를 들면 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 있다.

"치환 헤테로사이클"이란

(a) 알킬, 특히 저급 알킬,

(b) 히드록시(또는 보호된 히드록시),

(c) 할로,

(d) 옥소(즉 =O),

(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노,

(f) 알콕시,

(g) 카르보시클로, 예컨대 시클로알킬,

(h) 카르복시,

(i) 헤테로시클로옥시,

(j) 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환 저급 알콕시카르보닐,

(k) 카르바밀, 알킬카르바밀 또는 디알킬카르바밀,

(l) 머캅토,

(m) 니트로,

(n) 시아노,

(o) 카르보알콕시,

(p) 술폰아미도, 술폰아미도알킬 또는 술폰아미도디알킬,

(q),

(r),

(s) 아릴,

(t) 알킬카르보닐옥시,

(u) 아릴카르보닐옥시,

(v) 아릴티오,

(w) 아릴옥시,

(x) 알킬티오,

(y) 포르밀,

(z) 아릴알킬, 또는

(a') 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로 또는 트리할로알킬로 치환된 아릴

중 1, 2 또는 3개로 치환된 헤테로사이클을 의미한다.

"헤테로시클로옥시"란 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 의미한다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그 치환체는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택된다.

화학식 1의 화합물 및 그의 중간체는 또한 본 발명의 범위내에 있는 염을 형성한다. 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리시키거나 또는 정제하는데 있어서 다른 염들도 유용하지만, 제약상 허용되는(즉 비독성의 생리학상 허용되는) 염들이 바람직하다.

화학식 1의 화합물 및 그의 중간체는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카미드 및 히드라바민과 같은 유기 염기, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 이 화합물을 염이 침전되는 매질 중에서나 또는 수용성 매질 중에서 목적하는 이온과 반응시킨 후 동결건조시켜 얻을 수 있다.

R¹내지 R⁴또는 R¹¹내지 R¹⁴치환체와 같은 기가 아미노 또는 치환 아미노와 같은 염기성 잔기를 포함하는 경우, 화학식 1의 화합물 및 그의 중간체는 각종 유기 및 무기 산들과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 말레산과 형성된 염, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 각종의 기타 술폰산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등이 포함된다. 이러한 염들은 이 화합물을 염이 침전되는 매질 중에서나 또는 수용성 매질 중에서 산 당량과 반응시킨 후 동결건조시켜 얻을 수 있다.

또한, R¹내지 R⁴또는 R¹¹내지 R¹⁴치환체와 같은 기가 아미노와 같은 염기성 잔기를 포함하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물의 R¹내지 R⁴및 R¹¹내지 R¹⁴치환체와 같은 특정 기들은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그러므로, 화학식 1의 화합물 및 그의 염과 같은 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태, 및 그의 라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 이 모든 것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 그의 염과 같은 화합물은 비대칭탄소 부재하에서도 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 거울상 이성질체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

1995 년 7월 24일에 출원된 무루게산(Murugesan) 등의 미국 특허 출원 제08/493,331호(대리인 사건 번호 제HA662c호) 및 그의 일부 계속 출원인 1996 년 2월 20일에 출원된 무루게산 등의 발명의 명칭이 "치환된 비페닐 이속사졸 술폰아미드"이며, 엔도텔린 길항제, 출발 물질 및 방법을 개시하는 미국 특허 출원 번호 제08/603,975호(대리인 사건 번호 제HA662d호)는 각각 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 채택되었다.

화학식 2 및 3 화합물의 커플링 및 탈보호

화학식 1 화합물 또는 그의 염은 화학식 2의 피나콜 에스테르 또는 그의 염과 화학식 3의 할로페닐 화합물 또는 그의 염을 커플링시키고, 상기 커플링에 의하여 형성된 질소 보호된 화합물 4 또는 그의 염을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 2 및 3의 화합물 또는 그의 염의 커플링은 팔라듐(0) 촉매, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트/트리페닐포스핀 또는 다른 팔라듐(II) 염/트리페닐포스핀, 테트라키스페닐포스핀 팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 및 바람직하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산 나트륨 수용액의 존재하에서 수행하여 질소 보호된 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 형성한다. 팔라듐(II) 염 대 트리페닐포스핀의 바람직한 몰 비는 1:1 내지 1:3이다. 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된, A. 스즈키(Suzuki) 등의 [Pure & Applied Chemistry, 63, 419-422(1991)], A. 마틴(Martin) 등의 [Acta. Chem. Scand., 47, 221(1993)], H. 젠드랄라(Jendralla) 등의 [Liebig Ann., 1253 (1995)]에 기재된 촉매 조건을 참조한다.

할로페닐 화합물 3이 화합물 3a인 경우, 헤테로원자 J 및 K 또는 L의 보호는 어떤 경우에서 커플링 반응을 용이하게 하기에 바람직할 수 있다. 예를 들면, J 및 K 또는 L이 N일 경우, 하나의 기는 t-부톡시카르보닐등과 같은 적합한 보호기에 의하여 보호될 수 있다. 특정 R¹¹- R¹⁴기는 반응 조건과 상용성이도록 선택될 수 있다. 또한, 커플링 이전 또는 이후에, 당업자들에게 알려진 모든 적합한 방법을 사용하여 특정 R¹¹- R¹⁴기는 다른 R¹¹- R¹⁴기로 전환될 수 있다.

커플링 방법은 약 1 기압 및 아르곤 또는 질소 분위기 하에서, 바람직하게는 약 25 내지 약 100℃(가장 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 75℃)의 온도에서 수행된다. 피나콜 에스테르 2 또는 그의 염 대 할로페닐 화합물 3 또는 그의 염의 몰 비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.2 이다. 팔라듐(0) 촉매 및 염기의 양은 커플링 반응을 촉진시키기 위해 선택되고, 바람직하게는 각각 약 2.5 몰% 내지 약 10 몰%, 및 약 2.5 당량 내지 약 7 당량이다. 아세톤, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 물, 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 및 에탄올의 혼합물과 같은 수성 또는 유기 액체로부터 선택되는 용매가 사용되는 것이 바람직하다. 용매의 양은 용매 및 피나콜 에스테르 2 또는 그의 염의 합한 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 피나콜 에스테르 2 또는 그의 염이 약 4 내지 약 9 중량%인 것이다. 예를 들면, 테트라히드로푸란(30 내지 70 ml), 톨루엔(100 내지 200 ml), 에탄올(80 내지 160 ml)/피나콜 에스테르 2(15 내지 20 g)/2 M 탄산 나트륨 수용액(100 내지 150 ml)은 용매/피나콜 에스테르 2/염기의 모범적인 범위이다.

잔여 팔라듐 촉매는 바람직하게는 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 탈보호 이전 또는 이후에, 트리티오시아누산("TMT")과 같은 킬레이트제와 접촉시킴으로써 제거한다. 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 탈보호에 이어서 일어나는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 적합한 결정체 형태를 증명하는 결정화돠 또한 본 발명에 의하여 예상된다. 바람직하게는, 결정화는 헵탄 또는 물과 같은 조용매의 존재 또는 부재하에서, 특히 목적하는 결정체 형태로 시딩된 곳에서 과포화된 에탄올 용액으로부터 얻는다. 가장 바람직하게는, 결정화는 본 명세서의 실시예의 방법들로 수행된다.

화학식 3의 화합물 및 그의 염은 미국 특허 출원 제08/493,331호 및 앞서 언급된 그의 일부 계속 출원에 개시된 것과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 3a의 옥사졸 화합물 또는 그의 염은 본 명세서에 기재된 그들의 신규 제조 방법으로 제조한다. 화학식 2의 화합물 및 그의 염은 본 명세서에서 기재된 그들의 신규 제조 방법으로 제조하는 것이 바람직하다.

본 커플링 방법에 의하여 형성된 화학식 4 화합물 또는 그의 염의 탈보호는, 미국 특허 출원 제08/493,331호 및 앞서 언급된 그의 일부 계속 출원에 개시된 것과 유사한 방법과 같은 적합한 방법으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, "prot"이 MEM일 때, 탈보호는 HCl 수용액 및 에탄올의 혼합물 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다.

화학식 2 화합물의 제조

화학식 2의 피나콜 에스테르 및 그의 염은 본 명세서에서 제공된 신규 방법에 의하여 형성될 수 있다. 본 명세서에 따르면, 화학식 2의 피나콜 에스테르 또는 그의 염은

(a) 유기 염기 및 유기 용매의 존재하에서, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 6의 아민 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(b) 화학식 7의 화합물 또는 그의 염의 질소를 보호하여 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(c) 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 알킬 또는 아릴 리튬 화합물로 리튬화시키고 형성된 리튬화 생성물을 트리알킬보레이트와 접촉시키고, 이어서 가수분해하여 화학식 9의 보론산 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(d) 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 피나콜(즉, 2,3-디메틸-2,3-부탄디올)과 접촉시키고, 물을 제거하여, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

(상기식에서, 페닐기는 본 명세서에 R¹¹내지 R¹⁴기에 대해 기재된 1 개 이상의 기로 추가로 치환될 수 있고, 할로는 바람직하게는 브로모, 클로로 또는 요오도, 가장 바람직하게는 브로모임)

바람직한 실시양태에서, 화학식 2a의 피나콜 에스테르 또는 그의 염은

(a) 유기 염기 및 유기 용매의 존재하에서, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 6a의 아민 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(b) 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염의 질소를 보호하여 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(c) 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 알킬 또는 아릴 리튬 화합물로 리튬화시키고 형성된 리튬화 생성물을 트리알킬보레이트와 접촉시키고, 이어서 가수분해하여 화학식 9a의 보론산 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(d) 화학식 9a의 화합물 또는 그의 염을 피나콜과 접촉시키고, 물을 제거하여 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

본 명세서에서의 용어 "이탈기"는 할로기, 바람직하게는 클로로와 같은 모든 적합한 이탈기를 나타낸다. 모든 적합한 유기 염기는 단계 (a)에서 사용될 수 있다. 바람직한 유기 염기는 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 아민을 포함한다. 단계 (a)에서 사용되는 유기 염기는 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로알칸이거나 또는 순수 피리딘과 같은 유기 염기도 또한 용매로서 작용할 수 있다.

상기에 설명된 바와 같이, 화학식 8의 화합물 또는 그의 염은 화학식 5의 화합물 또는 그의 염과 화학식 6의 아민 화합물 또는 그의 염을 접촉시키고, 생성 화합물 7 또는 그의 염의 질소를 보호함으로써 제조할 수 있다. 얻어지는 화학식 8 화합물 또는 그의 염은 이어서 바람직하게는 약 -40℃ 내지 약 -105℃(특히, 약 -70℃ 내지 약 -100℃)의 온도에서, 알킬 또는 아릴 리튬 화합물, 바람직하게는 n-부틸 리튬 또는 페닐 리튬으로 리튬화시켜서 다음 화합물

(상기식에서, 페닐기는 본 명세서에 R¹¹내지 R¹⁴기에 대해 기재된 1 개 이상의 기로 추가로 치환될 수 있음)

또는 그의 염, 바람직하게는 다음 화합물

또는 그의 염을 형성한다. 바람직하게는 약 -40℃ 내지 약 -105℃(특히, 약 -70℃ 내지 약 -100℃)의 온도에서 리튬화 화합물 또는 그의 염을 트리이소프로필보레이트 또는 바람직하게는, 트리메틸보레이트와 같은 트리알킬보레이트로 처리하여 다음 보로네이트 에스테르

또는 그의 염, 바람직하게는 다음 보로네이트 에스테르

또는 그의 염을 얻고, 이어서 이를 적합한 산, 바람직하게는 염산 수용액과 같은 산 수용액, 또는 적합한 염기로 가수분해하여 보론산 9 또는 그의 염을 형성한다. 보론산 9 또는 그의 염을 형성하는 가수분해 단계는 보론산이 얻어지는 보로네이트 에스테르에 비례하여 보론산이 강화된 안정성을 갖기 때문에 유리하다. 유럽 특허 출원 공보 제569,193호(1993) 및 미국 특허 출원 제08/493,331호 및 앞서 언급된 그의 일부 계속 출원에 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 그리고 그에 개시된 것과 유사한 방법에 의하여 제조된 화학식 5 및 6의 출발 물질 및 그의 염을 사용하여, 앞서 언급된 단계들을 수행할 수 있다.

보론산 9 또는 그의 염은 이어서 피나콜과 접촉시키고, 물을 제거하여, 대응 피나콜 에스테르 2 또는 그의 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 황산 마그네슘과 같은 건조제를 가하거나 또는 톨루엔과 같은 용매로 가열하여 물을 공비 제거함으로써, 물을 제거할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 약 110℃ 내지 약 120℃(가장 바람직하게는 약 112℃ 내지 약 115℃)의 온도, 약 1 기압의 압력, 및 아르곤 또는 질소 분위기하에서 수행한다. 피나콜 대 보론산 9 또는 그의 염의 몰 비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1.1:1이다. 톨루엔과 같은 유기 액체로부터 선택되는 용매가 사용되는 것이 바람직하다. 용매의 양은 용매 및 보론산 9 또는 그의 염의 합한 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 보론산 9 또는 그의 염이 약 4 내지 약 10 중량%인 것이다.

보론산 9 또는 그의 염(바람직하게는, 바람직한 보론산 9a 또는 그의 염)은 할로페닐 화합물 3 또는 그의 염과 직접 커플링시켜서 화학식 4 화합물 또는 그의 염을 형성할 수 있다. 특히 할로페닐 화합물 3 또는 그의 염이 요오도페닐 화합물 3 또는 그의 염(바람직하게는, 요오도페닐 화합물 3a 또는 그의 염)인 방법도 또한 본 발명에 의하여 예상된다. 그러나, 피나콜 에스테르 화합물이 고도로 안정된 것이므로 보론산 9 또는 그의 염 대신에 피나콜 에스테르 2 또는 그의 염이 유리할 수 있으며, 더 적은 양의 불순물이 형성될 수 있고 할로페닐 화합물 3 또는 그의 염과 커플링하여 화학식 4 화합물 또는 그의 염을 높은 수율로 얻을 수 있다.

화학식 3 화합물의 제조

화학식 3의 할로페닐 화합물 및 그의 염은 미국 특허 출원 제08/493,331호 및 앞서 언급된 그의 일부 계속 출원에 개시된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 옥사졸 고리를 갖는 화학식 3a의 바람직한 화합물 및 그의 염은 또한 본 명세서에 주어지는 신규 방법에 의하여 형성될 수 있다. 본 명세서에 따라서, 화학식 3a(1) 옥사졸 또는 그의 염은

(a) 염기 및 용매의 존재하에서, 페닐 산 할로겐화물 10 또는 그의 염을 아민 아세탈 11 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 12의 아미드 아세탈 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 결정화제의 존재하에서, 화학식 12의 아미드 아세탈 또는 그의 염을 고리화시켜서, 화학식 3a(1)의 옥사졸 페닐 할로겐화물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

출발 페닐 산 할로겐화물 10 또는 그의 염은 구매 가능하거나 또는 당업계의 통상적인 기술로 용이하게 제조될 수 있다. 산 할로겐화물 잔기의 할로기는 바람직하게는 클로로이고, 산 할로겐화물 잔기에 대하여 파라 위치에 있는 할로기는 바람직하게는 브로모, 클로로, 또는 요오도, 가장 바람직하게는 요오도이다. 출발 아민 아세탈 11 또는 그의 염도 또한 구매 가능하거나 또는 당업계의 통상적인 기술로 용이하게 제조될 수 있다. 아세탈 잔기의 알킬기는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는, 메틸이다.

단계 (a)에서 사용되는 염기는 적합한 모든 염기일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물, 가장 바람직하게는, 중탄산 칼륨(물 및(또는) 아세톤과 같은 용매 중의) 또는 탄산 칼륨(염화 메틸렌과 같은 용매 중의)이다.

고리화 반응은 아미드 아세탈 12 또는 그의 염과, 고리화 반응을 수행하는 모든 화합물일 수 있고, 바람직하게는 이튼(Eaton) 시약(즉, 메탄술폰산 및 산화인) 또는 폴리인산(PPA), 가장 바람직하게는 이튼 시약인 고리화제를 접촉시킴으로써 수행한다. 고리화 반응은 약 1 기압의 압력, 및 아르곤 또는 질소 분위기 하에서, 바람직하게는 약 125℃ 내지 약 150℃(가장 바람직하게는 130℃ 내지 약 135℃)의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 고리화제의 양은 고리화 반응이 성취되도록 선택하며, 이튼 시약을 사용할 경우, 바람직하게는 약 (촉매/기질) 8 ml/g 내지 약 15 ml/g이다. 이튼 시약은 메탄술폰산중의 P₂O₅용액이고 또한 고리화 반응에 대한 바람직한 용매로서 작용할 수 있다. 이튼 시약의 모범적인 조성물은 메탄술폰산중의 7.5 내지 15 중량 % P₂O₅를 포함하는 것이다.

화학식 3a의 화합물 및 그의 염은 또한

(a) 트리알킬보레이트의 존재하에서, 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 3a(1)의 화합물 또는 그의 염을 알킬 또는 아릴 리튬 화합물로 리튬화시키고, 이어서 가수분해하여, 화학식 13의 보론산 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(b) 팔라듐(0) 촉매, 및 바람직하게는 염기의 존재하에서, 화학식 13의 보론산 또는 그의 염을 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 4a의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(c) 화학식 4a 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는, 본 발명에 의하여 예상되는 추가의 방법("역 커플링")에서 사용될 수 있다.

<화학식 3a>

<화학식 8a>

(상기식에서, 할로는 바람직하게는 브로모, 요오도 또는 클로로, 가장 바람직하게는 브로모임)

<화학식 4a>

이 방법에 있어서, 트리알킬보레이트의 존재하에서 리튬화를 수행하고, 이어서 화학식 9의 보론산 및 그의 염을 제조하기 위하여 본 명세서에서 설명된 조건 하에서 가수분해를 행할 수 있다. 팔라듐(0) 촉매 및, 바람직하게는 염기의 존재하에서 커플링, 및 질소 보호된 커플링 생성물의 탈보호는 화학식 2 및 3의 화합물 및 그의 염의 커플링에 대하여 본 명세서에서 설명된 바와 같은 조건하에서 수행할 수 있다. 리튬화하여 다음 구조을 갖는 화합물 또는 그의 염을 얻고,

트리알킬보레이트와의 접촉으로 다음 보로네이트 에스테르 또는 그의 염을 얻는다.

바람직한 화합물

본 방법에서 사용되거나 본 방법에 의하여 제조된 화합물은 다음 치환체의 1 개 이상, 바람직하게는 적절한 경우 모든 것을 포함하는 것이 바람직하다.

X는 O이고 N은 Y이고,

K, L 및 J를 갖는 고리는 2-옥사졸이고,

p는 0이고,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 히드록시알킬, -CO₂R⁵또는 -Z⁴-NR⁶R⁷, 가장 바람직하게는 저급 알킬 또는 수소이고,

R³및 R⁴는 각각 독립적으로 알킬, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸이고,

R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 헤테로시클로, 알케닐, 알콕시, 카르복스아미드 또는 치환 저급 알킬, 가장 바람직하게는, R¹²내지 R¹⁴는 수소이고 R¹¹은 수소, 히드록시, 아미노, 헤테로시클로, 알케닐, 알콕시, 카르복스아미드 또는 치환 저급 알킬이다.

관심의 화합물은 특히, 다음 (i) 내지 (iv)중 적어도 하나가 적용된다.

(i) R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴중 적어도 하나가 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시이거나, (ii) Z¹, Z²또는 Z³중 적어도 하나가 아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시이거나, (iii) Z⁶이 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 알킬(여기서 하나 이상의 치환체가 아릴 이외의 것임); 2개 또는 3개의 아릴기로 치환된 알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1 개 또는 2 개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 메틸렌디옥시로 치환된 아릴; 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이거나; 또는 (iv) Z¹¹이 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬이다.

엔도텔린 길항제로서 화학식 1의 화합물 및 그의 염의 용도

화학식 1의 화합물 및 그의 염은 ET-1, ET-2 및(또는) ET-3의 길항제이고, 증가된 ET 농도(예컨대 투석, 외상 및 수술)와 관련된 증상 및 모든 엔도텔린 의존성 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 항고혈압제로서 유용하다. 고혈압성 포유동물 숙주(예컨대 사람)의 혈압은 본 발명의 화합물 하나(또는 이들의 배합물)를 포함하는 조성물을 투여함으로써 저하된다. 이들 화합물을 또한 임신 유발 고혈압 및 혼수(자간전증 및 자간), 급성 문맥압항진증 및 에리쓰로포이에틴 치료에 부수적인 고혈압에 유용하다.

화학식 1의 화합물은 또한 급성 및 만성 신부전증, 사구체 손상, 노령으로 인한 이차적 신장 손상 또는 투석 관련 신장 손상, 신경화증(특히 고혈압성 신경화증), 신독성(화상 진찰 및 콘트라스트제 관련 신독성 및 시클로스포린 관련 신독성 포함), 신장 허혈, 일차 방광뇨관역류증, 사구체경화증 등을 포함한 신장, 사구체 및 맥관막 세포 기능 관련 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 파라크린 및 엔도크린 기능 관련 질환의 치료에도 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 내독소증 또는 내독소 쇼크 및 출혈성 쇼크의 치료에도 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 저산소증 및 허혈성 질환에 유용할 뿐만 아니라 예컨대 심장, 신장 및 뇌 허혈 및 심장폐정맥 우회 수술후에 생기는 것과 같은 재관류, 관상성 및 뇌 부종 등의 치료를 위한 항허혈제로서도 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 항부정맥제, 항앙기나제, 항세동성제, 항천식제, 항아테롬성동맥경화증제 및 항동맥경화증제; 심장폐정맥 우회를 위한 심장마비 용액에 대한 첨가제; 혈전 용해 요법에 대한 보조제 및 항설사제로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 심근 경색증의 치료, 말초 혈관 질환의 치료(예컨대 레이노(Raynaud)병 및 다까야쓰(Takayashu)병의 치료), 신장 비대증(예컨대 비대성 심근병)의 치료, 성인 및 신생아의 일차적 폐정맥 고혈압(예, 총 생성성, 엠볼러성)의 치료 및 심장 발작, 방사선 및 화학요법적 손상 또는 가타 외상에 이차적인 폐정맥 고혈압증의 치료, 발작, 편두통 및 지망막하 출혈과 같은 중추 신경계 혈관 질환의 치료, 중추 신경계 거동성 질환의 치료, 궤양성 대장염, 크론병, 위점막 손상, 궤양 및 허혈성 장 질환과 같은 위장 질환의 치료, 담낭 또는 담관염과 같은 담관 기초 질환의 치료, 췌장염의 치료, 세포 성장의 조절, 양성 전립선 비대증의 치료, 혈관형성술에 후속되거나 또는 이식을 포함한 다른 모든 과정에 후속되는 재협착의 치료, 섬유증의 억제를 포함한 울혈성 심장 발작의 치료, 좌심실 확장, 개조 및 기능장애의 억제, 및 간독성 및 급작한 사망의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 질환의 통증 위험기의 개시 및(또는) 확장을 포함한 겸상적혈구 질환의 치료, 혈관외피세포증으로부터 생기는 고혈압과 같은 ET 생성 종양의 유해 영향의 치료, 초기 및 중증 간질환 및 수반 합병증(예컨대 간독성, 섬유증 및 경변증)을 포함한 손상의 치료, 뇨관 및(또는) 방광의 경변성 질환의 치료, 간신 증후의 치료, 낭창, 전신 경화증, 혼합성 한성글로불린혈증과 같은 맥관염을 포함한 면역성 질환의 치료, 및 신장 기능장애 및 간독성 관련 섬유증의 치료에도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 대사 및 신경성 질환, 암, 인슐린 의존성 및 비인슐린 의존성 당뇨병, 신경병, 망막증, 임산부 호흡 장애 증후군, 월경곤란증, 간질, 출혈성 및 허혈성 발작, 골 개조, 건선, 및 류마티스성 관절염, 골관절염, 유육종 및 습진성 피부염(모든 타입의 피부염)과 같은 엽증성 질환의 치료에도 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 포스포라미돈과 같은 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 트롬복산 수용체 길항제, 칼슘 채널 개방제, 트롬빈 억제제(예컨대 히루딘 등), PDGF 활성 조절제와 같은 성장 인자 억제제, 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제, 안지오텐신 II(AII) 수용체 길항제, 레닌 억제제, 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 세라나프릴, 알라세프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 이들 화합물의 염과 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 중성 엔도펩티타제(NEP) 억제제, 이중 NEP-ACE 억제제, 프라바스타틴 및 메바코르와 같은 HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신세타제 억제제, 퀘스트란과 같은 담즙산 부골분리제, 칼슘 채널 차단제, 칼슘 채널 활성화제, 베타아드레날린제, 항부정맥제, 클로로티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 히드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트리클로로티아자이드, 폴리티아자이드 또는 벤조티아자이드 및 에타크린산, 크리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타나이드, 트리암테렌, 아밀로라이드 및 스피로놀락톤 및 이들 화합물의 염과 같은 이뇨제, 및 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제 및 아니솔화 프라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체(APSAC)와 같은 혈전용해제와 배합하여 제제할 수 있다. 이 배합 조성물은 고정된 용량으로 제제될 경우, 하기 용량 범위내의 본 발명의 화합물과 허용되는 용량 범위내의 기타 제약상 활성제를 사용한다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물에 이차적인 사구체 수축 및 신독성을 없애기 위하여 암포테리신 B, 사이클로스포린 등과 같은 항진균제 및 면역억제제와 함께 제제하거나 또는 이들 화합물과 배합하기에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈액투석에도 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 상기 질환에 걸리기 쉬운 것으로 알려져 있는 다양한 포유 동물종, 예컨대 사람에게 일일 개별 투여량으로 1회 또는 2 내지 4회에 걸쳐 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg(또는 약 1 내지 약 2500 mg/kg, 바람직하게는 약 5 내지 약 2000 mg/kg)의 투여량 범위내의 유효량으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.

활성 물질은 단위 투여량 당 화학식 1의 화합물 또는 이들의 혼합물을 약 5 내지 약 500 mg을 포함하는 정제, 캡슐제, 용액제 또는 현탁액제와 같은 조성물로 또는 상처 치료용 국소 형태(화학식 1의 화합물 0.01 내지 5 중량 %, 일일 1 내지 5회 치료)로 사용될 수 있다. 이들 물질은 생리학상 허용되는 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등이나 또는 플라스티바스(폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소용 담체와 허용되는 제약 관행에 요구되는 바와 같이 통상의 방법으로 혼합할 수 있다.

본 발명의 화합물은 말초 혈관 질환을 치료하기 위해 국소적으로 투여되거나 또는 상기한 바와 같이 크림제 또는 연고제로 제제될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 또한 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액제와 같은 조성물로 제제될 수 있다. 화학식 1의 화합물 약 0.1 내지 500 mg을 허용되는 제약 관행에 의해 요구되는 단위 제형으로 생리학상 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제 등과 혼합할 수 있다. 이 조성물 및 제제중 활성 물질의 양은 지시된 범위의 적합한 투여량이 얻어지도록 한다.

본 발명은 현재 다음 실시예들에 의하여 더 설명될 것이고, 이는 본 발명의 바람직한 실시양태를 예시한다.

실시예 1

피나콜 에스테르 2의 제조

N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드

A.2-브로모-N-(3,4-디페닐-5-이속사졸릴)벤젠술폰아미드

오버헤드 기계적 교반기, 250 ml 첨가 깔대기 및 아르곤 라인으로 장착된 2 L 삼구 플라스크를 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드(150 g, 587 mmol, 구매 가능) 및 무수 피리딘(150 ml)으로 충전시킨다. 생성되는 경황색 용액을 얼음/염 조로 -18℃로(내부 온도) 냉각시킨다. 교반시키면서, 무수 피리딘(195 ml) 중의 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(69.1 g, 616 mmol, 구매 가능)을 1 시간 안에 첨가 깔대기를 통하여 적가한다. 내부 반응 온도는 첨가하는 동안 -6℃를 초과하지 않는다. 첨가한 이후에, 얼음/염 조를 제거하고 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 21 시간 동안 40℃에서 교반시킨다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물(3 L) 및 셀라이트(37.5 g)의 혼합물로 붓는다. 20 분 동안 교반시킨 후에, 이를 여과하고 물(250 ml x 3)로 세척한다. 목탄(45 g)을 가하여 여과한다. 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 셀라이트 패드를 물로 세척한다(500 ml x 3). 찬 HCl(6 N, 750 ml)을 적가하여 여과액을 산성화시키고 2 시간에 걸쳐 격렬히 교반시킨다. HCl을 가한 이후에 생성물의 침전이 발생하고 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반시킨다.

혼합물을 여과하고, 고체를 찬물로 세척하고(750 ml x 4), 3 일 동안 감압건조한다. 88 % 수율(HPLC 면적 백분율 = 97.4 %)로 황색을 띤 백색 고체인 본 단계의 표제 화합물을 얻는다(171 g). 얇은 층 크로마토그래피(TLC) : Rf = 0.47(와트만(Whatman)의 실리카 겔; 에틸 아세테이트(EtOAc) : 헥산/1:1; 구상화 CAM 또는 UV)

본 단계의 표제 화합물의 제조 별법:

1 L 삼구 플라스크는 아르곤 분위기하에서 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드(50 g, 196 mmol) 및 무수 1,2-디클로로에탄(125 ml)으로 충전한다. 생성되는 무색 용액을 0℃로 냉각시키고 무수 피리딘(40 ml, 396 mmol)을 가하고, 이어서 고체인 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(24.1 g, 196 mmol)을 가한다. 첨가한 이후에, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 21 시간 동안 55℃로 가열하고, 본 단계의 표제 화합물을 포함하는 조 반응 혼합물을 얻는다.

B.2-브로모-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술폰아미드

기계적 교반기가 장착된 1 L 삼구 플라스크는 아르곤 분위기에서 탄산 칼륨(130.5 g, 944 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드(DMF, 286 ml)로 충전한다. 불균질 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시킨다. 단계 A의 표제 화합물(125 g, 378 mmol)을 고체로서 가한다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 다시 교반시킨다. 메톡시에톡시메틸클로라이드(MEMCl, 47.5 ml, 415.8 mmol)를 40 분 안에 첨가 깔대기를 통하여 적가한다. 첨가한 이후에, 반응 혼합물을 40 분 동안 교반시킨다. 반응을 HPLC로 모니터한다.

반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ml)를 가하여 희석시키고, 5 분 동안 교반시키고 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트(200 ml x 2) 및 헥산(250 ml x2)로 세척한다. 여과액을 목탄(25 g)으로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로(50 ml x 3) 세정한다. 에틸 아세테이트 층을 배합하고 Na₂CO₃(1 M, 500 ml)로 세척한다. 수성층에서 침전이 일어난다. 이를 물을 가하여(750 ml) 억제한다. 수성층을 분리하고 버린다. 유기층을 물(750 ml), 염수(500 ml x 2)로 세척하고 Na₂SO₄상 건조하고, 여과하고 황색을 띠는 반고체로(157.3 g, 99 % 질량 평형) 농축된다.

잔류물을 에탄올(125 ml) 중에 용해시키고 20 시간 동안 냉동장치(0℃)에 보관한다. 결정화가 일어난다. 고체를 여과하고 감압건조한다. 황색을 띤 백색 고체인 본 단계의 표제 화합물을(75.65 % 수율, HPLC 면적 백분율 = 98.2 %)을 얻는다. TLC: Rf = 0.55(와트만의 실리카 겔; EtOAc:헥산/1:1; 구상화: CAM 또는 UV)

본 단계의 표제 화합물의 제조 별법

단계 A의 표제 화합물의 제조 별법에 의하여 얻은 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 회전식 증발기에서 40℃의 진하고 걸쭉한 오일(102 g)로 감압으로 농축시킨다. 진한 오일(98 g, 188 mmol)을 무수 디클로로메탄(240 ml)중에 용해시킨다. 디이소프로필에틸아민(97 ml, 4 당량)을 가하고 이어서 메톡시에톡시메틸 클로라이드(25.7 ml, 225.6 mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반시킨다.

반응 혼합물을 회전식 증발기에서 진하고 걸쭉한 오일로 감압으로 농축시키고, EtOAc(400 ml)중에 용해시키고 목탄(10 g)을 가한다. 목탄 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 셀라이트 패드를 EtOAc(100 ml x 3) 및 헥산(200 ml x 2)으로 세wjd한다. 여과액을 분별 깔대기로 옮기고 물(100 ml x 2), HCl(0.5 N, 100 ml x 2), 물(100 ml x 2) 및 염수(100 ml x 2)으로 세척하고, Na₂SO₄상 건조하고, 여과하고 걸쭉한 오일(64.9 g, 83 % 질량 평형)로 농축된다.

걸쭉한 오일을 에탄올(EtOH, 65 ml)중에 용해시키고, 얼음조로 0℃로 냉각시키고, 본 단계의 표제 화합물로 시딩하고 6 시간 동안 0℃에서 교반시킨다. 결정화가 일어난다. 고체를 여과하고 감압건조한다. 황색을 띤 고체인 본 단계의 표제 화합물을(62 % 총 수율, HPLC 면적 백분율 = 98.2 %)을 얻는다. TLC: Rf = 0.55(와트만의 실리카 겔; EtOAc:헥산/1:1; 구상화: CAM 또는 UV)

C. 2-보로노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술폰아미드

오버헤드 기계적 교반기, 가스 어댑터, 열전기쌍, 및 격벽으로 장착된 건조 삼구 1 L 둥근바닥 플라스크는 단계 B의 표제 화합물(40.0 g, 95.4 mmol)로 충전하고, 이어서 완전히 탈가스시키고 아르곤 분위기 하에 보관한다. 테트라히드로푸란(THF, 185 ml)을 주사기를 통하여 가하고 혼합물을 약 -100℃(내부 온도)로 냉각시킨다. n-부틸 리튬(n-BuLi, 42.5 ml 101 mmol, 헥산중의 2.38 M)을 내부 온도가 -97℃ 내지 -101℃ 사이에서 유지될 때, 16 분에 걸쳐서 적가한다. 담황오렌지색 용액을 추가의 16 분 동안 -98℃ 내지 -101℃에서 교반시킨다.

THF(24 ml)중의 트리메틸보레이트(16.0 ml, 140.9 mmol)을 내부 온도가 -96℃ 내지 -99℃ 사이에서 유지될 때, 14.5 분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 약 -93℃ 내지 -101℃에서 약 44 분 동안 및 약 -93℃ 내지 약 -72℃에서 추가 39 분 동안 교반시킨다. HCl(3.0 N, 120 ml, 360 mmol)을 반응(약 -7℃로 발열하는 용액)에 가하고 20 분동안 교반시킨다(-7℃ 내지 +6℃). 두 층을 분별 깔대기에서 분리하고, 수성상을 톨루엔(3 x 120 ml) 및 t-부틸 메틸 에테르(MTBE, 3 x 100 ml)로 세척한다. 배합된 유기층을 염수(4 x 100 ml)로 세척하고, Na₂SO₄상 건조하고, 회전식 증발기에서 본 단계의 표제 화합물을 포함하는 약 100 ml 부피로 농축시킨다(HPLC 면적 백분율 = 97.7 %)

본 단계의 표제 화합물의 제조 별법

교반 막대로 장착된 500ml 삼구 플라스크는 단계 B의 표제 화합물(20.0 g, 47.7 mmol)로 충전하고 0.5 시간 동안 아르곤으로 처리한다. 무수 THF(200 ml)를 주사기를 통하여 가하고 플라스크를 아세톤/드라이아이스 조 중에서 -78℃로 냉각시킨다. 페닐 리튬(PhLi, 37.1 ml, 48.2 mmol, 시클로헥산-에테르 중의 1.3 M, J. Organomet. Chem., 186, 155(1980)에 따라서 적정되어 1.3 M로 측정됨)을 25 분 에 걸쳐 추가 깔대기를 통하여 가한다. PhLi의 첨가 속도는 반응 혼합물의 내부 온도가 -75℃ 이하로 유지되도록 한다. 생성되는 용액을 15 분 동안 -78℃에서 유지하고 이어서 THF(5 ml)중의 트리메틸보레이트(10.8 ml, 95.4 mmol) 용액을 15 분에 걸쳐서 반응 혼합물에 적량으로 캐뉼레이팅한다. 트리메틸보레이트/THF 용액을 첨가 이전에 얼음물 조에서 냉각시킨다. 첨가 속도는 반응 혼합물의 내부 온도가 -73℃ 이상이 되지 않도록 유지한다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 THF(10 ml) 중의 아세트산(15 ml) 용액을 적가하여 켄칭한다. 산성화 용액을 10 분 동안 -78℃에서 교반시키고 이어서 용액을 0℃로 가온한다. 여기에 1 N HCl(25 ml)을 적가한다. (1 N HCl은 12 N HCl 42 ml를 물 500 ml로 희석시켜서 제조한다. 과다 산을 가하여 완전한 켄칭을 확실하게 한다. HCl 용액을 첨가 이전에 얼음/물 조에서 전냉각시킨다.) 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고 t-부틸 메틸 에테르(TBME, 4 x 250 ml)로 추출한다. 유기층을 배합하고 0.5 N NaOH(4 x 25 ml)로 추출한다. 수성층을 배합하고 TBME(1 x 100 ml)로 역 추출한다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시키고 pH는 6 N HCl을 적가하여 2.0(pH 미터)으로 조절하고 신속히 교반시킨다. 산성화 용액을 TBME(4 x 250 ml)로 추출하고, 유기층을 저류하고 무수 MgSO₄상 건조한다. 현탁액을 여과하고 용액을 농축시켜 담갈색 오일인 본 단계의 보론산 표제 화합물(17.1 g, 93 %, HPLC 면적 백분율 = 88 %)을 얻는다.

HPLC 조건: 칼럼 - YMC ODS-A, 6 x 250 mm; 233 nm에서 모니터함; 유속 - 1.5 ml/분; 용매 A(%): H₂O/MeOH/H₃PO₄90:10:0.2; 용매B (%): H₂O/MeOH/H₃PO₄10:90:0.2; 구배: 40 % B 내지 100 % B, 10 분에 걸쳐 선상 구배, 5 분 동안 100 % B, 5 분 동안 40 % B; 본 단계의 표제 화합물에 대한 보류 시간 = 8.3 분.

D.N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드

단계 C로부터의 혼합물을 톨루엔(170 ml)으로 희석하여 총 부피가 약 270 ml가 되게 하고, 플라스크를 딘 스탁(Dean-Stark) 트랩 및 자기 교반 막대로 장착한다. 피나콜(11.6 g, 98.2 mmol)을 가하고 생성되는 혼합물을 가열하여 약 1.25 시간 동안 환류한다. 물을 딘 스탁 트랩으로부터 배수하고 용액을 이어서 실시예 3에서와 같이 사용한다.(98 % 전환, HPLC 면적 백분율 93.6 %) 역상 HPLC 칼럼: YMC-팩 ODS-A; 150 x 6 mm; S-5 mm, 120 A 및 233 nm에서 모니터함; 용매: A = 90 % 물, 10 % 메탄올 및 0.2 % H₃PO₄; B = 10 % 물, 90 % 메탄올 및 0.1 % H₃PO₄; 유속: 100 ml/분; 구배: 10 분내에 40 % B 내지 100 % B. 보압 시간: 100 % B에서 5 분. 40 % B로 낮추고 5 분간 보압. 본 실시예의 표제 화합물에 대한 보류 시간 = 11.5 분.

본 실시예의 표제 화합물의 제조 별법

단계 C의 표제 화합물의 제조 별법에서 얻어지는 보론산(17.1 g, 44.5 mmol)을 무수 톨루엔(425 ml) 및 피나콜(5.51 g, 46.7 mmol) 용액 중에 용해시킨다. 플라스크를 오일조에 두고 2 시간 동안 120℃로 가열하고(주의: 반응을 초반 40 분 안에 완료함) 물을 딘-스탁 트랩(플라스크 및 트랩은 박으로 커버됨; 혼합물은 대략 0.5 시간 안에 신속하게 비등함) 및 응축기를 사용하여 연속적으로 제거한다. HPLC에 의한 분취량의 분석(CDCl₃로 반복된 공비 제거에 의하여 마무리 작업)은 보론산 개시 물질이 본 실시예의 표제 화합물로 완전히 전환하는 것을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜서 톨루엔 용액인 본 실시예의 표제 화합물을 얻고, HPLC 면적 백분율은 86 %이다. 보론산에서 피나콜 에스테르로의 전환에 대해 100 % 수율이 추측된다. 본 실시예의 표제 화합물의 조 용액 부분을 실시예 3에서 사용한다. 본 실시예의 표제 화합물의 보류 시간 = 12.4 분(보론산 개시 물질에 대해 설명된 HPLC 조건을 사용)

실시예 2

할로페닐 화합물 3의 제조

2-(4-요오도페닐)옥사졸

A. N-(2,2-디메톡시에틸)-4-요오도벤즈아미드

KHCO₃(80.0 g, 0.80 mol)를 물(900 ml) 및 아세톤(400 ml)중의 아미노아세탈디하이드 디메틸 아세탈(82.9 g, 86.0 ml, 0.79 mol, 구매 가능함) 용액에 가하고 생성되는 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시킨다. 아세톤(600 ml)중의 4-요오도벤조일 클로라이드(200.0 g, 0.75 mol) 용액을 첨가 깔대기를 통하여 1.5 시간에 걸쳐 아미노아세틸디하이드 디메틸 아세탈 용액에 적가하고 기계적으로 교반시킨다. 플라스크의 첨가 깔대기 및 내벽을 아세톤(50 ml)으로 세척하고 얼음조를 제거한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시킨다(반응을 1.5 시간 안에 완료함).

반응 혼합물은 회전식 증발기에서 용매 1.0 l를 제거함으로써 농축하고 이어서 EtOAc(4 x 350 ml)로 추출한다. 유기층을 저류하고, 포화 NaHCO₃(1 x 250 ml) 이어서 H₂O(1 x 250 ml)로 세척하고 MgSO₄(50.0 g)상 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하여 백색 고체를 얻는다(용매 증발시에, 고체가 가끔 플라스크의 측면을 긁음). 고체는 12 시간 동안 하우스 진공상태하에서 건조한다(246.5 g, 98 %, HPLC 면적 백분율 = 99.7 %).

녹는점(mp) = 89 - 90 ℃

원소 분석(%) = C₁₁H₁₄NO₃I

이론치 : C, 39.42; H, 4.21; N4.18

측정치 : C, 39.42; H, 4.22; N4.07

B.2-(4-요오도페닐)옥사졸

이튼 시약은 아르곤하 95℃에서 메탄술폰산(2000 ml)에 P₂O₅(200 g) 대략 50 g 부로 가하고 격렬하게 기계적으로 교반시킨다. 일부씩 P₂O₅를 가하는 것은 플라스크 바닥에 경질의 덩어리가 형성되는 것을 방지한다. 투명한 담갈색 용액을 얻는다. 이튼 등, J. Org. Chem., 38, 4071-4073(1973).

이튼 시약(2000 ml)을 포함하는 3 L 삼구 둥근 바닥 플라스크는 응축기로 장착되고 단계 A의 표제 화합물(200.0 g, 0.60 mol)로 충전된다. 반응 혼합물을 오일조에 넣고 아르곤의 정압 하에서 교반시키면서 가열한다. (반응 혼합물을 예열조에 넣는 것보다 오히려 요구 온도까지 가온시키는 것이 유익하다고 알려져 있다.) TLC에 의해 반응을 모니터하는 것은 반응의 제1단계가 디메틸아세탈기가 대응 알데히드:

로 가수분해 이어서 결정화임을 나타낸다(Rf = 0.11). 오일조 온도를 조절하여 반응 혼합물의 온도를 130-134℃ 사이로 조절한다. (오일조의 온도는 138-141℃에서 유지된다). 7.5 시간 이후에, TLC에 의한 분취량의 분석(H₂O에 첨가하고 EtOAc로 추출하여 마무리 작업)은 개시 물질의 완전한 소멸 및 단일 신규 점적의 생성을 나타낸다.

반응 혼합물을 아르곤하에서 30℃로 냉각시키고, 대략 같은 세 부로 나누고, 각 부를 얼음/물의 슬러리(대략 6.0 L)에 붓고 기계적 교반기를 사용하여 격렬히 교반하고 외부 냉각시킨다. 갈색을 띤 회색 침전물이 형성된다. 생성되는 현탁액을 2 시간 동안 교반하고 고체를 중간 다공성 소결 유리 깔대기를 통하여 감압여과에 의하여 수집하고, 얼음물(1 L)로 세척하고 필터 케이크를 깨뜨린다. 고체를 5 일 동안 공기 건조하여 회색 분말(151. 7 g, 93 %)을 얻는다. 조 물질(151.7 g)을 아세토니트릴(2 L)중에 용해시키고(열 건(gun)으로 온건하게 가온; 흑색 응결 고체의 소량이 플라스크내에 용해되지 않고 남아 있음) 활성탄(15.2 g)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과한다(100.0 g). 셀라이트 패드를 아세토니트릴(2 x 100 ml)로 세척한다. 여과액은 감압하에서 5 L 둥근 바닥 플라스크내에서 대략 1180 ml로 농축시킨다. 플라스크를 고체가 완전히 용해될 때까지 열 건으로 가온한다. 생성되는 뜨거운 용액에, 끓는 물(295 ml)을 2부로 가하고, 플라스크를 거의 끓을 때까지 가열하고 각각을 첨가한 후에 온건하게 돌린다. 용액을 거의 끓을 때까지 다시 한 번 가열하고, 플라스크를 덮고 48 시간 동안 실온에 보관하고(1.5 시간내에 다소의 결정체가 관찰됨) 이어서 4 일 동안 4℃에서 보관한다. 형성되는 결정체를 감압여과로 수집하고 아세톤니트릴:물(4:1, 150 ml)의 빙냉 용액으로 세척하고, 20 시간 동안 공기 건조한다. 담황색 결정체인 본 실시예의 표제 화합물을 얻고 이를 하우스 진공하에서 더 건조한다(107.2 g, 66 %, HPLC 면적 백분율 = 99.7 %). 표제 화합물의 두 번째 수확물은 모액의 농축으로 얻어지는 황색 고체의 재결정으로 수집한다(27.4 g, 17 %, HPLC 면적 백분율 = 98.4 %).

m.p. = 107 - 109℃

원소분석 C₉H₆NOI

이론치 : C, 39.88; H, 2.23; N, 5.17

측정치 : C, 40.00; H, 2.09; N, 5.14

실시예 3

화학식 1 화합물의 제조

N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드

피나콜 에스테르 2 및 할로페닐 화합물 3의 커플링

A.N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-옥사졸-2-일 -[1.1'-비페닐]-2-술폰아미드

오버헤드 기계적 교반기, 가스 어댑터, 열전기쌍, 환류 응축기, 및 격벽으로 장착된 건조 삼구 2 L 둥근바닥 플라스크는 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂, 0.54 g, 2.38 mmol) 및 트리페닐포스핀(Ph₃P, 1.7 g, 6.44 mmol)로 충전하고, 탈가스시키고 아르곤 분위기 하에 보관한다. THF(85 ml)을 가하고 혼합물을 70 분 동안 65℃에서 가열한다. 용액은 차츰 녹황색에서 밝은 황색으로 변화한다. 탈가스된, 실시예 2의 표제 화합물(25.9 g, 95.6 mmol)의 톨루엔 용액(270 ml) 및 상기와 같이 제조된(실시예 1의 단계 D 참조, 44.45 g, 95.4 mmol) 실시예 1의 조 표제 화합물, 이어서 탈가스된 95 % 에탄올(EtOH, 285 ml), 및 탈가스된 2.0 M Na₂CO₃용액(306 ml, 612 mmol)을 주사기를 통하여 가한다. 결과로 생기는 적색 용액을 약 1.75 시간 동안 약 75℃(내부 온도)에서 가열한다. 가열조를 제거하고, 혼합물을 대기 온도로 냉각시킨다. 층을 분별 깔대기에서 분리하고, 물(250 ml)을 가하고 수성층을 CH₂Cl₂(6 x 400 ml)로 세척한다. 배합된 유기층을 MgSO₄상 건조하고, 중성탄(노릿(Norit), 5.0 g)으로 처리하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시키고, 밤새 동적 고진공하에서 유지하여 적색 오일인 본 단계의 표제 화합물(62.4 g, 140 %)을 얻는다(HPLC 면적 백분율 >85 %).

본 단계의 표제 화합물의 제조 별법

오버헤드 기계적 교반기, 환류 응축기, 및 아르곤 유입구로 장착된 2 L 삼구 플라스크는 Pd(OAc)₂및 트리페닐포스핀으로 충전한다. 플라스크는 18 시간 동안 아르곤을 서서한 방출하여 퍼징한다. 무수, 탈가스된 THF(67 ml)를 주사기를 통하여 가하고, 플라스크를 75℃로 예열된 오일조안에 담그고, 교반시킨다. 20 분 후에, 내부 온도는 60℃에 이른다. 혼합물을 버건디 색이 나는 시간에 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 아르곤의 적은 출구 압력하에서 실온으로 냉각시킨다. J. Org. Chem., 1994, 59, 8151; Organometallics, 1992, 11, 3009를 참조한다.

커플링

실시예 2의 표제 화합물(10.0 g)은 실시예 1의 단계 D의 표제 화합물(110 ml, 피나콜 보로네이트의 38.74 mmol, 조 보로네이트 용액 총 부피의 87 %)의 제조 별법으로 제조된 피나콜 보로네이트의 톨루엔 용액의 일부분에 가한다. 혼합물을 교반시키고, 무수 에탄올(55 ml)을 가하고, 플라스크를 격벽으로 밀폐하고 용액을 얻을 때까지 교반한다. 1 시간 동안 온건한 속도에서 용액으로 아르곤 기포를 만들어서 용액을 탈가스시킨다. 이어서 용액은 아르곤의 정압하에서 캐뉼러를 통하여 촉매의 냉각된 용액을 포함하는 반응 용기에 충전된다. 플라스크를 무수, 탈가스된 에탄올(55 ml)로 세정하고 아르곤의 정압하에서 캐뉼러를 통하여 반응 용기로 옮겨진다. 탈가스된 2M Na₂CO₃용액(118 ml)을 캐뉼러를 통하여 가하고, 교반을 개시하고, 플라스크를 78℃로 예열된 오일조내에 담고, 내부 온도를 69-70℃에 이르게 한다. 1.75 시간 이후의 HPLC 및 TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타낸다. 반응 시간 2 시간 이후에, 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 물(100 ml) 및 EtOAc(100 ml)를 교반하면서 가한다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAC(3 x 100 ml, 1 x 50 ml)로 추출한다. 배합된 유기물을 반염수(1 x 60 ml)로 세척하고 교반하면서 무수 MgSO₄(40 g)상 건조한다. 용액을 여과하고, 최초 플라스크 및 여과 깔대기를 EtOAc(2 x 100 ml)로 세척한다. 이 방법으로 총 부피 785 ml의 조 커플링 용액을 얻는다. HPLC 분석으로 조 HPLC 면적 백분율 88.9 %를 얻는다. 용액을 순도 평가를 위하여 부로 나눈다. 예를 들면, 조 커플링 용액(39 ml)의 5 부피 %를 취하여 회전식 증발기에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔(12 ml) 중에 용해시키고, C(0.9 g, 100 질량 %)를 가하고 혼합물을 30 분 동안 88℃ 오일조에서 교반한다. 트리티오시아누산(TMT, 407 mg, 2.3 mmol, 추정된 Pd 함량에 대한 50 몰 당량)을 가하고 혼합물을 오일조에서 30 분 동안 교반하고, 얼음조에서 0℃로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트 패드를 톨루엔(2 x 10 ml)으로 세정하고, 여과액을 1N NaOH(2 x 10 ml)로 세척한다. 상 분리는 ∼3 분이 필요하다. 톨루엔 층을 MgSO₄상 건조하고, 여과하고 농축시켜 본 단계의 조 표제 화합물, 0.76 g, 87 % 질량 평형을 얻는다. 팔라듐 함량은 <1 ppm으로 결정한다. 추가의 실험은 TMT 25 당량이 Pd를 < 10 ppm으로 감소시키기에 적합하다는 것을 나타낸다.

상기에 설명된 조 커플링 용액(78 ml)의 10 부피 %는 50 중량 % C(0.9 g)와 ∼60℃로 교반하고 30 분 동안 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc로 세정하고, 본 발법을 목탄의 새로운 부분으로 반복한다. 용액을 농축시켜 2.29 g(131 % 질량 평형)을 얻는다. 잔류물을 무수 에틸 에테르로 2 번 공비 제거한다. 잔류물을 에테르(11 ml)중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 표제 화합물로 시딩하고 교반시킨다. 고체가 용액으로부터 침전한다. 1 시간 이후에, 헥산(5 ml)을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고, 수집하고 빙냉 2:1 에테르:헥산으로 세척하여, 엷은 황색 분말의, HPLC 면적 백분율이 95.8 %(진행중에)인 본 단계의 표제 화합물(1.07 g, 실시예 1의 단계 B의 표제 화합물로부터 58 %)을 얻는다.

HPLC 조건:

칼럼 - YMC ODS-A, 6 x 250 mm

233 nm에서 모니터,

유속 - 1.5 ml/분

용매 A (%) : H₂O/MeOH/H₃PO₄90:10:0.2

용매 B (%) : H₂O/MeOH/H₃PO₄10:90:0.2

구배 : 40 % B 내지 100 % B, 10 분에 걸친 선상 구배, 5 분에서 100 % B, 4 분에서 40 % B.

본 단계의 표제 화합물에 대한 보류 시간: 12.8 분

본 단계의 표제 화합물의 두 번째 제조 별법, 역 커플링 방법:

500 L 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크는 아르곤 분위기 하에서 실시예 2의 표제 화합물(10 g, 37.3 mmol), 무수 THF(250 ml), 톨루엔(50 ml) 및 트리이소프로필보레이트(B(OiPr)₃, 50 ml)로 충전한다. 생성되는 무색 용액을 -75℃로 냉각하고 n-부틸 리튬(36 ml, 헥산중의 1.43 M, 51.5 mmol)을 1 시간안에 적가한다. 첨가하는 동안 내부 온도를 -73℃ 이하로 유지한다. 반응은 THF(25 ml)중에 아세트산(4 ml)을 첨가하면서 켄칭하고 회전식 증발기에서 농축시킨다. 톨루엔(100 ml) 및 메탄올(100 ml)을 가하고 용매를 40℃에서 회전식 증발기에서 제거한다. 이를 수회 더 반복한다.

생성되는 잔류물을 NaOH(100 ml, 100 mmol, 1N)중에 용해시키고 헥산(25 ml) 및 TBME(25 ml)로 2 회 추출한다. 다음 화합물을 얻는다.

수성층을 EtOH(100 ml) 중의 NaHCO₃(8.4 g, 100 mmol)의 혼합물에 가하고, 톨루엔(100 ml)중의 실시예 1의 단계 B의 화합물 용액(14.4 g, 34.4 mmol)을 가한다. 생성되는 혼합물을 15 분 동안 아르곤으로 기포화한다.

상기 반응이 마무리되는 동안, 50 ml 둥근 바닥 플라스크는 트리페닐포스핀(676.8 mg, 2.58 mmol) 및 THF(30 ml)로 충전하고, 15 분 동안 아르곤으로 기포화한다. Pd(OAc)₂(193.4 mg, 0.86 mmol)를 가하고 혼합물을 아르곤하에서 1 시간 동안 65℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 에탄올/톨루엔/물 혼합물중에 가한다. 생성되는 불균질 혼합물을 6 시간 동안 75℃로 가열한다. HPLC는 모든 개시 물질이 소모되었다는 것을 나타낸다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 회전식 증발기에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트(250 ml) 및 목탄(10 g)을 가한다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(25 ml x 4)로 세정한다. 여과액을 500 ml 분별 깔대기로 옮기고 물(100 ml x 2) 및 염수(100ml x 2)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층들을 배합하고, 트리티오시아누산(TMT, 4 g)과 혼합하고 45 분 동안 45℃에서 가열한다. 이를 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(25 ml x 4)로 세척한다. 유기층을 배합하고 NaOH(200 ml x 2, TMBE(300 ml)를 가하여 에멀젼을 최소화함), 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하고, Na₂SO₄상 건조하고, 여과하고 17.5 g으로 농축시킨다(98 % 질량 평형).

조 생성물을 에탄올(17.5 ml)중에 용해시킨다. 용액(∼8.8 ml)의 반을 2 일 동안 0℃ 냉동장치에 보관한다. 결정화가 발생한다. 고체를 여과하고 감압건조한다. 생성물을 황색을 띠는 고체(6 g, 67 % 실시예 2의 표제 화합물로부터 총 수율, HPLC 면적 백분율 = 99.1 %)

HPLC 조건:

칼럼 - YMC ODS-A, 6 x 250 mm

233 nm에서 모니터,

유속 - 1.5 ml/분

용매 A (%) : H₂O/MeOH/H₃PO₄90:10:0.2

용매 B (%) : H₂O/MeOH/H₃PO₄10:90:0.2

본 단계의 표제 화합물에 대한 보류 시간: 12.8 분

B.N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드

오버헤드 기계적 교반기, 열전기쌍, 및 환류 응축기를 장착한 삼구, 3-L 둥근 바닥 플라스크는 95 % 에탄올(620 ml)중의 단계 A의 조 표제 화합물(62.45 g)의 밝은 황색 용액으로 충전한다. 교반시키는 동안, 6 N HCl(620 ml)을 신속히 가하고 혼합물을 가열하여 100 분 동안 87℃에서 환류하여, 담오렌지색 용액을 얻는다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 얼음조를 사용하여 ∼0-4℃로 냉각하고나서 5 N NaOH(∼850 ml)를 사용하여 pH ∼13으로 염기화시킨다. 수산화나트륨 용액은 온도가 30℃ 이상 오르지 않도록 10 분에 걸쳐 서서히 가한다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고 물 250 ml를 가하고 생성되는 침전물을 여과하고 물(200 ml)로 세척한다. 여과액을 ∼40℃에서 회전식 증발기로 진공하에서 농축시켜서 에탄올의 대부분을 제거한다. 본 실시예의 표제 화합물의 나트륨 염의 침전이 농축시에 발생한다. 현탁액을 ∼10℃로 냉각하고 여과하고 염수(2 x 150 ml)로 세척한다. 고체를 15 분 동안 공기 건조하고 2 L 플라스크로 옮기고 뜨거운 물 1 L중에 용해시킨다. 용액을 연마 여과하고 물(150 ml)로 세척하고 2 L 분별 깔대기로 옮긴다. 수성층을 1:1 에틸 아세테이트:헥산(2 x 1 L) 및 헥산(500 ml)으로 세척한다. 황색 수성층을 이어서 ∼7℃로 냉각시키고 격렬히 교반시키는 동안, pH ∼9.0 에서 2.6으로 매우 서서히 산성화하여 본 실시예의 표제 화합물을 침전시킨다. ∼10 분 동안 교반시키면서 슬러리를 여과하고 여분의 물로 세척하여 모든 잔여 산을 제거하고 공기 건조하여 회색을 띠는 백색 고체인 생성물 31.5 g(84 %)을 얻는다.

상기 고체의 A 5.0 g부를 에틸 아세테이트(25 ml)중에 용해시키고 트리티오시아누산(TMT, 0.23 g)으로 처리한다. TMT는 생성물로부터 잔여 팔라듐의 제거를 용이하게 하기 위해 가하여진 킬레이트제이다. 혼합물을 온건하게 끓이고 이어서 ∼65℃에서 15 분 동안 오일조에서 가열한다. 노릿(Norit) 목탄(5.1 g)을 혼합물에 가하고 가열을 추가의 30 분 동안 계속한다. 이어서 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 셀라이트 베드를 통하여 여과하고 에틸 아세테이트(25 ml)로 세척한다. 여과액을 분별 깔대기로 옮기고 1.0 N HCl(1 x 75 ml) 및 물(1 x 75 ml)로 세척한다. HCl 세척은 잔여 TMT를 제거한다. 이어서 유기층을 노릿 목탄(0.5 g)으로 처리하고 온건하게 가열하고 셀라이트 베드를 통해 여과한다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 순수 에탄올(20 ml)중에 용해시키고, 가열하고 이어서 물(10 ml)을 가한다. 용액을 시딩하고 교반시키면서 냉각시키고 16 시간에 걸쳐 결정화한다. 결과로서 생기는 결정체를 여과하고 에탄올:물(1:1; 10 ml)로 세척하고 진공 건조하여 본 실시예의 순수 표제 화합물 4.0 g을 얻는다(단계 A의 표제 화합물로부터 총 수율 66 %, HPLC 면적 백분율 = 99.02 %). m.p. = 145.1℃(고 융점 동질 이상체)

실시예 4

화학식 1 화합물의 제조

보론산 염 9와 요오도페닐 화합물 III의 커플링

A.2-보로노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠-술폰아미드, 이나트륨염

자기 교반 막대, 가스 어댑터, 열전기쌍, 및 격벽으로 장착된 건조 삼구 100 ml 둥근 바닥 플라스크를 실시예 1의 단계 B의 표제 화합물(5.0 g; 11.9 mmol)로 충전하고, 이어서 완전히 탈가스시키고 아르곤 분위기하에 둔다. THF(23 ml)를 주사기를 통하여 가하고 혼합물을 -100℃(내부 온도)로 냉각시키고 격렬히 교반시킨다. 혼합물을 격렬히 교반하는 동안, 내부 온도를 -95℃ 내지 -100℃ 사이에서 유지하면서 n-BuLi(5.30 ml, 12.6 mmol)를 19 분에 걸쳐 적가한다. 담오렌지황색 용액을 약 -100℃에서 추가의 12 분간 교반시킨다. 온도를 -95℃ 내지 -100℃ 사이에서 유지하면서 THF(3.0 ml) 중에 용해되어 있는 트리메틸보레이트(2.0 ml, 17.6 mmol)를 12.0 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 약 -95℃ 내지 -100℃에서 약 50 분 동안 교반하고, 이어서 약 -78℃ 내지 -72℃에서 추가의 40 분간 교반시킨다. 보레이트 에스테르를 약 -72℃에서 1.0 N HCl(2.0 ml, 2.0 mmol)을 가하여 가수분해시키고, 용액을 대기 온도로 가온하고 약 60 분 동안 교반시킨다. Na₂CO₃(55 ml, 2.0 M, 110 mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 완전히 탈가스시키고 아르곤 분위기하에 둔다. 이 물질은 이어서 다음 단계에서 그대로 사용된다(순도 = 95.9 %, HPLC). YMC ODS-A 칼럼, 150 mm x 6.0 mm, S-3 μm, 120 A; 유속 - 1.0 ml/분. 0.0 분에서 용매 시스템은 A (40 %)(A = 90 % MeOH/10 % H₂O/0.1 % H₃PO₄) 및 B(60 %)(B = 90 % H₂O/10 % MeOH/0.2 % H₃PO₄)로 이루어진다. 15.0 분에서 용매 조성물은 100 % A로 이루어진다. 15.1 분 내지 20.0 분에서 용매 조성물은 A(40 %) 및 B(60 %)이다. 본 단계의 표제 화합물에 대한 보류 시간 Rt는 7.5 분이다. 검출기는 233 nmm에서 작동한다.

B.N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-옥사졸-2-일-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드

기계적 교반기, 가스 어댑터, 열전기쌍, 환류 응축기, 및 격벽으로 장착된 건조 삼구 300 ml 둥근 바닥 플라스크는 Pd(OAc)₂(0.16 g, 0.71 mmol) 및 Ph₃P(0.5 g, 1.93 mmol)로 충전하고, 탈가스시키고 아르곤 분위기하에 둔다. THF(30 ml)를 가하고 혼합물을 약 70 분 동안 ∼65℃에서 가열한다. 색이 점차로 녹오렌지색에서 황색으로 변한다. 실시예 2의 표제 화합물(3.23. g, 11.9 mmol)의 탈가스된 톨루엔(85 ml) 및 EtOH(64 ml) 용액, 이어서 단계 A의 표제 화합물의 탈가스된 용액을 주사기를 통하여 가한다. 적색 용액을 ∼75℃(내부 온도)에서 1.5 시간 동안 가열한다. 가열조를 제거하고, 혼합물을 대기 온도fh 냉각시킨다. 층들을 분별 깔대기에서 분리하고, 물(50 ml)을 수성층에 가하고 수성층을 EtOAc(3 x 200 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(1 x 75 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 노릿 중성 목탄 5.0 g으로 처리하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시키고, 밤새 진공하에(약 0.1 mmHg) 유지하여 적색 오일인 본 단계의 표제 화합물(6.17 g, 111 %)을 얻는다(순도 > 80 % HPLC).

C.N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드

환류 응축기 및 자기 교반 막대로 장착된 건조 250 ml 둥근 바닥 플라스크를 단계 B의 조 생성물(6.17 g, 이론값 5.56 g, 11.9 mmol), 95 % EtOH(60 ml), 6.0 N HCl(60 ml)으로 충전하고 2 시간 동안 환류하여 가열한다. 혼합물을 대략 5℃로 냉각하고, 수성 NaOH는 대략 25℃ 이상의 온건한 온도 상승으로 대략 pH 13으로 가하고, 연마 여과하고, 물(50 ml)을 가한다. 용액을 40℃에서 농축하여 대부분의 EtOH(∼55-60 ml)를 제거한 후에, 백색 고체가 형성된다. 혼합물을 20 분 동안 0℃로 냉각하고, 여과하고 생성되는 백색 고체를 염수(2 x 50 ml)로 세척하고, 이어서 12 시간 동안 진공(∼0.1 mmHg)하에서 건조한다. 백색 고체를 뜨거운 물(80 ml)중에 용해시키고 연마 여과한다. 수성 용액을 분별 깔대기에 두고 1/1 EtOAc/헥산(2 x 50 ml) 및 헥산(75 ml)으로 세척한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 격렬히 교반시키고, 1.0 N HCl을 pH = 1.0일 때까지 서서히 가하고, 이어서 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 유지한다. 여과하고 물(3 x 50 ml)로 세척하여 회색을 띤 백색 고체를 얻고, 이를 3 시간 동안 감압건조한다. 백색 고체를 이어서 EtOAc(65 ml)중에 용해시키고, 트리티오시아누산(0.20 g, 1.13 mmol)을 가하고 혼합물을 30 분 동안 65℃에서 가열한다. 목탄(노릿 중성, 5.0 g)을 가하고 혼합물을 65℃에서 추가의 30 분 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, EtOAc(3 x 50 ml)로 세척하고, ∼60 ml 부피로 농축시킨다. 혼합물을 1.0 N NaOH(3 x 50 ml)로 세척하고, 염수(50 ml)뿐만 아니라 NaCl(3.0 g, 637 mmol)을 수성층에 가한다. 혼합물 수용액을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 염수(2 x 50 ml)로 세척한다. 생성되는 백색 고체를 뜨거운 물(200 ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 격렬히 교반시키고, 1.0 N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 서서히 가하고, 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 유지한다. 이를 여과하고 물(3 x 50 ml)로 세척하여 회색을 띠는 백색 고체를 얻고, 이를 ∼16 시간 동안 진공(0.1 mmHg) 하에서 ∼45℃에서 건조하여 회색을 띠는 백색 고체 2.4 g(50 % 수율)을 얻는다. 고체(2.25 g)를 70℃에서 95 % EtOH/물(9.0 ml/5.0 ml)중에 용해시킨다. 대기 온도로 서서히 냉각시키고(1.5 시간) 밤새 5℃로 냉각시켜서 백색 결정체 물질을 얻고 이를 여과하고 찬 95 % EtOH/물(3.0 ml/5.0 ml)로 세척하고 48 시간 동안 진공(∼0.1 mmHg)하에서 건조하여 백색 고체인 본 실시예의 표제 화합물 2.1 g을 얻는다(단계 B의 표제 화합물로부터 총 수율 46.9 %). TLC는(2/1 헥산/EtOAc, 염료 KMnO₄) 반응이 2 시간 이후에 완결되는 것을 나타낸다. m.p. = 143.07℃

Claims

(a) 팔라듐(0) 촉매, 및 임의로 염기의 존재하에서, 하기 화학식 2의 피나콜 에스테르 또는 그의 염을, 하기 화학식 3의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서, 화학식 4의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는, 다음 화학식 1의 비페닐 술폰아미드, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염의 제조 방법.

<화학식 1>

(상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,

X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이며,

R¹, R², R³및 R⁴는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷,

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이거나, 또는

(k) R³및 R⁴가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2임)

<화학식 2>

(상기식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 3>

(상기식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 4>

(상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있음)
(a) 팔라듐(0) 촉매 및 임의로 염기의 존재하에서, 화학식 2a의 피나콜 에스테르 또는 그의 염을 화학식 3a의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 4a의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호시켜서 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 1a의 화합물, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염의 제조 방법.

<화학식 1a>

(상기식에서,

R¹및 R²는 각각 고리 탄소직접 결합되어 있고 각각 독립적으로 상기에 R³및 R⁴에 대해 기술된 (a) 내지 (j) 기로부터 선택되며,

R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이고,

J는 O, S, N 또는 NR¹⁵이고,

K 및 L은 N 또는 C이되, K 또는 L 중 적어도 하나는 C이고,

R¹⁵는 수소, 알킬, 히드록시에톡시 메틸 또는 메톡시에톡시 메틸이고,

p는 0 또는 1 내지 2의 정수임)

<화학식 2a>

<화학식 3a>

<화학식 4a>
제2항에 있어서, 팔라듐(0) 촉매는 팔라듐(II) 염 및 트리페닐포스핀인 방법.
제3항에 있어서, 팔라듐(II) 염이 팔라듐 아세테이트인 방법.
제2항에 있어서, 염기가 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨 수용액인 방법.
제2항에 있어서, "prot"은 메톡시에톡시메틸 또는 2-에톡시에틸인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염의 할로기가 브로모, 클로로, 또는 요오도인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염이 단계 (b) 이후에 용액으로부터 결정화되는 방법.
제2항에 있어서, 잔여 팔라듐이 킬레이트제를 사용하여 단계 (a) 이후에 제거되는 방법.
제2항에 있어서, 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염이 N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술판아미드이고, 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염이 2-(4-요오도페닐)옥사졸이고, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염이 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드인 방법.
화학식 2의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 2>

(상기식에서, 페닐 고리는 예를 들어 추가로 치환될 수 있고, "prot"은 질소 보호기를 나타내며,

X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이고,

R³및 R⁴는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷,

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이거나, 또는

(k) R³및 R⁴가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2임)
제11항에 있어서, 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 2a>

(상기식에서, R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹임)
제12항에 있어서, N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젤술판아미드인 화합물.
(a) 유기 염기 및 유기 용매의 존재하에서, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 6의 아민 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(b) 화학식 7의 화합물 또는 그의 염의 질소를 보호하여 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(c) 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 알킬 또는 아릴 리튬 화합물로 리튬화시키고 형성된 리튬화 생성물을 트리알킬보레이트와 접촉시키고, 이어서 가수분해하여 화학식 9의 보론산 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(d) 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 피나콜과 접촉시키고, 물을 제거하여, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 5>

(상기식에서, 페닐기는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 6>

<화학식 7>

(상기식에서, 페닐기는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 8>

(상기식에서, 페닐기는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 9>

(상기식에서, 페닐기는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 2>

(상기식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있고, "prot"은 질소 보호기를 의미하며,

X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이고,

R³및 R⁴는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷,

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이거나, 또는

(k) R³및 R⁴가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 알릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2임)
제14항에 있어서,

(a) 유기 염기 및 유기 용매의 존재하에서, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 6a의 아민 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(b) 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염의 질소를 보호하여 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(c) 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 알킬 또는 아릴 리튬 화합물로 리튬화시키고 형성된 리튬화 생성물과 트리알킬보레이트를 접촉시키고 가수분해하여, 화학식 9a의 보론산 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(d) 화학식 9a의 화합물 또는 그의 염과 피나콜을 접촉시키고, 물을 제거하여 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 2a의 피나콜 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 5a>

(상기식에서, R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹임)

<화학식 6a>

<화학식 7a>

<화학식 8a>

<화학식 9a>
제15항에 있어서, "prot"이 메톡시에톡시메틸 또는 2-에톡시에틸인 방법.
제15항에 있어서, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염의 할로기가 브로모, 클로로 또는 요오도인 방법.
제15항에 있어서, 이탈기가 할로인 방법.
제18항에 있어서, 이탈기가 클로로인 방법.
제15항에 있어서, 단계 (a)의 유기 염기가 아민인 방법.
제20항에 있어서, 유기 염기가 피리딘 또는 트리알킬아민인 방법.
제15항에 있어서, 유기 용매가 할로알칸이거나 또한 유기 용매로서 작용하는 유기 염기인 방법.
제15항에 있어서, 알킬 또는 아릴 리튬 화합물이 n-부틸 리튬 또는 페닐 리튬인 방법.
제15항에 있어서, 약 -40℃ 내지 약 -105℃의 온도에서 트리알킬보레이트에 의해 리튬화 및(또는) 접촉을 수행하는 방법.
제15항에 있어서, 트리알킬보레이트가 트리이소프로필보레이트 또는 트리메틸보레이트인 방법.
제15항에 있어서, 건조제를 첨가하거나, 또는 용매를 가열함으로써 물을 공비 제거하여 물을 제거하는 방법.
제15항에 있어서, 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염이 N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젤술판아미드이고, 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염이 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드이고, 화학식 6a의 아민 또는 그의 염이 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸인 방법.
제15항에 있어서, 화학식 2a의 피나콜 에스테르 또는 그의 염이 제2항에서 기재된 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염의 제조에서 사용되는 방법.
(a) 팔라듐(0) 촉매, 및 임의로 염기의 존재하에서, 화학식 9의 보론산 또는 그의 염을, 할로페닐 화합물 3 또는 그의 염과 접촉시켜서, 화학식 4의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염의 제조 방법.

<화학식 9>

(상기식에서, 페닐기는 추가로 치환될 수 있고, "prot"은 질소 보호기임)

<화학식 3>

(상기식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있음)

<화학식 4>

(상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있음)

<화학식 1>

(상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,

X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이며,

R³및 R⁴는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷,

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이거나, 또는

(k) R³및 R⁴가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2임)
제29항에 있어서,

(a) 팔라듐(0) 촉매, 및 임의로 염기의 존재하에서, 화학식 9a의 보론산 또는 그의 염을 화학식 3a의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서, 화학식 4a의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 화학식 4a 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 1a 화합물, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염의 제조 방법.

<화학식 9a>

<화학식 3a>

<화학식 4a>

<화학식 1a>

(상기식에서,

R¹및 R²가 각각 독립적으로 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 R³및 R⁴에 대하여 상기에 기술된 (a) 내지 (j) 기로부터 각각 독립적으로 선택되고,

R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이고,

J는 O, S, N 또는 NR¹⁵이고,

K 및 L은 N 또는 C이되, K 또는 L 중 적어도 하나는 C이고,

R¹⁵는 수소, 알킬, 히드록시에톡시 메틸 또는 메톡시에톡시 메틸이고,

p는 0 또는 1 내지 2의 정수임)
제30항에 있어서, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염이 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드이고, 화학식 9a의 화합물 또는 그의 염이 2-보로노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)-메틸]벤젠술폰아미드, 이나트륨 염이고, 화학식 3a의 화합물이 2-(4-요오도페닐)옥사졸인 방법.
(a) 염기 및 용매의 존재하에서, 페닐 산 할로겐화물 10 또는 그의 염을 아민 아세탈 11 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 12의 아미드 아세탈 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(b) 결정화제의 존재하에서, 화학식 12의 아미드 아세탈 또는 그의 염을 고리화시켜서, 화학식 3a(1)의 옥사졸 페닐 할로겐화물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 3a(1)의 옥사졸 페닐 할로겐화물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 10>

<화학식 11>

<화학식 12>

<화학식 3a(1)>

(상기식에서,

R¹및 R²는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷, 또는

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이고,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이고,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2임)
제32항에 있어서, 화학식 10에서 산 할로겐화물 잔기의 할로기가 클로로이고, 산 할로겐화물에 대해 파라 위치에 있는 할로기는 클로로, 브로모, 또는 요오도인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 3a(1)의 옥사졸 또는 그의 염이 제2항에서 기재된 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는 방법.
제32항에 있어서, 아세탈 잔기의 알킬기가 메틸 또는 에틸인 방법.
제32항에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 염기가 알칼리 금속 중탄산염, 탄산염 또는 수산화물인 방법.
제32항에 있어서, 결정화제는 메탄술폰산 중의 P₂O₅인 이튼 시약, 또는 폴리인산인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 3a(1)의 옥사졸 페닐 할로겐화물 또는 그의 염이 2-(4-요오도페닐)옥사졸이고, 화학식 10의 페닐 산 할로겐화물 또는 그의 염이 4-요오도벤조일 클로라이드이고, 화학식 10의 아민 아세탈 또는 그의 염이 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈인 방법.
(a) 트리알킬보레이트의 존재하에서, 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 알킬 또는 아릴 리튬 화합물로 리튬화시키고, 이어서 가수분해하여 화학식 13의 보론산 또는 그의 염을 형성하는 단계,

(b) 팔라듐(0) 촉매 및 임의로 염기의 존재하에서, 화학식 13의 보론산 또는 그의 염을 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 4a의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및

(c) 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호시켜서 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

를 포함하는 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 3a>

<화학식 13>

<화학식 8a>

(상기식에서, "prot"은 질소 보호기임)

<화학식 4a>

<화학식 1a>

(상기식에서,

X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이며,

R¹, R², R³및 R⁴는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 할로,

(d) 히드록시,

(e) 시아노,

(f) 니트로,

(g) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(h) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(i) -Z⁴-NR⁶R⁷,

(j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이거나, 또는

(k) R³및 R⁴가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며,

R⁵는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

R⁶및 R⁷은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R⁸, R⁹및 R¹⁰중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) Z¹, Z²및 Z³로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시,

(c) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(d) 할로,

(e) 히드록실,

(f) 시아노,

(g) 니트로,

(h) -C(O)H 또는 -C(O)R⁵,

(i) -CO₂H 또는 -CO₂R⁵,

(j) -SH, -S(O)nR⁵, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁵, -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR⁵,

(k) -Z⁴-NR⁶R⁷또는

(l) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹이고,

Z¹, Z²및 Z³는 각각 독립적으로

(a) 수소,

(b) 할로,

(c) 히드록시,

(d) 알킬,

(e) 알케닐,

(f) 아릴,

(g) 아랄킬,

(h) 알콕시,

(i) 아릴옥시,

(j) 아랄콕시,

(k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시,

(l) -SH, -S(O)nZ⁶, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ⁶, -O-S(O)m-Z⁶, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ⁶,

(m) 옥소,

(n) 니트로,

(o) 시아노,

(p) -C(O)H 또는 -C(O)Z⁶,

(q) -CO₂H 또는 -CO₂Z⁶,

(r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H,

(t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶또는

(u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸이며,

Z⁴및 Z⁵는 각각 독립적으로

(a) 단일 결합,

(b) -Z⁹-S(O)n-Z¹⁰,

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-,

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-,

(e) -Z⁹-O-Z¹⁰-,

(f) -Z⁹-S-Z¹⁰-,

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰- 또는

(h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-이고,

Z⁶은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며,

Z⁷및 Z⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z⁷및 Z⁸은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

Z⁹및 Z¹⁰은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고,

Z¹¹은

(a) 수소, 또는

(b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는

Z⁷, Z⁸및 Z¹¹중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며,

J는 O, S, N 또는 NR¹⁵이고,

K 및 L은 N 또는 C이되, K 또는 L 중 적어도 하나는 C이고,

R¹⁵는 수소, 알킬, 히드록시에톡시 메틸 또는 메톡시에톡시 메틸이고,

각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고,

각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

p는 0 또는 1 내지 2의 정수임)
제39항에 있어서, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염이 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드이고, 화학식 3a의 화합물이 2-(4-요오도페닐)옥사졸이고, 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염이 2-브로모-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술폰아미드인 방법.
대략 143.07 내지 145.1℃의 융점을 갖는, 화합물 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 고 융점 동질 이상체.