KR19990084844A - 세파클로르의 서방성 매트릭스제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세파클로르의 서방성 매트릭스제형에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 세파클로르를 유효성분으로 함유하고, 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제, 윤활제 등을 함유한 약제를 서방성 제제로 제형화함으로써 pH와 무관하게 약물이 조절 방출됨과 동시에 약염기성인 장내에서 pH에 불안정한 세파클로르의 안정성을 향상시켜 생체내 이용율이 개선된 세파클로르의 서방성 매트릭스제형에 관한 것이다.

Description

세파클로르의 서방성 매트릭스제형

본 발명은 세파클로르의 서방성 매트릭스제형에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 세파클로르를 유효성분으로 함유하고, 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제, 윤활제 등을 함유한 약제를 서방성 제제로 제형화함으로써 pH와 무관하게 약물이 조절 방출됨과 동시에 약염기성인 장내에서 pH에 불안정한 세파클로르의 안정성을 향상시켜 생체내 이용율이 개선된 세파클로르의 서방성 매트릭스제형에 관한 것이다.

세파클로르는 매우 잘 알려진 반합성 제 2 세대 세팔로스포린계 항생제이다. 이러한 세파클로르를 성인에게 투여할 경우, 혈장반감기가 0.5 ∼ 1시간으로 상당히 짧을 뿐만 아니라 경구투여시 50 ∼ 85%의 미대사체가 8시간이내에 뇨로 배설된다. 따라서, 세파클로르는 매 8시간마다 250㎎씩 투여하도록 되어 있고, 중증의 폐렴이나 중이염 치료시는 일반적으로 매 8시간마다 500㎎으로 증량하여 투여하도록 되어있다(Drug Information, American Hospital Formulation Service™, 1995, Vol 1, p. 105).

하지만 이렇게 자주 복용하게 되면 환자의 복약 순응도가 감소하고, 세파클로르의 빠른 흡수와 배설로 인하여 생체내 약물의 농도가 반복적으로 급격히 변화되어 부작용이 증가하고 항생제에 대한 내성이 커지는 단점이 생긴다. 따라서, 상기의 단점을 보완하기 위해 세파클로르를 250㎎이상 함유하고 약물의 방출을 조절함으로써 투여횟수를 줄이고 일정 혈중농도를 유지시킬 수 있도록 하는 것이 바람직하다.

약물의 방출을 조절하기 위하여 통상적으로 약제를 서방성 제제로 제형화하는 방법을 사용하는데, 친수성 매트릭스를 사용하여 서방성 제제로 제형화하는 것은 이미 공지되어 있다. 특히, 항생제의 서방성 제형화하는 설계로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 메타크릴산 공중합체의 배합물을 사용하는 서방성 정제의 제조방법[미국특허 제4,968,508호]이 공지되어 있고, 또한 메타크릴산과 메타크릴산에스테르의 공중합체를 이용한 장용성 피막을 특징으로 하는 제조방법[대한민국특허공고 제91-4573호]이 개시되어 있다.

상기 기술중에서 미국특허 제4,968,508호에 개시된 서방성 제형은 소장에서 약물방출이 오히려 더 촉진되도록 하였으며, 대한민국특허공고 제91-4573호에 개시된 서방성 제형은 장용성 피막을 사용하여 약물의 60%는 pH가 중성이 되어야만 방출이 되도록 설계하였다. 하지만, 인체내 소화관 환경은 개체간 또는 각 상황에 따라 달라지는데, 상기의 기술들은 pH에 의존적이므로 항상 일정한 약물조절방출능을 갖는다고 판단하기 힘들다. 일례로 제산제를 복용하는 환자에 있어서, 상기의 pH 의존적인 제형을 투여하게 되면 위내 pH 환경의 변화에 의해 초기 약물방출이 급격히 증가하여 원하는 서방출능을 나타내기 어렵게 된다.

일반적으로 다수의 약염기성 약물의 경우, 수용액상의 pH가 높아짐에 따라서 약물자체의 안정성이 급격히 떨어지는 것으로 알려져 있다. 특히, 세파클로르는 pH 3.5이하의 조건에서는 안정하지만 pH 4.0이상의 조건에서는 안정성이 급격하게 떨어진다. 따라서, 세파클로르가 함유된 서방성 제형의 경우 유효약물이 일정속도로 방출되어 장액(pH 6.8)에 접하게 될 때, 유효약물의 안정성은 급격히 떨어지게 되어 생체이용율이 저하되는 문제가 있다.

따라서, 원하는 생체이용율을 얻기 위하여 주위의 pH 환경에 관계없이 약물을 서서히 방출할 수 있고, pH에 불안정한 세파클로르의 안정성이 향상된 매트릭스제형을 설계하여 pH에 민감한 세파클로르를 서방출성 제형으로 개발하는 것이 절실히 필요하게 되었다.

본 발명자들은 약제가 장내에서 흡수되는 동안 세파클로르 주위의 pH 환경을 안정한 상태로 유지시켜줌으로써 서방출되는 세파클로르의 생체내 이용율을 개선할 수 있다는 점에 착안하여 세파클로르를 유효성분으로 하고, 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제, 윤활제 등을 함유한 약제 조성물을 서방성 제제로 제형화하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명에서는 pH와 무관하게 약물의 방출속도가 조절됨과 동시에 약염기성인 장내에서 pH에 불안정한 약염기성 약물의 안정성을 향상시켜 생체내 이용율이 개선되도록 제형화시킨 세파클로르의 서방성 매트릭스제형을 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 실시예 1 ∼ 7에서 제조한 매트릭스제형에 대하여 가스트릭법으로 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이고,

도 2는 실시예 1 ∼ 7에서 제조한 매트릭스제형에 대하여 가상 GI법으로 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이고,

도 3은 비교예 1 ∼ 2에서 제조한 매트릭스제형에 대하여 가스트릭법과 가상 GI법으로 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이고,

도 4는 비교예 1 ∼ 2 및 실시예 7에서 제조한 매트릭스제형에 대하여 가스트릭법과 가상 GI법으로 용출시험한 결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.

본 발명은 세파클로르를 유효성분으로 하며, 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제 및 윤활제가 함유된 서방성 매트릭스제형을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 세파클로르를 유효성분으로 함유하는 약제 조성물을 서방성 제제로 제형화하는데 있어서, 특히 친수성 중합체와 β-시클로덱스트린, 안정화제를 사용하여서 pH와 무관하게 약물이 조절방출되도록 하며, 또 약알칼리성인 장내에서 pH에 불안정한 세파클로르의 안정성을 높여서 생체 이용율을 크게 개선시킬 수 있는 서방성 매트릭스제형을 특징으로 하는 것이다.

본 발명의 서방성 제형은 유효성분으로 세파클로르와; 음이온계 친수성 고무, 비이온계 친수성 고무, 개질화된 셀룰로오스계 등에서 선택된 1종 이상의 친수성 중합체와; β-시클로덱스트린과; 구연산, 아스코르빈산 등에서 선택된 1종 이상의 안정화제와; 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 등에서 선택된 1종 이상의 붕해제와; 유당, 전분, 미세결정형셀룰로오스 등에서 선택된 1종 이상의 부형제; 그리고 스테아린산마그네슘, 스테아린산 등에서 선택된 1종 이상의 윤활제를 포함한다.

이들 성분중 유효성분으로 함유되는 세파클로르는 통상적으로 생체내에서 감염 세균의 세포벽합성을 억제하여 살균작용을 갖는 항생제로 알려진 바, 본 발명에서는 이를 전체 약제 조성물에 대하여 0.1 ∼ 95 중량%, 바람직하기로는 45 ∼ 90 중량%로 함유되도록 한다. 만일, 함유량이 0.1 중량% 미만이면 상기와 같은 효과를 얻을 수 없고, 95 중량%를 초과하면 약물의 조절방출이 힘들어지는 문제가 있다.

이러한 세파클로르는 위장관내의 pH에 대하여 매우 민감한 안정성의 변화를 나타내며, 혈장반감기가 0.5 ∼ 1시간으로 상당히 짧을 뿐만 아니라 경구투여시 50 ∼ 85%의 미대사체가 8시간이내에 뇨로 배설되기 때문에, 본 발명에서는 이를 방지하기 위하여 친수성 중합체, β-시클로덱스트린 및 안정화제를 사용하여 서방성 제제로 제형화한다.

본 발명에서 사용되는 친수성 중합체는 약물의 조절방출을 목적으로 사용하는 바, 이러한 친수성 중합체를 세파클로르 100 중량부에 대하여 1 ∼ 30 중량부, 바람직하기로는 5 ∼ 20 중량부로 함유시킨다. 만일, 그 친수성 중합체의 함유량이 1 중량부 미만이거나 30 중량부를 초과하면 약물의 원하는 조절방출이 어렵게 된다. 본 발명의 약제 조성물에 적합한 친수성 중합체로는 물에 가용 또는 물에 팽창성을 지니는 물질로서, 예를 들면 아카시아, 트라가칸트고무, 구아고무, 가리야고무, 한천, 펙틴, 카라고, 가용성 및 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 벤토나이트, 실리케이트 등과 같은 천연 성분과 부분적으로 또는 완전 합성된 음이온계 또는 비이온계 친수성고무, 개질화된 셀룰로오스계 물질 및 단백질계 물질 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 성분이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에서 사용되는 β-시클로덱스트린은 저분자의 물질을 포접하는 작용으로 약물의 안정성을 증대시킬 뿐만 아니라 약물의 용해도와 용출율을 높여 약물의 생체내 이용율을 높이는 효과를 가지고 있다. 이러한 β-시클로덱스트린은 세파클로르 100 중량부에 대하여 1 ∼ 20 중량부, 바람직하기로는 5 ∼ 15 중량부로 함유된다. 만일, 그 성분의 함유량이 1 중량부 미만이면 상기 효과를 얻을 수 없고, 20 중량부를 초과하면 초기 용출율이 높아져서 약물이 조절방출이 어렵게 된다.

그리고, 본 발명의 약제 조성물에는 안정화제를 함유하는 바, 안정화제는 매트릭스제형내에서 세파클로르의 방출시 미세히 붕해된 세파클로르 주위의 pH를 안정한 조건으로 맞추어 줄 수 있으며, 세파클로르와의 이온성 상호작용으로 매트릭스로부터의 세파클로르의 방출량도 조절할 수 있는 효과가 있는 것이 사용된다. 이와 같은 안정화제로는 구연산, 인산일수소나트륨 또는 아스코르빈산 중에서 선택된 것을 사용하고, 바람직하기로는 구연산을 사용한다. 이러한 안정화제는 세파클로르 100 중량부에 대하여 1 ∼ 20 중량부, 바람직하기로는 5 ∼ 15 중량부를 사용하는 것이다. 만일, 사용량이 1 중량부 미만이면 세파클로르 방출시 주약 주위의 pH 조절을 할 수가 없어 세파클로르의 안정성이 급격히 감소하고, 20 중량부를 초과하면 정제의 제조공정상의 문제가 발생한다.

특히, 본 발명에서 안정화제는 상기 β-시클로덱스트린과 함께 사용함으로써 약물방출조절능력과 약물포접능력에 의한 약물 안정성의 증대로 pH에 무관한 서방출능을 보임과 동시에 소장내 안정성의 증대에 따른 생체 이용율의 개선효과를 큰 특징으로 갖는 것이다.

이와 같이, 본 발명의 약제 조성물에는 상기 유효성분인 세파클로르와 친수성 중합체, β-시클로덱스트린 및 안정화제외에 약제 조성물에 통상적으로 함유되는 붕해제, 부형제, 윤활제 등이 함유된다.

붕해제로는 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콘산전분나트륨, 옥수수전분 등에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 바람직하기로는 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 사용하고, 이러한 붕해제는 전체 약제 조성물에 대하여 1 ∼ 20 중량%, 바람직하기로는 5 ∼ 15 중량%를 함유하는 것이 좋다.

부형제로는 수용성이면서 다른 성분들에 대하여 화학적으로 불활성인 만니톨, 포도당, 유당, 크실로오스, 갈락토오스, 백당, 말토오스, 자일리톨, 소르비톨, 약제학적으로 허용 가능한 단당류 및 이당류 중에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 바람직하기로는 유당을 사용한다. 이러한 부형제는 전체 약제 조성물에 대하여 1 ∼ 20 중량%, 바람직하기로는 5 ∼ 15 중량%로 사용한다.

그리고, 윤활제로는 분말 형태의 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 아연, 수소화된 식물성 오일, 활석, 폴리에틸렌글리콜 및 무기오일 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하며, 바람직하기로는 스테아린산 또는 스테아린산마그네슘을 사용한다. 이러한 윤활제는 전체 약제 조성물에 대하여 0.5 ∼ 4 중량%, 바람직하기로는 1 ∼ 2.5 중량%로 함유시킨다.

또한, 본 발명의 약제 조성물에 필요에 따라서는 방부제, 활택제, 유동성 증강제, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 및 FD&C 염료와 같은 통상적인 정제성분 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 첨가제를 사용할 수 있다. 이들 성분중 활택제 또는 유동성 증강제로는 무수경질규산 또는 활석을 사용할 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제로는 타우린 나트륨설페이트, 디옥틸나트륨설폭시에이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨, 폴록사머 유도체 또는 4급 암모늄염을 사용할 수 있다. 더욱이 이와 같은 계면활성제와 윤활제는 서로 혼합하여 사용할 수 있고 단일성분으로도 제형이 가능하다. 이러한 첨가제는 전체 약제 조성물에 대하여 0.1 ∼ 3.0 중량%로 사용한다. 목적에 따라서는 식용색소를 약제 조성물에 포함시킬 수 있다.

이와 같은 조성을 가지는 본 발명의 약제 조성물은 다음과 같은 방법으로 서방성 매트릭스제형으로 제조한다.

본 발명의 서방성 제형은 직타법으로 제조할 수 있다. 서방성 제제의 제조방법은 가공된 제제의 붕해양상에 영향을 미칠 수 있다. 즉, 과립의 제조시 필요한 타정압과 정립물의 입자크기는 이와 같은 친수성 중합체의 투과도 및 용출율에 영향을 미칠 수 있다는 것과 높은 pH의 매질에 노출되었을 시의 방출양상을 고려할 것은 인지되어야 한다.

상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명의 유효성분인 세파클로르와 친수성 중합체, β-시클로덱스트린 및 안정화제 등을 함유한 약제 조성물은 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 배합하여 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제 등의 경구투여용 제제 등의 약제학적 분야에서 통상적인 서방성 제제로 제형화할 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 담체로는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용하는 담체, 예를 들어 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 안정화제, 환의제, 색소 및 향료 등이 있다. 또한, 경구 투여시에는 장용피로 피복시킨 제제로 제형화하여 투여할 수도 있고, 필요에 따라서는 다수의 쉽게 구입할 수 있는 제피 시스템 중 하나를 사용하여 피복시킬 수 있다. 정제를 제피시킴으로써 약제의 맛을 차폐하고, 복용시 거부감을 줄이며, 다수의 경우 투약형의 외관을 개선시킬 수 있다. 당해 분야에서 익히 공지된 방법에 따르면 정제는 당제피 될 수 있거나 또는 종종 필름제피시 사용되는 다양한 중합체성 필름제피 중 하나로 제피될 수 있다. 이러한 필름제피제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스아세테이트, 프탈산폴리비닐아세테이트, 프탈산히드록시프로필셀룰로오스, 아크릴라텍스 유제, 에틸셀룰로오스 라텍스 유제 또는 파마코트(신-에쓰 화학사) 및 오파드리(컬러콘사)와 같이 상업적으로 시판되는 다른 제제를 포함한다.

이렇게 제조된 약제학적 제제는 바람직한 투여경로로 정제형태의 경구투여를 한다.

본 발명에 따른 서방형 세파클로르의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 세파클로르 서방정의 경우, 20㎏ 이상의 소아나 성인에게는 1일 2회로 1회 투여시 역가로서 375㎎을 조석으로 투여하고 중증의 경우, 성인에 있어서 1일 2회로 1회 투여시 역가로서 750㎎까지 증량투여하는 것으로 알려져 있다[일본약국방해설서, 제13개정, 제1부 의약품각조, 1996, C-1582 및 Drug in Japan Ethical Drugs, 1996.10, p.716].

따라서, 본 발명의 제형은 종래의 제형과는 달리 항상 일정한 서방성과 안정성을 확보할 수 있으므로 상기의 문헌적 근거를 바탕으로 할 때, 1일 1회 저녁으로 1회 복용시 역가로서 375㎎을 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 서방성 제형은 상기의 성분들을 포함하는 매트릭스 형태로 존재한다. 이러한 성분들의 균질한 혼합물은 주약의 조절된 방출을 필요로 하는 환자에게 투여한 후, 환경적 pH변화에 대응하여 유효성분의 안정성을 유지하면서 지속적으로 방출되도록 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 세파클로르를 유효성분으로 함유하며 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제 등을 포함하는 약제 조성물을 서방성 제제로 제형화하고, 가스트릭법(gastric method)과 가상 GI법(gastrointestinal method)을 이용하여 유효성분의 방출정도를 측정하였다. 그 결과, 도 1 ∼ 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 서방성 제제는 pH 환경에서 유효성분을 조절방출하며, 약물이 pH 조건에도 안정함을 나타내었다. 반면에 도 3에 나타낸 바와 같이, 종래의 하이드로겔 기술을 이용한 경우, 약물의 안정성이 가상의 장액에 노출되어지면 가상의 위액에서 보다 더욱 급격히 불안정해짐을 나타내고, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 약제와 종래의 서방성 제제를 비교하여 볼 때, 본 발명의 서방성 제제는 우수한 효과를 가지고 있음을 알 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 65g, 유당 80g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 LH-11) 80g, β-시클로덱스트린 80g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 22.34g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.50 ㎎

유당 40.00 ㎎

저치환히드록시프로필셀룰로오스 40.00 ㎎

β-시클로덱스트린 40.00 ㎎

스테아린산마그네슘 11.17 ㎎

실시예 2

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 65g, 유당 80g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 LH-11) 80g, 구연산 80g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 22.34g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.50 ㎎

유당 40.00 ㎎

저치환히드록시프로필셀룰로오스 40.00 ㎎

구연산 40.00 ㎎

스테아린산마그네슘 11.17 ㎎

실시예 3

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 65g, 유당 80g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 LH-11) 80g, β-시클로덱스트린 160g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 23.94g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.50 ㎎

유당 40.00 ㎎

저치환히드록시프로필셀룰로오스 40.00 ㎎

β-시클로덱스트린 80.00 ㎎

스테아린산마그네슘 11.97 ㎎

실시예 4

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 32.50g, 유당 80g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 LH-11) 80g, 구연산 160g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 23.94g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.50 ㎎

유당 40.00 ㎎

저치환히드록시프로필셀룰로오스 40.00 ㎎

구연산 80.00 ㎎

스테아린산마그네슘 11.97 ㎎

실시예 5

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 400 cps) 40.62g, 폴리에틸렌옥사이드(유니온 카바이드사, 덴버리시(미국), 분자량 300,000) 40.62g, 유당 162.5g, β-시클로덱스트린 81.26g, 구연산 81.26g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 24.36g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.31 ㎎

폴리에틸렌옥사이드 20.31 ㎎

유당 81.25 ㎎

β-시클로덱스트린 40.63 ㎎

구연산 40.63 ㎎

스테아린산마그네슘 12.18 ㎎

실시예 6

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 40.62g, 폴리에틸렌옥사이드(유니온 카바이드사, 덴버리시(미국), 분자량 300,000) 40.62g, 유당 162.5g, β-시클로덱스트린 81.26g, 구연산 81.26g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 24.36g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.31 ㎎

폴리에틸렌옥사이드 20.31 ㎎

유당 81.25 ㎎

β-시클로덱스트린 40.63 ㎎

구연산 40.63 ㎎

스테아린산마그네슘 12.18 ㎎

실시예 7

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 40.62g, 유당 121.88g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 LH-11) 81.26g, β-시클로덱스트린 81.26g, 구연산 81.26g을 적당한 혼합기에서 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 압출성형기로 성형한 후 18호체를 통과하여 조립하고, 여기에 스테아린산마그네슘 24.86g을 첨가하여 잘 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 다음과 같은 성분이 함유된 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 32.50 ㎎

유당 60.94 ㎎

저치환히드록시프로필셀룰로오스 40.63 ㎎

β-시클로덱스트린 40.63 ㎎

구연산 40.63 ㎎

스테아린산마그네슘 12.43 ㎎

비교예 1

세파클로르모노히드레이트 812.56g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 90 SH, 점도 4,000 cps) 121.88g, 유당 65g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스(신-에쓰 화학사, 셀룰로오스부, 도오꾜(일본국), 등급 LH-11) 81.26g 및 스테아린산마그네슘 21.62g을 통상의 하이드로겔 기술을 사용하여 다음과 같은 성분이 함유된 세파클로르 서방성 정제를 제조하였다.

세파클로르모노히드레이트 406.28 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 60.94 ㎎

유당 32.50 ㎎

저치환히드록시프로필셀룰로오스 40.63 ㎎

스테아린산마그네슘 10.81 ㎎

실험예

상기 실시예 1 ∼ 7 및 비교예 1에서 제조한 정제와 비교예 2로 현재 국내에 시판중인 세파클로르 서방정인 시클러서방정(대웅릴리제약(주), 1정당 역가 375㎎)의 방출경향은 가스트릭법(gastric method)과 가상 GI법(gastrointestinal method)을 이용하여 평가하였다. 가스트릭법에 의하여 상기 실시예 1 ∼ 7 및 비교예 1 ∼ 2의 정제를 가상의 위액을 대표하는 0.1N 염산중에 넣어 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 또한, 가상 GI법에 의하여 위장관 통과를 가상하도록 정제를 2시간동안 0.1N 염산 750㎖에 노출시키고 그 이후는 0.2M 삼염기성 인산나트륨 250㎖를 첨가하여 pH 6.8로 높인 인공장액의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다.

정제를 10메쉬(mesh)의 바스켓(basket)내에 두고 상기 매질중에서 100rpm으로 교반하였다. 그런다음 60분 간격으로 용출액에서 일정량을 취하여 바로 자동화된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하고 그 결과를 다음 표 1에 누적 퍼센트(%)로 나타내었다.

·용출기 : SR8 plus Dissolution Test Station (HANSON, U.S.A)

·자동 샘플러 : Disoette Ⅱ pat 4,108,602 (HANSON, U.S.A)

·HPLC 펌프 : Waters™ 600 pump (Waters, U.S.A)

·HPLC 콘트롤러 : Waters 600 controller (Waters, U.S.A)

·자동주입기 : Waters 712D WISP (Waters, U.S.A)

·검출기 : Waters™ 486 Tunable Absorbance Detector (Waters, U.S.A)

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 통상적 하이드로겔 기법을 사용한 비교예 1의 용출데이타는 pH가 증가함에 따라 약물의 안정성이 급격히 감소하였다. 특히, 상기 제형으로 정제를 가상 GI법에서 보다 높은 pH매질에 노출시킬 경우 세파클로르의 안정성은 급격히 감소한다. 따라서, 비교예 1에서 제조한 정제를 임상학적으로 사용할 경우 투여제형이 흡수부위에 잔존하지 않으면 의도하는 효과를 얻기 어려울 것이다. 즉, 소장내 정제의 조기이동 및 이로 인한 pH 증가는 세파클로르의 안정성을 떨어뜨려 생체내 이용율을 저하시킨다. 이들이 연속 투약상에서 발생하면 감염치료시 치료학적 실패와 같은 큰 문제점을 가져온다.

또한, 현재 시판되는 비교예 2의 용출데이타 역시 pH가 증가함에 따라서 용출된 세파클로르의 안정성이 급격히 감소함을 나타낸 반면, 본 발명의 실시예 1 ∼ 7을 통하여 제조된 정제는 pH가 증가함에도 불구하고 용출된 세파클로르의 안정성이 종래에 비하여 월등히 향상되었고, 이를 생체내 이용시 그 이용효과가 뛰어날 것으로 판단된다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 세파클로르를 유효성분으로 함유하며 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제, 윤활제 등을 첨가하여 서방성 제제로 제형화한 약제는 인체내 투여시 pH와 무관하게 약물이 조절 방출됨과 동시에 약염기성인 장내에서 pH에 불안정한 세파클로르의 안정성을 향상시켜 생체내 이용율이 개선됨을 알 수 있다.

Claims (13)

1. 세파클로르를 유효성분으로 하며, 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제 및 윤활제가 함유된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 세파클로르는 전체 약제 조성물에 대하여 0.1 ∼ 95 중량%로 함유된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 세파클로르 100 중량부에 대하여 1 ∼ 30 중량부로 함유된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 아카시아, 트리가칸트고무, 로커트빈고무, 구아고무, 가리야고무, 한천, 펙틴, 카라고, 가용성 및 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인 또는 벤토나이트를 포함하는 천연, 반합성 또는 합성된 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무; 개질화된 셀룰로오스계 물질 및 단백질계 물질 중에서 선택된 하나 또는 그 이상인 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 세파클로르 100 중량부에 대하여 1 ∼ 20 중량부로 첨가된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 안정화제는 세파클로르 100 중량부에 대하여 1 ∼ 20 중량부로 첨가된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 안정화제는 인산일수소나트륨, 구연산 또는 아스코르빈산인 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 붕해제는 전체 약제 조성물에 대하여 1 ∼ 20 중량%로 첨가된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 붕해제는 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨 및 옥수수전분 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 부형제는 전체 약제 조성물에 대하여 1 ∼ 25 중량%로 첨가된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 부형제는 유당, 만니톨, 포도당, 크실로오스, 갈락토오스, 백당, 말토오스, 자일리톨, 소르비톨, 약제학적으로 허용 가능한 단당류 및 이당류 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
12. 제 1 항에 있어서, 상기 윤활제는 전체 약제 조성물에 대하여 0.5 ∼ 4 중량%로 첨가된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 윤활제는 분말형태의 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 수소화된 식물성 오일, 활석, 폴리에틸렌글리콜 및 무기오일 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 세파클로르의 서방성 매트릭스제형.