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KR19990076714A - 타키키닌길항제로서의n-아실-2-치환된-4-(벤즈이미다졸릴-또는이미다조피리디닐-치환된잔기)-피페리딘 - Google Patents

타키키닌길항제로서의n-아실-2-치환된-4-(벤즈이미다졸릴-또는이미다조피리디닐-치환된잔기)-피페리딘 Download PDF

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KR19990076714A
KR19990076714A KR1019980704829A KR19980704829A KR19990076714A KR 19990076714 A KR19990076714 A KR 19990076714A KR 1019980704829 A KR1019980704829 A KR 1019980704829A KR 19980704829 A KR19980704829 A KR 19980704829A KR 19990076714 A KR19990076714 A KR 19990076714A
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alkyl
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methyl
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KR1019980704829A
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KR100439846B1 (ko
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프랑스 에두아르드 얀센스
프랑소와 마리아 좀멘
도미니크 루이스 네스토르 기슬레인 슈를레라욱스
요셉 엘리자베스 레나에르츠
Original Assignee
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체, 및 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
=Q 는 =O 또는 =NR3이고;
R1은 Ar1, 또는 C1-6알킬 그룹이 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이며;
R2는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het 또는 HetC1-6알킬이고;
L 은 일반식 (A) 또는 (B)의 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 유도체이며;
Ar1은 임의로 치환된 페닐이고;
Ar2는 나프탈레닐; 또는 임의로 치환된 페닐이고;
Het 는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이다.

Description

타키키닌 길항제로서의 Ｎ-아실-2-치환된-4-(벤즈이미다졸릴- 또는 이미다조피리디닐-치환된 잔기)-피페리딘
본 발명은 타키키닌 길항 활성, 특히 물질 P에 대해 길항 활성을 갖는 (벤즈이미다졸릴- 및 이미다조피리디닐)-함유 1-(1,2-이치환된 피페리디닐)유도체, 그의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
물질 P는 타키키닌계의 자연발생 신경펩타이드이다. 물질 P 및 다른 타키키닌이 각종 생물학적 작용에 관여함으로써 다양한 질환에서 주요 역할을 한다는 것을 밝혀내기 위한 광범한 연구가 행해졌다(참조: Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides"). 현재까지 진행된 타키키닌 길항제의 개발은 대사적으로 너무 불안정해 약제학적 활성 물질로 사용할 수 없을 것으로 예상되는 일련의 펩타이드 화합물을 밝혀낸 정도이다(참조: Longmore J. et al., DN&P 8(1), February 1995, p. 5-23, "Neurokinin Receptors"). 본 발명은 일반적으로 대사적으로 보다 안정해 약제학적 활성 물질로서 특히 적당할 수 있는 비펩타이드 타키키닌 길항제, 특히 비펩타이드 물질-P 길항제에 관한 것이다.
수개의 비펩타이드 타키키닌 길항제가 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어 1993 년 3 월 17 일에 공개된 EP-0,532,456-A에 1-아실피페리딘 화합물, 특히 2-아릴알킬-1-아릴카보닐-4-피페리딘아민 유도체 및 물질-P 길항제로서의 그의 용도가 기술되어 있다.
EP-0,151,824-A 및 EP-0,151,826-A 에는 구조적으로 관련이 있는 히스타민- 및 세로토닌 길항제로서의 N-(벤즈이미다졸릴- 및 이미다조피리디닐)-1-(1-(카보닐 또는 이미노)-4-피페리디닐)-4-피페리딘아민 유도체가 기재되어 있다. 또한, EP-A-232,937, EP-A-282,133, EP-A-297,661, EP-A-539,421, EP-A-539,420, WO 92/06086 및 WO 93/14083 에 항히스타민성 및 항앨러지성 활성을 갖는 1-카보닐-4-(벤즈이미다졸릴- 및 이미다조피리디닐)피페리딘 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 그의 구조 및 그의 유용한 약물학적 성질로 볼 때 상기 선행 화합물과는 상이하다.
따라서, 본 발명은 신규한 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
=Q 는 =O 또는 =NR3이고;
R1은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시, 옥소 또는 구조식 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-의 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이며;
R2는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het 또는 HetC1-6알킬이고;
L 은 일반식
의 래디칼이며;
여기에서,
p 는 0, 1 또는 2 이고;
는 구조식 -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR3-, -CH2-NR3- 또는 -C(=O)-NR3- 의 2가 래디칼, 또는 구조식 =CH- 의 3가 래디칼이며;
-A=B- 는 구조식 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N- 의 2가 래디칼이고;
R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R4는 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 일반식 -Alk-R7(c-1) 또는 -Alk-Z-R8(c-2)의 래디칼이고;
여기에서,
Alk 는 C1-6알칸디일이며;
Z 는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이고;
R7은 페닐; 할로, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 푸라닐; C1-6알킬 및 하이드록시C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐; 티에닐; 할로 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; 옥사졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 티아졸릴; 피리디닐 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 피리디닐이며;
R8은 C1-6알킬, 또는 하이드록시, 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이며;
R6은 수소, C1-6알킬 또는 Ar1C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐; 또는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
Ar2는 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het 는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
Het 의 정의에서 헤테로사이클은 바람직하게는 탄소 원자에 의해 분자의 나머지 부분, 즉 X, -C(=Q)- 또는 C1-6알킬에 연결된다.
상기 및 이후 정의에서 사용된 것으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 탄소원자수 5 내지 6의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이고; C1-4알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 2 가인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알칸디일은 C1-4알칸디일 및 예를 들어 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같은 탄소원자수 5 내지 6 의 그의 고급 동족체를 의미한다.
상기 및 이후에 사용된 것으로, 할로C1-4알킬은 모노- 또는 폴리할로 치환된 C1-4알킬, 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬, 더욱 특히는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 이 염은 편리하게는 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적합한 산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 염기, 특히 금속 또는 아민 부가염을 포함한다. 이 염은 산성 수소원자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물을 적합한 유기 및 무기 염기, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
반대로, 염기 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 그의 염을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
분리 및 정제의 목적을 위하여, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비독성 염만이 치료학적으로 사용되며, 따라서 이러한 염이 바람직하다.
상기에 사용된 것으로, 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태 및 그의 배열(conformational) 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체 및 형태이성체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체 및/또는 형태이성체(conformer)를 함유한다. 더욱 특히, 입체적(stereogenic) 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다; 2가의 사이클릭 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다;및 C3-6알케닐 래디칼은 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다. 두 개의 입체적 중심을 갖는 화합물에 대해, 상대적인 입체적 표기 R*및 S*는 C.A.(Chemical Abstracts) 규칙에 따라 사용된다(참조: Chemical Substance Name Selection Manual(CA), 1982 Edition, Vol.III, Chapter 20). 순수한 형태 또는 그의 혼합물 형태의 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 예를 들어, X 가 -NH- 이고, =Q 가 =O 인 일반식 (I)의 화합물 및가 -C(=O)-NH- 인 일반식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물, 특히 하나 또는 그 이상의 피페라진 질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함한다.
이후 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 언제나 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 그의 입체화학적 이성체를 포함한다.
중요한 화합물 그룹은 L 이 일반식 (A) 의 래디칼이고, Het 가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 중요한 화합물 그룹은 L 이 일반식 (B) 의 래디칼이고, Het 가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물이다.
유용한 화합물의 첫 번째 그룹은 하기 제한중의 하나 이상에 따르는 일반식 (I)의 화합물이다:
a) R1이 Ar1또는 Ar1C1-6알킬이거나;
b) R2가 페닐C1-6알킬; 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 임의로 치환된 이속사졸릴; 임의로 치환된 피리디닐; 임의로 치환된 티아졸릴; 임의로 치환된 피라지닐; 임의로 치환된 벤조푸라닐; 벤조티아졸릴; 임의로 치환된 인돌릴; 임의로 치환된 피롤릴; 티에닐; 푸라닐; 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬, 특히 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
c) n 은 1 또는 2 이거나;
d) m 은 1 또는 2 이거나;
e) =Q 는 =O 이거나;
f) X 는 공유 결합, -S-, -NH- 또는 -O- 이다.
유용한 화합물의 두 번째 그룹은가 -NR3-, -CH2-, -CH(OH)-, -S-, -S(=O)- 또는 -O- 이고; -A=B- 는 -CH=CH- 또는 -N=CH-이며; R4는 C1-6알킬이거나; R4는 R7이 할로 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 페닐, 티에닐, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 티아졸릴, 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴, 또는 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 푸라닐인 일반식 (c-1)의 래디칼이거나; R4는 Z 가 구조식 -O- 의 2가 래디칼이고, R8이 C1-6알킬인 일반식 (c-2)의 래디칼이고; R5가 수소이며; R6이 수소 또는 Ar1C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
특히 유용한 화합물 그룹은 R1이 Ar1C1-6알킬이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, X 는 공유결합이고, =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 특히 유용한 화합물 그룹은 L 이 일반식 (A)의 래디칼이고, p 는 0 또는 1 인 일반식 (I)의 화합물이다.
그밖의 또 다른 특히 유용한 화합물 그룹은 L 이 일반식 (B)의 래디칼이고, n 이 1 또는 2 이며, m 이 1 또는 2 이고, 단 m 이 2 인 경우 n 은 1 인 일반식 (I)의 화합물이다.
특별한 화합물 그룹은 R1이 페닐메틸이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, n 및 m 은 1 이고, X 는 공유결합이며, =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 특별한 화합물 그룹은가 -NH- 또는 -O- 이고; -A=B- 는 -CH=CH- 또는 -N=CH-이며; R4는 R7이 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴, 또는 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 푸라닐인 일반식 (c-1)의 래디칼이거나; R4는 또는 Z 가 구조식 -O- 의 2가 래디칼이고 R8이 C1-6알킬인 일반식 (c-2)의 래디칼이고; R5가 수소이며; R6이 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 페닐메틸이고; R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며; n 및 m 은 1 이고; X 는 공유결합이며; =Q 는 =O 이고;는 -NH- 이며; -A=B- 는 -CH=CH- 또는 -N=CH-이고; R4는 Alk가 메틸렌이고, R7이 1 또는 2 개의 메틸 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴, 또는 메틸 또는 하이드록시메틸에 의해 치환된 푸라닐인 일반식 (c-1)의 래디칼이거나; R4는 Alk 가 에탄디일이고, Z 가 구조식 -O- 의 2가 래디칼이며, R8은 에틸인 일반식 (c-2)의 래디칼이고; R5는 수소이며; R6이 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 1-[1,3-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1- (2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1 H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[3-(5-메틸-2-푸라닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-[[3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피롤리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 ]-4-[4-[[1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 ]-4-[[1-[(2-메틸-4-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-1H -벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘; 이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 일반식 (II)의 중간체(여기에서, W1는 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐(예: 클로로 또는 브로모), 또는 설포닐옥시 이탈그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시이다)를 일반식 (III)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 알콜, 예를 들면 에탄올, 또는 케톤, 예를 들면 메틸 이소부틸케톤중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행할 수 있다. 교반이 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 사이에서 수행할 수 있다
한편, 유사한 반응 조건하에서, =Q 가 =O 인 중간체가 그의 작용성 유도체, 예를 들면 무수물(예: 이스아토산 무수물)로 대체되어 Q 가 산소인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-1)로 표시된다]이 생성될 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 매질로 부터 분리하고, 필요에 따라 예를 들어 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
L 이 일반식 (A)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 (I-A)로 언급된다]은 일반식 (V)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원적 N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 적합한 환원제, 예를 들어 보로하이드라이드, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로 사용된 경우에, 촉매, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554]에 기재된 티타늄(IV)이소프로필레이트를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 이러한 촉매를 사용함으로써 또한 시스/트랜스 비가 트랜스 이성체 쪽으로 증가될 수 있다. 환원제로서 수소를 적합한 촉매, 예를 들어 목탄상팔라듐 또는 목탄상백금과 함께 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 사용된 경우에, 반응 혼합물에 탈수제, 예를 들어 알루미늄 t-부톡사이드를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에서 특정의 작용 그룹이 원치않는 정도로 더 이상 수소화되는 것을 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적절한 촉매독, 예를 들어 티오펜 또는 퀴놀린-황을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반 및 임의로 승온 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
L 이 일반식 (B)의 래디칼이고,가 -NR3- 인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 (I-B-1)로 언급된다]은 일반식 (VI)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원적 N-알킬화는 상술한 환원적 N-알킬화 방법과 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
변법으로, 일반식 (I-B-1)의 화합물은 또한 일반식 (VII)의 중간체를 예를 들어 구리와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 일반식 (VIII)의 중간체(여기에서, W2는 할로겐, 예를 들어 클로로와 같은 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 수행할 수 있다. 그러나, 상기 반응은 시약들의 융점 바로 위의 온도에서 용매없이 수행하는 것이 편리하다. 교반이 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
L 이 일반식 (B)의 래디칼이고,가 -S- 인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 (I-B-2)로 언급된다]은 일반식 (IX)의 중간체(여기에서, W3는 설포닐옥시 이탈 그룹, 예를 들어 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시와 같은 적합한 이탈 그룹이다)를 일반식 (X)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 중간체 (II) 및 (III)으로부터 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 상기 방법과 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
L 이 일반식 (B)의 래디칼이고,가 -O- 인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 (I-B-3)로 언급된다]은 일반식 (XI)의 중간체를 일반식 (VIII)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 수행할 수 있다. 교반 및 환류 온도이하의 온도가 반응 속도를 촉진시킬수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 서로 다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R3가 수소인 일반식 (I-B-1)의 화합물은 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 알킬요오다이드, 예를 들어 메틸 요오다이드와 같은 적합한 알킬화제를 사용하여 그의 상응하는 N-알틸 유도체로 전환시킬 수 있다.
또한, 일반식 (I-B-2)의 화합물은 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산과 같은 적합한 산화제를 사용하여 그의 상응하는 설폭사이드로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 서로 다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당 업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드로는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨이 포함되고, 적합한 유기 퍼옥사이드로는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 t-부틸하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
출발물질 및 중간체 일부는 공지된 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나, 당 업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 L 이 일반식 (B)의 래디칼인 일반식 (III)의 중간체 및 일반식 (V)의 중간체는 EP-0,378,254-A, WO 92/06086, WO 93/14083 및 EP-0,539,421-A 및 EP-0,539,420-A 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
L 이 일반식 (B)의 래디칼이고,가 -NR3- 인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 (III-B-1)로 표시된다]은 우선, P1이 예를 들어 페닐메틸 또는 C1-6알킬옥시카보닐 그룹과 같은 적합한 보호 그룹인 일반식 (XII)의 중간체를 중간체 (VII) 및 (VIII)로부터 일반식 (I-a)의 화합물을 제조하는 방법과 동일한 방식으로 일반식 (VIII)의 중간체와 반응시킨 후, 형성된 중간체를 당해 기술에 공지된 탈보호 기술을 이용하여 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 일반식 (III-B-1)의 화합물은 일반식 (VI)의 중간체를 중간체 (IV) 및 (VI)로부터 일반식 (I-B-1)의 화합물을 제조하는 방법과 동일한 방식으로 P1이 예를 들어 페닐메틸 또는 C1-6알킬옥시카보닐 그룹과 같은 적합한 보호 그룹인 일반식 (XIII)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킨 후, 형성된 중간체를 당해 기술에 공지된 탈보호 기술을 이용하여 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
L 이 일반식 (B)의 래디칼이고,가 -O- 인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 (III-B-3)으로 표시된다]은 우선, P1이 예를 들어 페닐메틸 또는 C1-6알킬옥시카보닐 그룹과 같은 적합한 보호 그룹인 일반식 (XIV)의 중간체를 중간체 (XI) 및 (VIII)로부터 일반식 (I-B-3)의 화합물을 제조하는 방법과 동일한 방식으로 일반식 (VIII)의 중간체와 반응시킨 후, 형성된 중간체를 당해 기술에 공지된 탈보호 기술을 이용하여 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (IV)의 중간체는 일반식 (II)의 중간체를 EP-0,532,456-A에 기재되어 있는 방법과 유사한 방식으로 일반식 (XV)의 중간체와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (XV)의 중간체를 제조하는 방법은 또한 EP-0,532,456-A에 기재되어 있다. 그러나, R1이 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬인 일반식 (XV)의 중간체[여기에서, R1은 -CH(R1a)2로 표시되고, 중간체는 일반식 (XV-a)로 표시된다]는 또한 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에서, 일반식 (XVI-b)의 중간체는 일반식 (XVI-a)의 중간체를 일반식 (XVII)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 (XVI-b)의 중간체에서 C1-6알킬카바메이트 부위를 융합 옥사졸론으로 전환시키고, 이어서 일반식 (XVI-d)의 중간체로 환원시킬 수 있다. 중간체 (XVI-d)를 탈보호하여 일반식 (XV-a)의 중간체를 형성시킬 수 있다. 계속해서, 일반식 (XV-a)의 중간체를 일반식 (II)의 중간체와 반응시켜 R1이 -CH(R1a)2로 정의된 일반식 (IV)의 중간체(이 중간체는 일반식 (IV-a)로 표시될 수 있다)를 제조할 수 있다. 상기 반응식 1의 반응은 모두 당 업계에 일반적으로 공지된 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
n 및 m 이 1 이고, R1이 Ar1인 일반식 (XV)의 중간체[이 중간체는 일반식 (XV-b)로 표시된다]는 일반식 (XVIII)의 벤즈알데하이드를 일반식 (XIX)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키고, 계속해서, 생성된 케탈화된 4-피페리디논 유도체를 당해 기술에 공지된 탈보호 방법을 이용하여 탈보호시킴으로 제조할 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 톨루엔중에서 산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산의 존재하에 수행할 수 있다.
L 이 일반식 (A)의 래디칼인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-A)로 표시된다]는 적합하게는 일반식 (XIII)의 중간체를 상술한 환원적 N-알킬화 방법에 따라 일반식 (V)의 중간체와 반응시키고, 계속해서, 수득한 중간체를 탈보호시킴으로 제조할 수 있다.
특히, R1이 -CH(R1a)2인 일반식 (III-A)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-A-1)로 표시된다]는 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (XVI-c)의 케탈화된 중간체를 상응하는 일반식 (XVI-e)의 케톤으로 변환시키고, 계속해서 일반식 (V)의 피롤리딘, 피페리딘- 또는 호모피페리딘 유도체로 환원적 아민화시킬 수 있다. 그후, 수득한 중간체를 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (III-A-1)의 중간체로 환원시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 당 업계에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 향류(count-current) 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.
상술된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당 업계에 공지된 분할 방법에 따라 상호 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물이다. 충분한 염기성 또는 산성인 일반식 (I)의 라세미 화합물은 라세미 화합물을 각각 적합한 키랄산, 키랄 염기와 반응시켜 상응하는 부분입체이성체 염으로 전환시킬 수 있다. 계속해서 이 부분입체이성체 염을 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리하고, 그로부터 알칼리 또는 산에 의해 거울상이성체를 유리시킬 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 한다면, 이 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법은 유리하게는 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 이들이 생체내 및 시험관내 모두에서 타키키닌 수용체와 상호작용하여 타키키닌-유도된 효과, 특히 물질 P-유도된 효과를 길항함으로써 타키키닌-개재된 질환 및 특히 물질 P-개재된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다는 점에서 유용한 약물학적 성질을 갖는다.
뉴로키닌으로도 불리는 타키키닌은 펩타이드계이며, 이중에서 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA), 뉴로키닌 B(NKB) 및 뉴로펩타이드 K(NPK)가 확인될 수 있다. 이들은 인간을 포함한 포유동물에서 자연적으로 발생하며, 중추 및 말초 신경계 전반에 분포되어 있고, 신경전달물질 또는 신경조절물질로서 작용한다. 이들의 작용은 예를 들어 NK1, NK2및 NK3수용체와 같은 수용체의 수개의 서브타입(subtype)을 통해 개재된다. 물질 P 는 NK1수용체에 대해 가장 높은 친화성을 나타내며, NKA 는 NK2수용체에 우선적으로 결합하며, NKB 는 NK3수용체에 우선적으로 결합한다. 그러나, 이들 타키키닌의 선택성은 비교적 좋지 않으며, 생리학적 조건하에서 이들 타키키닌의 작용은 하나보다 많은 수용체 타입이 활성화됨으로써 개재되는 것으로 판단된다.
물질 P 및 그밖의 다른 뉴로키닌은 동통 전달(외상수용), 신경성 염증, 평활근 수축, 혈장 단백질 침윤, 혈관확장, 분비, 비만세포탈과립과 같은 각종 생물학적 작용 및 면역계의 활성화에 관여한다. 다수의 질환은 뉴로키닌 수용체, 특히 NK1수용체의 활성화로 말미암아 위장관의 뉴론총(plexi), 무수초 원발성 감각 구심성 뉴론, 교감신경성 및 부교감신경성 뉴론, 및 비뉴론 세포 타입 세포와 같은 특정 세포에서 물질 P 및 그밖의 다른 뉴로키닌이 과다 방출됨으로써 발생되는 것으로 여겨진다(참조: DN&P 8(1), February 1995, p. 5-23, "Neurokinin Receptors" by Longmore J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" by Regoli et al.).
본 발명의 화합물은 뉴로키닌-개재된 효과, 특히 NK1수용체를 통해 개재된 효과의 유효한 억제제이며, 따라서 시험관내에서 후술하는 물질 P 에 의해 유도된 돼지 관상 동맥의 이완을 길항하는 작용으로 예시되는 바와 같이 타키키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제로서 기술될 수 있다. 인간, 기니아 피그 및 들쥐 뉴로키닌 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화성은 시험관내에서 방사 리간드로서3H-물질-P 를 사용한 수용체 결합 시험으로 측정될 수 있다. 대상 물질은 또한 예를 들어 기니아 피그에서 물질 P-유도된 혈장 침윤의 길항작용으로 입증될 수 있는 바와 같이 생체내에서 물질-P 길항 활성을 나타낸다.
타키키닌 수용체를 차단함으로써 타키키닌의 작용을 길항하는, 특히 NK1수용체를 차단함으로써 물질 P 의 작용을 길항하는 그의 효과에 비추어 볼 때, 대상 화합물은 예를 들어,
동통, 특히 수술후 동통과 같은 외상성 동통; 완신경총과 같은 외상성 적출 동통; 골-, 류마티스 또는 건선 관절염에서 발생하는 관절염 동통과 같은 만성 동통; 포진후 신경통, 삼차신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초성 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발된 신경병증, AIDS-관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인성 신경통, 반사 교감신경계 파괴, 환상 사지 동통과 같은 신경병증 동통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 템포로하악골(temperomandibular) 동통, 상악동 동통, 송이두통과 같은 각종 형태의 두통; 치통; 암성 동통; 내장기원 동통; 위장관 동통; 신경 포착성 동통; 스포츠 부상 동통; 월경불순; 월경통; 지주막염; 거미줄막염; 근골격통; 하부배부통, 예를 들어 척추 협착; 디스크 탈출; 좌골신경통; 안지나; 폐색성 척추증; 통풍; 화상; 반흔통; 가려움; 및 발작후 시상통과 같은 시상통;
호흡기 및 염증성 질환, 특히 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에 있어서 염증; 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환 및 비스테로이드성 항염증성 약물-유발된 손상과 같은 위장관의 염증성 질환; 허피스 및 습진과 같은 피부의 염증성 질환; 방광염 및 요실금과 같은 방광의 염증성 질환; 눈 및 치아 염증;
구토가 어떤 식으로 유발되었는지에 관계없이(예를 들어 구토는 암 화학요법제, 예로서 알킬화제, 예를 들면 사이클로포스파미드, 카무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들면 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사제, 예를 들면 사이타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알카로이드, 예를 들면 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카바진, 프로카바진 및 하이드록시우레와 같은 기타 제제; 및 이들의 배합물과 같은 약물; 방사선숙취; 방사선 치료, 예를 들면 암 치료에서와 같은 흉곽 또는 복부 방사; 독; 대사 질환에 의해 또는 감염, 예를 들면 위염에 의해 유발되거나, 또는 박테리아 또는 바이러스성 위장 감염동안 방출되는 톡신과 같은 톡신; 임신; 운동멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병과 같은 전정 질환; 수술후 병; 위장관 폐색; 감소된 위장관 운동; 내장통, 예를 들면 심근경색 또는 복막염; 편두통; 증가된 두부간압; 감소된 두부간압(예: 고소병); 모르핀과 같은 아편양제제 진통제; 및 위-식도역류질환, 위산과다, 음식물 또는 음료의 과다 섭취, 산성위, 쓰린(sour)위, 가슴앓이/역류, 하트번(heartburn), 예를 들어 에피소드 하트번, 야간 하트번 및 음식물-유발 하트번 및 소화불량에 의해 유발될 수 있다), 급성 구토, 지연 구토 및 선 구토를 포함한 구토, 즉 멀미, 불수의성 구토 및 구역;
중추 신경계 질환, 특히 정신분열증, 조증, 치매 또는 그밖의 다른 인식성 질환, 예를 들면 알츠하이머병과 같은 정신병; 불안; AIDS-관련 치매; 당뇨병성 신경병증; 다발성 경화증; 우울; 파킨슨씨병; 및 약물 의존 또는 약물 남용;
앨러지성 질환, 특히 두드러기와 같은 피부의 앨러지성 질환 및 비염과 같은 기도의 앨러지성 질환;
과민성 장증상과 같은 위장 질환;
건선, 가려움 및 선번과 같은 피부 질환;
안지나, 혈관성 두통 및 레이노드병과 같은 혈관수축병;
지주막하 출혈후 뇌 혈관경련과 같은 뇌 허혈;
발작, 간질, 두부 외상, 척추삭 외상 및 허혈성 신경세포 손상;
경피증 및 호산성 간질증과 같은 섬유증 및 콜라겐 질환;
전신성 홍반성 루푸스와 같은 면역 강화 또는 억압 관련 질환;
결합조직염과 같은 류마티스성 질환;
종양성 질환;
세포 증식; 및 기침과 같은 타키키닌-개재된 질환을 예방 및 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 바람직한 대사 안정성을 가지며, 우수한 구강 이용성을 나타낸다. 이들은 또한 유리한 작용 시점 및 기간을 갖는다.
일반식 (I)의 화합물의 유용성에 비추어 볼 때, 본 발명은 상술된 타키키닌-개재된 질환, 특히 천식으로 고통받는 인간을 포함한 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 타키키닌을 길항하기에 유효한 양의 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 가능한 입체화학적 이성체를 인간을 포함한 온혈동물에 전신적으로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 의약, 특히 천식을 치료하기 위한 의약으로서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
투여를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 대상 화합물은 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 부가염 형태의 치료학적 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 주사 용액은 장기간 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 그밖의 다른 오일이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 명백히 상응하는 염기 또는 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
약제학적 조성물중의 일반식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매는 약제학적 조성물중의 일반식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
타키키닌 개재된 질환을 치료하는데 있어서 숙련자들은 이후 예시되는 시험 결과로 부터 1 일 치료학적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 1 일 치료학적 유효량은 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 ㎎ 인 것으로 판단된다. 치료학적으로 유효한 복용량을 1 일 1 회, 또는 적당한 간격을 두고 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상 나누어 투여하는 것이 적합할 수 있다. 나누어 투여하는 복용량은(sub-dose) 예를 들어 복용형 당 0.05 ㎎ 내지 500 ㎎, 및 특히는 0.5 ㎎ 내지 50 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 단위 복용형으로 제형화시킬 수 있다.
정확한 복용량 및 투여 횟수는 사용한 일반식 (I)의 특정 화합물, 특정 치료 상태, 치료상태의 중증도, 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 및 당해 기술에서 숙련자에게 잘 알려진 환자가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 추가로, 1 일 유효량은 치료 환자의 응답 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 상기 언급된 1 일 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험 부분
이후, 용어 "DIPE" 는 디이소프로필에테르를 의미한다. 일반식 (I)의 화합물의 일부에 대해 절대적인 입체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우에, 먼저 분리된 입체화학적 이성체를 "A"로, 나중에 분리된 입체화학적 이성체를 "B"로 표시하고, 실질적인 입체화학적 배열에 대해서는 더 이상 언급하지 않았다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
HCl(6N; 250 ㎖)중의 (±)-1,1-디메틸에틸 7-(페닐메틸)-1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(33.34 g)의 혼합물을 70 ℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, CH2Cl2(100 ㎖)를 첨가한 다음, 실온으로 냉각하면서 NaOH를 가하였다. 유기층을 분리하여 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 트리에틸아민(20.2 g) 및 이어서 CH2Cl2에 용해된 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드(27.7 g)를 가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 로 결정화시키고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 18.34 g의 제 1 분획을 수득하였다. 모층의 용매를 증발시켜 잔류물을 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 6.51 g의 제 2 분획을 수득하였다. 두 분획을 모아 물 및 CH2Cl2에 용해시켰다. NaOH 를 가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 1; 융점 102.5 ℃) 16.14 g(38%)을 수득하였다.
실시예 A2
a) 톨루엔(900 ㎖)중의 (±)-1,1-디메틸에틸 7-(하이드록시페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(183.6 g) 및 칼륨 t-부톡사이드(6 g)의 혼합물을 2 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 및 물에서 교반하였다. 혼합물을 경사분리하고, 잔류물을 DIPE에서 교반하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-테트라하이드로-1'-페닐스피로(1,3-디옥솔란-2,7'(8'H)-3H-옥사졸로[3,4-a]피리딘)-3'-온(중간체 2) 127.4 g(92%)을 수득하였다.
b) 메탄올(700 ㎖)중의 중간체 (2)(137 g)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 5 g)을 사용하여 50 ℃에서 밤새 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(중간체 3) 99 g(85%)을 수득하였다.
c) HCl(6N; 130 ㎖)중의 중간체 (3)(13 g)의 혼합물을 3시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 경사분리한 다음, 50% NaOH로 알칼리화시켜 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 CH2Cl2중의 (±)-7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(중간체 4)을 수득하였다.
d) 중간체 (4), 3,5-디메틸벤조일클로라이드(7.4 g) 및 트리에틸아민(11 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 NaOH로 세척하여 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 5; 융점 107.8 ℃) 7.44 g(58%)을 수득하였다.
실시예 A3
a) (±)-1,1-디메틸에틸 트랜스-4-아미노-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(5 g), 1-(2-에톡시에틸)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸(4.5 g) 및 구리(1.28 g)를 150 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 물/NH3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켜 (±)-1,1-디메틸에틸 트랜스-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)-1-피페리딘 카복실레이트(중간체 6) 6 g(73.7%)를 수득하였다.
b) 중간체(6)(6 g)을 메탄올(160 ㎖)에 용해시켰다. 2-프로판올(16 ㎖)중의 HCl을 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 묽은 NaOH에 용해시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 유리 여과기 상에서 실리카겔을 통해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). 순수한 분획을 모아 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켜 (±)-트랜스-1-(2-에톡시에틸)-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 7) 3 g(63.4%)을 수득하였다.
실시예 A4
a) N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(32 ㎖) 및 디에틸 에테르(150 ㎖)중의 1,1-디메틸에틸 1,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(24.3 g)를 교반하고, 2-프로판올/CO2욕상에서 N2하에 냉각하였다. sec-부틸리튬(1.4 M; 85.7 ㎖)을 -60 ℃이하의 온도에서 적가하고, 혼합물을 -60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. sec-부틸리튬중의 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(19.94 g)를 가하고, 혼합물을 -60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 분해시킨 다음, DIPE를 가하고, 에테르 층을 2회 경사분리하였다. 침전 및 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시키고, 침전을 여과하여 (±)-1-(3,4-디메톡시페닐)테트라하이드로스피로[1,3-디옥솔란-2,7'(1'H)-옥사졸로[3,4-a]피리딘]-3'(3'H)-온(중간체 8; 융점 162.6 ℃) 2.7 g(8%)을 수득하였다.
b) 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 CH2Cl2(25 ㎖)중의 중간체(8)(1 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 수시간동안 교반하였다. 혼합물을 알칼리수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과한 후, 건조시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 재결정화시키고, 여과한 다음, 건조시켜 (±)-1-(3,4-디메톡시페닐)테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-3,6(1H)-디온(중간체 9; 융점 180.2 ℃) 0.19 g을 수득하였다.
c) 메탄올(250 ㎖)중의 중간체(9)(9 g)의 용액을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 3 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH37N) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 (±)-2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-4-피레리디논(중간체 10) 3 g(40%)을 수득하였다.
실시예 A5
a) 톨루엔(100 ㎖)중의 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-에탄아민(13.1 g) 및 벤즈알데하이드(10.6 g)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이 용액을 100 ℃에서 톨루엔(100 ㎖)중의 4-메틸벤젠설폰산(34.4 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수욕에 붓고, K2CO3를 가하여 pH를 약 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-7-페닐-1,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(중간체 11) 14.3 g(70%)을 수득하였다.
b) HCl(6N; 150 ㎖)중의 중간체 (11)(14.5 g)의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 수시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 K2CO3용액에 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH-NH395/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 (±)-2-페닐-4-피페리디논(중간체 12) 7.3 g(57%)을 수득하였다.
실시예 A6
a) 요오드(결정)를 N2하에서 디에틸 에테르중의 마그네슘 조각(8.63 g)에 가하였다. 벤질 브로마이드를 가하여 그리냐드(Grignard) 반응을 시작하였다. 디에틸 에테르(443 ㎖)중의 벤질 브로마이드(60.65 g)를 교반하면서 환류온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 환류시켰다. 그리냐드 시약을 디에틸 에테르(1200 ㎖)중의 4-메톡시-1-(페닐메틸)피리디늄 브로마이드(75 g)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(12M; 150 ㎖) 및 물(600 ㎖)에 붓고, NH4OH 및 NaOH로 알칼리화한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜 (±)-1,2-디하이드로-4-메톡시-1,2-비스(페닐메틸)피리딘(중간체 13) 76 g(100%)을 수득하였다.
b) NaOH(370 ㎖)를 메탄올(1100 ㎖)중의 중간체(13)(76 g)에 가하고, 혼합물을 1.5 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-2,3-디하이드로-1,2-비스(페닐메틸)-4(1H)-피리디논(중간체 14) 40 g(54.3%)을 수득하였다.
c) 중간체(14)(40 g)를 촉매로서 라니 니켈(5 g)을 사용하여 메탄올(600 ㎖)중에서 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시켜 (±)-시스-2-(페닐메틸)-4-피페리디놀(중간체 15; 융점 113.9 ℃) 5.4 g(19.6%)을 수득하였다.
실시예 A7
CH2Cl2(50 ㎖)중의 중간체(10)(2.8 g)의 혼합물을 교반하고, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(3.32 g)를 가하였다. 교반하면서 트리에틸아민(2.8 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 50%의 묽은 NaOH 및 이어서 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과한 다음, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-4-피페리디논(중간체 16; 융점 132.7 ℃) 3.25 g(59.3%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-피페리디논(중간체 17); (±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디놀(중간체 18; 융점 178.1 ℃); (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-페닐-4-피페리디논(중간체 19; 융점 119.4 ℃) 및 (±)-트랜스-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디놀(중간체 20; 융점 153.2 ℃)을 제조하였다.
실시예 A8
트리에틸아민(7 ㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.4 ㎖)를 CH2Cl2(200 ㎖)중의 중간체(18)(13 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물, 50% NaOH 및 물로 연속 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디놀 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 21) 14.4 g(90%)을 수득하였다.
실시예 A9
a) (±)-에틸 4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(10 g) 및 벤질아민(4 g)의 혼합물을 메탄올(150 ㎖) 및 티오펜(4% 용액; 1 ㎖)중, 50 ℃에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 3 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 2-(페닐메틸)-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 22)를 수득하였다.
b) 중간체(22)(12 g)의 혼합물을 메탄올(150 ㎖)중, 50 ℃에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3-95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 4-아미노-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 23) 6 g(67%)를 수득하였다.
c) 중간체(23)(15.1 g), 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸(13.5 g) 및 구리(3.84 g)를 150 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 NH4OH 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 시스-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 24) 20 g(77%)을 수득하였다.
실시예 A10
1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(8.2 g)을 CH2Cl2(20 ㎖)중의 (±)-에틸 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(13.2 g)에 가하였다. 티타늄(IV)이소프로폭사이드(13.64 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 에탄올(20 ㎖)중의 소듐보로하이드라이드(1.82 g)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 ㎖)을 가하고, 혼합물을 5 분동안 교반하였다. CH2Cl2(200 ㎖)를 가하고, 혼합물을 교반하고, 건조시킨 다음, 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2→97/3)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 트랜스-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 25) 2.6 g 및 (±)-에틸 시스-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 26) 6.2 g 을 수득하였다.
실시예 A11
(±)-1,1-디메틸에틸 트랜스-4-하이드록시-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(25.6 g)를 N,N-디메틸포름아미드(256 ㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(4.24 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸(24.8 g)을 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2에 용해시켜 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-1,1-디메틸에틸 트랜스-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시]-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 27) 50 g(100%)을 수득하였다.
실시예 A12
2-프로판올(50 ㎖)중의 KOH(2.8 g) 및 (±)-에틸 트랜스-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(2.5 g)의 혼합물을 48 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5→90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-트랜스-N-[2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 28) 1.1 g(49.2%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 (±)-시스-N-[2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디하이드로클로라이드.모노하이드레이트.2-프로판올레이트(2:1)(중간체 29) 및 (±)-시스-1-(2-에톡시에틸)-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 에탄디오에이트(1:2)(중간체 30) 를 제조하였다.
실시예 A13
메탄올(200 ㎖)중의 (±)-시스-N-[1,2-비스(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민(4.7 g)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과한 후, 건조시켜 (±)-시스-1-메틸-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 31; 융점 86.3 ℃) 0.6 g(17%)를 수득하였다.
실시예 A14
(±)-1,1-디메틸에틸 트랜스-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실레이트(6 g)을 메탄올(160 ㎖)에 용해시켰다. 2-프로판올(16 ㎖)중의 HCl을 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 묽은 NaOH에 용해시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 유리 여과기 상에서 실리카겔을 통해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켜 (±)-트랜스-1-(2-에톡시에틸)-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 32) 3 g(63.4%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 (±)-트랜스-1-(2-에톡시에틸)-2-[[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]옥시]-1H-벤즈이미다졸(중간체 33); (±)-트랜스-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 34); (±)-트랜스-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 35; 융점 127.2 ℃); (±)-트랜스-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 36); (±)-트랜스-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 37); (±)-트랜스-1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 38) 및 (±)-트랜스-1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(중간체 39)을 제조하였다.
일반식 (I)의 화합물의 제조
실시예 B1
톨루엔(450 ㎖) 및 티오펜(4% 용액; 2 ㎖)중의 중간체(1)(6.44 g) 및 1-(2-에톡시에틸)-N-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-아민(4.33 g)의 혼합물을 오토클레이브중, 125 ℃ 및 50 ㎏의 압력하에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 1 g)을 사용하여 밤새 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 제 1 분획을 수집하여 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시키고, 침전을 여과하여 건조시켜 (±)-시스-1-[1,3-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 5; 융점 201.5 ℃) 2.14 g(20%)을 수득하였다. 제 2 분획을 수집하여 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르중에서 교반하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 (±)-트랜스-1-[1,3-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 6; 융점 174.5 ℃) 1.04 g(10%)을 수득하였다.
실시예 B2
티타늄(IV)이소프로폭사이드(3.55 g)를 에탄올(10 ㎖)중의 중간체(7)(3.78 g) 및 중간체(1)(2.74 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 에탄올(5 ㎖)중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.65 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 ㎖)을 가하여 15 분동안 교반한 후, CH2Cl2(200 ㎖) 및 MgSO4를 가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여 증발시켰다. 잔류물(분획 A 및 B)을 HPLC(용리제: 톨루엔/2-프로판올 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르에 현탁시키고, 여과한 후, 건조시켜 2α,4α-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 13; 융점 115.3 ℃) 0.55 g(7%) 및 2α,4β-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 14; 융점 105.9 ℃) 0.74 g(9.3%)을 수득하였다.
실시예 B3
a) CH2Cl2(100 ㎖)에 용해된 중간체(7)(1.9 g)에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(1.52 g) 및 트리에틸아민(1.4 ㎖)을 차례로 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하여 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켜 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)-1-피페리딘(화합물 85; 융점 177.8 ℃) 2.47 g(80%)을 수득하였다.
b) 화합물(85)(0.5 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 키랄 AD(용리제: 헥산/C2H5OH 80/20)(20 ㎛)에 의해 그의 광학 이성체로 분리하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (A-트랜스)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 94; 융점 110.0 ℃; [α]20 D=-22.97o(농도=CH3OH 중 1%) 및 (B-트랜스)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 95; 융점 111.5 ℃; [α]20 D=+22.96o(농도=CH3OH 중 1%) 0.24 g(48.5%)을 수득하였다.
실시예 B4
3-메틸-2-벤조푸란카복실산(0.100 g) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.070 g)을 CH2Cl2(5 ㎖)중의 (±)-트랜스-1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-N-[1-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(0.100 g)에 가하였다. 혼합물을 N2분위기하에서 교반하였다. CH2Cl2(10 ㎖)중의 트리에틸아민(0.5 ㎖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1:1)(0.080 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 밤새 교반하였다. 그후, 화합물을 분리하여 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배: (H2O중 0.5% 암모늄아세테이트/CH3OH/CH3CN 70/15/15→0/50/50-0/0/100)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-트랜스-1-[(3-메틸-2-벤조푸라닐)카보닐]-4-[4-[[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘 0.060 g을 수득하였다.
실시예 B5
CH2Cl2(2 ㎖)중의 (±)-트랜스-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-[4-[ [1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복스아미드(0.100 g) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠이소시아네이토(10 적)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 화합물을 분리하여 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배: (H2O중 0.5% 암모늄아세테이트/CH3OH/CH3CN 70/15/15→0/50/50-0/0/100)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-트랜스-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-[4-[[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘카복스아미드(화합물 52) 0.050 g을 수득하였다.
실시예 B6
(±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리딘아민(1.2 g), 2-클로로-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸(2.24 g) 및 구리(0.6 g)을 150 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 묽은 NH4OH로 세척하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시켜 (±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-N-[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리딘아민(화합물 76; 융점 201.4 ℃) 1.87 g(35%)을 수득하였다.
실시예 B7
CH2Cl2(5 ㎖)중의 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(4.29 g), 3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(2.14 g) 및 티타늄(IV)이소프로폭사이드(3.41 g)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 에탄올(5 ㎖)중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.628 g)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(5 ㎖) 및 CH2Cl2(300 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 2상 혼합물을 건조시키고, 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리제: 0.5% NH4OC(O)CH3/CH3CN 40/60)에 의해 정제하였다. 두 목적하는 분획을 수집하고, 이들의 용매를 증발시켰다. 각 잔류물을 건조시키고, 분쇄하여 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-[[3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 112; 융점 108.7 ℃) 1.22 g(19.4%) 및 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-[[3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다조-[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 113; 융점 108.3 ℃) 0.14 g(2.2%)을 수득하였다.
실시예 B8
N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해된 (±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디놀(2.6 g)을 N2하에서 교반하였다. 수소화나트륨(60%)(0.36 g)을 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 2-클로로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸(2.6 g)을 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켜 (±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 70; 융점 154.1 ℃) 2.85 g(65%)을 수득하였다.
실시예 B9
에탄올(300 ㎖)중의 1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-티올(4.44 g), 증간체(21)(6 g) 및 탄산칼륨(2.76 g)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리제: CH3OH/(H2O/NH4OC(O)CH30.5%) 75/25)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여 이들의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2-96/4)에 의해 분리하였다. 순수한 분획을 수집하여 이들의 용매를 증발시켰다. 제 1 잔류물을 건조시키고, 분쇄하여 (±)-시스-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]티오]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 105) 0.71 g을 수득하였다. 제 2 잔류물을 건조시키고, 분쇄하여 (±)-트랜스-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]티오]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 106; 융점 147.3 ℃) 1.72 g을 수득하였다.
실시예 B10
수소화나트륨(0.22 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)중의 화합물(85)(2.8 g)의 혼합물에 가하여 교반하였다. 혼합물을 60 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 요오도메탄(0.78 g)을 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (유리 여과기 상에서 실리카겔을 통해 정제하였다용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3). 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시키고, 여과한 후, 건조시켜 (±)-트랜스-1-[3.5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 108; 융점 155.2 ℃) 1.19 g(42%)을 수득하였다.
실시예 B11
3-클로로벤젠카보퍼옥소산(0.173 g)을 CH2Cl2(10 ㎖)중의 화합물(106)(0.5 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 NaOH로 세척하여 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시켰다. 잔류물을 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (A-트랜스)-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]설피닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 109) 0.11 g 및 (B-트랜스)-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]설피닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 110) 0.33 g 을 수득하였다.
실시예 B12
이스아토산 무수물(0.49 g)을 CH2Cl2(150 ㎖)중의 (±)-트랜스-1-(2-에톡시에틸)-N-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(1.14 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반한 후, 3 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 2-프로판올(100 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 18 시간동안 환류시켰다. 이스아토산 무수물(0.2 g)을 다시 가하고, 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켜 (±)-트랜스-1-[2-아미노벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 123; 융점 197.4 ℃) 0.5 g(33.4%)을 수득하였다.
하기 표에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물이 기재되어 있다.
&: d.b.는 직접결합을 의미한다.
C.약물학적 실시예
실시예 C1 : 물질 P 에 의해 유도된 돼지 관상 동맥의 이완을 길항하는 작용
소듐 펜토바비탈을 과량 주입하여 치사시킨 돼지로 부터 얻은 관상 동맥 분절(segment)을 뒤집어(invert), 내피가 외부를 향하도록 한 기관 배스(용적 20 ㎖)중에서 등장성 장력(isometric tension)을 기록하기 위해 마운팅(mount)한다. 이 준비물을 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액에 담근다. 용액을 37 ℃로 유지하고, O2/CO2(95/5)의 혼합물로 가스 처리한다. 준비물이 안정화되면 프로스타글란딘 F2α(10-5M)을 투여하여 수축을 유도한다. 이 과정을 수축 응답이 안정화될 때까지 반복한다. 프로스타글란딘 F2α을 재투여하고, 물질 P(3x10-10M 및 10-9M을 점증적으로)를 가한다. 물질 P 는 내피 의존성 이완을 유도한다. 길항제를 세척한 후, 기지 농도의 일반식 (I)의 화합물을 가한다. 30 분동안 인큐베이션한 후, 프로스타글란딘 F2α(10-5M) 및 동일 농도의 상기 물질 P 를 시험 화합물의 존재하에 투여한다. 물질 P 에 의해 유도된 이완을 조절 조건하에서의 이완으로서 표시하고, 10-9M 의 물질 P 에 대한 응답의 억제율(%)을 시험 화합물의 길항 활성의 척도로 한다. 특정 시험농도에서의 본 발명의 화합물에 대한 결과를 표 5에 나타내었다.
D. 조성물 실시예
실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 경구용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부타노산 10 g 을 용해시킨 후, A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 500 ㎖ 에 용해시키고, 라즈베리 2 ㎖ 및 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 ㎖) 당 A.I. 5 ㎎ 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.2 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200 ㎖ 중의 소듐 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소화 식물유 15 g 을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 ㎎ 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.
코팅(coating)
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.
실시예 D.3 : 주사용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ 에 용해시킨다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용적을 1 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖ 당 4 ㎎ 의 A.I. 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 무균 용기에 충전한다.

Claims (12)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
    X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
    =Q 는 =O 또는 =NR3이고;
    R1은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시, 옥소 또는 구조식 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-의 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이며;
    R2는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het 또는 HetC1-6알킬이고;
    L 은 일반식
    의 래디칼이며;
    여기에서,
    p 는 0, 1 또는 2 이고;
    는 구조식 -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR3-, -CH2-NR3- 또는 -C(=O)-NR3- 의 2가 래디칼, 또는 구조식 =CH- 의 3가 래디칼이며;
    -A=B- 는 구조식 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N- 의 2가 래디칼이고;
    R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R4는 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 일반식 -Alk-R7(c-1) 또는 -Alk-Z-R8(c-2)의 래디칼이고;
    여기에서,
    Alk 는 C1-6알칸디일이며;
    Z 는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이고;
    R7은 페닐; 할로, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 푸라닐; C1-6알킬 및 하이드록시C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐; 티에닐; 할로 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; 옥사졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 티아졸릴; 피리디닐 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 피리디닐이며;
    R8은 C1-6알킬, 또는 하이드록시, 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
    R5는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이며;
    R6은 수소, C1-6알킬 또는 Ar1C1-6알킬이고;
    Ar1은 페닐; 또는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
    Ar2는 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    Het 는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, L 이 일반식 (A)의 래디칼이고, Het 는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, L 이 일반식 (B)의 래디칼이고, Het 는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항중의 어느 하나에 있어서, L 이 일반식 (A)의 래디칼이고, p 는 0 또는 1 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항중의 어느 하나에 있어서, L 이 일반식 (B)의 래디칼이고, n 은 1 또는 2 이며, m 은 1 또는 2 이고, 단 m 이 2 인 경우 n 은 1 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중의 어느 하나에 있어서, R1이 Ar1C1-6알킬이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, X 는 공유결합이고, =Q 는 =O 인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항중의 어느 하나에 있어서,가 -NH- 또는 -O- 이고; -A=B- 는 -CH=CH- 또는 -N=CH-이며; R4는 R7이 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴, 또는 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬에 의해 치환된 푸라닐인 일반식 (c-1)의 래디칼이거나; R4는 Z 가 구조식 -O- 의 2가 래디칼이고 R8이 C1-6알킬인 일반식 (c-2)의 래디칼이고; R5는 수소이며; R6은 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    1-[1,3-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[3-(5-메틸-2-푸라닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-[[3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피롤리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[[1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-[(2-메틸-4-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-2-(페닐메틸)피페리딘; 이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  9. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물과 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 9 항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
  11. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물.
  12. a) 일반식 (II)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (III)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 일반식 (V)의 중간체를 환원제의 존재하, 및 임의로 적합한 촉매의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (IV)의 중간체로 환원적 N-알킬화시켜 일반식 (I-A)의 화합물을 수득하거나;
    c) 일반식 (VI)의 중간체를 환원제의 존재하, 및 임의로 적합한 촉매의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (IV)의 중간체로 환원적 N-알킬화시켜 일반식 (I-B-1)의 화합물을 수득하거나;
    d) 일반식 (VII)의 중간체를 적합한 촉매의 존재하에, 임의로 반응-불활성 용매중에서 일반식 (VIII)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-B-1)의 화합물을 수득하거나;
    e) 일반식 (IX)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (X)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-B-2)의 화합물을 수득하거나;
    f) 일반식 (XI)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (VIII)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-B-3)의 화합물을 수득하고;
    필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 당 업계에 공지된 변환방법에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나; 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나; 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나; 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여, 제 1 항에 청구한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, m, L, p, Q, X, -A=B- 및는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W1, W2및 W3는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
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