KR19990076711A

KR19990076711A - 성장호르몬 방출성을 갖는 화합물

Info

Publication number: KR19990076711A
Application number: KR1019980704826A
Authority: KR
Inventors: 토마스 크루제 한젠; 베른트 페쉬케; 제스퍼 라우; 베렌드 프리드리히 룬트; 미카엘 안케르젠; 브레트 왓슨; 켈트 마드젠
Original assignee: 닐슨 카린 노르빈; 노보 노르디스크 아크티에 셀스카브
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 1999-10-15

Abstract

(화학식 I)

a와 b는 독립적으로 1 또는 2 이고, R¹과 R²는 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이고, G와 J는 독립적으로 특히 방향족기들이고 D와 E는 독립적으로 몇몇 상이한 기들인 화학식Ⅰ을 갖는 펩티드 의태성 화합물은 개선된 생체유용성을 갖는 성장호르몬 분비촉진제이다.

Description

성장호르몬 방출성을 갖는 화합물

성장호르몬은 성장할 수 있는 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 또한 성장호르몬은 신진대사작용, 예를 들면 단백질 합성과 유리 지방산의 유동의 자극에 수 많은 영향을 끼치고 탄수화물대사로부터 지방산대사로의 에너지대사의 전환을 야기하는 것으로 알려져 있다. 성장호르몬 결핍은 수 많은 심한 의학적 질병, 예를 들면 왜소체구증을 유발할 수 있다.

성장호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 이 방출은 수 많은 호르몬과 신경전달물질의 직접적 또는 간접적인 엄격한 제어하에 있다. 성장호르몬의 방출은 성장호르몬 방출 호르몬(GHRH)에 의해 자극될 수 있고 소마토스타틴에의해 억제된다. 두 경우에서 호르몬들은 시상하부로부터 방출되지만 그것들의 작용은 뇌하수체에 위치한 특이적 수용체를 통하여 우선 조정된다. 또한 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물이 기술되어 있다. 예를 들면 아르기닌, L-13,4-디히드록시페닐알라닌(L-도파), 글루카곤, 바조프레신, PACAP(뇌하수체의 아데닐릴 시클라제 활성 펩티드), 무스카린 수용체 아고니스트 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장호르몬 방출 펩티드)은 뇌하수체에 직접적으로 영향을 끼치거나 또는 시상하부로부터 GHRH 및/또는 소마토스타틴의 방출에 영향을 끼침으로써 내인성 성장호르몬을 방출한다.

증가된 수준의 성장호르몬이 바람직한 질병 또는 상태에서, 성장호르몬의 단백질성은 비경구투여외에 어떠한 투여도 실행 가능하지 않게 한다. 게다가, 다른 직접 작용 자연 분비촉진제, 예를들면 GHRH와 PACAP는 긴 폴리펩티드이기 때문에 비경구 투여가 바람직하다.

포유동물에서 성장호르몬의 수준을 증가시키는 어떤 화합물의 사용은 종래에, 예를 들어 EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423 및 WO 9514666에 제안되어 있다.

성장호르몬 방출 화합물의 조성물은 그것들의 성장호르몬 방출 효력 뿐만 아니라 그것들의 생체유용성이 중요하다. 그러므로 본발명의 목적은 이러한 형태의 공지된 화합물에 비하여 개선된 성질을 갖는 성장호르몬 방출성을 갖는 펩티드 의태성 화합물을 제공하는 것이다.

본발명은 신규 화합물, 이것을 함유하는 조성물, 및 성장호르몬 결핍으로부터 유발되는 의학적 질병을 치료하기위한 그것들의 사용에 관한 것이다.

(발명의 개요)

본발명에 따라, 생체내 보통 실험조건하에서 뇌하수체 세포로부터 성장호르몬을 방출하도록 뇌하수체 세포에 직접 작용하는 화합물을 제공한다.

이러한 성장호르몬 방출 화합물은 생체내에서 특히 어떻게 성장호르몬 분비가 뇌하수체 수준으로 조절되는지를 이해하기위한 유일한 연구 수단으로 쓰일 수 있다.

게다가 본발명의 성장호르몬 방출 화합물은 또한 성장호르몬 방출을 증가시키도록 생체내에 투여될 수 있다.

따라서 본발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것들의 염에 관한 것이고 화학식 I의 화합물은 그것들의 분리된 또는 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학이성질체 또는 라세미혼합물 형태의 그것들의 모든 광학 이성질체를 포함한다.

상기식에서

R¹과 R²는 독립적으로 수소이거나 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고;

a와 b는 독립적으로 1 또는 2이고;

G는 수소, -O-(CH₂)_k-R²⁷,

이고;

J는 수소, -O-(CH₂)_l-R³²,

이고;

상기식에서 R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵및 R³⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C_1-6알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

D는

이고,

상기식에서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6알킬이고;

n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;

p는 0 또는 1이고;

M은 -CR¹¹=CR^11a-, 아릴, -O-, 또는 -S-이고;

R¹¹과 R^11a는 독립적으로 수소, 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

단, R³, R⁴, R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 수소와 다르고,

E가 -CONR¹²R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²SO₂R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²COR¹³, -(CH₂)_V-OR^13a, -(CH₂)_V-OCOR¹³, -CH(R¹²)R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²-CS-NR¹³R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴,

이고,

상기식에서

X는 -N(R¹⁵)-, -O- 또는 -S- 이고,

V는 -C(R¹⁶)= 또는 -N= 이고,

Y는 -C(R¹⁷)= 또는 -N= 이고,

Z는 -C(R¹⁸)= 또는 -N= 이고,

R¹⁵는 수소 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고,

R¹⁶,R¹⁷및 R¹⁸은독립적으로 수소, -COOR¹⁹, -CONR²⁰R²¹, -(CH₂)_WNR²⁰R²¹, -(CH₂)_WOR¹⁹, -(CH₂)_WR¹⁹또는 할로겐이고;

R¹²,R¹³, R¹⁹,R²⁰및R²¹은 독립적으로 수소 또는 할로겐, -CONR²²R²³, -N(R²²)R²³, -CF₃, 히드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이거나,

또는 R¹³은

이고,

상기식에서

Q는 -CH< 또는 -N< 이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -NR²⁶- 또는 원자가 결합이고,

상기식에서 R²⁶은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

t와 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^13a는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6알킬이고;

R²²와 R²³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

v와 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

D는 R⁷-NH-(CR⁸R⁹)_p-(CH₂)_m-M-(CHR¹⁰)_o-(CH₂)_n-이고

상기식에서 R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고;

R⁷과 R⁸또는 R⁷과 R⁹또는 R⁸과 R⁹는 임의로 -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-를 형성하고, 이식에서 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가결합이고;

n과 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

o와 p는 독립적으로 0 또는 1이고;

M은 -CR¹¹=CR^11a-, 아릴, -O-, 또는 -S-이고;

R¹¹과 R^11a는 독립적으로 수소, 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고,

E가 -CONR¹²R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²SO₂R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²COR¹³, -(CH₂)_V-OR^13a, -(CH₂)_V-OCOR¹³, -CH(R¹²)R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²-CS-NR¹³R¹⁴또는 -(CH₂)_V-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴이고,

상기식에서

R¹²와 R¹³은 독립적으로 수소 또는 할로겐, -CONR²²R²³, -N(R²²)R²³, -CF₃, 히드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이거나;

또는 R¹³은

상기식에서

Q는 -CH< 또는 -N< 이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -NR²⁶- 또는 원자가결합이고,

상기식에서 R²⁶은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

t와 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^13a는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6알킬이고;

R²²와 R²³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

v와 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.

상기 화학식 I의 화합물에서 D가 3-(1-아미노에틸)페닐, 4-아미노-4-에틸헥스-1-엔일, (1E)-2-(아제티딘-3-일)에테닐, 피페리딘-4-일리덴일, 2-메필피페리딘-4-일, 2-메틸피페리딘-3-일, 2-메틸피페리딘-5-일, (1,2,3,4-테느라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸, 4-아미노시클로헥실, 2-피페리딜메톡시메틸, 4-피페리딜옥시메틸, 2-(2-아미노-2-메틸프로필)시클로프로필, (((2R)-피롤리딘-2-일)메톡시)메틸, (1E)

-4-아미노-1-벤질-4-메틸펜트-1-엔일, (1E)-4-아미노-4-메틸펜트-1-엔일, (2-아미노-2-메틸프로폭시)메틸, (2S)-(2-피롤리딘일)메톡시메틸, (2R)-(2-피롤리딘일)메톡시메틸, (1E)-4-아미노-2,4-디메틸펜트-1-엔일, (1E)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-1-엔일, (1Z)-4-아미노-4-메틸펜트-1-엔일, (1E)-4-((2R)-2-히드록시프로필아미노)-4-메틸펜트-1-엔일, (2-아미노부톡시)메틸, 3-(1-아미노에틸)페닐, 3-아미노메틸페닐, 3-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐, 2-(1-아미노시클로프로필)에텐일, 3-(1-아미노시클로부틸)-1-프로펜일, 3-(1-아미노시클로프로필)-1-프로펜일 또는 2-(1-아미노시클로부틸)에텐일인 것이 바람직하다.

상기 화학식 I의 화합물에서 E가 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 2-메톡시에틸카르바모일, (2S)-2-히드록시프로필카르바모일, (2R)-2-히드록시프로필카르바모일, (시클로프로필메틸)카르바모일, (2-(아세톡시)-2-메틸프로필)카르바모일, 페닐에틸카르바모일, 4-피리딜카르바모일, (3-아세톡시프로필)카르바모일, (3-히드록시프로필)카르바모일, 메틸술포닐아미노메틸, ((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일, 3-시클로프로필티로우레이도, N-메틸-N-(메틸술포닐아미노)메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 시클로프로필카르바모일, ((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 메틸술포닐아미노메틸, 2,2-디메틸-3-히드록시프로필카르바모일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, N-메틸-N-(3-(디메틸아미노)프로필)카르바모일, N-(N,N-디메틸카르바모일)-N-메틸카르바모일, N-(카르바모일메틸)카르바모일 또는 3-시클로프로필티오우레이도인 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에서 G가 2-나프틸, 1-나프틸, 2-벤질옥시, 비페닐-4-일 또는 3-벤조[b]티오페닐, 4-메톡시페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐인 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에서 J가 페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-요오도페닐, 3,4-디플루오로페닐-2-티에닐, 4-메톡시페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2-나프틸 또는 1-나프틸인 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에서 R¹이 수소, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.

R¹이 수소 또는 메틸인 것이 더욱 바람직하다.

상기 화학식 I에서 R²가 수소, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에서 a가 1인 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에서 b가 1인 것이 바람직하다.

본발명의 바람직한 화합물은:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-3-(3-아제티딘일)아크릴산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-(피페리딘-4-일리덴)아세트산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-(2-아미노-2-메틸프로필)시클로프로판카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-(2-아미노-2-메틸프로폭시)아세트산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-

1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-메틸피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-메틸피페리딘-3-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-메틸피페리딘-5-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

4-아미노시클로헥산카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(벤질카르바모일)-

2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(페네틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(아세틸아미노메틸)

-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸술포닐아미노메틸)-2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((시클로프로필-메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2-메톡시-에틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((N-테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-((2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-

(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸-아미노)-N-메틸-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)-프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-2-페닐-1-(((2-테트라-히드로푸라닐)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-(시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)-프로피온아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)메틸아미노)-N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1

-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1

-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트:

(2E)-5-아미노-2-벤질-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(1-나프틸)프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)N-아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸-아미노)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)-메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-히드록시프로필-카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((

3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-아미드:

N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-{[(2-피페리딘일)메톡시]아세틸}아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

4-아미노시클로헥산카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-[N-메틸-N-{(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸}카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2R)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-[{피페리딘-4-일옥시}아세틸]아미노)-3-(2나프틸)프로피온아미드:

2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 N-{1-[N-메틸-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드:

(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-히드록시프로필아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-5-메틸-N-메틸헥스-2-엔아미드;

3-(1-아미노에틸)벤조산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

5-아미노-5-메틸-헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

(4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-(1-메틸카르바모일-

2-페닐)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

5-아미노-5-메틸-헥스-2-엔산((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-아미노부톡시)아세틸]-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐]-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드:

(2R)-N-메틸-2-(N-메틸-N-((2R)-2-(N-메틸-N-((((2S)-피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로피온아미드

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(디메틸카르바모일)

-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2R)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-[{피페리딘-4-일옥시}아세틸]아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드

N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-{[(2-피페리딘일)메톡시]아세틸}아미노)-3-(2-나프틸)프로핀아미드

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드:

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-(2-페닐-1-

(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

5-아미노-3,5-디메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)

-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-메틸-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티엔-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

5-메틸아미노-헥스-2-엔산((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

5-메틸아미노-헥스-2-엔산((1R)-1-(((1R)-2-페닐-1-에틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-(2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 (1-{[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

(2Z)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드

(2R)-2-(N-[{2-아미노-2-메틸프로폭시}아세틸]-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)헥스-2-엔아미드, 및 그것의 염;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드;

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드;

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드;

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)-부트-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-(((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드;

3-(1-아미노메틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에닐)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온-아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)-프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)아미드;

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(비펜-4-일)에틸)벤즈아미드;

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드; 또는

(2E)-5-아미노-5-메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)헥스-2-엔아미드이다.

화학식 I의 화합물이 비자연적이기 때문에, 특히 자연 아미드결합이 비자연아미드결합 의태결합으로 대체되기 때문에 그것들은 효소에 의한 단백질분해에 대하여 개선된 내성을 나타내는 것이 믿어진다. 공지된 호르몬 방출 펩티드에 비하여, 감소된 크기의 본발명 화합물과 연결된 단백질분해에 대한 증가된 내성에의해, 종래문헌에 제시된 펩티드의 생체유용성에 비하여 그것들의 생체유용성이 개선되는 것이 기대된다.

상기 구조식과 본명세서 전체에서 다음용어들은 지시된 의미를 갖는다:

상기 상세화된 C_1-6알킬기는 선형 또는 분지 또는 고리형태의 명시된 길이의 그러한 알킬기를 포함하도록 의도된다. 선형알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 분지된 알킬기의 예로는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실이 있다. 고리상 알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.

특히 바람직한 C_1-6-알킬기는 C_1-3-알킬기이다. 바람직한 C_1-3-알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필이다.

상기 상세화된 C_1-6알콕시기는 선형 또는 분지 또는 고리형태의 명시된 길이의 그러한 알콕시기를 포함하도록 의도된다. 선형알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시가 있다. 분지된 알콕시의 예로는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 및 이소헥속시가 있다. 고리상 알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 있다.

특히 바람직한 C_1-6-알콕시기는 C_1-3-알콕시기이다. 바람직한 C_1-3-알콕시기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 시클로프로폭시이다.

본내용에서, 용어 C_1-6-알콕시카르보닐은 카르보닐부분에 부착된 상기 정의된 C_1-6-알콕시기를 포함하도록 의도된다.

본내용에서, 용어 C_1-6-알콕시카르보닐옥시는 카르보닐옥시부분에 부착된 상기 정의된 C_1-6-알콕시기를 포함하도록 의도된다.

본내용에서, 용어 "아릴"은 할로겐, 아미노, 히드록시, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미딘일, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 푸란일 또는 옥사디아졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 고리와 카르복시클릭 방향족고리같은 방향족고리를 포함하도록 의도된다. 아릴은 할로겐, 아미노, 히드록시, C_1-6- 알킬 또는 C_1-6- 알콕시로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 옥사디아졸 또는 나프틸인 것이 바람직하다.

용어 "할로겐"에는 Cl, F, Br 및 I가 포함된다.

본발명 화합물은 하나이상의 비대칭 중심을 가질 수도 있고 그것들의 분리된 또는 순수한 또는 부분적으로 정제된 입체이성질체 또는 라세미혼합물의 입체이성질체는 본발명의 범위에 포함되도록 의도된다.

화학식Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가염에는, 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 술팜산 또는 푸마르산같은 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조된 것들이 포함된다.

다른 측면으로, 본발명은 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성 성분으로서 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어진 약학적 조성물에 관한 것이다.

본발명 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 종래 기술, 예를 들면Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985에 기재된 기술에 의해 제조될 수도 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 연무질, 용액, 현탁액 또는 국부적 외용약 형태를 나타낼 수도 있다.

사용된 약학적 담체 또는 희석액은 종래의 고상 담체 또는 액상 담체일 수도 있다. 고상 담체의 예로는 락토스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬에테르가 있다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩기름, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이 있다.

비슷하게 담체 또는 희석액에는 단독의 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트같은 본분야에 공지된 모든 지속방출물질이 포함된다.

고상 담체를 경구투여에 사용할 경우, 제제는 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어져 정제화될 수도 있고 또는 그것은 트로치 또는 로젠지의 형태로 있을 수 있다. 고상 담체의 양은 폭넓은 범위에 있을 것이지만 통상 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액상 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽, 현탁액, 연질 젤라틴 캡슐 또는, 수용성 또는 비수용성 현탁액 또는 용액같은 무균 주사용액의 형태로 있을 수도 있다.

종래의 정제화 기술에의해 제조될 수도 있는 전형적인 정제는 다음과 같은 것을 함유할 수도 있다:

내용물:

활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염) 100mg

콜로이드성 실리콘이산화물(Aerosil) 1.5mg

셀룰로스, 미정질(Avicel) 70mg

변성된 셀룰로스 검(Ac-Di-Sol) 7.5mg

스테아르산 마그네슘

코팅물질:

HPMC 약 9mg

^＊Mywacett 9-40 T 약 0.9mg

막 코팅용 가소제로서 사용된^＊아실화된 모노글리세라이드

경비 투여용 제제는 연무질 도포를 위하여 액상 담체 특히 수용액상 담체에 용해된 또는 현탁된 화학식Ⅰ의 화합물을 함유할 수도 있다. 담체는 가용제, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 레시틴(포스페이티딜콜린) 또는 시클로덱스트린 같은 흡수강화제, 또는 파라벤같은 방부제 같은 첨가제를 함유할 수도 있다.

일반적으로 본발명 화합물은 단위 투여량당 50-200mg의 활성 성분과 함께 약학적으로 허용될 수 있는 담체로 이루어진 단위 투여량 형태로 조제된다.

본발명에 따른 화합물의 투여량은 드러그로서 환자, 예를 들면 사람에게 투여될 때 적당하게 0.1-500mg/일, 예를 들면 약 5 내지 약 50mg, 예를 들어 투여량당 약 10mg이다.

본발명 화합물은 흥미있는 약리학적 성질을 가지고 있고 화학식Ⅰ의 화합물은 생체내에서 내인성 성장호르몬을 방출하는 능력을 가지고 있는 것으로 입증되었다. 따라서 이 화합물은 성장호르몬 결핍증 사람에서 또는 고령 환자에서 또는 가축류에서와같은 증가된 플라즈마 성장호르몬 수준을 필요로하는 질병의 치료에 사용될 수도 있다.

그래서 특정 측면으로 본발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 약학적 조성물에 관한 것이고 이 조성물은 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성성분으로서 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염으로 이루어진다.

추가의 측면으로 본발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법에 관한 것이고 이 방법은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염의 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것으로 이루어진다.

더 추가의 측면으로 본발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 약물의 제조에 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염을 사용하는 것에 관한 것이다.

본분야에 숙련된 사람에게는, 사람내 성장호르몬의 현 사용과 잠재적 사용이 다양하고 무수하게 많다는 것이 잘 알려져 있다. 그래서 화학식Ⅰ의 화합물은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극할 목적으로 투여될 수 있고 그런다음 비슷한 효과를 일으키거나 또는 성장호르몬 그 자체로 사용된다. 성장호르몬의 사용은 다음과 같이 요약할 수 있다: 고령의 환자에서 성장호르몬 방출 자극; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용의 예방, 골다공증의 예방과 치료, 면역계의 자극, 상처치료의 가속화, 뼈의 골절상 치료의 가속화, 성장지연증의 치료, 성장지연증으로부터 유발된 신부전증의 치료, 성장호르몬 결핍 아이들을 포함하는 생리학적 짧은 체세(體勢)와 만성적 질병과 연관된 짧은 체세의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연증의 치료, Prader-Willi 증후군 및 터너증후군과 연관된 성장지연증 치료; 화상 환자의 회복의 가속화와 입원의 감소; 자궁내 성장지연증, 골격 이형증, 부신피질기능항진 및 쿠싱 증후군의 치료; 맥동하는 성장호르몬 방출의 유발; 스트레스 성 환자에서 성장호르몬 복위, 골연골이형성증, Noonan 증후군, 정신분열병, 억울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처치료 및 정신사회 탈취의 치료, 폐동맥 기능장애와 환기기구 의존상태의 치료, 주요 수술후 단백질 이화성 반응의 감쇠, 악액질 감소 및 암 또는 AIDS같은 만성적 질병에의해 유발된 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬세포증을 유발하는 과인슐린증의 치료, 배란 유도 보조치료; 흉선 발달의 자극과 나이에 연관된 흉선 기능의 약화 예방, 면역억압환자의 치료, 근력과 근운동력의 개선, 피부 두께, 신진대사 항상성, 허약한 고령의 환자에서의 신장 항상성의 유지, 조골세포, 뼈성형 및 연골성장의 자극, 동물류에서의 면역계의 자극과 동물류에서의 노화질병치료, 가축류에서 성장촉진 및 양털성장의 자극.

상기 지시된 투여량은 사용된 화학식Ⅰ의 화합물, 투여방법 및 원하는 치료요법에 의존하여 변할 것이다. 그러나 일반적으로 0.0001 내지 100mg/kg체중의 매일의투여량 수준이 내인성 성장호르몬의 효과적인 방출을 얻도록 환자와 동물에 투여된다. 보통, 경구, 경비, 폐 또는 경피 투여에 적당한 투여량 형태는, 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 혼합된 화학식Ⅰ의 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 50mg으로 이루어진다.

화학식Ⅰ의 화합물은 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가염형태 또는 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 또는 저급 알킬암모늄염으로서 적당한 형태로 투여될 수도 있다. 그러한 염형태는 유리염기형태와 거의 같은 활성 오더를 나타내는 것으로 믿어진다.

임으로 본발명의 약학적 조성물은 다른 활성을 나타내는 하나 이상의 화합물, 예를 들면 항생물질 또는 다른 약리학적 활성 물질과 결합된 화학식Ⅰ의 화합물로 이루어질 수도 있다.

투여 경로는 경구, 경비, 폐, 경피 또는 비경구같은, 적당한 또는 원하는 작용부위에 활성화합물을 효과적으로 전달하는 모든 경로일 수 있으며, 경구경로가 바람직하다.

화학식Ⅰ의 화합물의 약학적 사용과는 별도로 그것은 성장호르몬 방출의 조절을 연구하는 유용한 생체내 수단일 수도 있다.

화학식Ⅰ의 화합물은 또한 뇌하수체의 성장호르몬 방출 능력을 평가하는 유용한 생체내 수단일 수도 있다. 예를 들면, 이 화합물을 사람에게 투여하기 전과 후에 취한 혈청 샘플은 성장호르몬에 대하여 분석될 수 있다. 각 혈청 샘플내 성장호르몬의 비교치는 성장호르몬을 방출하는 환자의 뇌하수체의 능력을 직접 결정한다.

화학식Ⅰ의 화합물은 시중에서 구입 가능한 다량의 동물에 그것들의 성장률 과 성장범위를 증가시키도록 그리고 젖 생성을 증가시키도록 투여될 수도 있다.

화학식Ⅰ의 성장호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRP(2 또는 6), GHRH 및 그것의 유사물같은 다른 분비촉진제와 결합되어 추가 사용되고, 성장호르몬과 그것의 유사물 또는 소마토메딘은 IGF-1과 IGF-2를 포함한다.

약리학적 방법

화학식Ⅰ의 화합물을 래트 뇌하수체의 제 1 배양에서 그것의 성장호르몬 방출 효능과 효력에대한 생체내 평가를 하였다.

래트 뇌하수체 세포의 단리는 O. Sartor et al.,Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957에서 수정된 것이다. 수컷 백색종 Sprague-Dawley 래트(250 +/- 25 그램)를 Mollegaard, Lille Skensved, Danmark로부터 구입하였다. 래트를 군 우리(4마리/우리)에 넣고 12시간 일광 사이클인 방에 옮겨놓았다. 방온도는 19-24℃의 범위에 있고 습도는 30-60%의 범위에 있었다.

래트의 목을 자르고 뇌하수체를 절개했다. 신경중엽을 제거하고 나머지 조직을 즉시, 빙냉한 단리 완충액(0.25% D-글루코스, 2% 비필수아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 우혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)이 제공된 Gay 배지(Gibco 041-04030))에 놓았다. 조직을 작은 조각으로 자르고 3.8mg/ml의 트립신(Worthingston #3707 TRL-3)과 330mg/ml의 DNase(Sigma D-4527)이 제공된 단리 완충액에 옮겼다. 이 혼합물을 95/5%의 O₂/CO₂의 분위기에서 35분동안 37℃에서 70 회전/분으로 인큐베이션시켰다. 그런다음 조직을 상기 완충액에서 3회 세척하였다. 그런다음 표준 파스테르 피펫을 사용하여 조직을 단일 세포로 흡입하였다. 분산시킨 후, 세포를 나일론 필터(160mm)를 통하여 여과하여 소화되지 않은 조직을 제거하였다. 세포현탁액을 트립신 억제제(0.75 mg/ml, Worthington #2829)가 제공된 단리 완충액으로 3회 세척하고 마지막으로 배양배지; 25mM HEPES(Sigma H-3375), 4 mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 중탄산나트륨(Sigma S-8875), 0.1% 비필수아미노산, 2.5% 우태아혈청(FCS, Gibco 011-06290), 3% 말 형청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트 혈청, 1nM T₃(Sigma T-2752) 및 40mg/L 덱사메타손(Sigma D-4902)가 제공된 DMEM(Gibco 041-01965), pH 7.3에서 밀도 2×10⁵세포/ml로 재현탁시켰다. 세포를 마이크로타이터 플레이트(Nunc, Denmark)에 200ml/웰로 시딩하고 3일 동안 37℃에서 그리고 8% CO₂에서 배양하였다.

화합물 시험

배양후 세포를 자극완충액(1% BSA (Sigma A-4503), 0.25% D-글루코스(Sigma G-5250) 및 25mM HEPES(Sigma H-3375)이 제공된 Hanks 평형 식염수(Gibco 041-04020),pH 7.3)으로 2회 세척하고 37℃에서 1시간동안 예비인큐베이션시켰다. 완충액을 90ml 자극 완충액 (37℃)으로 바꿨다. 10ml 시험화합물용액을 첨가하고 플레이트를 37℃에서 15분동안 그리고 5% CO₂에서 인큐베이션시켰다. 배지를 따라내고 rGH SPA 시험시스템에서 GH 함량을 분석하였다.

모든 화합물을 10pM 내지 100mM 범위의 투여량에서 시험하였다. 투여량-반응 관계를 Hill식(Fig P, Biosoft)을 사용하여 만들었다. 효능(방출된 GH 최고치, E_max)을 GHRP-6의 E_max의 %로 나타내었다. 효력(EC₅₀)을 GH 방출의 반 최대 자극을 유발하는 농도로서 측정하였다.

화학식Ⅰ의 화합물을 그것들의 신진대사 안정성에대하여 평가하였다.

화합물을 물내에 1mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이 용액 25ml를 각각의 효소용액 175ml에 첨가하였다(약 1:5의 효소:기질 비(중량/중량)가 되도록). 용액을 37℃에서 밤새 방치해 놓았다. 여러 가지 분해용액 10ml를 분자 이온의 선택된 이온 모니터링으로 플로우 인젝션 일렉트로스프레이 질량 분광측정(ESMS)을 사용하여 대응 제로-샘플에 대하여 분석하였다. 만약 신호가 제로 샘플에 비하여 20%이상 감소되었다면, 용액의 나머지을 HPLC와 질량분광측정으로 분석하여 정확하게 분해 범위와 부위(들)를 확인하였다.

몇몇 표준 펩티드(ACTH 4-10, 앤지오텐신 1-14 및 글루카곤)를, 펩티드를 분해시키는 여러 가지 용액의 능력을 입증하기 위하여 안정성 시험에 포함시켰다.

표준 펩티드(앤지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)를 Sima, MO, USA로부터 구입하였다.

효소(트립신, 키모트립신, 엘라스타제 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y와 B)를 모두 Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim, Germany)로부터 구입하였다.

췌액 효소 혼합물: 100mM 중탄산암모늄내 트립신, 키모트립신 및 엘라스테아제, pH 8.0(모든 농도는 0.025 mg/ml).

카르복시펩티다제 혼합물: 50mM 암모늄아세테이트내 카르복시펩티다제 Y와 B, pH 8.0(모든 농도는 0.025mg/ml).

아미노펩티다제 M용액: 100mM 중탄산암모늄내 아미노펩티다제 M(0.025mg/ml)

, pH 8.0.

질량 분광분석을 2개의 다른 질량 분광분석기를 사용하여 수행하였다. Sciex API Ⅲ 트리플 사중극 LC-MS 기구(Sciex 기구, Tornhill, Ontario)는 일렉트로스프레이 이온원과 Bio-lon 20 비행시간형 Plasma Desorption 기구(Bio-lon Noridic AB, Uppsala, Sweden)가 장착되어 있다.

화합물의 정량화(분해전과 분해후)를 검체의 플로우 인젝션으로 문제의 분자 이온의 단일 이온 모니터링을 사용하여 API Ⅲ기구에서 행하였다. 100ml/분의 액체의 유량(MeOH:물이 1:1임)을 ABI 140B HPLC 장치(Perkin-Elmer Applied Biosystems Division, Foster City,CA)로 조절하였다. 기구의 파라미터를 표준 작동 조건으로 설정하고 SIM 모니터링을 가장 강한 분자 이온(대부분의 경우 이것은 이중 하전된 분자 이온에 해당함)을 사용하여 수행하였다.

게다가 분해생성물의 확인에는, 샘플이 니트로셀룰로스 코팅 타깃에 사용되고 표준 기구조건이 설정된 플라즈마 탈착 질량 분광측정(PDMS)의 사용이 포함된다. 이것에 의한 측정된 질량의 정확도는 일반적으로 0.1%보다 양호하다.

분해 생성물의 분리와 단리는 표준 아세토니트릴:TFA 분리구배로 HY-TACH C-18 역상 4.6×105mm HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)을 사용하여 행하였다. 사용된 HPLC시스템은 HP 1090M(Hewlett-Packard Company,Palo Alto, CA)이다.

펩티드 유도체	MW/SIM이온(amu)	카르복시-펩티다제 혼합물	췌액효소 혼합물
표준
ACTH 4-10	1124.5/562.8	+	-
글루카곤	3483/871.8	-	-
인슐린(B23-29)	859.1/430.6
앤지오텐신 1-14	1760.1/881.0	-	-
GHRP-2	817.4/409.6	-	-
GHRP-6	872.6/437.4	-	-
+: 안정(분해용액에서 24시간이 지난 후에 SIM 신호가 20%미만으로 감소)
-: 불안정(분해용액에서 24시간이 지난 후에 SIM 신호가 20% 보다 크게 감소)

어떤 신규한 특징 또는 본문에 기재된 특징의 조합이 본 발명에 본질적이라고 생각된다.

화학식 I의 화합물 및 이것을 함유하는 제제를 제조하는 방법이 다음 실시예들에서 더 예시되나 제한되게 해석하지 않는다.

화합물의 구조는 원소분석(MA) 핵자기공명(NMR) 또는 질량분광분석법(MS)중 어느 하나로 확인한다. NMR 이동(d)은 파츠 퍼 밀리언(ppm)으로 주어지고 단지 선택 피크만이 주어진다. mp는 융점이고 ℃로 주어진다. 칼럼 크로마토그래피는 Merck silica gel 60(Art 9385)에서 W. C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 기재된 기술을 사용하여 시행하였다. 출발물질로 사용한 화합물은 공지된 화합물 또는 방법 자체가 공지되어 용이하게 제조할 수 있는 화합물중 어느 한가지이다.

약기:

TLC: 박층 크로마토그래피

DMSO: 디메틸술폭시드

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

DMF: N,N-디메틸포름아미드

min: 분

h: 시간

HPLC-분석:

방법 B1.

RP-HPLC 분석을 1ml/분에서 용리하는 Vydac 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia) 및 214nm에서의 UV 검출을 사용하여 시행하였다. 두 용매시스템을 사용하였다: 용매시스템 I: 아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산. 용매시스템 II: 물중의 0.1% 트리플루오로아세트산.

칼럼을 5%의 용매시스템 I 및 95%의 용매시스템 II로 이루어진 혼합물로 평형화시켰다. 시료의 주입후에 용매시스템 II에서의 용매시스템 I의 5% 내지 60% 구배를 50분에 걸쳐 운전하였다. 다음에 구배를 15분동안 100%의 용매시스템 I로 연장한 다음에 5분동안 100%의 이 시스템으로 정조성용리를 하였다.

방법 A1.

RP-분석을 42℃에서 1mL/분에서 용리하는 Vydac 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 254, 276 및 301nm에서의 UV 검출을 사용하여 시행하였다. 칼럼을 0.1M 황산암모늄으로 이루어진 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하고, 4M 황산으로 pH 2.5로 조정하였다. 주입후에 시료를 50분동안 동일한 완충액에서의 5% 내지 60%의 구배로 용리하였다.

실시예 1:

(2E)5-아미노-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카

르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드 염산염:

3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르:

단계 A: 0℃에서, 에틸클로로포르메이트(1.10mL, 11.5mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부탄산(2.50g, 11.5mmol) 및 트리에틸아민(1.92mL, 13.8mmol) 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 40분간 교반하였다. 형성된 침전을 여과제거하고 테트라히드로푸란(20mL)으로 세척하였다. 액체를 바로 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란중의 수소화붕소리튬(14.4mL, 28.8mmol) 2M 용액을 적가하였다. 용액을 2시간동안 0℃에서 교반한 다음에 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 0℃로 냉각시켰다. 메탄올(5mL)을 조심스럽게 가하였다. 1N 염산(100mL)을 가하였다. 용액을 에틸아세테이트(2×100mL, 3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100mL)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄 1:2로 실리카(110g)상에서 크로마토그래피하여 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸에스테르 1.84g을 얻었다.¹H-NMR(CDCl₃): d 1.33(s, 6H); 1.44(s, 9H); 1.88(t, 2H); 1.94(br, 1H); 3.75(q, 2H); 4.98(br, 1H).

3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알:

단계 B: DMSO(1.22mL, 17.2mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄(15mL)중의 염화옥살릴(1.1mL, 12.9mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄(10mL)중의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸에스테르(1.75g, 8.6mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 추가 15분동안 -78℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(6.0mL, 43mmol)을 가하였다. 용액을 5분동안 -78℃에서 교반한 다음에 실온으로 가온하였다. 용액을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고 1N 염산(100mL)으로 추출하였다. 수상을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100mL)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(1:3)으로 실리카(140g)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알 1.10g을 얻었다.

MHz-¹H-NMR(CDCl₃): d 1.39(s, 6H); 1.45(s, 9H); 2.85(d, 2H); 4.73(br, 1H); 9.80(t, 1H).

에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오에이트:

단계 C: 트리에틸포스포노아세테이트(1.96mL, 9.8mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드(1.10g, 9.8mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 40분동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(6mL)중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알(1.10g, 5.5mmol) 용액을 가하였다. 용액을 75분동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트(100mL) 및 1N 염산(100mL)으로 희석하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액(60mL)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(1:4)으로 실리카(90g)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오에이트 1.27g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.30(s, 6H); 1.30(t, 3H); 1.46(s, 9H); 2.62(d, 2H); 4.27(q, 2H); 4.42(br, 1H); 5.88(d, 1H); 6.94(td, 1H).

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산:

단계 D: 에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오에이트(1.233g, 4.54mmol)를 디옥산(20mL)에 용해하였다. 수산화리튬(0.120g, 5.00mmol)을 고체로서 가하였다. 물(10mL)을 맑은 용액이 될 때까지 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 물(70mL)로 희석하고 tert-부틸메틸에테르(2×100mL)로 추출하였다. 수상을 1N 황산수소나트륨 용액으로 산성화하고(pH=1) tert-부틸메틸에테르(3×70mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 1.05g을 얻었다. 미정제 생성물을 추가 합성에 사용하였다.¹H-NMR(DMSO d₆): d 1.15(s, 6H); 1.35(s, 9H); 2.53(d, 2H); 5.75(d, 1H); 6.57(br, 1H); 6.75(td, 1H); 12.15(s, 1H).

N-메틸-N-((R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

단계 E: N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닌(1.22g, 4.4mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.59g, 4.4mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.88g, 4.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해하고 30분동안 교반하였다. 메틸아민(메탄올중의 40% 용액 0.51g, 6.6mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 염화메틸렌(80mL) 및 물(100mL)을 가하고 상들을 분리시켰다. 유기상을 수산화나트륨(20mL, 1N), 황산수소나트륨(50mL, 10%) 및 물(50mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 제거하여 N-메틸-N-((R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.39g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.25, 1.35(2s(br), 9H); 2.73-2.94(m, 7H); 3.30-3.50(m, 1H); 4.68, 4.90(2m, 1H); 5.90, 6.12(2s(br); 1H); 7.12-7.25(m, 5H).

(R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드:

단계 F: N-메틸-N-((R)1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.39g, 7.23mmol)를 트리플루오로아세트산(5mL) 및 염화메틸렌(10mL)의 혼합물에 용해하고 45분동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(100mL) 및 물(100mL)의 혼합물과 함께 교반하였다. 탄산수소나트륨(50mL, 포화)을 가하고 상들을 분리시켰다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 제거하여 (R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드 330mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 2.1(s(br), 3H); 2.32(s, 3H); 2.77(dd, 1H); 2.81(2s, 3H); 3.21(dd, 1H); 3.32(dd, 1H); 7.12(s(br), 1H); 7.20-7.34(m, 5H).

N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르:

단계 G: (R)-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(548mg, 1.66mmol)을 염화메틸렌(5mL)에 용해하고; 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(227mg, 1.66mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)와 함께 가하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(351mg, 1.83mmol)을 가하고 용액을 15분동안 교반하였다. (R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드(320mg, 1.66

mmol)를 염화메틸렌(4mL)에 용해하고 디이소프로필에틸아민(0.28mL, 1.66mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 유기상을 물(100mL), 황산수소나트륨(50mL, 5%) 및 탄산수소나트륨(50mL, 포화)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 크로마토그래피하여(실리카, 2×45cm) N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르 604mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.05, 1.31, 1.56(3s, 9H); 2.28-3.37(수 m, 13H); 5.04, 5.17, 5.29, 5.48(4dd, 2H); 7.05-7.79(m, 12H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

단계 H: N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르(600mg, 1.19mmol)를 10분동안 트리플루오로아세트산/염화메틸렌(1:1, 5mL)에서 교반하고 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르(2×5mL)로 스트리핑하고 메탄올(2mL)에 용해하고 탄산수소나트륨(10mL) 및 에틸아세테이트(15mL)와 혼합하였다. 유기상을 분리시키고 건조시켜(황산마그네슘) (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 420mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): (선택값) d 1.69(s, 3H); 2.08(d, 3H); 2.54(s, 3H); 2.76(dd, 1H); 2.92(dd, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.31(dd, 1H); 3.72(dd, 1H), 4.95(q(br), 1H); 5.50(dd, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

단계 I: (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(200mg, 0.82mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(112mg, 0.82mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(173mg, 0.90mmol)을 염화메틸렌(10mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)의 혼합물에 용해하고 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(5mL)에 용해한 N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-

(2-나프틸)프로피온아미드(332mg, 0.82mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.14mL)을 가하고 혼합물을 질소분위기하에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고 물(50mL), 탄산수소나트륨(30mL, 포화) 및 황산수소나트륨(30mL, 5%)으로 세척하였다. 상들을 분리시키고 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카, 2×40cm) ((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 450mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): (선택값) d 1.20, 1.22, 1.24, 1.30, 1.41, 1.55(6s, 15H), 4.30, 4.40(2s(br), 1H); 5.08, 5.18, 5.32, 5.60, 5.87(5dd, 2H); 6.05(dd, 1H); 6.75(m, 1H).

단계 J: ((3E)-1,1-디메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(403mg, 0.63mmol)를 트리플루오로아세트산(4mL) 및 염화메틸렌(4mL)의 혼합물에서 10분동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 용리제로서 염화메틸렌, 에탄올 및 암모니아(물중 25%)(80/18/2)의 혼합물을 사용하여 실리카(400g)상에서 크로마토그래피하였다. 단리한 생성물을 에틸아세테이트중의 3M 염산에 용해하고 증발시킨 다음에 염화메틸렌에 재용해하고 2회 증발시켜 표제 화합물 140mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.05, 1.10, 1.15, 1.16(4s, 6H); 2.07(s(br); 3H); 5.12, 5.32, 5.40, 5.60, 5.91(5dd, 2H); 6.05, 6.14(2d, 1H); 6.80(m, 1H).

HPLC: R_t=29.02분(방법 A1)

ESMS:m/z=529(100%)(M+H)⁺

실시예 2:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(((1R)-1-((2-메톡시에틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 메틸아민을 2-메톡시에틸아민으로 치환하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체의 혼합물) d 1.05; 1.10(2d, 6H), 3.34(s, 3H), 6.02(d, 1H)

HPLC: R_t=30.47분(방법 A1)

PDMS: m/z=573.3(100%)(M+H)⁺

실시예 3:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-히드록시-프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 메틸아민을 (S)-2-히드록시프로필아민으로 치환하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체의 혼합물) d 3.90(m, 1H); 5.55(dd, 1H); 5.58(d, 1H)

HPLC: R_t=29.03분(방법 A1)

PDMS:m/z=573.5(100%)(M+H)⁺

실시예 4:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-

(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 메틸아민을 2-(메틸아미노)테트라히드로푸란으로 치환하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체의 혼합물) d 1.06, 1.09(2d, 6H); 2.78(d, 2H); 5.25-5.62(m, 2H); 6.05(m, 1H)

HPLC: R_t=33.65분(방법 A1)

실시예 5:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(((1R)-1-((시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 메틸아민을 시클로프로필메틸아민으로 치환하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체의 혼합물) d 0.08-0.20(m, 2H); 1.05; 1.15(2s, 6H); 6.02, 6.05(2d, 1H)

HPLC:R_t=35.7분(방법 A1)

실시예 6

(2E)-3-(아제티딘-3-일)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아크릴아미드:

3-카르복시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

아제티딘-3-카르복실산(10.0g; 98.9mmol)을 테트라히드로푸란(120mL) 및 물(20mL)에 용해하였다. 수산화나트륨 수용액(10mL; 1N)을 가하였다. 디-tert-부틸 이탄산염(25.9g; 118.7mmol)을 테트라히드로푸란(80mL)에 용해하고 반응혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사에 물(100mL) 및 수산화나트륨 수용액(100mL; 1N)을 가하고 수상을 디에틸에테르(2×100mL)로 추출하였다. 수상을 pH 2가 될 때까지 황산수소나트륨 수용액(1M) 으로 산성화하였다. 디에틸에테르(200mL)를 가하고 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 3-카르복시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 20g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.43(s, 9H); 3.37(p, 1H); 4.14(d, 4H); 10.05(s, 1H).

3-히드록시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

1-카르복시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.0g; 24.8mmol)를 건조 테트라히드로푸란에 용해하였다. 트리에틸아민(4.1mL; 29.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸클로로포르메이트(2.4mL; 24.8mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조 테트라히드로푸란(30mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 0℃로 냉각하고 수소화붕소리튬(테트라히드로푸란중 2.0M; 31mL; 62.1mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 다음에 실온으로 가열하고 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄올(10mL)을 적가하였다. 탄산수소나트륨 수용액(100mL; 10%)을 가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트(4×100mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액(100mL)으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 3-히드록시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 3.43g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.43(s, 9H); 2.7(p, 1H); 3.63-3.70(m, 2H), 3.74(d, 1H); 3.88(d, 1H); 3.9-4.0(m, 2H).

3-포르밀아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

염화옥살릴(2.1mL; 24.0mmol)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸술폭시드(2.3mL; 32.0mmol)를 가하였다. 염화메틸렌(20mL)중의 3-히드록시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.0g; 16.0mmol) 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 트리에틸아민(11.1mL; 80.1mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 염화메틸렌(200mL) 및 염산(200mL; 1N)을 가하였다. 수상을 염화메틸렌(100mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨(100mL)으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(4:1)을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 3-포르밀아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 1.11g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.43(s, 9H); 3.37(p, 1H); 4.05-4.15(m, 4H); 9.82(s, 1H).

3-((E)-2-에톡시카르보닐비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

트리에틸포스포노아세테이트(1.9mL; 9.72mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드(1.1g; 9.72mmol)를 적가하였다. 3-포르밀아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.0g; 5.40mmol)를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(100mL) 및 염산(100mL; 1N)을 가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하고 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨(100mL)으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 3-((E)-2-에톡시카르보닐비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 1.0g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.24(t, 3H); 1.48(s, 9H); 3.22-3.32(m, 1H); 3.75(dd, 2H); 4.08(t, 2H); 4.15(q, 2H); 5.8(d, 1H); 7.02(dd, 1H).

3-((E)-2-카르복시비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

3-((E)-2-에톡시카르보닐비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.95g; 3.72mmol)를 1,4-디옥산(15mL)에 용해하였다. 수산화리튬(0.098g; 4.1mmol) 및 물(10mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 물(70mL)을 가하고 반응 혼합물을 tert-부틸메틸에테르(70mL)로 세척하고 상들을 분리시켰다. 수상을 황산수소나트륨 수용액(10%)으로 pH 2로 조정하고 tert-부틸메틸에테르(3×70mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 증발시켜 3-((E)-2-카르복시비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 0.76g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.43(s, 9H); 3.31-3.42(m, 1H); 3.84(dd, 2H); 4.16(t, 2H); 5.88(d, 1H); 7.18(dd, 1H).

3-(2-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

3-((E)-2-카르복시비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.28g; 1.24mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.17g; 1.24mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.26g; 1.36mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. N-메틸-2-메틸아미노-N-(1-(메틸-카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.50g; 1.24mmol)(실시예 1에서와 같이 제조)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 반응 혼합물에 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.21mL; 1.24mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(20mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(10mL), 황산수소나트륨 수용액(10mL; 10%), 탄산수소나트륨 수용액(10mL; 포화) 및 물(10mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 염화메틸렌중 2.5%(에탄올중 7% 암모니아)를 사용하여 실리카(2.5×20cm)상에서 크로마토그래피하여 3-((E)-2-(메틸((1R)-1-(메틸((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 0.49g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.41, 1.45(2s, 9H); 1.55, 1.58(2s, 3H); 2.21(d, 1H); 2.54(s, 1H); 2.72-2.81(m, 3H); 2.83-2.96(m, 1H); 3.0(d, 3H); 3.02-3.42(m, 3H); 3.68-3.82(m, 2H); 4.06(q, 1H); 4.14(q, 1H); 5.11, 5.31(2m, 1H); 5.58, 5.88(2dd, 1H); 6.03(d, 1H); 6.88, 6.91(2dd, 1H); 7.0-7.23(m, 5H); 7.3-7.58(m, 3H); 7.65-7.81(m, 3H).

3-((E)-2-(메틸((1R)-1-(메틸-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)비닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.45g; 0.73mmol)를 염화메틸렌(2mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하고 반응 혼합물을 7분동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(50mL; pH 9) 및 탄산나트륨을 반응 혼합물에 pH 8이 될 때까지 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.29g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d (선택 피크): 2.25, 2.26, 2.28(3s, 3H); 5.12, 5.31, 5.59, 5.88(4dd, 2H); 6.00(dd, 1H; J₁=15Hz; J₂=2.5Hz); 6.91(m, 1H).

ESMS: m/z 513.2(M+H)⁺

HPLC:r_t=29.40분(A1)

실시예 7

(2R)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(메틸((피페리딘-4-일리덴)아세틸)아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

피페리딘-4-온 염산염(10.0g; 74.3mmol)을 테트라히드로푸란(100mL)에 용해하고 수산화나트륨 수용액(74mL; 74.3mmol; 1N)을 가하였다. 디-tert-부틸 이탄산염(19.5g; 89.2mmol)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산수소나트륨 수용액(100mL; 10%)으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 헵탄으로부터 결정화하고 진공하에서 건조시켜 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 10.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.50(s, 9H); 2.44(t, 4H); 3.71(t, 4H).

4-카르복시메틸렌피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(8.0g; 40.2mmol)를 톨루엔(80mL)에 용해하였다. 카르보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란(17.5g; 50.2mmol)을 가하고 반응 혼합물을 12시간동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 용리제로서 디에틸에테르/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(4.5×30cm)상에서 크로마토그래피하여 4-에톡시카르보닐메틸렌피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 9.5g(35.7mmol)을 얻었고, 이것을 1,4-디옥산에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬(2.73g; 114mmol)을 물(20mL)에 용해하고 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(200mL) 및 물(100mL)을 가하였다. 황산수소나트륨(10%; 수용액)을 pH 2가 되게 가하였다. 유기상을 물(100mL)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 4-카르복시메틸렌피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 5.49g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.47(s, 9H); 2.31(t, 2H), 2.94(t, 2H); 3.50(dt, 4H); 5.75(s, 1H); 10.75(s, 1H).

4-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

4-카르복시메틸렌피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.60g; 2.45

mmol)를 염화메틸렌(50mL)에 용해하고 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.26g; 1.36mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸-카르바모일)-2-페닐에틸)-3-

(2-나프틸)프로피온아미드(0.5g; 1.24mmol, 실시예 1에서와 같이 제조)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL), 황산수소나트륨 수용액(50mL; 10%), 탄산수소나트륨 수용액(50mL; 포화)으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카(2×20cm)상에서 크로마토그래피하여 4-((N-메틸-N-((1R)-1-

(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 0.270g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.42(s, 3H); 1.45(s, 3H); 1.52, 1.55(2s, 9H); 2.05-2.18(m, 1H); 2.34-2.42(m, 2H); 2.71-2.80(m, 3H); 2.80-2.89(m, 1H); 2.90-3.01(m, 3H); 3.02-3.36(m, 3H); 5.16, 5.36(2m, 1H); 5.57, 5.90(2t, 1H); 6.90-7.25(m, 6H); 7.28-7.53(m, 3H); 7.61-7.82(m, 3H).

4-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.27g; 0.43mmol)를 염화메틸렌(8mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(8mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(10mL; 포화)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 되게 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.17g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d(회전이성질체, 선택 피크): 5.18; 5.38; 5.58; 5.90(4dd, 2H); 5.49, 5.52(2s, 1H)

ESMS: m/z 527.4(M+H)⁺

HPLC: r_t=28.62분(방법 A1)

실시예 8

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드:

메틸-((1R)-2-페닐-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로피온산(5.0g; 17.9mmol)을 염화메틸렌(50mL)에 용해하였다. 1-히드록시벤조트리아졸(2.42g; 17.9mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(3.58g; 18.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. ((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아민(1.72g; 17.1mmol) 및 디이소프로필-에틸아민(3.2mL; 18.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(200mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(100mL), 황산수소나트륨 수용액(10%, 100mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화, 100mL), 물(100mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(3×40cm)상에서 크로마토그래피하여 메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 5.62g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.28; 1.38(2s, 9H); 1.40-1.57(m, 1H); 1.76-2.01(m, 3H); 2.70-2.80(m, 3H); 2.86-2.96(m, 1H); 3.15-3.61(m, 3H); 3.67-3.75(m, 1H); 3.76-3.85(m, 1H); 3.86-3.99(m, 1H); 4.72; 4.92(2m, 1H); 6.26; 6.4(2m, 1H); 7.14-7.29(m, 5H).

(2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-((2-테트라히드로푸란일)메틸)프로피온아미드:

메틸-((1R)-2-페닐-1-((테트라히드로푸란-2-일메틸)카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(5.5g; 15.2mmol)를 염화메틸렌(20mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(20mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(100mL) 및 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9, 50mL)을 가하고 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 수상을 염화메틸렌(100mL)으로 추출하고 합한 유기상을 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-((2-테트라히드로푸란일)메틸)프로피온아미드 3.62g을얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.46-1.57(m, 1H); 1.62(s, 1); 1.82-2.01(m, 3H); 2.29(d, 3H); 2.65-2.74(m, 1H); 3.16-3.27(m, 3H); 3.49-3.58(m, 1H); 3.7-3.78(m, 1H); 3.8-3.88(m, 1H); 3.9-3.98(m, 1H); 7.19-7.34(m, 5H); 7.43(s, 1H).

메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(4.14g; 12.58mmol)을 염화메틸렌(40mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.71g; 12.6mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(2.52g; 13.2mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-((2-테트라히드로푸란일)메틸)프로피온아미드(3.0g; 11.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.15mL; 12.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(200mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(200mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9, 100mL), 황산수소나트륨 수용액(10%, 100mL), 물(100mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(4×40cm)상에서 크로마토그래피하여 메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 4.27g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.01(s, 2H); 1.24 및 1.27(2s, 9H); 1.54-1.64(m, 1H); 1.65-1.99(m, 2H); 2.24(t, 2H); 2.7-2.8(m, 1H); 2.82; 2.88(2d, 3H); 2.95(s, 3H); 3.00-3.44(m, 2H); 2.45-2.98(m, 3H); 4.96-5.10(m, 1H); 5.30-5.45(m, 1H); 5.95; 6.17(2m, 1H); 7.02-7.10(m, 1H); 7.11-7.23(m, 4H); 7.34-7.47(m, 3H); 7.65(s, 1H); 7.68-7.8(m, 4H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드:

메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(4.2g; 7.32

mmol)를 염화메틸렌(20mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(20mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(100mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9, 100mL) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드 3.5g을 얻었다.

(1,1-디메틸-2-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)메톡시)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2-tert 부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(0.5g; 2.06mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.2g; 1.51mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.30g; 1.58mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드(0.65g; 1.37mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.26mL; 1.51mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(100mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 50mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 실리카를 통해 여과하여 (1,1-디메틸-2-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)메톡시)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.76g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 0.89-0.95(m, 3H); 1.1; 1.15(2s, 3H); 1.41; 1.43(2s, 9H); 1.68-2.0(m, 4H); 2.22(s, 1H); 2.26(s, 1H); 2.82; 2.86(2d, 3H); 2.88-2.97(m, 2H); 2.99(d, 3H); 3.06-3.36(m, 3H); 3.45-3.95(m, 5H); 5.05; 5.16(2m, 1H); 5.33(s,1H); 5.37-5.5(m, 1H); 5.81; 5.91(2q, 1H); 6.89-7.1(m, 2H); 7.13-7.24(m, 4H); 7.34-7.47(m, 3H); 7.63(s, 1H); 7.69-7.79(m, 3H).

(1,1-디메틸-2-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)메톡시)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.76g; 1.08mmol)를 염화메틸렌(5mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(5mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 50mL) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 수상을 염화메틸렌(2×50mL)으로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d (회전이성질체; 선택 피크): 1.00; 1.02; 1.03; 1.09(4s; 6H); 5.07; 5.15; 5.78; 5.97(4dd, 1H); 5.42(m, 1H).

ESMS: m/z 602.9(M+H)⁺

HPLC: R_t=33.30(방법 A1)

실시예 9

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((2-테트라히드로푸란일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

디아세토아민수소옥살레이트(30.0g; 146mmol)를 테트라히드로푸란(400mL)에 현탁하였다. 수산화나트륨 수용액(1N; 146mL)을 가하였다. 디-tert-부틸 이탄산염(38.3g; 175mmol)을 테트라히드로푸란(100mL)에 용해하고 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수산화나트륨(1N; 146mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 물(200mL) 및 에틸아세테이트(200mL)를 가하였다. 수상을 에틸아세테이트(4×200mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:3)을 사용하여 실리카(6×40cm)상에서 크로마토그래피하여 (1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 28.4g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.34(s, 6H); 1.42(s, 9H); 2.14(s, 3H); 2.86(s, 2H); 4.85(s, 1H).

(E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 에틸에스테르:

트리에틸포스포노아세테이트(4.7g; 20.9mmol)를 테트라히드로푸란(36mL)에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드(2.3g; 20.9mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 40분동안 교반하였다. (1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(2.5g; 11.6mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고 반응 혼합물에 적가하고 이것을 12시간동안 가열환류하였다. 에틸아세테이트(100mL) 및 염산(1N; 100mL)을 가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨 수용액(포화; 100mL)으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:2)을 사용하여 실리카(3×40cm)상에서 크로마토그래피하여 (E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 에틸에스테르 2.0g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.25(t, 3H); 1.30(s, 6H); 1.44(s, 9H); 2.21(s, 3H); 2.58(s, 2H); 4.14(q, 2H); 4.48(s, 1H); 5.65(s, 1H).

(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산:

(E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 에틸에스테르(1.95

g; 6.83mmol)를 1,4-디옥산(25mL) 및 물(15mL)에 용해하였다. 수산화리튬(0.18g; 7.52mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 물(150mL) 및 tert-부틸메틸에테르(150mL)를 가하였다. 수상을 황산수소나트륨 수용액(10%)으로 pH 2.5가 될 때까지 희석하고 tert-부틸메틸에테르(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 헵탄(20mL)으로부터 재결정하여 (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 0.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.29(s, 6H); 1.44(s, 9H); 2.23(s, 3H); 2.62(s, 2H); 4.45(s, 1H); 5.66(s, 1H).

((3E)-1,1,3-트리메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산(0.3g; 1.17mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.12g; 0.85mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.17g; 0.89mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다.

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드(0.37g; 0.78mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL; 0.85mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(50mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL), 물(30mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(2.5×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-1,1,

3-트리메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.21g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(회전이성질체; 선택 피크) d: 1.15; 1.21; (2s; 6H); 1.30; 1.41(2s; 9H).

((3E)-1,1,3-트리메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.20g; 0.28mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 6분동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 50mL) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 되도록 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.155g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(회전이성질체; 선택 피크) d: 1.36; 1.41(2s; 6H); 4.38; 5.12; 5.31; 6.25(4m; 9H).

ESMS: m/z:613.7(M+H)⁺

HPLC: R_t=34.47(방법 A1)

실시예 10

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드:

(2R)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산:

(2R)-3-벤질옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산(7.0g; 23.7mmol)을 건조 테트라히드로푸란에 용해하고 요오도메탄(11.9mL; 189mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(광물유중 60%)(2.73g; 71mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하지 않고 3일간 방치하였다. 시트르산(5%)을 pH 2.5가 될 때까지 가하였다. 테트라히드로푸란을 진공하에서 제거하고 잔사를 염화메틸렌(3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르(20mL)에 용해하고 디시클로헥실아민(10mL) 및 헵탄(100mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하지 않고 3일간 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하여 (2R)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산 5.78g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.40; 1.42(2s, 9H); 2.91; 2.97(2s, 3H); 3.90, 3.91(2s, 2H); 4.55(2d, 2H); 3.83; 4.90(2t; 1H); 7.25-7.38(arom. 5H).

N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산(0.39g; 1.25mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.16g; 1.14mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.23g; 1.20mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다.

N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐-프로피온아미드(0.2g; 1.04mmol, 실시예 1에서와 같이 제조) 및 디이소프로필에틸아민(0.2mL; 1.14mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(50mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화, 30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%, 30mL) 및 물(30mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(2.5×30cm)상에서 크로마토그래피하여 N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 0.241g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크) d 1.42; 1.45(2s; 9H); 2.71; 2.78(2d, 3H); 2.84; 2.92(2s; 3H); 4.11; 4.30(2d; 1H); 4.43; 4.57(2t; 1H).

(2R)-3-벤질옥시-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)프로피온아미드:

N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(0.23g; 0.476mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 9가 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-3-벤질옥시-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)프로피온아미드 0.182g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 데이터) d 2.18(d, 3H); 2.92-2.95(d 및 s, 6H); 3.31-3.45(m, 4H); 3.65(t, 1H); 4.45(d, 1H); 4.48(d, 1H); 4.65(dd; 1H).

((3E)-4-(N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.12g; 0.49mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.07g; 0.49

mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.1g; 0.51mmol

)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-3-벤질옥시-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)프로피온아미드(0.17g; 0.44mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.084mL; 0.49mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액(포화; 30mL) 및 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL)으로 추출하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카(2.5×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-4-(N-((1R

)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.275g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 데이터) d 1.25(s, 3H); 1.27(s, 3H); 1.41(s, 9H); 2.05(s, 3H); 2.78(d, 3H); 3.07(s, 3H); 4.32(d, 1H); 4.41(d, 1H); 5.05(dd; 1H); 5.51(dd; 1H); 6.30(d; J=17Hz; 1H); 6.79(m, 1H).

((3E)-4-(N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.275g; 0.452mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 7분동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 30mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.13g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 데이터) d 1.27(s; 3H); 1.28(s; 3H); 2.84(d, 3H); 2.95(s, 3H); 3.08(s, 3H); 4.32(d; 1H); 4.40(d, 1H); 5.12(dd, 1H); 6.34(d, J=18Hz, 1H).

ESMS: m/z 509.7(M+H)⁺

HPLC: R_t=23.45분(방법 A1)

실시예 11

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-((시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)-프로피온아미드:

(2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(0.36g; 1.49mmol)을 염화메틸렌(5mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.2g; 1.49mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.3g; 1.56mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-((1R)-1-((시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.60g; 1.35mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.26mL; 1.49mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액(포화; 30mL) 및 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(3.5×40cm)상에서 크로마토그래피하여 (2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.64g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(회전이성질체, 선택 피크) d: -0.11(m, 1H); 0.19(m, 1H); 0.45(m, 1H); 0.95; 1.17; 1.25; 1.27; 1.40; 1.43; 1.58(7s, 15H); 2.29; 2.81; 2.91; 3.03(4s, 6H).

(2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.64g; 0.951mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 25mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.48g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(회전이성질체, 선택 피크) d: 0.55; 0.57; 0.80; 0.82(4s, 6H); 2.09; 2.62; 2.75; 2.84(4s; 6H); 3.68; 3.82(2d, 3.69에서 단일항과 함께 2H); 4.92; 5.22; 5.30; 5.38; 5.65(5dd, 3H);

ESMS: m/z 572.0(M+H)⁺

HPLC: R_t=35.52분(방법 A1)

실시예 12

(2R)-2-(((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)메틸아미노)-N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로피온산:

(본 발명에서 이것 및 다른 실시예중 N-메틸화는 Can.J.Chem.1977, 55, 906에서와 같이 시행할 수 있다).

(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온산(5.0g; 17.5mmol)을 건조 테트라히드로푸란에 용해하였다. 요오도메탄(7.2mL; 115mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(오일중 60% 현탁액; 1.41g; 42.0mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 가하고 물(20mL)을 적가하였다. 에틸아세테이트를 진공하에서 제거하고 잔사를 에테르(30mL) 및 물(100mL)로 희석하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 수용액(수성; 50mL)으로 추출하였다. 합한 수층에 pH 3이 될 때까지 시트르산(5%)을 가하고 에틸아세테이트(3×50mL)를 가하고 상들을 분리시켰다. 합한 유기층을 물(2×50mL), 티오황산나트륨 수용액(5%; 2×50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 디에틸에테르(10mL)에 용해하였다. 디시클로헥실아민(9.0mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 여과하여 디시클로헥실암모늄염으로서 (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로피온산 5.57g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.27; 1.35(2s, 9H); 2.21; 2.25(2s, 3H); 3.03(m, 2H); 4.26; 4.37(2dd, 1H); 6.9-7.3(arom 4H).

N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

디시클로헥실암모늄염으로서 (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)

-3-(2-플루오로페닐)프로피온산(5.57g; 18.73mmol)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 여과하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(2.53g; 18.73mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(3.75g; 19.6mmol)을 여액에 가하고 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 메틸아민(메탄올중 40%; 0.53g; 17.0mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.2mL; 18.7mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액(50mL) 및 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(3.5×40cm)상에서 크로마토그래피하여 N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 2.4g을 얻었다.

H-NMR(CDCl₃) d: 1.25; 1.35; 1.38(3s, 9H); 2.74(s, 3H); 2.75(d, 3H); 2.80-3.55(m, 2H); 4.35; 4.82; 5.00; 5.12(4dd; 6.9-7.3(arom, 4H).

(2R)-3-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)-프로피온아미드:

N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(2.4g; 7.73mmol)를 염화메틸렌에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(10mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 30mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-3-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)-프로피온아미드 1.1g을 얻었다.

H-NMR(CDCl₃) d 2.31(s, 3H); 2.80(d, 3H); 2.86(dd, 1H); 3.17(dd, 1H); 3.28(dd, 1H); 7.0-7.30(arom. 4H).

N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

tert-부톡시카르보닐아미노아세트산(0.18g; 2.39mmol)을 염화메틸렌(20mL)에 용해하였다. 1-히드록시벤조트리아졸(0.32g; 2.39mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.55g; 2.87mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-3-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)-프로피온아미드(1.0g; 4.78mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.9mL; 5.26mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.78g; 2.39mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.33g; 2.39mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.55g; 2.87mmol)의 혼합물을 염화메틸렌(20mL)에 용해하고 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 30mL) 및 물(30mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(2.5×30cm)상에서 크로마토그래피하여 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 0.86g을 얻었다.

H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체) d: 1.34(s, 9H); 2.35(s, 3H); 2.78(s, 3H); 5.03-5.45(4m, 2H).

(2R)-N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(0.85g; 1.63mmol)를 염화메틸렌(5mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(5mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 25mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드 0.669g을 얻었다.

H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체) d: 2.02(d, 3H); 2.57(s, 3H); 3.78(dd, 1H); 5.55(dd, 1H)

(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(0.19g; 0.78mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.12g; 0.86mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.17g; 0.90mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.33g; 0.78mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL; 0.86mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(50mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 (2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일-에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.47g을 얻었다.

H-NMR(CDCl₃)(회전이성질체, 주 이성질체에 대한 선택 피크) d 1.03(s, 3H); 1.06(s, 3H); 2.78(s, 3H); 2.80(d, 3H); 3.98(s, 3H); 4.95(d, 1H); 5.00(d, 1H); 5.70(dd, 1H), 5.85(dd, 1H).

(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.46g; 0.707mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 25mL) 및 탄산수소나트륨(고체)를 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.275g을 얻었다.

H-NMR(CDCl₃)(선택 피크, 회전이성질체) d : 0.76; 0.99(2d, 6H); 2.30; 2.80(2d, 3H); 2.47; 2.78; 2.94; 2.97(4s, 6H); (3.90(d), 3.94(s), 4.05(d), 2H); 5.27; 5.37; 5.67; 5.86(4dd, 2H); 6.96-7.82(arom. 12H).

PDMS: m/z 550.7(M+H)⁺

HPLC: R_t=31.28분(방법 A1)

실시예 13

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

(R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산:

2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(5.0g; 17.7mmol)을 건조 테트라히드로푸란에 용해하였다. 요오도메탄(8.8mL; 141mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(2.1g; 53.0mmol)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 가하고 물(20mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 에틸아세테이트를 진공하에서 제거하고 잔사를 디에틸에테르(30mL) 및 물(100mL)로 희석하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화수용액(50mL)으로 추출하였다. 시트르산(5%)을 pH 3이 될 때까지 합한 수상에 가하고, 다음에 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하고 상들을 분리시켰다. 유기상을 물(2×50mL), 티오황산나트륨 수용액(5%; 2×50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 디에틸에테르(10mL)에 용해하였다. 디시클로헥실아민(10mL)을 가하였다. 염화메틸렌(30mL)을 가하고 혼합물을 침전이 용해될 때까지 가열하였다. 디에틸에테르(20mL) 및 헵탄(20mL)을 가하고 반응 혼합물을 교반하지 않고 12시간 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하여 디시클로헥실암모늄염으로서 (R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 5.7g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(회전이성질체의 혼합물) d: 1.21; 1.31(2s, 9H); 2.75; 2.84(2s, 3H); 2.86-3.02(m, 1H); 3.28-3.42(m, 1H); 4.65; 4.85(2dd, 1H); 6.85-7.00(m,2H); 7.10-7.25(m, 2H).

((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(3.00g; 10.1mmol)의 디시클로헥실암모늄염을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 여과하였다. 1-히드록시벤조트리아졸(1.40g; 10.1mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(2.0g; 10.6mmol)을 여액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 메틸아민(메탄올중 40%; 0.75g; 9.17mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7mL; 10.1mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액(포화; 50mL) 및 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(3×40cm)상에서 크로마토그래피하여 ((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 1.06g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.29; 1.37(2s, 9H); 2.74(s, 3H); 2.8(s, 3H); 2.82-2.95(m, 1H); 3.36-3.48(m, 1H); 4.63; 4.86(m, 1H); 5.89; 6.14(2s, 1H); 6.9-7.0(m, 2H); 7.1-7.21(m, 2H).

(2R)-3(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로피온아미드:

((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.0g; 3.22mmol)를 염화메틸렌(5mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(5mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 30mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 9가 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-메틸아미노프로피온아미드 0.62g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.31(s, 1H); 2.29(s, 3H); 2.65-2.73(m, 1H); 2.82(d, 3H); 3.12-3.20(m, 2H); 6.96-7.02(m, 2H); 7.11(s, 1H); 7.14-7.20(m, 2H).

((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.0g; 3.1mmol)을 염화메틸렌(20mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.43g; 3.1mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.63g; 3.3mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로피온아미드(0.6g; 2.9mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.54mL; 3.1mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(30mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 30mL) 및 물(30mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(4.0×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 1.07g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.34(s, 9H); 2.23(d, 3H); 2.76(s, 3H); 2.87(s, 3H); 5.70(dd, 1H); 5.95(dd, 1H).

(2R)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)-에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.0g; 1.92mmol)를 염화메틸렌(5mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(5mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 25mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드 0.75g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d: 1.81(s, 3H); 2.07(d, 3H); 2.54(s, 3H); 2.68-2.77(m, 1H); 2.88-2.97(m, 1H); 3.18(dd, 1H); 3.27(dd, 1H); 3.8(dd, 1H); 4.95(s, 1H); 5.43(dd, 1H); 6.72(t, 1H); 6.90(t, 2H); 7.12(dd, 2H); 7.32(d, 1H); 7.42-7.50(m, 2H); 7.62(s, 1H); 7.70-7.83(m, 2H).

(4(((1R)-1(((1R)-2(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)-에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.22g; 0.89mmol, 실시예 1에서와 같이 제조)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.13g; 0.98mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.2g; 1.02mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸-아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.38g; 0.89mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL; 0.98mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(50mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(4×30cm)상에서 크로마토그래피하여 (4-(((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.34g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 0.85(s, 3H); 0.87(s, 3H); 1.42(s, 9H); 2.12(d, 3H); 2.72(s, 3H); 2.96(s, 3H); 5.75(dd, 1H); 5.92(dd, 1H); 6.12(dd, 1H).

(4-(((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.33g; 0.51mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 25mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 9가 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.18g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.15(s, 6H); 2.14(d, 3H); 2.73(s, 3H); 3.09(s, 3H); 5.23(dd, 1H); 5.90(dd, 1H); 6.12(dd, 1H).

PDMS: m/z 547.4(M+H)⁺

HPLC: R_t=32.05분(방법 A1)

실시예 14

(2R)-2-(((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)메틸아미노)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-카르바모일에틸)-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(0.22g; 0.89mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.13g; 0.98mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.20g; 1.02mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.38g; 0.89mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL; 0.98mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 50mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 (2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.53g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.20(s, 3H); 1.25(s, 3H); 1.44(s, 9H); 2.18(d, 2H); 2.59(s, 3H); 2.74(s, 3H); 2.77(d, 3H); 4.02(s), 2H); 5.25(dd, 1H); 5.82(dd, 1H).

(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-메틸카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.53g; 0.81mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 25mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 9가 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.26g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 0.99(s, 3H); 1.09(s, 3H); 2.25(d, 3H); 2.28(s, 3H); 2.95(s, 3H); 3.90(s, 2H); 5.31(dd, 1H); 5.83(dd, 1H).

PDMS: m/z 550.6(M+H)⁺

HPLC: r_t=31.83분(방법 A1)

실시예 15

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸아미드:

(2R)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)프로피온산:

3-(1,1'-비페닐-4-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산(5.0g; 14.66mmol)을 건조 테트라히드로푸란(45mL)에 용해하였다. 요오도메탄(7.3mL; 117.3mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(1.75g; 44.0mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 가하고 물(20mL)을 적가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 탄산수소나트륨 수용액(포화; 50mL)에 용해하고 디에틸에테르(30mL)로 세척하였다. 수상을 시트르산(5%)을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기상을 티오황산나트륨 수용액(5%; 75mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)프로피온산 3.85g을 얻었다.

¹H-NMR(200MHz, CDCl₃) d(회전이성질체의 혼합물)1.47(s, 4.5H); 1.49(s, 4.5H); 2.54(s, 1.5H); 2.56(s, 1.5H); 3.00-3.40(bm, 1H); 3.45-3.91(bm, 1H); 4.53-4.55(m, 0.5H); 4.55-4.58(m, 0.5H); 7.3-7.6(m, 9H).

((1R)-2-(1,1'-비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-카르바모일)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)프로피온산(1.50g; 4.23mmol)을 염화메틸렌(20mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.57g; 4.23mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.89g; 4.65mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드(0.81g; 4.23mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.73mL; 4.23mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(50mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 50mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(4×25cm)상에서 크로마토그래피하여 ((1R)-2-(1,1'-비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 1.02g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.15(s, 6H); 1.31 및 1.34(2s, 9H); 2.24(d, 3H); 2.80(s, 3H); 2.98(s, 3H); 4.98(m, 1H); 5.38(m, 1H).

3-(1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)프로피온아미드:

((1R)-2-(1,1'-비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-카르바모일)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.0g; 1.8mmol)를 염화메틸렌(4mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(4mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(40mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 40mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 9가 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드 0.76g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.71(s, 3H); 2.58(s, 3H); 2.69(d, 3H); 5.52(dd, 2H).

((3E)-4-(((1R)-2-(1,1'-비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸-카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.24g; 0.98mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.13g; 0.98mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.2g; 1.02mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드(0.38g; 0.89mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17mL; 0.98mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 반응 혼합물을 물(50mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 50mL) 및 물(50mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(4×20cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-4-(((1R)-2-(1,1'-비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.46g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.22(s, 3H); 1.23(s, 3H); 1.42(s, 9H); 2.75(d, 3H); 2.82(s, 3H); 2.98(s, 3H); 5.54(dd, 1H); 5.82(dd, 1H); 6.12(d, J=17Hz, 1H).

((3E)-4-(((1R)-2-(1,1'-비페닐-4-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸-카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.45g; 0.69mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(10mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL), 탄산수소나트륨/탄산나트륨 수용액(pH 9; 50mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 9가 될 때까지 반응 혼합물에 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.22g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.18(s, 6H); 2.75(d, 3H); 2.78(s, 3H); 2.97(s, 3H); 5.45(dd, 1H); 5.75(dd, 1H); 6.08(d, J=17Hz, 1H).

ESMS: m/z 555.8(M+H)⁺

HPLC: R_t=34.45분(방법 A1).

실시예 16

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

((3E)-1,1,3-트리메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산(0.30g; 1.17mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.16g; 1.17mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.26g; 1.28mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.47g; 1.67mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 디이소프로필에틸아민(0.20mL; 1.66mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(10mL)을 가하고 반응물을 물(10mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 10mL), 탄산수소나트륨 수용액(pH 8; 10mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-1,1,3-트리메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.37g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.16(s, 3H); 1.17(s, 3H); 1.42(s, 9H); 1.68(s, 3H); 2.75(d, 3H); 2.76(s, 3H); 2.95(s, 3H); 5.21(dd, 1H); 5.51(s, 1H); 5.59(dd, 1H).

((3E)-1,1,3-트리메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.37g; 0.56mmol)를 염화메틸렌(2mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(2mL), 물(5mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH=9가 될 때까지 반응물에 가하였다. 수상을 염화메틸렌(3×10mL)으로 추출하고 합한 유기상을 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.17g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d: 1.18(s, 3H); 1.19(s, 3H); 1.67(s, 3H); 2.75(d, 3H); 2.76(s, 3H); 2.95(s, 3H); 5.52(dd, 1H); 5.62(s, 1H); 5.86(dd, 1H).

HPLC: R_t=31.78분(방법 A1)

PDMS: m/z 542.8(M+H)⁺

실시예 17

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트:

에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트

(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산(4.00g, 22.8mmol)을 디클로로메탄(8ml)에 용해하였다. 에탄올(1.60ml, 27.40mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.31g, 25.1mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(4.81g, 25.11mmol)을 가하였다. 용액을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(150ml) 및 10% 황산수소나트륨 수용액(100ml)으로 희석하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(4×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(150ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:4)을 사용하여 실리카(100g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트 4.25g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.30(t, 3H); 1.47(s, 9H); 3.90(d, 2H); 4.21(q, 2H); 5.06(br, 1H).

2-히드록시-2-메틸프로필카르밤산 tert-부틸에스테르

에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트(4.17g, 20.52mmol)를 테트라히드로푸란(60ml)에 용해하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 톨루엔/테트라히드로푸란중 염화메틸마그네슘의 22% 용액(Chemmetallgesellschaft에서 구입, 27.1ml, 67.72mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간동안 교반한 다음에 실온으로 가온하였다. 염화암모늄의 10% 수용액(200ml)을 적가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(200ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(110g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-히드록시-2-메틸프로필카르밤산 tert-부틸에스테르 1.31g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.21(s, 6H); 1.45(s, 9H); 1.34(d, 2H); 5.00(br, 1H).

2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트

2-히드록시-2-메틸프로필카르밤산 tert-부틸에스테르(510mg, 2.69mmol)를 디클로로메탄(7ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 에틸디이소프로필아민(0.70ml, 4.04mmol), 4-디메틸아미노피리딘(33mg, 0.27mmol) 및 무수 아세트산(0.33ml, 3.50mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고, 그 동안에 실온으로 서서히 가온하였다. 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 1N 염산(30ml)으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(50ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:2)을 사용하여 실리카(100g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트 550mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.45(s, 9H); 1.46(s, 6H); 2.00(s, 3H); 3.35(d, 2H); 4.96(br, 1H).

2-아미노-1,1-디메틸에틸아세테이트 염산염

2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트(508mg, 2.2mmol)를 에틸아세테이트(6ml)에 용해하였다. 에틸아세테이트중 3M 염화수소(4ml, 12mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 침전을 여과제거하고 디에틸에테르(50ml)로 세척하였다. 진공하에서 건조시켜 2-아미노-1,1-디메틸에틸아세테이트 염산염 246mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO d₆): d 1.45(s, 6H); 2.00(s, 3H); 3.09(s, 2H); 8.25(br, 3H).

2-((2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트:

(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(391mg, 1.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에 용해하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(189mg, 1.4mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 2-아미노-1,1-디메틸에틸아세테이트 염산염(237mg, 1.4mmol)을 고체로서 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.53ml, 3.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(200ml)로 희석하고 1N 염산으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(80g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-((2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트 442mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.30 및 1.35(2s, 6H); 1.41(s, 9H); 1.98(s, 3H); 2.70-3.05(m, 4H); 3.30-3.65(m, 3H); 4.75-4.95(m, 1H); 6.65(br, 1H); 7.15-7.35(m, 5H).

1,1-디메틸-2-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피오닐아미노)에틸아세테이트:

2-((2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트(426mg, 1.1mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 20℃에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하여 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸-2-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피오닐아미노)에틸아세테이트 312mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.43(s, 6H); 2.00(s, 3H); 2.30(s, 3H); 2.67(dd, 1H); 3.24(m, 2H); 3.53(ABX, 2H); 7.15-7.45(m, 5H); 7.61(br, 1H).

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트:

(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(373mg, 1.13mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(153mg, 1.13mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(217mg, 1.13mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하였다. 1,1-디메틸-2-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피오닐아미노)에틸아세테이트(301mg, 1.03mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하고 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.18ml, 1.03mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반하고, 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(100ml)로 희석하고 1N 염산으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(85g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트 547mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 0.98 및 1.23(2s, 9H); 1.95 및 2.03(2s, 3H); 2.18 및 2.25(2s, 3H); 5.05 및 5.35-5.55(2m, 2H).

1,1-디메틸-2-((2R)-2-(N-메틸-N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)에틸아세테이트:

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트(511mg, 0.85mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하고 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 가온하지 않고 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하여 실리카(30g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸-2-((2R)-2-(N-메틸-N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)에틸아세테이트 160mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 0.82 및 0.90(s 및 m, 6H); 1.86 및 1.91(2s, 3H); 2.01 및 2.35(2s, 3H); 2.75 및 2.95(2s, 3H); 4.60 및 5.50(2dd, 1H).

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트:

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(81mg, 0.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(45mg, 0.33mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(69mg, 0.36mmol)을 가하였다. 디클로로메탄(2ml)중의 1,1-디메틸-2-((2R)-2-(N-메틸-N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)에틸아세테이트(152mg, 0.30mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.05ml, 0.30mmol)을 연속적으로 가하였다. 용액을 16시간동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고 1N 염산(100ml) 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(먼저 1:1(250ml), 다음에 2:1)을 사용하여 실리카(40g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트 221mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 5.25, 5.45, 5.60 및 5.90(모두 dd, 2H); 5.92-6.07(m, 1H); 6.60-6.85(m, 1H).

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트(199mg, 0.27mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 20℃에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하여 실리카(25g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 75mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 0.95, 0.96, 0.98, 0.99, 1.16, 1.20, 1.35 및 1.40(모두 s, 12H); 1.90 및 1.95(2s, 3H); 2.83 및 2.84(2s, 3H); 2.98 및 3.03(2s, 3H); 5.25, 5.45, 5.57 및 5.90(모두 dd, 2H); 6.95-6.10(m, 1H); 6.65-6.90(m, 1H).

HPLC: (A1)R_t=36.15분

MS: 630±1[M+1]⁺

실시예 18

-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-2-벤질-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 메틸-(1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2E)-2-벤질-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔산(0.125g; 0.38mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.05g; 0.37mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.08g; 0.41mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.151g; 0.37mmol)를 염화메틸렌(5mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.064mL; 0.37mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(5mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(10mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 10mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(pH 8; 10mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌 1:1을 사용하여 실리카(2×20cm)상에서 크로마토그래피하여 (2E)-2-벤질-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 메틸-(1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드 0.08g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 0.96(s, 3H); 1.11(s, 3H); 1.38(s, 9H); 2.65(d, 3H); 2.71(s, 3H); 2.99(s, 3H); 4.80(m, 1H); 5.30(m, 3H); 5.80(t, 1H).

(2E)-2-벤질-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 메틸-(1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(0.10g; 0.14mmol)를 염화메틸렌(2mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(3mL) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 수상을 염화메틸렌(3×10mL)으로 추출하고 합한 유기상을 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 표제 화합물 0.09g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 0.89(s, 3H); 0.92(s, 3H); 2.38(d, 3H); 2.45(s, 3H); 2.95(s, 3H); 5.21(m, 1H); 5.45(m, 1H).

ESMS: m/z 618.2(M+H)⁺

HPLC: R_t=37.53분(방법 A1)

실시예 19

메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산(2.00g; 6.07mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.83g; 6.07mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.28g; 6.68mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐-프로피온아미드(1.17g; 6.07mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(1.04mL; 6.07mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(20mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(20mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 20mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(포화; 20mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌 1:1을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.77g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.39(s, 9H); 2.30(s, 3H); 2.75(s, 3H); 3.68(dd, 1H); 5.35(dd, 1H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(1-나프틸)프로피온아미드:

메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.77g; 1.52mmol)를 염화메틸렌(4mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(4mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 물(5mL) 및 염화메틸렌(5mL)을 가하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 유기상을 염화메틸렌(3×10mL)으로 추출하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(1-나프틸)프로피온아미드 0.64g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.69(s, 3H); 2.05(s, 3H); 2.57(d, 3H); 3.91(dd, 1H); 5.45(dd, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)-에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.19g; 0.80mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.108g; 0.795

mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.17g; 0.87

mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(1-나프틸)프로피온아미드(0.32g; 0.80mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.14mL; 0.80mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(5mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 30mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌 1:1을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)-에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.26g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.31(s, 3H); 1.32(s, 3H); 1.48(s, 9H); 2.45(d, 3H); 2.65(s, 3H); 2.92(s, 3H); 5.22(dd, 1H); 6.03(dd, 1H); 6.14(d, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)-에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.25g; 0.40mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(5mL) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(3×10mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.21g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.22(s, 3H); 1.23(s, 3H); 2.82(d, 3H); 2.92(s, 3H); 3.08(s, 3H); 5.22(dd, 1H); 5.92(dd, 1H); 6.12(d, 1H).

ESMS: m/z 529.2(M+H)⁺

HPLC: R_t=30.90분(방법 A1)

실시예 20

(1,1-디메틸-2-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)-에틸)카르바모일)메톡시)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(0.14g; 0.54mmol)(실시예 33에서와 같이 제조)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.07g; 0.54mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(1-나프틸)프로피온아미드(0.21; 0.54mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(10mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 20mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(포화; 20mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카(2×20cm)상에서 크로마토그래피하여 (1,1-디메틸-2-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르바모일)메톡시)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.27g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.39(s, 3H); 1.40(s, 3H); 1.45(s, 9H); 2.52(s, 3H); 2.71(d, 3H); 2.98(s, 3H); 5.27(dd, 1H); 5.95(dd, 1H).

(1,1-디메틸-2-((N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)-에틸)카르바모일)메톡시)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.26g; 0.41mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(5mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 수상을 염화메틸렌(3×15mL)으로 추출하고 합한 유기층을 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 0.25g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.18(s, 3H); 1.23(s, 3H); 2.48(s, 3H); 2.53(s, 3H); 2.99(s, 3H); 4.54(dd, 1H); 5.25(dd, 1H).

ESMS: m/z 533.2(M+H)⁺

HPLC: R_t=30.68분(방법 A1)

실시예 21

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸-메틸아미드:

(2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산:

(2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산(2.65g; 8.25mmol)을 건조 테트라히드로푸란에 용해하였다. 요오드화메틸을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(광물유중 60%, 0.80g, 24.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(25mL) 및 물(10mL)을 적가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에테르(15mL) 및 물(15mL)에 용해하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 수용액(포화; 20mL)으로 세척하였다. 수상에 시트르산(5%)을 pH 3이 될 때까지 가하고 에틸아세테이트(4×20mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(2×30mL), 티오황산나트륨 수용액(5%; 30mL) 및 물(30mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에테르(10mL)에 용해하였다. 디시클로헥실아민(5mL)을 가하였다. 침전 결정을 여과제거하고, 에테르(2×10mL)로 세척하고 물(30mL)에 용해하였다. 황산수소나트륨 수용액(10%; 20mL) 및 에틸아세테이트(40mL)를 가하였다. 수상을 에틸아세테이트(4×30mL)로 추출하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산 3.75g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.45(s, 9H); 2.81(s, 3H); 3.21-3.61(m, 2H); 4.88(dd, 1H); 7.18(s, 1H).

((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산(2.00g; 5.96mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.81g; 5.96mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.26g; 6.56mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드(1.15g; 5.96mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(1.02mL; 5.96mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(10mL)을 가하였다. 반응물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 30mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 0.89g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.43(s, 9H); 2.26(d, 3H); 2.75(s, 3H); 2.76(s, 3H); 4.96(dd, 1H); 5.05(dd, 1H).

(2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드:

((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(0.89g; 1.70mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 물(5mL)을 가하였다. 염화메틸렌(5mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 수상을 염화메틸렌(3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-(1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드 0.66g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.71(s, 3H); 2.38(s, 3H); 2.62(d, 3H); 3.82(dd, 1H); 5.47(dd, 1H).

((3E)-4-(((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.19g; 0.78mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.11g; 0.78mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(0.16g; 0.86mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-(1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드(0.32g; 0.78mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.13mL; 0.78mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(10mL)을 가하였다. 반응물을 물(20mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 20mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화; 20mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 실리카(2×20cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-4-(((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.26g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.25(s, 3H); 1.27(s, 3H); 1.38(s, 9H); 2.47(s, 3H); 2.72(d, 3H); 2.98(s, 3H); 5.06(dd, 1H); 5.67(dd, 1H); 6.08(d, 1H).

((3E)-4-(((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 물(5mL)을 가하였다. 염화메틸렌(8mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 수상을 염화메틸렌(3×10mL)으로 추출하고 합한 유기상을 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 0.13g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.25(s, 6H); 2.47(s, 3H); 2.75(d, 3H); 2.96(s, 3H); 4.98(dd, 1H); 5.89(dd, 1H); 6.10(d, 1H).

PDMS: m/z 535.7(M+H)⁺

HPLC: R_t=30.87분(방법 A1)

실시예 22

(2R)-2-(((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)메틸-아미노)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드:

(2-((((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-((메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸 카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(0.193g; 0.78mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.11g; 0.78mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.16g; 0.86mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)프로피온아미드(0.32g; 0.78mmol)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.13mL; 0.78mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(10mL)을 가하였다. 반응물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 20mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(포화; 20mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 (2-((((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-((메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸 카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.44g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.25(s, 3H); 1.28(s, 3H); 1.42(s, 9H); 2.70(s, 3H); 2.78(d, 3H); 2.97(s, 3H); 4.99(dd, 1H); 5.88(dd, 1H).

(2-((((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-((메틸-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)메틸 카르바모일)메톡시)-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.435g; 0.68mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 물(5mL)을 가하였다. 염화메틸렌(8mL), 탄산수소나트륨 수용액(포화) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 수상을 염화메틸렌(3×10mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.36g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.25(s, 6H); 2.65(s, 3H); 2.75(s, 3H); 2.98(s, 3H); 4.68(dd, 1H); 5.79(dd, 1H).

HPLC: R_t=30.35분(방법 A1)

PDMS: m/z 538.1(M+H)⁺

실시예 23

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)-메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(1-나프틸)-프로피온산:

2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-나프틸)-프로피온산(5.0g; 0.015mol)을 테트라히드로푸란(40mL)에 용해하였다. 요오도메탄(7.6mL; 0.12mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50mL) 및 물(20mL)을 적가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 에테르(30mL) 및 물(20mL)을 가하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 수용액(pH 8; 30mL)으로 세척하였다. 수상에 시트르산(5%)을 pH 3이 되게 가하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(2×40mL), 티오황산나트륨 수용액(5%; 40mL) 및 물(40mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 에테르(10mL) 및 디시클로헥실아민(8.5mL)을 가하였다. 침전 결정을 여과제거하고 물(20mL)에 용해하였다. 염산을 pH 2가 되게 가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(4×40mL)로 추출하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(1-나프틸)-프로피온산 3.97g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) d 1.01(s, 9H); 2.76(s, 3H); 3.32(dd, 1H); 3.93(dd, 1H); 4.95(dd, 1H); 7.30-8.10(7arom. H).

메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)-메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(1-나프틸)-프로피온산(0.68g; 2.06mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.28g; 2.06mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.43g; 2.26mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-((2-테트라히드로푸란일)메틸)프로피온아미드(0.54g; 2.058mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.35mL; 2.06mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(10mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(pH 8; 30mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌 1:1을 사용하여 실리카(5×50cm)상에서 크로마토그래피하여 메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.08g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 0.71(s, 9H); 1.64(s, 3H); 2.25(s, 3H); 2.83(d, 2H); 2.85(s, 3H); 5.15(dd, 1H); 5.44(dd, 1H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(1-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드:

메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.84g; 1.46mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 물(3mL) 및 염화메틸렌(5mL)을 가하였다. 탄산수소나트륨(고체)을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(3×10mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(1-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드 0.68g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.75(s, 3H); 2.08(s, 3H); 2.40(d, 3H); 2.95(d, 3H); 4.45(m, 1H); 5.45-5.50(m, 2H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.344g; 1.41mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.19g; 1.41mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.298g; 1.56mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(1-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드(0.67g; 1.42mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.242mL; 1.41mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(20mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(30mL), 황산수소나트륨 수용액(10%; 30mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(pH 8; 30mL)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카(3×30cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-1,1-디메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.81g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.28(s, 9H); 1.47(s, 6H); 2.90(d, 3H); 6.06(d, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.80g; 1.15mmol)를 염화메틸렌(3mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(5mL) 및 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(3×10mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.50g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)d 1.25(s, 6H); 2.25(d, 2H); 2.08(s, 3H); 2.89(d, 3H); 3.18(s, 3H); 5.90(dd, 1H); 6.65(d, 1H).

PDMS: m/z 599.8(M+H)⁺

HPLC: R_t=33.50(방법 A1)

실시예 24

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트:

N-((1R)-1-(3-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

3-아미노프로판-1-올(0.39mL, 5.12mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(40mL)중의 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닌(1.30g, 4.65mmol) 용액에 가하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.63g, 4.65mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.89g, 4.65mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반하였다. 10% 황산수소나트륨 용액(300mL)으로 희석하고 에틸아세테이트(4×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-(3-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 1.01g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.30 및 1.40(2s, 9H); 1.65 및 1.72(2br, 2H); 2.77(s, 3H); 2.90-3.75(m, 6H); 4.75 및 4.86(2m, 1H); 6.50(m, 1H); 7.10-7.25(m, 5H).

3-((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트:

디클로로메탄(10mL)중의 N-((1R)-1-(3-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(965mg, 2.86mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-(디메틸아미노)피리딘(35mg, 0.29mmol), 트리에틸아민(0.60mL, 4.29mmol) 및 무수 아세트산(0.32mL, 3.43mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고 10% 황산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(2×50mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 에틸아세테이트/디클로로메탄(1:3 내지 1:1)으로 실리카(90g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 890mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.25 및 1.39(2s, 9H); 1.85(m, 2H); 2.06 및 2.07(2s, 3H); 2.76(s, 3H); 2.95(m, 1H); 3.35(m, 3H); 4.00-4.20(m, 2H); 4.70-4.87(2m, 1H); 6.22 및 6.37(2br, 1H); 7.10-7.35(m, 5H).

3-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트:

디클로로메탄(3mL)중의 3-((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트(862mg, 2.28mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하였다. 용액을 10분동안 교반하였다. 용매를 가온하지 않고 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50mL)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/물중 25% 암모니아(100:10:1)로 실리카(70g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 602mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.85(m, 2H); 2.07(s, 3H); 2.80(s, 3H); 2.72(dd, 1H); 3.20(m, 2H); 3.35(m, 2H); 4.10(t, 1H); 7.15-7.40(m, 6H).

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트:

(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(659mg, 2.0mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 및 디클로로메탄(3mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(272mg, 2.0mmol)을 가하였다. 10분후에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(460mg, 2.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 교반하였다. 디클로로메탄(4mL)중의 3-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트(567mg, 2.0mmol) 용액을 가하였다. 용액을 16시간동안 교반하고, 그 동안 온도가 실온으로 상승하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150mL)로 희석하였다. 10% 황산수소나트륨 용액(150mL)으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하고 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(2:1)으로 실리카(70g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 973mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 4.99, 5.11, 5.18, 5.35 및 5.42(모두 dd, 2H); 5.75 및 6.15(t, 1H).

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트:

0℃에서 트리플루오로아세트산(3mL)을 디클로로메탄(3mL)중의 3-((2R)-2-(N-

((2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트(885mg, 1.50mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 교반하였다. 용매를 20℃에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(40mL)에 용해하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/물중 25% 암모니아용액(100:10:1)으로 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 497mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): d 1.65(m, 2H); 2.01 및 2.02(2s, 3H); 4.67 및 5.35(2dd, 1H).

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트:

(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔산(277mg, 1.14mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(155mg, 1.14mmol)을 디클로로메탄(3mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(254mg, 1.32mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 10분동안 교반하고 나서 디클로로메탄(3mL)중의 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 용액을 가하였다. 용액을 18시간동안 교반하고, 그 동안에 실온으로 서서히 가온하였다. 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100mL)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(2:1)으로 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 427mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.80(m, 2H); 4.10(m, 2H); 6.05(m, 1H); 6.75(m, 1H).

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트(412mg, 0.58mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 용액을 0℃에서 8분동안 교반하고 용매를 20℃의 수욕 온도로 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(30mL)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/물중 25% 암모니아(100:10:1)로 실리카(35g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸아세테이트(3mL)에 용해하고 에틸아세테이트(0.7mL)중의 3M 염화수소를 가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 생성물을 진공하에서 하룻밤 건조시켜 염산염으로서 표제 화합물 0.21g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)(선택값)d 1.70(m, 2H); 4.00(m, 2H).

MS: 실측치: 616.3±1[M+1]⁺

HPLC: R_T=20.47분(방법 A1)

실시예 25

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필아세테이트 염산염(140mg, 0.21mmol)을 1,4-디옥산(3mL)에 용해하였다. 물(1.5mL)중의 수산화리튬(18mg, 0.74mmol) 용액을 가하였다. 물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(30mL)로 희석하고 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 물(15mL) 및 아세트산(0.8mL)에 용해하고 얻은 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물의 아세테이트염 105mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)(선택값)d 0.95(s, 6H); 1.55(m, 3H); 3.42(m, 2H).

HPLC: R_T=30.97분(방법 A1)

실시예 26

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올:

(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 M. J. McKennon and A. I. Meyers J. Org. Chem. 1993(58), 3568-3571. m.p.69-69℃(문헌: (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 대해서는 A.I.Meyers, J. Org. Chem. 1993(58), 3568-3571: 71-74℃; A. Karim, A. Mortreux, F. Petit, G. Buono, G. Pfeiffer, C. Siv, J. Organomet. Chem. 1986, 317, 93: 68℃)와 유사하게 제조하였다.

N-((1R)-1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-N-메틸 카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올(6.00g, 36.3mmol)을 테트라히드로푸란(80mL)에 용해하였다. 1N 수산화나트륨 용액(36.3mL, 36.3mmol)을 가하였다. 테트라히드로푸란(60mL)중의 디-tert-부틸 이탄산염(9.50g, 43.6mmol) 용액을 실온에서 서서히 가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(200mL) 및 에틸아세테이트(200mL)를 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(2×100mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(1:1)으로 실리카(170g)상에서 정제하여 N-((1R)-1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-N-메틸 카르밤산 tert-부틸에스테르 7.85g(81%)을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃): d=1.32-1.40(br, 9H); 2.55-2.95(m, 5H); 3.65-3.67(br, 2H); 4.10-4.35(br, 1H); 7.05-7.35(m, 5H).

((2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 에틸에스테르:

N-((1R)-1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-N-메틸 카르밤산(3.98g, 15.0mmol)을 1,2-디클로로에탄(150mL)에 용해하였다. 용액을 75-80℃로 가온하였다. 로듐(II)아세테이트(0.1g, 0.4mmol)를 가하였다. 6시간동안 디클로로메탄(100mL)중의 에틸디아조아세테이트(2.4mL, 22.5mmol) 용액을 가하였다. 3시간후에 로듐(II)아세테이트(0.1g, 0.4mmol)를 추가로 가하였다. 에틸디아조아세테이트의 첨가후에, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 셀리트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카(100g)상에서 크로마토그래피하여 ((2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 에틸에스테르 1.53g을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃): d=1.28(m, 3H); 1.39 및 1.48(2s, 9H); 2.65-2.95(m, 9H); 3.58(m, 1H); 3.67(br, 1H); 3.98-4.27(m, 4H); 4.35-4.55(br, 1H); 7.10-7.30(m, 5H).

((2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산:

((2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로폭실)아세트산 에틸에스테르 (0.60g, 1.71mmol)를 디옥산(5mL)에 용해하였다. 물(2mL)중의 수산화리튬(0.05g, 2.20mmol) 용액을 가하였다. 용액을 56시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트(10mL) 및 물(2mL)을 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N 수산화나트륨 용액(20mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 1M 황산수소나트륨 용액으로 산성화하고(pH 2) 에틸아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 이들 에틸아세테이트층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 ((2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 0.38g을 얻었고, 다음 단계에 사용하였다.

1H-NMR(DMSO d₆): d=1.15 및 1.27(2s, 9H); 2.55-2.70(m, 5H); 3.45-3.65(m, 2H); 4.00-4.10(m, 2H); 4.30-4.50(m, 1H); 7.15-7.35(m, 5H); 13.60(br, 1H).

N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸-2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

-13℃에서, 이소부틸클로로포르메이트(0.80mL, 6.19mmol)를 테트라히드로푸란(25mL)중의 ((2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산(2.0g, 6.18mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.68mL, 6.18mmol) 용액에 서서히 가하였다. 용액을 이 온도에서 15분동안 교반하였다. 아세트아미드옥심(0.92g, 12.36mmol)을 고체로서 가하였다. 첨가직후에 N-메틸모르폴린(0.68mL, 6.18mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. -13℃에서 45분동안, 실온에서 3.5시간동안 그리고 환류하에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(100mL)로 희석하였다. 물 및 10% 황산수소나트륨 용액(10mL/40mL)으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)으로 실리카(90g)상에서 정제하여 N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸-2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.17g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.31 및 1.39(2s, 9H); 2.43(s, 3H); 2.65-2.95(m, 5H); 3.65(m, 1H); 3.76(m, 1H); 4.43 및 4.53(2br, 1H); 4.70-4.80(m, 2H); 7.10-7.35(m, 5H).

3-메틸-5-(((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로폭시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸:

N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸-2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.13g; 3.13mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하였다. 용액을 5분동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 가온하지 않고 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(100mL)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)로 실리카(70g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-5-(((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로폭시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸 0.75g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 2.40(s, 3H); 2.45(s, 3H); 2.75(dd, 1H); 2.85(dd, 2H); 2.93(m, 1H); 3.48(dd, 1H); 3.56(dd, 1H); 4.70(AB, 2H); 7.15-7.35(m, 5H).

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(701mg, 2.68mmol)을 디클로로메탄(4mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(365mg, 2.68mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(617mg, 3.22mmol)을 연속적으로 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(4mL)중의 3-메틸-5-(((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로폭시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸(701mg, 2.68mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고, 그 동안에 온도는 실온으로 서서히 상승하였다. 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고 염화나트륨 포화용액(50mL) 및 물(50mL)의 혼합물로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(2:1)으로 실리카(90g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.23g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 0.95, 1.02, 1.13 및 1.26(모두 s, 9H); 2.35-2.45(m, 3H); 7.00-7.80(m, 12H).

(2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)아미드:

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.21g, 2.12mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(4mL)을 가하였다. 용액을 0℃에서 12분동안 교반하였다. 용매를 가온하지 않고 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(150mL)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(200:10:1)로 실리카(70g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)아미드 497mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO d₆): d 1.67 및 1.92(2s, 3H); 2.32 및 2.34(2s, 3H); 2.71 및 2.86(2s, 3H); 4.60 및 4.79(2s, 2H); 7.05-7.90(m, 12H).

(3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(258mg, 1.06mmol)을 디클로로메탄(3mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(144mg, 1.06mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(260mg, 1.36mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(3mL)중의 (2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)아미드(456mg, 0.97mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150mL)로 희석하였다. 염화나트륨 포화용액(150mL)으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄(2:1)으로 실리카(60g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르 514mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.05-1.50(m, 15H); 6.05(m, 1H); 6.55 및 6.74(2m, 1H); 7.05-7.85(m, 12H).

(3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르(464mg, 0.66mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 7분동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50mL)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)로 실리카(30g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸아세테이트(3mL)에 용해하고 에틸아세테이트(0.7mL)중의 3M 염화수소를 가하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트(50mL)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하여 염산염으로서 표제 화합물 285mg을 얻었다.

HPLC: R_f=35.40분(방법 A1)

¹H-NMR(DMSO-d₆): d 1.03, 1.04 및 1.15(모두 s, 6H); 2.35 및 2.36(2s, 3H).

MS: 598.3([M+1]⁺)

C₃₅H₄₄N₅ClO₄ㆍ2H₂0 이론치 C62.72 H7.22 N10.45

실측치 C62.72 H7.04 N10.30

실시예 27

(R)N-메틸-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸에스테르:

이소-부틸클로로포르메이트(1.22g, 9.0mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄(40mL)중의 (R)N-메틸-N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)알라닌(3.0g, 9mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.91g, 9.0mmol) 용액에 적가하였다. -20℃에서 15분이 지난 후에 아세트아미드옥심(1.33g, 18mmol)을 가하고 나서 N-메틸모르폴린(0.91g, 9mmol)을 가하였다. -20℃에서 30분이 지난 후에 반응 혼합물을 20℃로 가열하고 N,N-디메틸포름아미드(40mL)로 희석하였다. 디클로로메탄을 진공하에서 증발시키고 반응 혼합물을 16시간동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(120mL)에 붓고 에틸아세테이트(180mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 물(40mL)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용액을 진공하에서 농축하여 미정제 (R)N-메틸-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸에스테르 3.5g을 얻었고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

(R)N-메틸-N-{1(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 염산염:

(R)N-메틸-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸에스테르(3.3g, 9.0mmol)를 에틸아세테이트(75mL)중의 염화수소 포화용액에 용해하였다. 20℃에서 3시간이 지난 후에 반응 혼합물 여과하여 (R)N-메틸-N-{1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 염산염 1.52g을 얻었다.

m.p. 198-202℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆): d 2.35(s, 3H); 2.68(s, 3H); 3.43(dd, 1H); 3.80(dd, 1H); 5.29(dd, 1H); 7.30(d, 1H); 7.45-7.90(m, 7H).

HPLC: R_t=16.3분(방법 A1)

C₁₆H₁₇N₃O₁,HCl: 이론치 C,63.26; H,5.97; N,13.83%

실측치 C,63.37; H,6.11; N,13.53%.

{(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르:

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.12g, 5.85mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.8g, 5.85mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(45mL)중의 (R)N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)알라닌(1.84g, 5.85mmol) 용액에 가하였다. 20℃에서 30분이 지난 후에 N,N-디메틸포름아미드(15mL)중의 (R)N-메틸-N-{1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 염산염(1.27g, 4.18mmol) 및 트리에틸아민(0.42g, 4.18mmol)의 혼합물을 가하였다. 20℃에서 18시간이 지난 후에 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 에틸아세테이트(110mL)로 수회 추출하였다. 합한 유기상을 수성 시트르산(10%, 40mL), 탄산수소나트륨 포화용액(3×40mL) 및 물(3×40mL)로 세척하였다. 건조시킨(황산마그네슘) 후에 용매를 진공하에서 농축하여 미정제 {(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르 2.4g을 얻었고 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

(2R)-2-아미노-N-메틸-N[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드(트리플루오로아세테이트로서):

{(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르(2.4g, 4.2mmol)를 20℃에서 트리플루오로아세트산(40mL) 및 디클로로메탄(40mL)의 혼합물에 용해하였다. 10분후에 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 디클로로메탄(80mL)으로부터 공증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 (2R)-2-아미노-N-메틸-N[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산 1.19g을 얻었다.

mp 190-191℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆): d 2.33(s, 3H); 2.88(s, 3H); 3.00-3.15(m, 2H); 3.45(dd, 1H); 3.65(dd, 1H); 4.71(t, 1H); 7.25-7.95(m, 14H).

HPLC: R_t=24.3분(방법 A1)

C₂₉H₂₈N₄O₂,CF₃COOH: 이론치 C,64.35; H,5.05; N,9.68%

실측치 C,64.30; H,5.13; N,9.44%.

2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르:

염산(1N, 50mL)중의 2-클로로-4-카르복시-6-메틸피리딘(5.1g, 3.0mmol) 현탁액을 18시간동안 60℃에서 수소 150psi에서 목탄상 팔라듐(20%, 0.95g)상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 수성 수산화나트륨(1N, 53mL)에 용해하고 테트라히드로푸란(30mL)중의 디-tert-부틸옥소카르보닐(6.35g, 29.1mmol) 용액을 가하였다. 실온에서 3일이 지난 후에 반응 혼합물을 pH 10에서 디에틸에테르(50mL)로 추출하였다. 수상을 황산(1N, 30mL)으로 pH 2로 조정하고 에틸아세테이트(30mL)로 추출하였다. 유기상을 물(4×15mL)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(105g)상에서 크로마토그래피하여 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르 1.8g을 얻었다. M.p. 109-112℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆): d 1.13(d, 3H); 1.42(s, 9H); 1.70(m, 1H); 1.95(m, 2H); 2.60(m, 1H); 3.12(m, 1H); 3.31(s, 1H); 3.77(m, 1H); 4.15(m, 1H); 12.25(s, 1H).

C₁₂H₂₁N₁O₄: 이론치 C,59.24; H,8.70; N,5.76%

실측치 C,59.39; H,9.13; N,5.58%.

4-(1-{메틸-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.46g, 2.42mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 일수화물(0.37g, 2.41mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8mL)중의 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실산-1-tert-부틸에스테르(0.59g, 2.42mmol

) 용액에 가하였다. 20℃에서 30분이 지난 후에 N,N-디메틸포름아미드(4mL)중의 (2R)-2-아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드(트리플루오로아세테이트로서)(1.0g, 1.73mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.73mmol) 용액을 가하였다. 20℃에서 18시간이 지난 후에 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 에틸아세테이트(총 60mL)로 수회 추출하였다. 수집한 유기상을 수성 시트르산(10%, 20mL), 탄산수소나트륨 포화용액(20mL) 및 물(3×20mL)로 세척하였다. 건조시킨(황산마그네슘) 후에 용액을 진공하에서 농축하여 4-(1-{메틸-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 1.25g을 얻었고 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

HPLC: R_t=35.8분(방법 A1)

4-(1-{메틸-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.25g, 1.81mmol)를 트리플루오로아세트산(5mL) 및 디클로로메탄(5mL)의 혼합물에 용해하였다. 20℃에서 10분이 지난 후에 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화용액(45mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(60mL)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 에탄올중의 암모니아 및 디클로로메탄(1:9)의 10% 혼합물을 사용하여 실리카겔(105g)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.90g을 얻었고 최종적으로 10% 아세트산에서 냉동건조시켰다.

HPLC: R_t=24.3분(방법 A1)

PDMS: 이론치: 589.7[M]

실측치: 589.5±1[M+1]

실시예 28

4-아미노-시클로헥산카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-[N-메틸-N-{(1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸}카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산:

디옥산(40mL) 및 물(20mL)중의 4-아미노시클로헥산 카르복실산(3.0g, 20.95mmol) 현탁액에 1M 수산화나트륨 용액 20mL를 가하였다. 디-tert-부틸 이탄산염(5.0g, 23.05mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 용매 30mL로 농축하고 에틸아세테이트 60ml를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 중황산나트륨으로 pH 2로 산성화하고 수상을 에틸아세테이트(2×100ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노 시클로헥산카르복실산 4.13g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): d_H1.3(s, 9H); 1.3-1.6(m, 5H); 1.9(m, 3H); 2.3(m, 1H); 6.7(m, 1H).

(4-[N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]시클로헥실)카르밤산 tert-부틸에스테르:

디클로로메탄 5ml중의 4-tert-부톡시카르보닐아미노 시클로헥산카르복실산(115mg, 0.47) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 0.5ml중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(64mg, 0.47mmol)을 가하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(100mg, 0.52)을 가하고 용액을 20분동안 교반하였다. 디클로로메탄 5ml중의 디이소프로필에틸아민(120mg, 0.94mmol) 및 N-메틸-2-메틸아미노-N-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(191mg, 0.47mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 혼합물을 물(5ml), 중탄산나트륨(5ml), 물(2×5ml) 및 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트로 실리카(20g)상에서 크로마토그래피하여 (4-[N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]시클로헥실)카르밤산 tert-부틸에스테르 242mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.0-1.8(m, 8H) 1.5(d, 9H) 2.4(s, 3H) 2.7-3.3(m, 4H) 2.9(s, 3H) 3.0(s, 3H) 3.7(m, 1H) 4.6(m, 1H) 5.2-5.8(m, 2H) 7.0-7.8(m, 12H)

디클로로메탄 1ml중의 (4-[N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]시클로헥실)카르밤산 tert-부틸에스테르(240mg, 0.38mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 0.5ml를 가하고 혼합물을 5분동안 교반하였다. 중탄산나트륨을 가스방출이 중지될 때까지 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×15ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(4:1)로 실리카(16g)상에서 크로마토그래피하였다. 얻은 생성물을 메탄올 3ml에 용해하고 물 40ml 및 아세트산 0.5ml를 가하고 냉동건조시켜 표제 화합물 99mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)(유리염기): d 1.2-1.5(m, 8H) 2.05(s, 3H) 2.65(d, 3H) 2.7 (s, 3H) 2.5-3.3(m, 6H) 5.4(m, 1H) 5.6(m, 1H) 7.1-7.8(m, 12H).

HPLC: R_t=30.2분(방법 A1)

실시예 29

N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-{[(2-피페리딘일)메톡시]아세틸}아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

2-(카르복시메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

디클로로메탄 500ml중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시메틸피페리딘 용액에 로듐(II)아세테이트 180mg을 가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 디클로로메탄 180ml중의 에틸디아조아세테이트(3.7ml, 35mmol)를 가하고(약 1시간동안) 6시간동안 80℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 40ml중의 에틸디아조아세테이트(1.25ml, 12mmol)를 추가로 가하고(20분동안) 혼합물을 7시간동안 80℃에서 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨(150ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 펜탄:에틸아세테이트(4:1)로 실리카(100g)상에서 크로마토그래피하여 2-(((에톡시카르보닐)메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 2.64g을 얻었다. 얻은 생성물을 물:메탄올(1:3)중의 1M LiOH 40ml에 흡수시키고 30분동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 물(20mL)을 가하고 용액을 에테르(20mL)로 세척하였다. 수상을 1M 수성 염화수소로 pH 4로 산성화하고 에틸아세테이트(50ml)로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 2-(카르복시메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 2.41g을 얻었다.

MHz-¹H-NMR(CDCl₃):d 1.45(s, 9H) 1.55(m, 2H) 1.85(m, 2H) 3.1(m, 2H) 3.6(m, 1H) 3.8(m, 2H) 4.15(s, 2H)

2-([N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

디클로로메탄 5ml중의 2-(카르복시메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(225mg, 0.82mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(112mg, 0.82mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(173mg, 0.90mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄(5mL)중의 N-메틸-2-메틸아미노-N-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(332mg, 0.82mmol)를 가한 다음에 디이소프로필에틸아민(0.14ml, 0.82mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(5ml), 수성 중탄산나트륨(5ml), 물(2×5ml), 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트로 실리카(20g)상에서 크로마토그래피하여 2-([N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 416mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크): d 1.45(s, 9H) 2.45(d, 3H) 2.75(d, 3H) 2.90(d, 3H) 3.0(s, 2H)

디클로로메탄(1mL)중의 2-([N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(388mg, 0.60mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하고 유기상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 실리카(15g)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 273mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크): d 5.3(m, 1H) 5.75(t, 1H) 7.0-7.8(m, 12H)

EI/SPMS: 559.5(M+)

HPLC: R_t=32.0(방법 A1)

실시예 30

(2R)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(메틸[{피페리딘-4-일옥시}아세틸]아미노)-3(2-나프틸)프로피온아미드:

4-(카르복시메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

80℃에서 디클로로에탄 500ml중의 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5.0g, 25mmol) 및 로듐(II)아세테이트(180mg) 용액에 디클로로메탄 220ml중의 에틸디아조아세테이트(4.2ml, 50mmol)를 가하였다(90분동안). 혼합물을 7시간동안 교반하고 수성 중탄산나트륨(2×100ml)으로 퀀칭하였다. 유기상을 분리하고 염수(2×100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르:에틸아세테이트(4:1)에서의 실리카(80g)상에서 크로마토그래피하여 4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 3.4g을 얻었다. 생성물을 물:메탄올(1:3)에서 1M 수산화리튬 용액 40ml에 흡수시키고 60분동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 물 20ml에 용해하고 1M 수성 염화수소로 pH 4로 산성화하고 에틸아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 4-(카르복시메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 1.79g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.45(s, 9H) 1.55(m, 2H) 1.9(m, 2H) 3.1(m, 2H) 3.6(m, 1H) 3.8(m, 2H) 4.2(s, 2H)

4-(카르복시메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(228mg, 0.88

mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(120mg, 0.88mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(186mg, 0.97mmol)의 용액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄 5ml중의 N-메틸-2-메틸아미노-N-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(나프탈렌-2-일)프로피온아미드(355mg, 0.88mmol)를 가한 다음에 디이소프로필에틸아민(0.2ml, 1.14mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 혼합물을 물(5ml), 수성 중탄산나트륨(5ml), 물(2×5ml), 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트로 실리카(30g)상에서 크로마토그래피하여 4-([N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 391mg을 얻었다. 생성물을 50% 트리플루오로메탄/디클로로메탄에 흡수시키고 10분동안 방치하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH가 약 8이 될 때까지 가하고 유기층을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 실리카(15g)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 327mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크): d 3.75(q, 2H) 5.5(m, 1H) 5.8(t, 1H) 7.0-7.8(m, 12H)

EI/SPMS: 544.5(M+)

HPLC: R_t=28.9(방법 A1)

실시예 31

2-[1-메틸-2-(2-아미노-(2-메틸프로폭시))아세틸아미노]-N-(1-메틸-1-((1-메틸카르바모일)-2-(2-페닐에틸)-3-(2-나프틸))프로피온아미드:

디클로로에탄(500mL)중의 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로판올(5.0g, 26.46mmol) 및 로듐(II)아세테이트(90mg) 용액을 80℃에서 가열하였다. 에틸디아조아세테이트(4.0g, 34.78mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 가하고 혼합물을 3시간동안 환류하에서 교반하였다. 로듐(II)아세테이트 90mg을 추가로 가하고 혼합물을 추가 5시간동안 환류하였다. 혼합물을 하룻밤 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 500ml를 가하고 황색 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨(2×200ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 황색 오일을 메탄올:물(3:1)중의 1M 수산화리튬 200ml에 흡수시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 최소로 하고 물을 가하고(pH>9) 혼합물을 에테르로 세척하였다. 다음에 1M 염화수소를 pH<4가 될 때까지 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 맑은 오일로서 (2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산 2.5g(38%)을 얻었다.

H¹-NMR(CDCl₃, 400MHz) d 1.3(s, 6H); 1.45(s, 9H); 3.5(s, 2H); 4.15(s, 2H); 9.9(b, 1H).

염화메틸렌 9ml 및 DMF 1ml중의 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(184mg, 0.74mmol), 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸(101mg, 0.74mmol) 및 1-에틸-3-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산(157mg, 0.82mmol)의 용액을 15분동안 교반하였다. 다음에 염화메틸렌 1ml중의 N-메틸-2-메틸아미노-N-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(나프탈렌-2-일)프로피온아미드(300mg, 0.74mmol) 및 디이소프로필에틸아민(96mg, 0.74mmol)을 가하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 실리카겔 100ml상에서 크로마토그래피하여 2-[1-메틸-2-(2-(t-부톡시카르보닐)아미노-(2-메틸프로폭시))아세틸아미노]-N-(1-메틸-1-((1-메틸카르바모일)-2-(2-페닐에틸)-3-(2-나프틸))프로피온아미드 360mg(76%)을 얻었다. 얻은 혼합물을 TFA 1ml 및 염화메틸렌 1ml에 흡수시키고 5분동안 0℃에서 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 냉각 용액에 서서히 가하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 오일로서 2-[1-메틸-2-(2-아미노-(2-메틸프로폭시))아세틸아미노]-N-(1-메틸-1-((1-메틸카르바모일)-2-(2-페닐에틸)-3-(2-나프틸))프로피온아미드 185mg(2-t-부톡시카르보닐아미노-(2-메틸프로폭시)아세트산으로부터 47%)을 얻었다. 얻은 오일을 0.1N 아세트산(50ml)에 용해하고 냉동건조시켜 비정질 백색 분말을 얻었다.

H¹-NMR(CDCl₃, 400MHz, 유리아민) d 0.9(d, 3H); 1.05(d, 3H); 2.35(s, 3H); 2.75(s, 3H); 2.8(s, 3H); 2.9(s, 2H); 3.0(s, 2H); 3.0-2.7(m, 2H); 3.25(m, 2H); 3.7(t, 1H); 5.1(dd, J=20Hz, 1H); 5.8(t, 1H, 아민); 7.8-6.9(m, 12H).

HPLC: A1에서 Rt=30.65분; 97% 순도

C₃₁H₄₀N₄O₄, CH₃COOH, H₂O :

이론치: C, 64.9%; H, 7.6%; N, 9.1%

실측치: C, 64.2%; H, 7.6%; N, 8.5%

실시예 32

(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-히드록시프로필아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드:

(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(318mg, 0.60mmol)를 메탄올(20ml) 및 빙초산(0.48ml, 8.4mmol)에 용해하였다. 메탄올(10ml)중의 (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판알(1.33g, 7.06mmol) 및 3Å분자체(9g)를 연속적으로 가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(220mg, 3.53mmol)을 고체로서 가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 실온에서 교반하고 나서 제2배치의 수소화시아노붕소나트륨(220mg, 3.53mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 분자체를 셀리트의 플러그를 통해 여과제거하였다. 셀리트를 메탄올(200ml)로 세척하였다. 합한 여액의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액(50ml) 및 tert-부틸메틸에테르(50ml)에 용해하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 tert-부틸메틸에테르(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄/트리에틸아민(20:10:1)을 사용하여 실리카(35g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드 99mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 0.04, 0.05 및 0.10(모두 s, 6H); 0.85 및 0.91(2s, 9H); 3.86(m, 1H); 6.04 및 6.08(2d, 1H); 6.89(m, 1H).

MS: 701.2[M+1].

HPLC: RP-분석을 42℃에서 1mL/분에서 용리하는 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)에서 214, 254, 276 및 301nm에서 UV 검출을 사용하여 시행하였다. 칼럼을 0.1% 수성 트리플루오로아세트산으로 이루어진 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화시키고 50분:R_t=37.25분동안 아세토니트릴에서의 0.1% 트리플루오로아세트산의 0% 내지 90% 구배로 용리하였다.

(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드(99mg, 0.14mmol)를 테트라히드로푸란(2ml)에 용해하였다. 플루오르화테트라-n-부틸암모늄(테트라히드로푸란중의 1.1M 용액 0.18ml, 0.2mmol)을 가하였다. 용액을 3시간동안 교반하고 나서 플루오르화테트라-n-부틸암모늄(테트라히드로푸란중의 1.1M 용액 0.23ml, 0.25mmol)을 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하고 에틸아세테이트(50ml)로 희석하였다. 10% 탄산나트륨 용액(30ml)으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)을 사용하여 실리카(30g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 28mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 3.65 및 3.72(2m, 1H); 5.15 및 5.30(2dd, 1H); 5.60 및 5.90(2dd, 1H); 6.03 및 6.05(2d, 1H); 6.78(m, 1H).

MS: 587.2[M+1].

HPLC: R_t=27.47(A1).

R_t=27.12(B1).

생물 시험을 위해 0.5M 아세트산(20ml)으로부터 냉동건조시켜 아세테이트로 변형시켰다.

실시예 33

(2E)-5-아미노-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-5-메틸-N-메틸헥스-2-엔아미드:

N-((1R)-1-벤질-2-(벤질아미노)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

디클로로메탄(50ml)중의 염화옥살릴(3.16ml, 36.17mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(50ml)중의 디메틸술폭시드(3.42ml, 48.22mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분동안 교반하였다. 디클로로메탄(100ml)중의 N-((1R)-1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(6.40g, 24.11mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 25분동안 교반하였다. 에틸디이소프로필아민(16.68ml, 96.44mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -35℃로 가온하고 바로 -78℃로 냉각시켰다. 빙초산(6.07ml, 106.08mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 디클로로메탄(150ml)으로 희석하였다. 염화나트륨 포화용액(2×200ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 메탄올(200ml)에 용해하였다. 벤질아민(2.6ml, 24.1mmol)을 가하였다. 빙초산(6.0ml, 106mmol) 및 3Å 분자체(32g)를 가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(1.00g, 15.9mmol)을 고체로서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 나서 수소화시아노붕소나트륨(0.97g, 15.4mmol)을 추가로 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 먼저 교반하고 다음에 교반하지 않고 3일간 방치하였다. 분자체를 셀리트의 플러그를 통해 여과제거하였다. 셀리트를 메탄올(200ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액/디에틸에테르(250ml/250ml)에 용해하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 디에틸에테르(2×100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(먼저 100:10:1, 다음에는 50:10:1)를 사용하여 실리카(230g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-벤질-2-(벤질아미노)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 4.54g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.28 및 1.36(2br, 9H); 2.50-2.90(m, 8H); 3.70(d, 1H); 3.88(d, 1H); 4.45 및 4.65(2br, 1H); 7.10-7.40(m, 10H).

MS: 355.2[M+H]⁺

N-((1R)-1-아미노메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

목탄상 20% 수산화팔라듐(4.63g) 및 N-((1R)-1-벤질-2-(벤질아미노)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(4.40g, 12.4mmol)의 현탁액을 (압력: 1atm)에서 수소 분위기하에서 8시간동안 유지하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고 셀리트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(110g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-아미노메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 830mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.29 및 1.36(2s, 9H); 1.40(s, 2H); 2.60-2.90(m, 7H); 4.20 및 4.38(2br, 1H); 7.10-7.35(m, 5H).

N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

N-((1R)-1-아미노메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(830

mg, 3.14mmol)를 디클로로메탄(15ml)에 용해하였다. 트리에틸아민(0.44ml, 3.14mmol)을 가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2ml)중의 염화메탄술포닐(0.24ml, 3.14mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 디클로로메탄(100ml)으로 희석하고 염화나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(65g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 990mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.30 및 1.40(2br, 9H); 2.60-3.00(m, 5H); 2.93(br, 3H); 3.15-3.50(m, 2H); 4.40(br, 1H); 4.50 및 4.70(2br, 1H); 7.05-7.35(m, 5H).

N-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로필)메탄술폰아미드:

0℃에서, 트리플루오로아세트산(5ml)을 디클로로메탄(5ml)중의 N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(913mg, 2.67

mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 가온하지 않고 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(20g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로필)메탄술폰아미드 658mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 2.39(s, 3H); 2.70-3.00(m, 4H); 2.95(s, 3H); 3.22(dd, 1H); 7.15-7.35(m, 5H).

N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.05g, 3.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 히드록시-7-아자벤조트리아졸(434mg, 3.2mmol)을 고체로서 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(612mg, 3.2mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 5분동안 교반하였다. 디클로로메탄(2ml)중의 N-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로필)메탄술폰아미드(703mg, 2.9mmol) 용액을 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.50ml, 2.90mmol)을 가하였다. 용액을 27시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(200ml)로 희석하고 1N 염산(100ml)으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-(N-((

1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 1.037g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.30 및 1.34(2br, 9H); 7.00-7.90(m, 12H).

N-((2R)-2-(N-메틸-N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로필)메탄술폰아미드:

0℃에서, 트리플루오로아세트산(4ml)을 디클로로메탄(4ml)중의 N-((1R)-1-

(N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(997mg, 1.8mmol) 용액에 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 20℃에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((2R)-2-(N-메틸-N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로필)메탄술폰아미드 646mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.87, 2.33, 2.38, 2.50, 2.62, 2.80, 2.82, 2.88 및 2.92(모두 s, 9H); 3.62 및 3.76(2dd, 1H); 4.56 및 4.72(2br, 1H); 4.84 및 5.02(2br, 1H); 6.90-7.95(m, 12H).

MS: 454.2[M+H]⁺

(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-(메틸술포닐아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔산(352mg, 1.45mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 히드록시-7-아자벤조트리아졸(197mg, 1.45mmol)을 고체로서 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(278mg, 1.45mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(2ml)중의 N-((2R)-2-(N-메틸-N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로필)메탄술폰아미드(598mg, 1.32mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.23ml, 1.32mmol)을 연속적으로 가하였다. 용액을 18시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(100ml)로 희석하고 1N 염산으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(60g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-(메틸술포닐아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르 740mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 2.60, 2.80, 2.89, 2.92, 3.06 및 3.17(모두 s, 9H); 6.06 및 6.25(2d, 1H); 6.82 및 6.96(2m, 1H); 7.00-7.85(m, 12H).

(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-(메틸술포닐아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르(729mg, 1.07mmol)를 디클로로메탄(3ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 20℃에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(100ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(60g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기로서 표제 화합물 440mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.10, 1.11, 1.14, 및 1.15(모두 s, 6H); 2.64, 2.71, 2.88, 2.90, 3.06, 3.18(모두 s, 9H); 4.76 및 5.00(2br, 1H); 4.95 및 5.09(2dd, 1H); 6.08 및 6.28(2d, 1H); 6.83 및 7.00(2m, 1H).

MS: 579.0[M+H]⁺.

HPLC: R_t=31.98분(A1).

R_t=27.53분(B1).

생물 시험을 위해 표제 화합물을 0.5M 수성 아세트산 40ml로부터 냉동건조시켜 그 아세테이트로 변형시켰다.

실시예 34

3-(1-N-tert-부톡시카르보닐)아미노에틸)벤조산:

암모늄아세테이트(10.6g, 138mmol)를 건조 에탄올(100mL)로부터 증발하고 분자체(3Å, 3g)상에서 건조 메탄올(100mL)에 재용해하였다. 3-아세틸벤조니트릴(2.0g, 13.8mmol)을 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에 수소화시아노붕소나트륨(0.87g, 138mmol)을 가하고 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 물(100mL)에 재용해하였다. 농 염산을 pH 2가 될 때까지 가하고 수용액을 에틸아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 수상을 고체 수산화칼륨으로 pH 11로 조정하고 디클로로메탄(2×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 에틸아세테이트중의 염화수소의 농 용액(100mL)을 가하고 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 에탄올(250mL)에 용해하고 황산(9N, 25mL)을 가하였다. 실온에서 16시간, 환류온도에서 2시간이 지난 후에 에탄올을 진공하에서 증발시켜 제거하고 잔류 수성 혼합물을 고체 수산화칼륨을 사용하여 pH>8로 조정하였다. 테트라히드로푸란(100mL)에 용해한 디 tert-부틸 이탄산염(2.0g)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 18시간이 지난 후에 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 물(100mL)에 재용해하였다. 고체 시트르산을 pH 5가 될 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2×100mL)으로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 에탄올 및 디클로로메탄(1:9)을 사용하여 실리카겔(3×40cm)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노에틸)벤조산 1.1g을 얻었다.

3-(1-N-tert-부톡시카르보닐)아미노에틸)벤조산(132mg, 0.50mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(68mg, 0.50mmol) 및 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(96mg, 0.50mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(6mL)에 용해한 (2R)-N-메틸-N-((1R)-2-페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(100mg, 0.25mmol)를 가한 다음에 디이소프로필에틸아민(0.085mL, 0.50mmol)을 가하고 혼합물을 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소의 흐름하에서 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트(25mL)에 용해하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨(2×25mL, 5%) 및 수성 황산수소칼륨(25mL, 5%)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고 0-4℃로 냉각시키고 0-4℃에서 10분동안 트리플루오로아세트산(2.5mL)으로 처리하였다. 휘발물을 질소의 흐름으로 제거하고 오일성 잔사를 아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산 및 물(7:3, 10mL)에 용해하고 물(290mL)로 희석하였다. 이 용액을 25×200mm C18칼럼을 사용하고 0.1M 황산암모늄(pH 2.5)을 함유하는 물에서의 25-40% 아세토니트릴의 선형구배를 사용하여 반제조 HPLC 정제를 하였다. 생성물을 3회의 운전으로 정제하고 Waters Seppak C18에서 이온교환후에 용출액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

PD-MS: 이론치 551.7(M+1); 실측치 551.3(M+1)

HPLC: R_t=31.8분(방법 A1)

R_t=33.93분(방법 B1)

실시예 35

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): (주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.09(d, 3H); 1.19(s, 6H); 2.97(s, 3H); 2.99(s, 3H); 5.15(dd, 1H); 5.53(dd, 1H); 6.12(d, 1H).

HPLC: r_t=31.8분(A1).

PDMS: m/z 573.7(M+H)⁺.

실시예 36

(4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-(1-메틸카르바모일-2

-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. (4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산을 R. Graf, Org. Synth. 46, 51(1966) 및 실시예 1에서와 같이 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): (주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 2.26(s, 3H); 2.98(s, 3H); 3.00(s, 3H); 5.15(dd, 1H); 5.57(dd, 1H); 6.11(d, 1H).

HPLC: r_t=32.2분(A1).

실시예 37

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)에틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): (주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.10(d, 3H); 1.14(s, 3H); 1.15(s, 3H); 2.18(d, 2H); 2.95(s, 3H); 3.05(s, 3H); 5.28(dd, 1H); 5.72(dd, 1H); 6.07(d, 1H).

HPLC: r_t=30.4분(A1).

실시예 38

(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세트산:

1,2-디클로로에탄(500ml)중의 (1-(히드록시메틸)프로필)카르밤산 tert-부틸에스테르(7.2g, 39mmol) 용액에 로듐(II)아세테이트(180mg)를 가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(180ml)중의 에틸디아조아세테이트(6.0ml, 57mmol)를 60분에 걸쳐 가하고 혼합물을 6시간동안 80℃에서 가열하였다. 다음에 1,2-디클로로에탄(40ml)중의 에틸디아조아세테이트(2.0ml, 19mmol)를 추가로 가하고 혼합물을 7시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨(2×100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 펜탄/에틸아세테이트 7:3으로 실리카(300g)상에서 크로마토그래피하여 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세트산 에틸에스테르 4.3g을 얻었다. 생성물을 물/메탄올 1:3(40ml)중의 1M 수산화리튬에 용해하고 4시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 물(100mL)을 가하고 용액을 에테르(200mL)로 세척하였다. 수상을 1M 수성 염화수소로 pH 4로 산성화하고 에틸아세테이트(200ml)로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세트산 2.46g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 0.95(t, 3H) 1.45(s, 9H) 1.60(m, 3H) 3.55(m. 2H) 4.10(s, 2H)

디클로로메탄(20ml)중의 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세트산(1.1g, 4.5mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(612mg, 4.5mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(9.5mg, 5.0mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)중의 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(605mg, 1.5mmol)를 가한 다음에 디이소프로필에틸아민(0.33ml, 2.0mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(10ml), 포화 수성 중탄산나트륨(10ml), 물(2×10ml), 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄 4:1로 실리카(40g)상에서 크로마토그래피하여 (1-[{N-메틸-N-((1R)-1-[N-메틸-N-{(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸}-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일}메톡시메틸]프로필)카르밤산 tert-부틸에스테르 766mg을 얻었다. 얻은 생성물을 디클로로메탄(5ml)중의 50% 트리플루오로아세트산에 흡수시키고 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 오일로서 (2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[{2-아미노부톡시}아세틸]-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐]-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드를 얻었다. 생성물을 물(30ml)에 재용해하고 아세트산(2ml)을 가하고 혼합물을 냉동건조시켜 비정질 분말로서 표제 화합물의 아세테이트염 645mg을 얻었다.

LC-MS: 533.0(M+H)⁺

HPLC: R_t=31.1(방법 A1)

¹H-NMR(DMSO)(선택 피크): d 0.6-0.8(m, 3H) 2.65(d, 3H) 2.75(s, 3H) 5.35(dd, 1H) 5.65(dd, 1H) 7.1-7.9(arom. 12H)

실시예 39

(2R)-N-메틸-2-(N-메틸-N-((2R)-2-(N-메틸-N-((((2S)-피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로피온아미드:

(2S)-2-(((카르복시)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:

1,2-디클로로에탄(500ml)중의 N-t-부틸옥시카르보닐-(S)-프롤린올(5.0g, 25mmol) 용액에 로듐(II)아세테이트(180mg)를 가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(180ml)중의 에틸디아조아세테이트(3.9ml, 37mmol)를 90분에 걸쳐 가하고 혼합물을 3시간동안 80℃에서 가열하였다. 다음에 1,2-디클로로에탄(40ml)중의 에틸디아조아세테이트(1.3ml, 12mmol)를 추가로 가하고 혼합물을 6시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨(2×100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 석유 에테르/에틸아세테이트 4:1로 실리카(300g)상에서 크로마토그래피하여 (2S)-2-(((에톡시카르보닐)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 4.7g을 얻었다. 얻은 생성물을 물/메탄올 1:3중의 1M 수산화리튬 50ml에 흡수시키고 하룻밤 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 물(20mL)을 가하고 에테르(20mL)로 세척하였다. 수상을 1M 수성 염화수소로 pH 4로 산성화하고 에틸아세테이트(200ml)로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 (2S)-2-(((카르복시)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 3.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.45(2, 9H) 1.90(m, 4H) 3.55(t, 2H) 3.60(m, 3H) 4.10(s, 2H) 10.6(s, 1H)

디클로로메탄(20ml)중의 (2S)-2-(((카르복시)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.2g, 4.5mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(612mg, 4.5mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(950mg, 4.95mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10mL)중의 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(605mg, 1.5mmol)를 가한 다음에 디이소프로필에틸아민(0.33ml, 2.0mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(10ml), 수성 중탄산나트륨(10ml), 물(2×10ml), 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄 4:1로 실리카(40g)상에서 크로마토그래피하여 (2S)-2-([N-메틸-N-{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일]메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 760mg을 얻었다. 얻은 생성물을 염화메틸렌(5ml)중의 50% 트리플루오로아세트산에 흡수시키고 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 생성물을 물(30ml)에 재용해하고 아세트산(2ml)을 가하고 혼합물을 냉동건조시켜 비정질 분말로서 표제 화합물의 아세테이트염 720mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO)(선택 피크): d 0.75(m, 1H) 1.35(m, 1H) 1.6(m, 1H) 1.7(m, 1H) 2.65(d, 3H) 2.75(d, 3H) 3.95(d, 2H) 5.35(dd, 1H) 5.55(dd, 1H)

LC-MS: 544.8(M+H)⁺

HPLC: R_t=31.1(방법 A1)

실시예 40

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트:

디클로로메탄(10ml)중의 (2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(504mg, 2.0mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(278mg, 2.0mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(429mg, 2.3mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10mL)중의 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트(500mg, 1.0mmol)를 가한 다음에 디이소프로필에틸아민(0.23ml, 1.32

mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(10ml), 수성 중탄산나트륨(10ml), 물(2×10ml), 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄 4:1로 실리카(60g)상에서 크로마토그래피하여 오일로서 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-(tert

-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트 623mg을 얻었다. 얻은 생성물을 디클로로메탄(3ml)중의 50% 트리플루오로아세트산에 흡수시키고 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하고 유기상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 생성물을 물(30ml)에 재용해하고 혼합물을 냉동건조시켜 비정질 분말로서 표제 화합물 434mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크): d 1.1(s, 3H) 1.2(s, 3H) 2.0(s, 3H) 2.15(s, 3H) 5.7(m, 2H) 5.25(m, 1H)

LC-MS: 619.6(M+H)⁺

HPLC: R_t=33.2(방법 A1)

실시예 41

(2R)-N,N-디메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드:

디클로로메탄(200ml)중의 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로피온산(10.0g, 36.0mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(6.8g, 50.0mmol

) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(10.0g, 55.0mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄(100ml)중의 디메틸아민 염산염(4.1g, 50.0mmol) 및 디이소프로필에틸아민(19.0ml, 110mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(100ml), 수성 중탄산나트륨(100ml), 물(2×100ml), 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 20:1로 실리카(400g)상에서 크로마토그래피하여 (2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 6.3g을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄(5ml)중의 50% 트리플루오로아세트산에 용해하고 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 (2R)-N,N-디메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드 4.58mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 2.3(s, 3H) 2.7(s, 3H) 2.9(s, 3H) 2.8-3.4(m, 2H) 4.45(m, 1H) 7.1-7.3(m, 5H)

N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

디클로로메탄(30ml)중의 (2R)-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(8.78g, 26.6mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(3.62g, 26.6mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(5.54g, 28.9mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄(15ml)중의 (2R)-N,N-디메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드(4.58g, 22.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.94ml, 28.9mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(20ml), 수성 중탄산나트륨(20ml), 물(2×20ml), 염수(20ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄 1:4로 실리카(400g)상에서 크로마토그래피하여 N-((1R)-1-(N-

((1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 6.64g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 1.1 및 1.4(2s, 9H) 2.2, 2.3, 2.7 및 2.8(4s, 6H) 2.35 및 2.6(2s, 3H) 2.9 및 3.0(2s, 3H)

50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(15ml)중의 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(6.6g, 12.8mmol) 용액을 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8이 될 때까지 가하고 유기상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×20ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 (2R)-N-((1R)-1-디메틸카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드 4.2g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 2.7(s, 3H) 2.75(s, 3H) 2.85(s, 3H) 2.9-3.15(m, 4H) 3.7(t, 1H) 5.8(t, 1H) 7.1-7.8(arom. 12H)

디클로로메탄(5ml)중의 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.5g, 2.1mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 가하고 60분동안 교반하고 진공하에서 농축하였다. 다음에 10% 탄산나트륨 수용액(30ml) 및 디옥산(30ml)을 가한 다음에 9H-플루오렌일메틸-숙신이미딜 탄산염(0.67g, 2.1mmol)을 가하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르(2×20ml)로 세척하고 수층을 4N 황산으로 산성화하고(pH∼3) 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N 황산, 물(4×20ml), 염수(20ml)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 디클로로메탄/에테르로부터 침전시키고 여과하여 (2E)-5-(((9H)-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 280mg을 얻었고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

디클로로메탄(5ml)중의 (2E)-5-(((9H)-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(280mg, 0.77mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(126mg, 0.92mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(207mg, 1.08mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 다음에 디클로로메탄(5ml)중의 (2R)-N-((1R)-1-디메틸카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-

(2-나프틸)프로피온아미드(386mg, 0.92mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17ml, 1.00mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(20ml), 포화 수성 중탄산나트륨(20ml), 물(2×20ml), 염수(20ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/헵탄 1:1로 실리카(400g)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-디메틸카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르 401mg을 얻었다. 얻은 생성물을 디메틸포름아미드중의 20% 피페리딘(10ml)에 용해하고 30분동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아 89:10:1로 실리카(20g)상에서 크로마토그래피하여 오일로서 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((

1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드 228mg을 얻었다. 생성물을 물(30ml)에 재용해하고 아세트산(2ml)을 가하고 혼합물을 냉동건조시켜 비정질 분말로서 표제 화합물의 아세테이트염 645mg을 얻었다.

LC-MS: 543.0(M+H)⁺

HPLC: R_t=32.9(방법 A1)

¹H-NMR(DMSO)(선택 피크): d 1.0(s, 6H) 1.8(s, 6H) 2.4(s, 3H) 2.7(s, 3H) 2.8(s, 3H)

실시예 42

{4-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일]-1,1-디메틸-부트-3-엔일}카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.19g; 0.783mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.12g; 0.861mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.17g; 0.900mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. N-[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸]-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.33g; 0.783mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15ml; 0.861mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(50ml)을 가하고 반응 혼합물을 물(50ml), 황산수소나트륨(10%; 50ml), 탄산수소나트륨(포화; 50ml), 물(50ml)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공하에서 제거하여 {4-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일]-1,1-디메틸-부트-3-엔일}카르밤산 tert-부틸에스테르 0.366g을 얻었다.

{4-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일]-1,1-디메틸-부트-3-엔일}카르밤산 tert-부틸에스테르(0.36g; 0.557mmol)를 염화메틸렌(3ml)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 염화메틸렌(25ml), 탄산수소나트륨/탄산나트륨(3ml) 및 탄산수소나트륨(고체)을 pH=8일 때까지 가하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 냉동건조시켜 표제 화합물 0.237g을 얻었다.

실시예 43

(Z)(1,1,3-트리메틸-4-(메틸-(1-(메틸-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.009g; 0.014mmol)를 염화메틸렌(0.12mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산(0.08mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 물(0.100mL)을 가하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 (2Z)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드;트리플루오로아세트산염 0.007g을 얻었다.

ESMS: M_W=542.4

HPLC: R_t=34.82

실시예 44

4-포르밀-3,5-디메톡시페놀:

옥시염화인(60mL, 650mmol)중의 3,5-디메톡시페놀(50g, 320mmol) 용액에 30분에 걸쳐 디메틸포름아미드(37mL, 490mmol)를 가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 빙수(600mL)에 가하고 혼합물을 에테르(3×200mL)로 세척하였다. 다음에 32% 수산화나트륨 수용액을 pH 5.5가 될 때까지 가하고 화합물을 침전시켰다. 침전을 분리시키고 물(100mL) 및 에테르(100mL)로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 침전을 에탄올(600mL)로부터 재결정하여 4-포르밀-3,5-디메톡시페놀 22.6g을 얻었다. bp. 224-226℃

¹H-NMR(DMSO):d 3.75(s, 6H) 6.1(s, 2H) 10.1(s, 1H)

에틸 5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레르산염:

디메틸포름아미드(125mL)중의 4-포르밀-3,5-디메톡시페놀(22.6g, 124mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(15.3g, 136mmol)의 현탁액에 디메틸포름아미드(125mL)중의 에틸 5-브로모발레르산염(28.5g, 136mmol)을 20분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 6시간동안 110℃에서 가열하고 진공하에서 농축하였다. 얻은 생성물에 에틸아세테이트(400mL)를 가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(100mL), 1N 수산화나트륨(2×50mL) 및 염수(3×100mL)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 에틸 5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레르산염 37g으로 농축하였다.

¹H-NMR(CDCl₃):d 1.25(t, 3H) 1.85(m, 4H) 2.4(m, 2H) 3.9(s, 6H) 4.05(t, 2H) 4.15(q, 2H) 6.1(s, 2H) 10.3(1H)

5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레르산:

메탄올(200mL)중의 에틸 5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레르산염(37g, 119mmol) 용액에 4N 수산화나트륨(200mL)을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 물(100mL)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(100mL) 및 디클로로메탄(2×100mL)으로 세척하였다. 수층을 12N 염산으로 pH∼3일 때까지 산성화하고 에틸아세테이트(2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레르산 26g을 얻었다.

bp. 134-136℃

¹H-NMR(CDCl₃):d 1.85(m, 4H) 2.45(m, 2H) 3.85(s, 6H) 4.05(m, 2H) 6.05(s, 2H) 10.3(s, 1H)

고상 합성을 위한 N-메틸-PAL-수지(PAL은 F. Albericio et al., J. Org. Chem.,55(1990)pp. 3730-3743에서와 같이 정의함):

디메틸포름아미드(100mL)중의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1g, 6.6mmol) 및 아미노메틸화 폴리스티렌 수지(10g, 7.8mmol, Bachem AG에서 구입, #D-1005)를 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 균질한 수지를 얻을 때까지 이 수지를 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드로 반복적으로 팽창시켰다. 수지를 디메틸포름아미드중의 5% 디이소프로필에틸아민(2×100mL) 및 디메틸포름아미드(100mL)로 연속적으로 세척하였다. 디메틸포름아미드/디클로로메탄 2:1(50mL)중의 5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레르산(6.6g, 23mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(3.5g, 23mmol) 및 디이소프로필카르보디이미드(3.6mL, 23mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 5시간후에 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×100mL), 디클로로메탄(3×50mL) 및 디클로로메탄/메탄올 1:1(3×100mL)로 세척하고 질소의 흐름으로 건조시켰다. 디메틸포름아미드(50mL)중의 수지에 디메틸포름아미드(50mL)중의 5% 아세트산 및 메탄올(3.0mL, 39mmol)중의 40% 메틸아민을 가하고 혼합물을 20분동안 진탕하였다. 수소화트리아세톡시붕소나트륨(8.3g, 39mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 수지를 디메틸포름아미드(3×50mL), 디클로로메탄(3×50mL) , 디클로로메탄/메탄올 1:1(3×50mL) 및 에테르(3×50mL)로 세척하고 질소의 흐름으로 건조시켜 N-메틸-PAL-수지 10g을 얻었다(로딩: N-분석에 기초하여 0.35-0.45mmol/g).

이론치: N 1.82%

실측치: N 1.47%

N-메틸-PAL-수지(450mg)를 디클로로메탄중의 디이소프로필에틸아민(2×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(3×2mL)로 세척한 다음에 디메틸포름아미드(7mL)로 팽창시켰다. 다음에 디메틸포름아미드(1mL)중의 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산(163mg, 0.36

mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(137mg, 0.36mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(49mg, 0.36mmol) 및 디메틸포름아미드(1mL)중의 디이소프로필에틸아민(123mL, 0.72mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(5mL)중의 20% 피페리딘을 가하고 혼합물을 20분동안 진탕하고 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(1mL)중의 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(163mg, 0.36mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(137mg, 0.36mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(49mg, 0.36mmol) 및 디메틸포름아미드(1mL)중의 디이소프로필에틸아민(123mL, 0.72mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(5mL)중의 20% 피페리딘을 가하고 혼합물을 20분동안 진탕하고 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(1mL)중의 (2E)-5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(88mg, 0.36mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(137mg, 0.36mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(49mg, 0.36mmol) 및 디메틸포름아미드(1mL)중의 디이소프로필에틸아민(123mL, 0.72mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 수지를 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(4mL)중의 50% 트리플루오로아세트산을 가하고 혼합물을 0℃에서 10분동안 진탕하였다. 수지를 여과하고 디클로로메탄중의 50% 트리플루오로아세트산(2×0.5mL)으로 세척하고 합한 여액을 질소의 흐름하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10mL)에 용해하고 아세토니트릴(10mL) 및 물(10mL)로 미리 세척한 C-18 SepPak Classic^C카트리지(0.25g, Waters^™에서 구입)에 적용하였다. 물/트리플루오로아세트산 99.9:0.1(5mL) 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 89.9:10:0.1(4mL)을 Sep-Pak^C를 통해 운전하고 여액을 따라내었다. 다음에 Sep-Pak를 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 64.9:35:0.1(4mL)로 세척하고 여액을 물(11mL)로 희석하고 표제 화합물 52mg으로 냉동건조시켰다.

HPLC: (A1)R_t=35.03분

(B1)R_t=36.93분

LC-MS: 579.0(m+1)⁺

실시예 45

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 44mg

HPLC: (A1)R_t=30.22분

(B1)R_t=32.10분

LC-MS: 559.2(m+1)⁺

실시예 46

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-나프틸)

-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드:

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)

-3-페닐프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 38mg

HPLC: (A1)R_t=30.68분

(B1)R_t=32.33분

LC-MS: 529.0(m+1)⁺

실시예 47

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-나프틸)

-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드:

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 70mg

HPLC: (A1)R_t=34.52분

(B1)R_t=36.38분

LC-MS: 579.0(m+1)⁺

실시예 48

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 49mg

HPLC: (A1)R_t=30.52분

(B1)R_t=32.03분

LC-MS: 529.0(m+1)⁺

실시예 49

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 51mg

HPLC: (A1)R_t=30.20분

(B1)R_t=31.70분

LC-MS: 559.2(m+1)⁺

실시예 50

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 26mg

HPLC: (A1)R_t=25.75분

(B1)R_t=26.98분

LC-MS: 539.2(m+1)⁺

실시예 51

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-

(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 42mg

HPLC: (A1)R_t=31.05분

(B1)R_t=32.00분

LC-MS: 599.0(m+1)⁺

실시예 52

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)

-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 31mg

HPLC: (A1)R_t=25.68분

(B1)R_t=27.00분

LC-MS: 509.2(m+1)⁺

실시예 53

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 38mg

HPLC: (A1)R_t=34.88분

(B1)R_t=36.78분

LC-MS: 619.0(m+1)⁺

실시예 54

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 25mg

HPLC: (A1)R_t=30.72분

(B1)R_t=32.32분

LC-MS: 599.0(m+1)¹

실시예 55

-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 30mg

HPLC: (A1)R_t=30.88분

(B1)R_t=32.55분

LC-MS: 569.0(m+1)⁺

실시예 56

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드:

(2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 사용하고, (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 25mg

HPLC: (A1)R_t=25.95분

(B1)R_t=27.23분

LC-MS: 509.4(m+1)⁺

실시예 57

(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 제조하였다.

수득량: 35mg

HPLC: (A1)R_t=31.20분

(B1)R_t=32.47분

LC-MS: 569.0(m+1)¹

실시예 58

(2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

N-((1R)-1-카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(4.00g, 14.32mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 탄산수소암모늄(5.66g, 71.60mmol)을 고체로서 가하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.94g, 14.32mmol)에 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(2.75g, 14.32mmol)을 가하였다. 현탁액을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고 염화나트륨 포화용액/물(200ml/300ml)로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카(70g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 2.80g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.29 및 1.40(2s, 9H); 2.74(s, 3H); 2.95(m, 1H); 3.37(m, 1H); 4.75 및 4.96(2m, 1H); 5.55, 5.73, 5.95 및 6.17(모두 br, 2H); 7.05-7.40(m, 5H).

N-((1R)-1-카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(2.73g

, 9.81mmol)를 테트라히드로푸란(10ml)에 용해하였다. 용액을 5℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(10ml)중의 수소화붕소나트륨(816mg, 21.58mmol)의 현탁액을 가하였다. 요오드(1.24g, 4.91mmol) 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 용액을 16시간동안 가열환류하였다. 5℃로 냉각시켰다. 물중의 10% 염화암모늄 용액(60ml)을 적가하였다. 용액을 1시간동안 50℃로 가온하였다. 실온으로 냉각시켰다. 1N 수산화나트륨 용액을 pH 14일 때까지 가하였다. tert-부틸메틸에테르(4×10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 100:10:1을 사용하여 실리카(150g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-아미노메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 453mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.29 및 1.36(2s, 9H); 2.60-2.90(m, 7H); 4.20 및 4.38(2br, 1H); 7.10-7.35(m, 5H).

N-((1R)1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

0℃에서, 시클로프로필이소티오시안산염(0.32ml)을 디클로로메탄(4ml)중의 N-((1R)-1-아미노메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(410mg, 1.6

mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 먼저 10분동안 0℃에서, 그 다음에 2.5시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카(50g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 492mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 0.62(br, 2H); 1.26 및 1.36(2s, 9H); 2.37(br, 1H); 2.60-3.00(m, 5H); 3.60(m, 1H); 3.98(m, 1H); 4.60(m, 1H); 6.30 및 6.85(2m, 2H); 7.10-7.35(m, 5H).

N-시클로프로필-N'-((2R)-2-메틸아미노)-3-페닐프로필)티오우레아:

N-((1R)1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(404mg, 1.1mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 7분동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하여 실리카(9g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-N'-((2R)-2-메틸아미노)-3-페닐프로필)티오우레아 255mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 0.64(br, 2H); 0.85(m, 2H); 2.38(s, 3H); 2.45(m, 1H); 2.77(ABX, 2H); 2.99(m, 1H); 3.58(m, 1H); 3.74(m, 1H); 6.25(m, 1H); 7.15(m, 1H); 7.10-7.35(m, 5H).

N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-시클로프로필티오우레이도)메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(290mg, 0.88mmol)을 디클로로메탄(2ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(120mg, 0.88mmol)을 고체로서 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(202mg, 1.06mmol)을 가하였다. 용액을 20분동안 교반하였다. N-시클로프로필-N'-((2R)-2-메틸아미노)-3-페닐프로필)티오우레아(231mg, 0.88mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하고 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(100ml)로 희석하고 1N 염산(100ml)으로 추출하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 1:1을 사용하여 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-시클로프로필티오우레이도)메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 350mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 0.06, 0.19, 0.30, 0.40, 0.55(모두 m, 4H); 1.25 및 1.33(2s, 9H); 1.41 및 1.60(2m, 1H); 2.12 및 1.27(2s, 3H); 2.70-3.00(m, 6H); 3.25(m, 1H); 3.55(m, 1H); 4.00 및 4.15(2m, 1H); 5.02 및 5.37(2t, 1H); 5.12 및 5.25(2m, 1H); 5.90 및 5.99(2br, 1H); 6.60(m, 1H); 7.10-7.85(m, 12H).

(2R)-N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-시클로프로필티오우레이도)메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(579mg, 1.01mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하였다. 용액을 5분동안 교반하였다. 용매를 가온하지 않고 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(100ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 100:10:1을 사용하여 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드 201mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 0.63(m, 2H); 0.85(m, 2H); 1.90(s, 3H); 2.38(br, 1H); 2.65(s, 3H); 2.70-3.05(m, 5H); 3.60(m, 1H); 4.05(m, 1H); 5.23(m, 1H); 6.30(m, 1H); 6.90-7.85(m, 13H).

(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔산(182mg, 0.75mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(102mg, 0.75mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(144mg, 0.75mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(178mg, 0.37

mmol)를 디클로로메탄에 용해하고 반응 혼합물에 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.13ml, 0.75mmol)을 가하였다. 용액을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(200ml)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 수용액(100ml)으로 세척하였다. 수용액을 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(150ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카(45g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르 89mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d -0.08, 0.11, 0.20, 0.30 및 0.60(모두 m, 4H); 3.34(dd, 1H); 4.00(m, 1H); 5.52 및 5.87(dd, 1H); 6.00 및 6.05(2d, 1H); 6.65 및 6.80(2m, 1H).

(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일카르밤산 tert-부틸에스테르(63mg, 0.09mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 용매를 20℃에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 이 후자의 과정을 2회 반복하였다. 잔사를 에틸아세테이트(2ml)에 용해하였다. 헵탄(5ml)을 가하였다. 침전을 여과제거하고 트리플루오로아세트산염으로서 표제 화합물 50mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆, 선택값): d 0.25-0.75(m, 4H); 3.15(dd, 1H); 6.41(m, 1H).

HPLC:

RP-HPLC 분석을 1ml/분에서 용리하는 Lichrosorp RP-18 5mM 칼럼 및 254nm에서 UV 검출을 사용하여 시행하였다. 두 용매시스템을 사용하였다:

용매시스템 I: 아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산. 용매시스템 II: 물중의 0.1% 트리플루오로아세트산.

칼럼을 20%의 용매시스템 I 및 80%의 용매시스템 II로 이루어진 혼합물로 평형화시켰다. 시료의 주입후에 용매시스템 II에서의 용매시스템 I의 20% 내지 80% 구배를 30분에 걸쳐 운전하였다. 다음에 구배를 5분동안 100%의 용매시스템 I로 연장한 다음에 6분동안 100%의 이 시스템으로 정조성용리를 하였다.

R_t20.42분

MS: 실측치 599.6[M+H]⁺, 이론치: 599.3

m.p.: 138-145℃

C₃₅H₄₅N₅O₂SㆍCF₃COOHㆍ2H₂0

이론치: C 59.26 H 6.72 N 9.34

실측치: C 59.23 H 6.64 N 8.83

실시예 59

(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산:

1,2-디클로로에탄(500ml)중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로판올(5.0g, 26mmol) 및 로듐(II)아세테이트(90mg) 용액을 80℃로 가열하였다. 다음에 에틸디아조아세테이트(4.0g, 35mmol)를 1시간에 걸쳐 가하고 혼합물을 3시간동안 환류하에서 교반하였다. 로듐(II)아세테이트(90mg)를 추가로 가하고 혼합물을 추가 5시간동안 환류하였다. 혼합물을 하룻밤 냉각시키고 포화 중탄산나트륨(500ml)을 가하고 상들을 분리시키고 유기층을 포화 중탄산나트륨(2×200ml)으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 메탄올/물 3:1(200ml)중의 1M 수산화리튬에 용해하고 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 물을 가하고(pH>9) 혼합물을 에테르(200ml)로 세척하였다. 다음에 1M 염산을 pH<4일 때까지 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(200ml)로 추출하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하여 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산 2.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.3(s, 6H) 1.45(s, 9H) 3.5(s, 2H) 4.15(s, 2H) 9.9(b, 1H).

디클로로메탄(10ml)중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로폭시)아세트산(480mg, 1.9mmol) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(264mg, 1.9mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(409mg, 2.1mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 다음에 디클로로메탄(5ml)중의 (2R)-N-((1R)-1-디메틸카르바모일-2-페닐에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(434mg, 0.97mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.22ml, 1.3mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(20ml), 포화 수성 중탄산나트륨(20ml), 물(2×20ml), 염수(20ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트/펜탄 7:3으로 실리카(400g)상에서 크로마토그래피하여 (2-[{N-((1R)-1-[N-{(1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸}-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일}메톡시]-1,1-디메틸에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 432mg을 얻었다. 얻은 생성물을 디클로로메탄(3ml)중의 50% 트리플루오로아세트산에 용해하고 10분동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨을 pH 8일 때까지 가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(5ml)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축하였다. 생성물을 물(30ml)에 재용해하고 혼합물을 냉동건조시켜 표제 화합물 300mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)(선택 피크): d 1.2(d, 6H) 2.2(s, 6H) 2.7(s, 3H) 2.8(s, 3H) 4.0(q, 2H) 5.7(m, 1H) 5.8(m, 1H) 7.1-7.8(m, 12H)

HPLC (A1): R_t=32.8

(B1): R_t=34.6

LC-MS: 547.0(M+H)⁺

실시예 60

5-메틸아미노헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 페닐알라닌을 2-(3,4-디플루오로페닐)알라닌으로 치환하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): (주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 1.22(d, 6H); 2.10(d, 3H); 2.71(s, 3H); 2.85(s, 3H); 5.22(dd, 1H); 5.86(dd, 1H); 6.17(d, 1H).

HPLC: r_t=33.18분(A1)

PDMS: m/z 566.0(M+H)⁺

실시예 61

5-메틸아미노헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-2-페닐-1-에틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): (주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 0.61(t, 3H); 1.05(s, 6H); 1.98(s, 3H); 2.24(s, 3H); 2.97(d, 3H); 5.57(dd, 1H); 5.85(dd, 1H); 6.07(d, 1H).

HPLC: r_t=33.0분(A1)

PDMS: m/z 544.0(M+H)⁺

실시예 62

(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(티오펜-2-일)프로피온산:

(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(티오펜-2-일)프로피온산(5.00g; 18.4mmol)을 테트라히드로푸란(60ml)에 용해하였다. 요오드화메틸(9.2ml; 147mmol)을 가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(오일중 60%; 1.90g; 55.3mmol)을 한번에 가하고 반응 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트(50ml) 및 물(20ml)을 적가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에테르(30ml) 및 물(30ml)에 용해하였다. 상들을 분리시키고 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척하였다. 수상을 혼합하였다. 시트르산(5%(수성))을 pH 3이 되게 가하고 수상을 에틸아세테이트(4×30ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(2×30ml), 수성 티오황산나트륨(5%; 30ml), 물(30ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에테르(10ml)에 용해하고 디시클로헥실아민(8.5ml)을 가하고 혼합물을 하룻밤 냉장장치에 두었다. 침전을 여과하고 에테르(2×15ml)로 세척한 다음에 염화메틸렌에 재용해하고 물(15ml) 및 황산수소나트륨(15ml; 10%(수성))의 혼합물로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌(3×15ml)으로 세척하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(티오펜-2-일)프로피온산 5.10g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체) d 1.38(s, 9H); 2.85(s, 3H); 3.14(dd, 1H); 3.56(dd, 1H); 4.62(dd, 1H); 6.80-7.11(3arom. H).

N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(티오펜-2-일)프로피온산(2.00g; 7.01mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해하였다. 1-히드록시벤조트리아졸(0.95g; 7.01mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.48g; 7.71mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 15분동안 교반하였다. 메틸아민(메탄올중 40%; 0.38ml; 7.71mmol) 및 디이소프로필아민(1.2ml; 7.01mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 물(10ml) 및 염화메틸렌(10ml)을 용액에 가하였다. 상들을 분리시키고 유기상을 수성 황산수소나트륨(10%; 15ml), 포화 수성 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 실리카(4×40cm)상에서 크로마토그래피하여 N-메틸-N-((1R)-1

-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.18g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체) d 1.42(s, 9H); 2.80(s, 6H); 3.20(m, 1H); 3.49(dd, 1H); 4.92(dd, 1H); 6.81-7.18(arom.; H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(티오펜-2-일)프로피온아미드:

N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.17g; 3.92mmol)를 염화메틸렌(4ml)에 용해하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산을 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 물(30ml) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 되게 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 염화메틸렌(4×20ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(티오펜-2-일)프로피온아미드 0.70g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) d 2.35(s, 3H); 2.85(d, 3H); 3.08(dd, 1H); 3.25(dd, 1H); 3.39(dd, 1H); 6.88-7.29(arom.; 3H).

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.20g; 3.55mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.48g; 3.55mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.75g, 3.90mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(티오펜-2-일)프로피온아미드(0.70g; 3.55mmol)를 염화메틸렌(10ml)에 용해하고 가하였다. 디이소프로필아민(0.61ml; 3.55mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 염화메틸렌(10ml) 및 물(10ml)을 반응 혼합물에 가하였다. 상들을 분리시키고 유기상을 수성 황산수소나트륨(10%; 20ml), 포화 수성 탄산수소나트륨(20ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(2×20cm)상에서 크로마토그래피하여 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.38g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.33(s, 9H); 2.27(d, 3H); 2.81(s, 3H); 2.95(s, 3H); 5.02(dd, 1H); 5.22(dd, 1H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.38g; 2.71mmol)를 염화메틸렌(6ml)에 용해하고 트리플루오로아세트산(4ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물(30ml) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 되게 가하였다. 상들을 분리시키고 수상을 염화메틸렌(4×20ml)으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 1.06g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.95(s, 3H); 2.28(d, 3H); 2.55(s, 3H); 3.90(dd, 1H); 5.42(dd, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.30g; 1.22mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.17g; 1.22mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.26g, 1.34mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 염화메틸렌(10ml)중의 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.50g; 1.22mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 디이소프로필아민(0.21ml; 1.22mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 물(10ml) 및 염화메틸렌(10ml)을 가하였다. 상들을 분리시키고 유기상을 수성 황산수소나트륨(10%; 20ml), 포화 수성 탄산수소나트륨(20ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카(2×20cm)상에서 크로마토그래피하여 ((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 0.66g을 얻었다.

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.66g; 1.04mmol)를 염화메틸렌(3ml)에 용해하고 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 교반하였다. 물(2ml) 및 고체 탄산수소나트륨을 pH 8이 되게 가하였다. 상들을 분리시키고 수상을 염화메틸렌(4×15ml)으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 0.53g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 2.31(d, 3H); 2.63(s, 3H); 2.91(s, 3H); 5.18(dd, 1H); 5.55(dd, 1H); 6.19(d, 1H).

HPLC: r_t=30.3분(A1).

PDMS: m/z 534.8(M+H)⁺

실시예 63

(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(2E)-5-(N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산:

(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(5.00g; 20.6mmol)을 테트라히드로푸란(70ml)에 용해하였다. 요오드화메틸(10.3ml; 164mmol)을 가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(오일중 60%)(2.07g; 61.6mmol)을 한번에 가하고 용액을 실온에서 4일간 교반하였다. 에틸아세테이트(70ml) 및 물(60ml)을 적가하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 물(40ml) 및 에테르(40ml)에 용해하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화수용액(30ml)으로 세척하였다. 수상을 혼합하고 5% 수성 시트르산을 pH 3이 되게 가하였다. 수상을 에틸아세테이트(4×50ml)로 추출하였다. 유기상을 물(2×40ml), 티오황산나트륨 수용액(5%; 40ml), 물(40ml)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트(45ml)에 용해하고 황산수소나트륨 수용액(10%; 3×30ml)으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 (2E)-5-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 4.00g을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) d 1.38(s, 6H); 1.45(s, 9H); 2.80(d, 2H); 2.85(s, 3H); 5.88(d, 1H); 7.01(q, 1H).

표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 대신에 5-메틸아미노-5-메틸헥스-2-엔산을 사용하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.25(s, 3H); 1.30(s, 3H); 2.28(d, 3H); 2.52(s, 3H); 2.72(s, 3H); 2.99(d, 3H); 5.69(dd, 1H); 5.81(dd, 1H); 6.13(d, 1H).

PDMS: m/z 544.4(M+H)⁺

HPLC: r_t=31.3분(A1).

실시예 64

표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 페닐알라닌을 2-티에닐알라닌으로 치환하고 5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산을 5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산으로 치환하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.24(s, 3H); 1.25(s, 3H); 1.76(s, 2H); 2.32(s, 3H); 2.76(d, 3H); 2.99(s, 3H); 5.65(dd, 1H); 5.76(s, 1H); 5.90(dd, 1H).

HPLC: r_t=31.45분.

PDMS: m/z 549.7(M+H)⁺

실시예 65

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드:

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.01(t, 3H); 1.10(s, 6H); 2.74(s, 3H); 3.04(s, 3H); 5.08(dd, 1H); 5.56(dd, 1H); 6.07(d, 1H).

HPLC: r_t=32.9분(A1).

PDMS: m/z 610.3(M+H)⁺

실시예 66

5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((

1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드:

표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닌을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-비페닐알라닌으로 치환하였다. 단계 I에서 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산으로 치환하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.25(s, 3H); 1.28(s, 3H); 1.57(s, 3H); 2.32(s, 3H); 2.73(d, 3H); 2.94(s, 3H); 5.34(dd, 1H); 5.45(dd, 1H); 5.75(s, 1H).

HPLC: r_t=35.37분(방법 A1)

PDMS: m/z 569.7(M+H)⁺

실시예 67

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닌을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-4-요오도페닐알라닌으로 치환하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.15(s, 6H); 2.09(d, 3H); 2.69(s, 3H); 2.70(s, 3H); 5.24(dd, 1H); 5.90(dd, 1H); 6.18(d, 1H).

HPLC: r_t=35.25분(방법 A1)

PDMS: m/z 655.7(M+H)⁺

실시예 68

(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 단계 E에서 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닌을 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-D-4-요오도페닐알라닌으로 치환하였다. 단계 I에서 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 (2E)-5-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산으로 치환하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.17(s, 6H); 2.07(d, 3H); 2.39(s, 3H); 2.71(s, 6H); 2.92(s, 3H); 5.25(dd, 1H); 5.90(dd, 1H); 6.20(d, 1H).

HPLC: r_t=35.38분(방법 A1)

PDMS: m/z=668.9(M+H)⁺

실시예 69

(2E) 5-메틸-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-(티엔-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 페닐알라닌을 2-티에닐알라닌으로 치환하고 5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산을 5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산으로 치환하였다.

¹H-NMR: (CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크) d 1.25(s, 3H); 1.28(s, 3H); 2.26(d, 3H); 2.68(s, 3H); 2.95(s, 3H); 3.06(s, 3H); 5.25(dd, 1H); 5.89(dd, 1H); 6.22(d, 1H).

HPLC: r_t=30.4분

PDMS: m/z 549.2(M+H)⁺

실시예 70

(2E)-5-아미노-5-메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)헥스-2-엔아미드:

(2R)-2-(포르밀아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산:

(2R)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피온산(5.00g, 29.2mmol)을 포름산(50ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 무수 아세트산(20ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 0℃로 냉각시켰다. 물(20ml)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트(20ml)에 현탁하였다. 침전을 여과제거하고 수집하고 진공하에서 건조시켜 미정제 (2R)-2-(포르밀아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산 3.60g을 얻었고 다음 단계에 사용하였다.

¹H-NMR(DMSO d₆): d 3.05 및 3.15(2ABX, 1H); 3.30 및 3.55(m 및 ABX, 1H); 4.30 및 4.55(2m, 1H); 6.90(m, 1H); 6.95(m, 1H); 7.35(d, 1H); 8.03(s, 1H); 8.40(d, 1H); 12.92(br, 1H).

(2R)-2-메틸아미노-3-(2-티에닐)프로판-1-올:

테트라히드로푸란(50ml)중의 (2R)-2-(포르밀아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산(3.58g, 18.0mmol) 용액을 테트라히드로푸란(50ml)중의 수소화붕소나트륨 현탁액에 적가하고 7-12℃(내부온도)로 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후에 테트라히드로푸란(100ml)중의 요오드(4.57g, 18.0mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 가열환류하였다. 0℃로 냉각시켰다. 메탄올(200ml)을 적가하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 새로 제조한 20% 수산화나트륨 수용액(200ml)에 용해하였다. 수상을 tert-부틸메틸에테르(4×150ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 (2R)-2-메틸아미노-3-(2-티에닐)프로판-1-올 3.26g을 얻었고 다음 단계에 사용하였다.

¹H-NMR(DMSO d₆, 선택값): d 2.32(s, 3H); 2.56(m, 1H); 2.84(m, 2H); 3.30(m, 2H); 6.85(m, 1H); 6.93(m, 1H); 7.28(d, 1H).

N-((1R)-1-(히드록시메틸)-2-(2-티에닐)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:

테트라히드로푸란(20ml)중의 디-tert-부틸 이탄산염(4.97g, 22.8mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(19ml) 및 테트라히드로푸란(20ml)중의 (2R)-2-메틸아미노-3-(2-티에닐)프로판-1-올 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 물(100ml)로 희석하고 에틸아세테이트(3×150ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(200ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 1:1을 사용하여 실리카(220g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-((1R)-1-(히드록시메틸)-2-(2-티에닐)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 3.85g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 1.41(br, 9H); 2.75(br, 3H); 3.05-3.20(2br, 2H); 3.75(br, 2H); 4.10 및 4.27(2br, 1H); 6.82(br, 1H); 6.90(m, 1H); 7.14(d, 1H).

N-메틸-N-((1R)-2-메틸아미노-1-((2-티에닐)메틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

디클로로메탄(180ml)중의 염화옥살릴(1.81ml, 20.8mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2ml)중의 디메틸술폭시드(2.15ml, 27.8mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)중의 N-((1R)-1-(히드록시메틸)-2-(2-티에닐)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(3.78g, 13.9mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 20분동안 교반하였다. 트리에틸아민(7.71ml, 55.6mmol)을 가하였다. 용액을 -78℃에서 5분동안 교반하고 -35℃로 가온하였다. -35℃에 도달하자마자 -78℃로 냉각시켰다. 아세트산(3.50ml, 61.2mmol)을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 염수(200ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 메탄올(180ml)에 용해하였다. 4Å 분자체(20g)를 가하였다. 아세트산(5.5ml, 97.3mmol)을 가하였다. 에탄올중의 8.0M 메틸아민(5.2ml, 41.7mmol) 용액을 가하였다. 고체 수소화시아노붕소나트륨(0.57g, 9.1mmol)을 가하였다. 용액을 1시간동안 실온에서 교반한 후에 고체 수소화시아노붕소나트륨(0.57g, 9.1mmol)을 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 셀리트의 플러그를 통해 여과하였다. 셀리트를 메탄올(150ml)로 세척하였다. 여액의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액(200ml)에 용해하였다. 용액을 tert-부틸메틸에테르(3×100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 100:10:1을 사용하여 실리카(150g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((1R)-2-메틸아미노-1-((2-티에닐)메틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.72g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 1.32 및 1.42(2br, 9H); 2.44(s, 3H); 2.63(ABX, 1H); 2.70-2.90(m, 4H); 2.95 및 3.03(2br, 2H); 4.40(br, 1H); 6.82(br, 1H); 6.92(m, 1H); 7.15(d, 1H).

MS: 285[M+1]⁺

N-메틸-N-((1R)-2-(N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)-1-((2-티에닐)메틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

N-메틸-N-((1R)-2-메틸아미노-1-((2-티에닐)메틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.72g, 6.05mmol)를 디클로로메탄(30ml)에 용해하였다. 트리에틸아민(0.84ml, 6.05mmol)을 가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 염화메탄술포닐(0.47ml, 6.05mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간동안 실온으로 가온하였다. 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석하였다. 10% 황산수소나트륨 수용액(200ml)으로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(200ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 1:1을 사용하여 실리카(180g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((1R)-2-(N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)-1-((2-티에닐)메틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.94g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 1.40 및 1.45(2s, 9H); 2.74 및 2.80(s 및 m, 6H); 2.91(s, 3H); 3.06(m, 3H); 3.57(m, 1H); 4.55(br, 1H); 6.85(d, 1H); 6.92(m, 1H); 7.16(m, 1H).

N-메틸-N-((2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로필)메탄술폰아미드:

디클로로메탄(7ml)중의 N-메틸-N-((1R)-2-(N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)-1-((2-티에닐)메틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.87g, 7.12mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(7ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)을 가하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(10ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7일 때까지 가하였다. 물(100ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(120g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로필)메탄술폰아미드 1.24g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) d 2.47(s, 3H); 2.81(s, 3H); 2.88(s, 3H); 2.90-3.10(m, 4H); 3.22(dd, 1H); 6.86(m, 1H); 6.95(m, 1H); 7.19(m, 1H).

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.46g, 4.42mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 및 디클로로메탄(5ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.60g, 4.42mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.85g, 4.42mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 디클로로메탄(5ml)중의 N-메틸-N-((2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로필)메탄술폰아미드(1.16g, 4.42mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.76ml, 4.42mmol)을 연속적으로 가하였다. 용액을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(90ml)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 수용액(10ml)으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 2:1을 사용하여 실리카(240g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 2.05g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 1.09 및 1.33(2s, 9H); 5.05 및 5.37(2dd, 1H).

(2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

디클로로메탄(7ml)중의 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.94g, 3.37mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(7ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(30ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7이 될 때까지 가하였다. 물(100ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수용액을 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(200g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 1.70g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 2.04 및 2.32(2s, 3H); 2.61 및 2.65(2s, 3H); 2.71 및 2.73(2s, 3H); 2.82 및 2.85(2s, 3H); 3.68 및 3.75(2t, 1H); 5.14(br, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(158mg, 0.65mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 및 디클로로메탄(3ml)에 용해하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(88mg, 0.65mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(3ml)중의 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.12ml, 0.65mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 수용액(50ml)으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 2:1(250ml) 다음에 에틸아세테이트/헵탄 3:1을 사용하여 실리카(120g)상에서 정제하여 ((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 282mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 1.15-1.35(m, 6H); 1.40 및 1.69(m 및 br, 9H); 5.69 및 5.85(2m, 1H); 6.06, 6.13 및 6.27(모두 d, 1H).

디클로로메탄(3ml)중의 ((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(251mg, 0.36mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하였다. 용액을 0℃에서 50분동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(15ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7이 될 때까지 가하였다. 물(70ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 2회 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(120g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 159mg을 얻었다. HPLC는 20% 불순도를 나타냈고 이것은 표제 화합물의 부분입체이성질체이다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값) d 1.14(br, 6H); 5.05(br, 1H); 5.66, 5.77 및 5.85(모두 dd, 1H); 6.08 6.13 및 6.40(모두 dd, 1H).

MS 598.8[M+1]⁺;

599.0[M+1]⁺, 이성질체 불순도.

HPLC 31.22분(A1);

32.75분(A1, 이성질체 불순도);

33.18분(B1);

34.88분(B1, 이성질체 불순도).

생물 시험을 위해 표제 화합물을 0.5M 아세트산(50ml)으로부터 냉동건조시켜 그 아세테이트염으로 변형시켰다.

실시예 71

(2E)-5-아미노-5-메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)헥스-2-엔아미드:

N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(2.18g, 11.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 디클로로메탄(4ml)중의 (2R)-2-(N-

(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(3.0g, 11.4mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.54g, 11.4mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.91ml, 11.4mmol) 및 에틸디이소프로필아민(2.0ml, 11.39mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 수용액(200ml)으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(150ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 1:2를 사용하여 실리카(240g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 3.52g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 1.30 및 1.42(2br, 9H); 2.76(s, 3H); 3.04(m, 1H); 3.35 및 3.48(2m, 1H); 3.65 및 3.85(2m, 1H); 4.13(m, 1H); 4.74 및 4.92(2br, 1H); 5.25 및 6.75(2br, 1H); 7.10-7.40(m, 5H).

MS: 361.0[M+1]⁺; 261.0[M+1-BOC]⁺.

(2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로피온아미드:

N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(3.45g, 9.57mmol)를 디클로로메탄(8ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(8ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(40ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7이 될 때까지 가하였다. 물(100ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(180g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로피온아미드 1.13g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): d 2.27(s, 3H); 2.73(dd, 1H); 3.15-3.35(m, 2H); 3.95(m, 2H); 7.15-7.40(m, 5H); 7.70(br, 1H).

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르:

N,N-디메틸포름아미드(5ml) 및 디클로로메탄(5ml)중의 (2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.35g, 4.1mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.56g, 4.1mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.79g, 4.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(5ml)중의 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로피온아미드(1.07g, 4.1mmol) 용액을 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.71ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(100ml)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 수용액(100ml)으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 1:2(300ml) 다음에 에틸아세테이트/헵탄/디클로로메탄 1:1:1을 사용하여 실리카(170g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.14g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.09 및 1.31(2s, 9H); 5.00-5.50(m, 2H); 7.00-7.80(m, 12H).

(2R)-2-메틸아미노-N-메틸-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드:

N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.12g, 1.97mmol)를 디클로로메탄(6ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(6ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(30ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7이 될 때까지 가하였다. 물(100ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수용액을 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 100:10:1을 사용하여 실리카(90g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드 946mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.77, 2.36, 2.65 및 2.91(모두 s, 6H); 4.56 및 5.55(2dd, 1H); 6.85-7.90(m, 12H).

((3E)-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르:

(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(168mg, 0.69mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(94mg, 0.69mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 및 디클로로메탄(3ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(132mg, 0.69mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(3ml)중의 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드(327mg, 0.69mmol) 용액을 가하였다. 에틸디이소프로필아민(0.12ml, 0.69mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 그 동안에 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고 10% 황산수소나트륨 수용액(50ml)으로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트/헵탄 1:1을 사용하여 실리카(160g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 ((3E)-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르 447mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.20, 1.23, 1.28 및 1.29(모두 s, 15H); 2.55, 2.76, 2.95 및 3.02(모두 s, 6H); 7.00-7.85(m, 12H).

((3E)-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(407mg, 0.58mmol)를 디클로로메탄(4ml)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(4ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액(5ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7이 될 때까지 가하였다. 물(100ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가하였다. 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄(2×20ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하여 실리카(90g)상에서 정제하여 표제 화합물 251mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 선택값): d 1.00 및 1.13(2s, 6H); 2.57, 2.77, 2.98 및 3.06(모두 s, 6H); 5.30(m, 1H); 5.60 및 5.87(2dd, 1H); 6.04 및 6.05(2d, 1H); 6.86(m, 1H).

MS: 597.0[M+1]⁺

HPLC: 35.55분(A1)

37.87분(B1).

생물 시험을 위해, 표제 화합물을 0.5M 아세트산(50ml)으로부터 냉동건조시켜 그 아세테이트염으로 변형시켰다.

실시예 72

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 0.43(m, 4H); 1.08(s, 6H); 2.99(s, 3H); 5.15(dd, 1H); 5.57(dd, 1H); 6.04(d, 1H).

HPLC: r_t=33.2분(A1)

PDMS: m/z 554(M+H)⁺

실시예 73

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

페닐알라닌 대신에 (3,4-디플루오로페닐)알라닌을 사용하고 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 대신에 (2E)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔산(R. Graf, Org Synth. 46, 51(1966)에서와 같이 제조)을 사용하여 이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 1.93(s, 6H); 2.05(s, 3H); 2.75(s, 3H); 2.91(s, 3H); 5.24(dd, 1H); 5.92(dd, 1H); 6.29(d, 1H).

HPLC: r_t=33.9분(A1)

PDMS: m/z 576(M+H)⁺

실시예 74

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하고 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 대신에 (2E)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔산(R. Graf, Org Synth. 46, 51(1966)에서와 같이 제조)을 사용하여 이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 0.45(m, 4H); 2.49(s, 3H); 2.95(s, 3H); 5.18(dd, 1H); 5.78(dd, 3H); 6.33(d, 1H).

HPLC: r_t=33.9분(A1)

PDMS: m/z 567(M+H)⁺

실시예 75

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드:

페닐알라닌 대신에 비페닐알라닌을 사용하고 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 대신에 (2E)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔산(R. Graf, Org Synth. 46, 51(1966)에서와 같이 제조)을 사용하여 이 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크): d 1.98(m, 6H); 2.49(s, 3H); 2.59(d, 3H); 2.95(s, 3H); 5.50(dd, 1H); 5.78(dd, 1H); 6.18(d, 1H).

HPLC: r_t=34.9분(A1)

PDMS: m/z (M+H)⁺

LC-MS: 569.0(m+1)⁺

실시예 76

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드:

N-메틸-PAL-수지(75mg, 0.045mmol, 하중: 0.60)를 디클로로메탄중의 5% 디이소프로필에틸아민(2×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(3×2mL)로 세척한 다음에 디메틸포름아미드(2mL)로 팽창시켰다. 다음에 디메틸포름아미드(1mL)중의 2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산(46mg, 0.09mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(34mg, 0.09mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(15mg, 0.09mmol) 및 디메틸포름아미드(1mL)중의 디이소프로필에틸아민(31mL, 0.18mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(5mL)중의 20% 피페리딘을 가하고 혼합물을 20분동안 진탕하고 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(1mL)중의 2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(41mg, 0.09mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(34mg, 0.09mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(15mg, 0.09mmol) 및 디메틸포름아미드(1mL)중의 디이소프로필에틸아민(31mL, 0.18mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(5mL)중의 20% 피페리딘을 가하고 혼합물을 20분동안 진탕하고 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 다음에 디메틸포름아미드(1mL)중의 3-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산(22mg, 0.09mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(34mg, 0.09mmol), 디메틸포름아미드(1mL)중의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(15mg, 0.09mmol) 및 디메틸포름아미드(1mL)중의 디이소프로필에틸아민(31mL, 0.18mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드(3×2mL), 디클로로메탄(3×2mL) 및 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하였다. 수지를 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄(4mL)중의 50% 트리플루오로아세트산을 가하고 혼합물을 0℃에서 10분동안 진탕하였다. 수지를 여과하고 디클로로메탄중의 50% 트리플루오로아세트산(2×0.5mL)으로 세척하고 합한 여액을 질소의 흐름하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10mL)에 용해하고, 아세토니트릴(10mL) 및 물(10mL)로 미리 세척한 C-18 SepPak Classic^C카트리지(0.25g, Waters™에서 구입)에 적용하였다. 물/트리플루오로아세트산 99.9:0.1(5mL) 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 89.9:20:0.1(4mL)을 Sep-Pak^C을 통해 운전하고 여액을 따라내었다. 다음에 Sep-Pak^C을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 64.9:35:0.1(4mL)로 세척하고 여액을 물(11mL)로 희석하고 표제 생성물 4mg으로 냉동건조시켰다.

HPLC: (A1) R_t=31.05분

(B1) R_t=33.00분

LC-MS: 557.0(m+1)⁺

실시예 77

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드:

3-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산 대신에 3-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 76과 유사하게 제조하였다.

수득량: 5.0mg

HPLC: (A1) R_t=30.32분

(B1) R_t=32.22분

LC-MS: 542.8(m+1)⁺

실시예 78

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

3-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조산 대신에 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부톡시)아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 76과 유사하게 제조하였다.

수득량: 10.4mg

HPLC: (A1) R_t=30.13분

(B1) R_t=31.98분

LC-MS: 542.8(m+1)⁺

실시예 79

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

표제화합물을 3-(1-(tert-부톡시-카르바모일아미노)에틸)벤조산 대신에 (2S)-2-(((카르복시)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 9.4mg

HPLC:(A1)R_t=30.07분

(B1)R_t=31.88분

LC-MS: 601.0(m+1)⁺

실시예 80

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

표제화합물을 3-(1-(tert-부톡시-카르바모일아미노)에틸)벤조산 대신에 (2-

(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로폭시)아세트산을 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.5mg

HPLC:(A1)R_t=29.77분

(B1)R_t=31.62분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 81

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드:

표제화합물을 2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-프로피온산을 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 3.2mg

HPLC:(A1)R_t=30.62분

(B1)R_t=32.57분

LC-MS: 563.0(m+1)⁺

실시예 82

3-(1-아미노메틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 77과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.0mg

HPLC:(A1)R_t=29.82분

(B1)R_t=31.73분

LC-MS: 549.0(m+1)⁺

실시예 83

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 78과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 84

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 79와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.6mg

HPLC:(A1)R_t=29.42분

(B1)R_t=31.23분

LC-MS: 557.0(m+1)⁺

실시예 85

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 80과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 5.8mg

HPLC:(A1)R_t=29.22분

(B1)R_t=31.00분

LC-MS: 544.8(m+1)⁺

실시예 86

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드:

표제화합물을 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로폭시)아세트산 대신에 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 가지고 실시예 85와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.0mg

HPLC:(A1)R_t=29.62분

(B1)R_t=31.50분

LC-MS: 541.2(m+1)⁺

실시예 87

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시-카르바모일)메틸아미노)-3-벤질옥시프로피온산을 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.0mg

HPLC:(A1)R_t=28.85분

(B1)R_t=30.67분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 88

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시-카르바모일)메틸아미노)-3-벤질옥시프로피온산을 가지고 실시예 77과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 8.4mg

HPLC:(A1)R_t=30.45분

(B1)R_t=30.43분

LC-MS: 522.8(m+1)⁺

실시예 89

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시-카르바모일)메틸아미노)-3-벤질옥시프로피온산을 가지고 실시예 78과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 9.8mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 519.0(m+1)⁺

실시예 90

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-((9H-플루오렌-9-일메톡시-카르바모일)메틸아미노)-3-벤질옥시프로피온산을 가지고 실시예 79와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 11.1mg

HPLC:(A1)R_t=27.77분

(B1)R_t=29.40분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 91

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-((9H-플루오렌-9-일메톡시-카르바모일)메틸아미노)-3-벤질옥시프로피온산을 가지고 실시예 80과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 11.9mg

HPLC:(A1)R_t=28.50분

(B1)R_t=29.23분

LC-MS: 519.0(m+1)⁺

실시예 92

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)아미드:

표제화합물을 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로폭시)아세트산 대신에 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 가지고 실시예 91과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 1.5mg

HPLC:(A1)R_t=28.03분

(B1)R_t=29.77분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 93

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.0mg

HPLC:(A1)R_t=34.58분

(B1)R_t=36.67분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 94

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 77과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 12.3mg

HPLC:(A1)R_t=33.92분

(B1)R_t=35.97분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 95

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 78과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 13.5mg

HPLC:(A1)R_t=33.57분

(B1)R_t=34.47분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 96

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 79와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 11.0mg

HPLC:(A1)R_t=33.30분

(B1)R_t=35.24분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 97

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산을 가지고 실시예 80과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 13.1mg

HPLC:(A1)R_t=27.68분

(B1)R_t=30.22분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 98

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드:

표제화합물을 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로폭시)아세트산 대신에 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 가지고 실시예 97과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 13.1mg

HPLC:(A1)R_t=28.48분

(B1)R_t=30.03분

LC-MS: (m+1)

실시예 99

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드:

표제화합물을 (2R)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-

3-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 5.0mg

HPLC:(A1)R_t=32.00분

(B1)R_t=33.98분

LC-MS: 568.8(m+1)⁺

실시예 100

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드:

3-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)

-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 77과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.8mg

HPLC:(A1)R_t=31.30분

(B1)R_t=33.23분

LC-MS: 555.0(m+1)⁺

실시예 101

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 78과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.1mg

HPLC:(A1)R_t=31.25분

(B1)R_t=33.03분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 102

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 79와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 12.0mg

HPLC:(A1)R_t=31.90분

(B1)R_t=32.73분

LC-MS: 563.0(m+1)⁺

실시예 103

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

표제화합물을 (2R)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 80과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 11.5mg

HPLC:(A1)R_t=30.83분

(B1)R_t=32.63분

LC-MS: 551.0(m+1)⁺

실시예 104

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드:

-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 81과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 3.6mg

HPLC:(A1)R_t=31.60분

(B1)R_t=33.57분

LC-MS: 575.0(m+1)⁺

실시예 105

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드:

-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 82와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 3.3mg

HPLC:(A1)R_t=30.82분

(B1)R_t=32.77분

LC-MS: 561.0(m+1)⁺

실시예 106

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 83과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.5mg

HPLC:(A1)R_t=30.62분

(B1)R_t=32.45분

LC-MS: 557.0(m+1)⁺

실시예 107

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 84와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.0mg

HPLC:(A1)R_t=30.47분

(B1)R_t=32.30분

LC-MS: 569.0(m+1)⁺

실시예 108

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 85와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.5mg

HPLC:(A1)R_t=30.33분

(B1)R_t=32.10분

LC-MS: 557.0(m+1)⁺

실시예 109

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 87과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 4.6mg

HPLC:(A1)R_t=31.07분

(B1)R_t=32.97분

LC-MS: 549.0(m+1)⁺

실시예 110

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 88과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 5.2mg

HPLC:(A1)R_t=30.25분

(B1)R_t=32.10분

LC-MS: 535.2(m+1)⁺

실시예 111

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 89와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 23.6mg

HPLC:(A1)R_t=29.32분

(B1)R_t=30.97분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 112

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 90과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 26.0mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 543.2(m+1)⁺

실시예 113

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 91과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 20.1mg

HPLC:(A1)R_t=30.17분

(B1)R_t=30.77분

LC-MS: 531.0(m+1)⁺

실시예 114

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 93과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.0mg

HPLC:(A1)R_t=35.40분

(B1)R_t=37.58분

LC-MS: 594.8(m+1)⁺

실시예 115

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 94와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 6.6mg

HPLC:(A1)R_t=34.70분

(B1)R_t=36.08분

LC-MS: 581.0(m+1)⁺

실시예 116

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 95와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 23.3mg

HPLC:(A1)R_t=34.13분

(B1)R_t=36.08분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 117

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 96과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 20.5mg

HPLC:(A1)R_t=27.65분

(B1)R_t=30.18분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 118

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 97과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 12.2mg

HPLC:(A1)R_t=34.32분

(B1)R_t=36.13분

LC-MS: 577.0(m+1)⁺

실시예 119

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드:

N-메틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 98과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 5.1mg

HPLC:(A1)R_t=27.68분

(B1)R_t=30.20분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 120

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에닐)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드:

N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 81과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 4.6mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 557.0(m+1)⁺

실시예 121

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐 에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 82와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 3.1mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 542.8(m+1)⁺

실시예 122

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 83과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 1.2mg

HPLC:(A1)R_t=30.48분

(B1)R_t=분

LC-MS: 539.2(m+1)⁺

실시예 123

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온-아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 84와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.9mg

HPLC:(A1)R_t=30.47분

(B1)R_t=분

LC-MS: 550.8(m+1)⁺

실시예 124

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 85와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 3.3mg

HPLC:(A1)R_t=30.18분

(B1)R_t=분

LC-MS: 539.2(m+1)⁺

실시예 125

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 86과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 1.1mg

HPLC:(A1)R_t=30.57분

(B1)R_t=분

LC-MS: 535.2(m+1)⁺

실시예 126

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 87과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 15.9mg

HPLC:(A1)R_t=30.87분

(B1)R_t=32.50분

LC-MS: 531.2(m+1)⁺

실시예 127

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 88과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 13.2mg

HPLC:(A1)R_t=30.02분

(B1)R_t=31.65분

LC-MS: 517.0(m+1)⁺

실시예 128

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 89와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 14.7mg

HPLC:(A1)R_t=29.38분

(B1)R_t=30.85분

LC-MS: 513.2(m+1)⁺

실시예 129

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 90과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 17.9mg

HPLC:(A1)R_t=29.00분

(B1)R_t=30.45분

LC-MS: 525.0(m+1)⁺

실시예 130

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 91과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 16.5mg

HPLC:(A1)R_t=29.15분

(B1)R_t=30.57분

LC-MS: 513.2(m+1)⁺

실시예 131

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 93과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.5mg

HPLC:(A1)R_t=34.63분

(B1)R_t=분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 132

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 94와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 9.5mg

HPLC:(A1)R_t=35.25분

(B1)R_t=36.93분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 133

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 95와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 13.3mg

HPLC:(A1)R_t=34.30분

(B1)R_t=36.10분

LC-MS: 559.0(m+1)⁺

실시예 134

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 96과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 20.9mg

HPLC:(A1)R_t=34.47분

(B1)R_t=36.17분

LC-MS: 571.0(m+1)⁺

실시예 135

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산을 가지고 실시예 97과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 25.4mg

HPLC:(A1)R_t=34.05분

(B1)R_t=35.78분

LC-MS: 559.0(m+1)⁺

실시예 136

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 76과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 8.3mg

HPLC:(A1)R_t=31.32분

(B1)R_t=32.92분

LC-MS: 580.8(m+1)⁺

실시예 137

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 77과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 4.1mg

HPLC:(A1)R_t=30.62분

(B1)R_t=분

LC-MS: 566.8(m+1)⁺

실시예 138

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 78과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 18.0mg

HPLC:(A1)R_t=30.78분

(B1)R_t=32.27분

LC-MS: 563.2(m+1)⁺

실시예 139

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)-프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 79와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 24.0mg

HPLC:(A1)R_t=30.85분

(B1)R_t=32.40분

LC-MS: 574.8(m+1)⁺

실시예 140

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 80과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 15.6mg

HPLC:(A1)R_t=30.37분

(B1)R_t=31.90분

LC-MS: 563.2(m+1)⁺

실시예 141

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드:

표제화합물을 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로폭시)아세트산 대신에 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 가지고 실시예 140과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.9mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 559.0(m+1)⁺

실시예 142

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 81과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 3.4mg

HPLC:(A1)R_t=30.90분

(B1)R_t=분

LC-MS: 586.8(m+1)⁺

실시예 143

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 82와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 5.5mg

HPLC:(A1)R_t=30.15분

(B1)R_t=분

LC-MS: 573.0(m+1)⁺

실시예 144

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 83과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.5mg

HPLC:(A1)R_t=30.18분

(B1)R_t=분

LC-MS: 569.0(m+1)⁺

실시예 145

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 84와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.5mg

HPLC:(A1)R_t=30.20분

(B1)R_t=분

LC-MS: 581.0(m+1)⁺

실시예 146

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 85와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 9.9mg

HPLC:(A1)R_t=29.87분

(B1)R_t=분

LC-MS: 569.0(m+1)⁺

실시예 147

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 86과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 4.0mg

HPLC:(A1)R_t=30.42분

(B1)R_t=분

LC-MS: (m+1)⁺

실시예 148

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 87과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 6.1mg

HPLC:(A1)R_t=30.82분

(B1)R_t=분

LC-MS: 561.2(m+1)⁺

실시예 149

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 88과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.3mg

HPLC:(A1)R_t=36.23분

(B1)R_t=분

LC-MS: 547.0(m+1)⁺

실시예 150

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 89와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 2.4mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS:(m+1)⁺

실시예 151

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 90과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 19.0mg

HPLC:(A1)R_t=28.65분

(B1)R_t=30.02분

LC-MS: 555.0(m+1)⁺

실시예 152

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 91과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 20.5mg

HPLC:(A1)R_t=28.80분

(B1)R_t=30.17분

LC-MS: 543.2(m+1)⁺

실시예 153

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 92와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 4.0mg

HPLC:(A1)R_t=28.37분

(B1)R_t=분

LC-MS: 539.2(m+1)⁺

실시예 154

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(비펜-4-일)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 93과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 8.2mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 607.0(m+1)⁺

실시예 155

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 94와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 7.2mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 593.2(m+1)⁺

실시예 156

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

-(2-티에닐)프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 95와 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 6.0mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 589.2(m+1)⁺

실시예 157

(2N)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드:

3-(2-티에닐)-프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시-카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 가지고 실시예 96과 유사하게 하여 제조하였다.

수득량: 10.0mg

HPLC:(A1)R_t=분

(B1)R_t=분

LC-MS: 601.0(m+1)⁺

실시예 158-533에 대한 일반적 방법

다음 376개 화합물들을 본분야에 숙련된 사람에게 알려진 프로토콜에 따라 디메틸포름아미드(DMF)내 HATU/HOAt(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 매개 아미드커플링이 쓰인 Advanced ChemTech Model 384 HTS의 Fmoc 스트레티지를 사용하여 고체 지지체상에서 평행하게 합성함으로써 단일 존재물로서 제조하였다.

화합물들을 다음 식에 따라 연속적으로 제조하고

수지-[빌딩 블록1]→

수지-[빌딩 블록1]-[빌딩 블록2]→

수지-[빌딩 블록1]-[빌딩 블록2]-[빌딩 블록3]→

수지-[빌딩 블록1]-[빌딩 블록2]-[빌딩 블록3]-[빌딩 블록4]

동시에 탈보호화시키고 디클로로메탄(DCM)내 50% 트리플루오로아세트산(TFA)로 수지로부터 잘라내어 다음 화학식을 따르는 개별적인 존재물로서 원하는 화합물을 제공했다.

[빌딩 블록4]-[빌딩 블록3]-[빌딩 블록2]-[빌딩 블록1]

출발 수지를 모두 분리하여, N-Me-PAL에 대하여 실시예 44에 기술된 바와같이 5-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)발레레이트와 [빌딩 블록1]의 환원성 아민화에의해 제조하였다.

수지의 치환 능력은 Fmoc 보호기의 탈보호화의 UV모니터링에의해 측정하여 0.5-0.7mmol/g이었다.

모든 376개의 화합물은 화학식Ⅰ이 포함된 다음 화학식에 따른 스캐폴드와 4개의 변화기를 기초로 한다:

376개의 화합물을 4개의 선택된 빌딩 블록(실시예 158-253, 실시예 254-353 및 실시예 354-533 참고)의 전체 조합을 기초로하여 3개의 분리 라이브러리로서 제조하고 실시예 158에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.

여기서 수지-[빌딩 블록1]로 표현된 다음 수지를 사용하였다:

수지

이름:N-Me-PAL(실시예 44에 기술됨)

이름:N-페네틸-PAL (N-Me-PAL과 유사하게 제조)

이름:N-(4-피리딜)에틸-PAL(N-Me-PAL과 유사하게 제조)

이름:N-((S)-2-히드록시프로필)-PAL(N-Me-PAL과 유사하게 제조)

이름:N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-PAL(N-Me-PAL과 유사하게 제조)

이름:N-((1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-PAL(N-Me-PAL과 유사하게 제조)

다음 빌딩 블록을 사용하였다:

빌딩 블록1

이름:메틸아민

이름:페네틸아민

이름:2-(4-피리딜)에틸아민

이름:(S)-2-히드록시프로필아민

이름:2,2-디메틸-3-히드록시프로필아민

이름:2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아민

빌딩 블록 2

이름:(2R)-2-[N-(9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-3-(3,4-디플루오로페닐)프로피온산

약자:Fmoc-N-Me-D-Phe(3,3-F,F)-OH

이름:(2R)-2-(N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산

약자:Fmoc-N-Me-D-Phe-OH

이름:(2R)-2-(N-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-티에틸)프로피온산

약자:Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH

이름:(2R)-2-[N-(9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산

약자:Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH

빌딩 블록 3

이름:(2R)-2-(N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산

약자:Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH

이름:(2R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-((9H-플루오렌-9-일)메톡시카르보닐)-N-메틸아미노)프로피온산

약자:Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH

빌딩 블록4

이름:3-(1-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸)벤조산

약자:Boc-AEB-OH

이름:3-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)벤조산

약자:Boc-AMB-OH

이름:(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산

약자:Boc-ADH-OH

이름:(2E)-5-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산

약자:Boc-MAMH-OH

이름:(2S)-2-(((카르복시)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르

약자:Boc-SPMA-OH

이름:(2R)-2-(((카르복시)메톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르

약자:Boc-RPMA-OH

이름:(2E)5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-에틸헵트-2-엔산

약자:Boc-AEHA-OH

이름:(2E)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔산

약자:Boc-ACBB-OH

이름:(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산

약자:Boc-AMH-OH

실시예 158

치환 능력이 0.6mmol/g인 N-Me-PAL 수지([빌딩 블록1] 부착 수지)(0.05mmol)를 2분동안 반복(4회)적으로 디클로로메탄과 디메틸포름아미드에서 팽창시키고 여과하였다.

1.0 커플링: DCM(0.034ml)내 DIEA(0.025mmol), DMF(0.5ml)내 HATU(0.0125

mmol), DMF(0.5ml)내 HOAt(0.0125mmol)와 Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH[빌딩 블록2](0.0125mmol)의 용액 및 DMF(0.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(5회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

1.5 커플링: DCM(0.0085ml)내 DIEA(0.00625mmol), DMF(0.125ml)내 HATU

(0.003125mmol), DMF(1.25ml)내 HOAt(0.003125mmol)와 Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F) -OH[빌딩 블록2](0.003125mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(5회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

탈보호화: DMF(1.5ml)내 20% 피페리딘 용액을 첨가하고 혼합물을 20분동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(7회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

2.0 커플링: DCM(0.034ml)내 DIEA(0.025mmol), DMF(0.5ml)내 HATU(0.0125

mmol), DMF(0.5ml)내 HOAt(0.0125mmol)와 Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH[빌딩 블록3](0.0125mmol)의 용액 및 DMF(0.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(5회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

2.5 커플링: DCM(0.0085ml)내 DIEA(0.00625mmol), DMF(0.125ml)내 HATU

(0.003125mmol), DMF(1.25ml)내 HOAt(0.003125mmol)와 Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH[빌딩 블록3](0.003125mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(5회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

3.0 커플링: DCM(0.034ml)내 DIEA(0.025mmol), DMF(0.5ml)내 HATU(0.0125

mmol), DMF(0.5ml)내 HOAt(0.0125mmol)와 Boc-AMH-OH[빌딩 블록4](0.0125mmol)의 용액 및 DMF(0.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(5회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

3.5 커플링: DCM(0.0085ml)내 DIEA(0.00625mmol), DMF(0.125ml)내 HATU

(0.003125mmol), DMF(1.25ml)내 HOAt(0.003125mmol)와 Boc-AMH-OH[빌딩 블록4](0.003125mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 흔들었다. 수지를 90초동안 디메틸포름아미드에서 반복(5회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

수지를 90초동안 디클로로메탄에서 반복(3회)적으로 팽창시키고 여과하였다.

화합물을 수지에서 잘라내고 디클로로메탄내 50% 트리플루오로아세트산 용액(1.5ml)으로, -5℃에서 10분동안 흔드므로써 탈보호화 시켰다. 에탄올(1.5ml)을 첨가하고 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다.

얻은 최종 화합물을 분석적 RP-HPLC(체류시간)와 LC-MS(분자 질량)에 의해 특징지웠다.

RP-HPLC 분석을 214nm에서 UV검출을 사용하여, Waters^TM600S 제어장치, Waters^TM996 광다이오드어레이 검출기, Waters^TM717 오토샘플러, Waters^TM616 펌프, Waters^TM3mm×150mm 3.5m C-18 Symmetry 및 Millennium QuickSet Control Ver. 2.15로 구성된 Waters HPLC 시스템에서 수행하였다. 1 ml/분에서 15분동안 5% 내지 90% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배.

LC-MS 분석을, 유량이 20ml/분인 양이온스프레이와 Waters^TM3mm×150mm 3.5m C-18 Symmetry 칼럼을 사용하여 PE Sciex API 100 LC/MS 시스템에서 수행하였다.

실시예 159-253

다음 95개의 화합물을, 다음 ChemFile을 사용하여 합성기(Advanced ChemTech Operator's Manual, version 1.2 July 1996, pp 4-13)의 작동을 제어하는 Advanced ChemTech Model 384 HTS에서 실시예 158과 유사하게 개별적인 존재물로서 평행하게 하여 합성하였다:

빌딩 블록들을 다음 기들로부터 선택하였다:

[빌딩 블록1]: N-Me-PAL, N-페닐에틸-PAL, N-(4-피리딜)에틸-PAL, N-((S)-2-히드록시프로필)-PAL, N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-PAL 및 N-((1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-PAL

[빌딩 블록2]: Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH 및 Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH

[빌딩 블록3]: Fmoc-N-Me-D-Nal-OH 및 Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH

[빌딩 블록4]: Boc-AMH-OH, Boc-ACBB-OH, Boc-SPMA-OH 및 Boc-AEB-OH

표 1 참고

실시예 254-353

다음 100개의 화합물을, 다음 ChemFile을 사용하여 합성기(Advanced ChemTech Operator's Manual, version 1.2 July 1996, pp 4-13)의 작동을 제어하는 Advanced ChemTech Model 384 HTS에서 실시예 158과 유사하게 개별적인 존재물로서 평행하게 하여 합성하였다:

빌딩 블록들을 다음 기들로부터 선택하였다.

[빌딩 블록1]: N-페네틸-PAL, N-(4-피리딜)에틸-PAL, N-((S)-2-히드록시프로필)-PAL, N-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-PAL 및 N-((1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-PAL

[빌딩 블록2]: Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH 및 Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH

[빌딩 블록3]: Fmoc-N-Me-D-Nal-OH 및 Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH

[빌딩 블록4]: Boc-AMB-OH, Boc-ADH-OH, Boc-MAMH-OH, Boc-RPMA-OH 및 Boc-AEHA-OH

표 2 참고

실시예 354-533

다음 180개의 화합물을, 다음 ChemFile을 사용하여 합성기(Advanced ChemTech Operator's Manual, version 1.2 July 1996, pp 4-13)의 작동을 제어하는 Advanced ChemTech Model 384 HTS에서 실시예 158과 유사하게 개별적인 존재물로서 평행하게 하여 합성하였다:

빌딩 블록들을 다음 기들로부터 선택하였다.

[빌딩 블록2]: Fmoc-N-Me-D-Phe-OH 및 Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH

[빌딩 블록3]: Fmoc-N-Me-D-Nal-OH 및 Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH

[빌딩 블록4]: Boc-AMH-OH, Boc-ACBMA-OH, Boc-RPMA-OH, Boc-AEB-OH, Boc-AMB-OH, Boc-ADH-OH, Boc-MAMH-OH, Boc-RPMA-OH 및 Boc-AEHA-OH

표 3 참고

실시예 534

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산

N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드

표제 화합물을 메틸아민 대신 N,N,N'-트리메틸프로필렌디아민을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다.

실시예 535

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산

N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드

표제 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. D-Boc-페닐알라닌의 N-에틸화를 메틸요오다이드 대신에 에틸 요오다이드를 사용하여 수행하였다.

실시예 536

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(N,N-디메틸카르바모일메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드

표제 화합물을 메틸아민 대신에 글리신 디메틸아미드를 사용하여 실시예1에서와 같이 제조하였다.

실시예 537

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(카르바모일메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드

표제 화합물을 메틸아민 대신에 글리신 아미드를 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다.

Claims

화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염.

(화학식Ⅰ)

상기식에서

R¹과 R²는 독립적으로 수소이거나 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고;

a와 b는 독립적으로 1 또는 2이고;

G는 수소, -O-(CH₂)_k-R²⁷,

이고;

J는 수소, -O-(CH₂)_l-R³²,

이고;

상기식에서 R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵및 R³⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

k와 l는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

D는

이고;

상기 식에서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6알킬이고;

n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;

p는 0 또는 1이고;

M은 -CR¹¹=CR^11a-, 아릴, -O-, 또는 -S-이고;

R¹¹과 R^11a는 독립적으로 수소, 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

단, R³, R⁴, R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 수소와 다르고,

E가 -CONR¹²R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²SO₂R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²COR¹³, -(CH₂)_V-OR^13a, -(CH₂)_V-OCOR¹³, -CH(R¹²)R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²-CS-NR¹³R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴,

이고,

상기식에서

X는 -N(R¹⁵)-, -O- 또는 -S- 이고,

V는 -C(R¹⁶)= 또는 -N= 이고,

Y는 -C(R¹⁷)= 또는 -N= 이고,

Z는 -C(R¹⁸)= 또는 -N= 이고,

R¹⁵는 수소 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고,

R¹⁶,R¹⁷및 R¹⁸은독립적으로 수소, -COOR¹⁹, -CONR²⁰R²¹, -(CH₂)_WNR²⁰R²¹, -(CH₂)_WOR¹⁹, -(CH₂)_WR¹⁹또는 할로겐이고;

R¹²,R¹³, R¹⁹,R²⁰및R²¹은 독립적으로 수소 또는 할로겐, -N(R²²)R²³, -CF₃, 히드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이거나,

또는 R¹³은

이고,

상기식에서

Q는 -CH< 또는 -N< 이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -NR²⁶- 또는 원자가 결합이고,

상기식에서 R²⁶은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

t와 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^13a는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6알킬이고;

R²²와 R²³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

v와 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 또는

D는 R⁷-NH-(CR⁸R⁹)_p-(CH₂)_m-M-(CHR¹⁰)_o-(CH₂)_n-이고

상기식에서 R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고;

R⁷과 R⁸또는 R⁷과 R⁹또는 R⁸과 R⁹는 임의로 -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-를 형성하고, 이 식에서 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가결합이고;

n과 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

o와 p는 독립적으로 0 또는 1이고;

M은 -CR¹¹=CR^11a-, 아릴, -O-, 또는 -S-이고;

R¹¹과 R^11a는 독립적으로 수소, 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고,

E가 -CONR¹²R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²SO₂R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²COR¹³, -(CH₂)_V-OR^13a, -(CH₂)_V-OCOR¹³, -CH(R¹²)R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²-CS-NR¹³R¹⁴또는 -(CH₂)_V-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴이고,

상기식에서

R¹²와 R¹³은 독립적으로 수소 또는 할로겐, -CONR²²R²³, -N(R²²)R²³, -CF₃, 히드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이거나,

또는 R¹³은

이고,

상기식에서

Q는 -CH< 또는 -N< 이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -NR²⁶- 또는 원자가결합이고,

상기식에서 R²⁶은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

t와 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^13a는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6알킬이고;

R²²와 R²³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

v와 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제 1 항에 있어서, D는

이고

상기 식에서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸및 R⁹은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

M은 -CR¹¹=CR^11a-, 아릴 또는 -O-이고;

R¹¹과 R^11a는 독립적으로 수소, 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이고;

단, R³, R⁴, R⁵및 R⁶중 적어도 하나가 수소와 다르고,

E가 -CONR¹²R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²SO₂R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²COR¹³, -(CH₂)_V-OR^13a, -(CH₂)_V-OCOR¹³, -CH(R¹²)R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²-CS-NR¹³R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴,

이고,

상기식에서

X는 -N(R¹⁵)-, -O- 또는 -S- 이고,

V는 -C(R¹⁶)= 또는 -N= 이고,

Y는 -C(R¹⁷)= 또는 -N= 이고,

Z는 -C(R¹⁸)= 또는 -N= 이고,

R¹⁵는 수소 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고,

R¹⁶,R¹⁷및 R¹⁸은독립적으로 수소, -COOR¹⁹, -CONR²⁰R²¹, -(CH₂)_WNR²⁰R²¹, -(CH₂)_WOR¹⁹, -(CH₂)_WR¹⁹또는 할로겐이고;

R¹²,R¹³, R¹⁹,R²⁰및R²¹은 독립적으로 수소 또는 할로겐, -N(R²²)R²³, -CF₃, 히드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이거나,

또는 R¹³은

이고,

상기식에서

Q는 -CH< 또는 -N< 이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -NR²⁶- 또는 원자가 결합이고,

상기식에서 R²⁶은 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

t와 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^13a는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6알킬이고;

R²²와 R²³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고;

v와 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, D는 R⁷-NH-(CR⁸R⁹)_p-(CH₂)_m-M-(CHR¹⁰)_o-(CH₂)_n-이고

상기 식에서 R⁸과 R⁹은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

R⁷과 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6알킬이거나;

또는 R⁷과 R⁸또는 R⁸과 R⁹는 -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-를 형성할 수 있고, 이 식에서 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가결합이고;

n과 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;

M은 -CR¹¹=CR^11a-, 아릴 또는 -O-이고;

R¹¹과 R^11a는 독립적으로 수소, 또는 아릴로 임의로 치환된 C_1-6-알킬이고

E가 -CONR¹²R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²SO₂R¹⁴, -(CH₂)_V-NR¹²COR¹³, -(CH₂)_V-OR^13a, -(CH₂)_V-OCOR¹³, -CH(R¹²)R¹³, -(CH₂)_V-NR¹²-CS-NR¹³R¹⁴또는 -(CH₂)_V-NR¹²-CO-NR¹³R¹⁴이고,

상기식에서

R¹²와 R¹³은 독립적으로 수소 또는 할로겐, -CONR²²R²³, -N(R²²)R²³, -CF₃, 히드록실, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시카르보닐, C_1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 임으로 치환된 C_1-6-알킬이거나;

또는 R¹³은

이고,

상기식에서

Q는 -CH< 또는 -N< 이고,

K와 L은 독립적으로 -CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -NR²⁶- 또는 원자가결합이고,

상기식에서 R²⁶은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

t와 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^13a는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6알킬이고;

R²²와 R²³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

v와 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, D가 3-(1-아미노에틸)페닐, 4-아미노-4-에틸헥스-1-엔일, (1E)-2-(아제티딘-3-일)에텐일, 피페리딘-4-일리덴일, 2-메필피페리딘-4-일, 2-메틸피페리딘-3-일, 2-메틸피페리딘-5-일, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸, 4-아미노시클로헥실, 2-피페리딜메톡시메틸, 4-피페리딜옥시메틸, 2-(2-아미노-2-메틸프로필)시클로프로필, (((2R)-피롤리딘-2-일)메톡시)메틸, (1E)-4-아미노-1-벤질-4-메틸펜트-1-엔일, (1E)-4-아미노-4-메틸펜트-1-엔일, (2-아미노-2-메틸프로폭시)메틸, (2S)-(2-피롤리딘일)메톡시메틸, (2R)-(2-피롤리딘일)메톡시메틸, (1E)-4-아미노-2,4-디메틸펜트-1-엔일, (1E)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-1-엔일, (1Z)-4-아미노-4-메틸펜트-1-엔일, (1E)-4-((2R)-

2-히드록시프로필아미노)-4-메틸펜트-1-엔일, (2-아미노부톡시)메틸, 3-(1-아미노에틸)페닐, 3-아미노메틸페닐, 3-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐, 2-(1-아미노시클로프로필)에텐일, 3-(1-아미노시클로부틸)-1-프로펜일, 3-(1-아미노시클로프로필)-1-프로펜일 또는 2-(1-아미노시클로부틸)에텐일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, E가 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 2-메톡시에틸카르바모일, (2S)-2-히드록시프로필카르바모일, (2R)-2-히드록시프로필카르바모일, (시클로프로필메틸)카르바모일, (2-(아세톡시)-2-메틸프로필)카르바모일, 페닐에틸카르바모일, 4-피리딜카르바모일, (3-아세톡시프로필)카르바모일, (3-히드록시프로필)카르바모일, 메틸술포닐아미노메틸, ((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일, 3-시클로프로필티오우레이도, N-메틸-N-(메틸술포닐아미노)메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 시클로프로필카르바모일, ((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 메틸술포닐아미노메틸, 2,2-디메틸-3-히드록시프로필카르바모일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, N-메틸-N-(3-(디메틸아미노)프로필)카르바모일, N-(N,N-디메틸카르바모일)-N-메틸카르바모일, N-(카르바모일메틸)카르바모일 또는 3-시클로프로필티오우레이도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R¹과 R²가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, a와 b가 독립적으로 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, G가 수소, -O-(CH₂)_k-R²⁷,

이고;

J는 수소, -O-(CH₂)₁-R³²,

이고;

상기식에서 R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵및 R³⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알콕시이고;

k와 l는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵및 R³⁶가 수소, 할로겐, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드 또는 그것의 염산염,

(2E)-3-(3-아제티딘일)아크릴산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-(피페리딘-4-일리덴)아세트산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-(2-아미노-2-메틸프로필)시클로프로판카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-(2-아미노-2-메틸프로폭시)아세트산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-메틸피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-메틸피페리딘-3-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-메틸피페리딘-5-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

4-아미노시클로헥산카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(벤질카르바모일)-

2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(페네틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(아세틸아미노메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(메틸술포닐아미노메틸)-2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((시클로프로필-메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2-메톡시-에틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((N-테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-2-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸-아미노)-N-메틸-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-페닐-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((2-테트라히드로푸란일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-벤질옥시-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-(시클로프로필메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)-프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)메틸아미노)-N-((1R)-2-(2-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-((1R)-2-(4-플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 ((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)-1,1-디메틸에틸아세테이트,

(2E)-5-아미노-2-벤질-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)

-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)-3-(1-나프틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)N-메틸아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸-아미노)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-(((테트라히드로푸란-2-일)-메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드,

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트 또는 그것의 염산염,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-히드록시프로필-카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드, 또는 그것의 아세트산염,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드, 또는 그것의 염산염,

N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-{[(2-피페리디닐)메톡시]아세틸}아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

4-아미노시클로헥산카르복실산 N-메틸-N-((1R)-1-[N-메틸-N-{(1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸}카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)아미드, 또는 그것의 아세트산염,

(2R)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-[{피페리딘-4-일옥시}아세틸]아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 N-{1-[N-메틸-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드, 또는 아세트산염,

(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-히드록시프로필아미노)-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-벤질-2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-5-메틸-N-메틸헥스-2-엔아미드,

3-(1-아미노에틸)벤조산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

5-아미노-5-메틸-헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

(4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-(1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

5-아미노-5-메틸-헥스-2-엔산 ((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-아미노부톡시)아세틸]-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐]-N-메틸아미노)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드,

(2R)-N-메틸-2-(N-메틸-N-((2R)-2-(N-메틸-N-((((2S)-피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-3-페닐프로피온아미드,

3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노)프로필 아세테이트,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2R)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-[{피페리딘-4-일옥시}아세틸]아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-2-(N-메틸-N-{[(2-피페리디닐)메톡시]아세틸}아미노)-3-(2-나프틸)프로핀아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-나프틸)-

1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(1-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(4-메톡시페닐)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-페닐에틸)아미드,

1-((2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오일)-N-메틸 아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-2-벤질-4-에틸세미-카르바지드,

1-((2R)-2-(N-(((2R)-피롤리딘-2-일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-2-벤질-4-에틸 세미카르바지드,

1-((2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-2-벤질-4-에틸세미카르바지드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-

(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((

1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티오펜-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-(2-페닐-1-

(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(1-나프틸)에틸)아미드,

5-아미노-3,5-디메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-메틸-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(티엔-2-일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

5-메틸아미노-헥스-2-엔산((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

5-메틸아미노-헥스-2-엔산((1R)-1-(((1R)-2-페닐-1-에틸카르바모일에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-히드록시프로필카르바모일)-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산(1-{[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸카르바모일에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)메틸아미드,

(2Z)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-메틸카르바모일-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,

(2R)-2-(N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-벤질-2-(3-시클로프로필티오우레이도)에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-[{2-아미노-2-메틸프로폭시}아세틸]-N-메틸아미노)-N-((1R)-1-(디메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-2-페닐-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)헥스-2-엔아미드, 및 그것의 아세트산염,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(시클로프로필카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)-부트-2-엔산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)에틸)-N-메틸아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-(((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드,

3-(1-아미노메틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에닐)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(2-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에닐)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온-아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)-프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)-벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤조[b]티오펜-3-일)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드;

(2R)-2-(N-((2-아미노-2-메틸프로폭시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(벤질옥시)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)카르바모일)-2-(벤질옥시)에틸)아미드,

3-(1-아미노에틸)-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-에틸)카르바모일)-2-(비펜-4-일)에틸)벤즈아미드,

3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-카르바모일)-2-(비페닐-4-일)에틸)벤즈아미드,

(2R)-2-(N-((2-아미노부톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2R)-2-(N-((((2S)-2-피롤리딘일)메톡시)아세틸)-N-메틸아미노)-N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(비페닐-4-일)프로피온아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-((N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노)메틸)-2-(2-티에닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)헥스-2-엔아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-N-에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(N,N-디메틸카르바모일메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드, 또는

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(카르바모일메틸)카르바모일)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,

또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,

로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성 성분으로서 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어진 약학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 약 10 내지 약 200mg으로 이루어진 단위투여량 형태의 조성물.
뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 약학적 조성물로서, 조성물이 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성성분으로서 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 경구, 경비, 경피, 폐, 또는 비경구 투여용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법으로서, 방법이 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 또는 전술한 조성물 청구항들중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
성장률, 성장범위, 젖생성 및 양털생성을 증가시키거나 질병을 치료하는 방법으로서, 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 또는 전술한 조성물 청구항들중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 효과적인 양이 약 0.0001 내지 약 100mg/kg체중/일, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 50mg/kg체중/일의 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 경구, 경비, 경피, 폐, 또는 비경구 경로로 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
약물의 제조에 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 약물의 제조에 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적로 허용될 수 있는 염의 사용.
성장률, 성장범위를 증가시키도록 또는 동물의 젖과 양털 생성을 증가시키도록 동물에 투여하기 위한 또는 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적로 허용될 수 있는 염의 사용.
고령의 환자에서 성장호르몬 방출 자극치료; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용의 예방, 골다공증의 예방과 치료, 면역계의 자극, 상처치료의 가속화, 뼈의 골절상 치료의 가속화, 성장지연증의 치료, 성장지연증으로부터 유발된 신부전증의 치료, 성장호르몬 결핍 아이들을 포함하는 생리학적 짧은 체세와 만성적 질병과 연관된 짧은 체세의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연증의 치료, Prader-Willi 증후군 및 터너증후군과 연관된 성장지연증 치료; 화상 환자의 회복의 가속화와 입원의 감소; 자궁내 성장지연증, 골격 이형증, 부신피질기능항진 및 쿠싱 증후군의 치료; 맥동하는 성장호르몬 방출의 유발; 스트레스성 환자에서 성장호르몬 복위, 골연골이형성증, Noonan 증후군, 정신분열병, 억울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처치료 및 정신사회 탈취의 치료, 폐동맥 기능장애와 환기기구 의존상태의 치료, 주요 수술후 단백질 이화성 반응의 감쇠, 악액질 감소 및 암 또는 AIDS같은 만성적 질병에의해 유발된 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬세포증을 유발하는 과인슐린증의 치료, 배란 유도 보조치료; 흉선 발달의 자극과 나이에 연관된 흉선 기능의 약화 예방, 면역억압환자의 치료, 근력과 근운동력의 개선, 피부 두께, 신진대사 항상성, 허약한 고령의 환자에서의 신장 항상성의 유지, 조골세포, 뼈성형 및 연골성장의 자극, 동물류에서의 면역계의 자극과 동물류에서의 노화질병치료, 가축류에서 성장촉진 및 양털성장의 자극용 약물의 제조에 전술한 화합물 청구항들중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용.