KR19990064052A

KR19990064052A - 석신이미드 및 말레이미드 사이토카인 억제제

Info

Publication number: KR19990064052A
Application number: KR1019980702531A
Authority: KR
Inventors: 조지 더블유 밀러; 메리 쉬르
Original assignee: 솔 제이. 배러; 셀진 코오퍼레이션
Priority date: 1995-10-06
Filing date: 1996-10-04
Publication date: 1999-07-26
Anticipated expiration: 2016-10-04
Also published as: SK44698A3; PT862552E; CA2233975A1; ES2206600T3; FI980776A0; JPH11513387A; PL326063A1; DE69629716D1; CZ105398A3; EP0862552B1; KR100345826B1; HK1017885A1; AU7387396A; JP3226546B2; DE69629716T2; WO1997012859A1; RU2176242C2; FI119690B; HUP9902034A2; US5658940A

Abstract

신규한 석신이미드 및 말레이미드는 종양 괴사 인자 α의 억제제로서, 악태증, 내독소증 쇼크, 레트로바이러스 복제, 천식 및 염증 상태를 치료하는데 이용될 수 잇다. 전형적인 구체예는 3-(3',4',5',6'-테트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트이다.

Description

석신이미드 및 말레이미드 사이토카인 억제제

본 발명은 포유동물에 있어서 TNFα 수준을 감소시키는 방법과 포스포디에스터라제를 억제하는 방법, 그리고 이러한 방법에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

TNFα, 즉 종양괴사인자 (tumor necrosis factor)α 는 여러 가지 면역자극인자에 응답하여, 주로 단핵 식세포에 의해 방출되는 사이토카인이다. 동물이나 인간에게 투여될 경우, TNFα는 급성 감염이나 쇼크 상태에서 관찰되는 것과 유사한 염증, 발열, 심장혈관 효과, 출혈, 응혈 및 급성 상반응을 일으킨다.

과도하거나 비조절적인 TNFα 생산은 여러 가지 질병과 관련이 있는 것으로 추정된다. 여기에는 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군 (Tracey 외,Nature 330, 662-664 (1987) 및 Hinshaw 외,Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); 악태증 (cachexia) (Dezube 외,Lancet.335(8690), 662 (1990)); 및 해당 환자의 폐 흡입액에서 TNFα 농도가 12,000 pg/ml 과량으로 검출된 바 있는 성인의 호흡기 고통 증후군 (ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome) (Milar 외,Lancet 2(8665) 712-714 (1989))이 포함된다.

TNFα는 관절염을 비롯한 골 흡수 질환과 관련이 있는 것으로 보이는데, 이 경우 TNFα가 활성화되면 백혈구가 골 흡수 활성을 나타내는 것으로 결정되었으며, 관련 자료에 따르면 TNFα는 이러한 활성에 어떤 역할을 하는 것으로 추정된다 (Bertolini 외,Nature 319, 516-518 (1986) 및 Johnson 외,Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). TNFα는 파골세포 형성 촉진과 조골세포 기능의 억제와 결합된 활성을 통해, 생체외 및 생체내에서 골 흡수를 촉진하고 골 형성을 억제하는 것으로 결정되어져 왔다. 비록 TNFα가 관절염을 비롯한 많은 골 흡수 질환과 관련이 있을지 모르지만, 가장 큰 연관 관계는 종양 또는 호스트 조직에 의한 TNFα의 생산과 과칼슘혈증과 관련한 악성 증상일 것이다 (Calci. Tissue Int. (US46(Suppl.), S3-10 (1990)). 이식물 대 호스트 질환에 있어서, 혈청 중 TNFα 농도의 증가는 급성 동종 골수 이식물에 따른 주요 합병증과 관련이 있다 (Holler 외,Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)).

뇌 말라리아는 혈액 중 TNFα의 높은 농도와 관련된 치명적인 과급성 (hyperacute) 신경성 증후군으로서 말라리아 환자에게서 발생하는 가장 심각한 합병증이다. 혈청 TNFα의 농도는 이 질병의 위중도와 말라리아에 급성 감염된 환자의 예후와 직접적인 관련이 있었다 (Grar 외,N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1980)).

TNFα는 또한 만성 폐렴 질환과도 관련이 있다. 실리카 입자가 침적되면 규폐증에 이르게 되는데, 이 질환은 섬유 반응에 의한 진행성 호흡 부전 질환이다. TNFα에 대한 항체는 쥐에 있어서 실리카-유도성 폐 섬유증을 완벽하게 차단해준다 (Pignet 외,Nature,344: 245-247 (1990)). 실리카 및 석면에 의해 유도된 섬유증 동물 모델에로부터, 혈청 및 분리된 대식세포에서 TNFα이 높은 수준으로 생산된 것으로 입증된 바 있다 (Bissonnette 외,1Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). 폐 유육종 환자로부터의 폐포 대식세포 역시 정상 기증자의 대식세포의 경우와 비교해서 TNFα를 대량으로 자연발생적으로 방출하는 것으로 밝혀졌다 (Baughman 외,J. Lab. Clin. Med.115(1), 36-42 (1990)).

TNFα는 또한 재관류 (reperfusion) 손상이라 불리우는 재관류에 따른 염증 반응과도 관련이 있으며, 혈류 손실 후 조직 손상의 주요 원인이다 (Vedder 외, PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFα는 또한 상피 세포의 특성을 변경시키며, 조직 인자 전-응고 활성을 증가시키고, 트롬보모듈린의 발현을 다운-조절할 뿐 아니라 항 응혈 단백질 C 경로를 억압하는 등의 여러 가지 전-응고 활성을 갖는다 (Sherry 외,J. Cell Biol.107,1269-1277 (1988)). TNFα는 그의 생성 초기 단계에 (염증 초기 단계 동안) 염증전 활동을 하는데, 이로 인해, 심근경색, 발작 및 순환기계 쇼크를 비롯한 (그러나 이에 한정되지 않음) 몇몇 중요한 질환에 있어서 조직 손상의 중개자가 된다. 이 중에서도 특히 중요한 것으로, 상피세포 상의 상피 백혈구 부착 분자 (ELAM: endothelial leukocyte adhesion molecule) 또는 세포간 부착 분자 (ICAM: intercellular adhesion molecule)와 같은, 부착 분자들의 TNFα-유도성 발현을 들 수 있을 것이다 (Munro 외,Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).

또한, TNFα는 현재 HIV-1의 활성화를 포함한 레트로바이러스 복제의 유력한 활성화제인 것으로 알려져 있다 (Duh 외,Proc. Nat. Acad. Sci.86, 5974-5978 (1989); Poll 외,Proc. Nat. Acad. Sci.87, 782-785 (1990); Monto 외,Blood 79,2670 (1990); Clouse 외J. Immunol. 142, 431-438 (1980); Poll 외,AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS는 인체 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의한 T 임파구의 감염에 의한 것이다.

세가지 이상의 유형 또는 균주가 동정되었는데, HIV-1, HIV-2 그리고 HIV-3이 그들이다. HIV 감염 결과, T-세포 매개 면역성이 손상을 입어 감염자들에게 심각한 기회성 감염 및/또는 흔치 않은 종양이 발생된다. T 임파구에 HIV가 들어가기 위해서는 T 임파구가 활성화되어야 한다. HIV-1 및 HIV-2와 같은 다른 바이러스들은 T 세포의 활성화 후에 T 임파구를 감염시키며 이러한 바이러스 단백질 발현 및/또는 복제는 이러한 T 세포 활성화에 의해 매개 또는 유지된다. 일단 활성화된 T 임파구가 HIV에 감염되면, HIV 유전자 발현 및/또는 HIV 복제가 이루어지기 위해서는, T 임파구가 활성화된 상태로 유지되어야만 한다. 사이토카인, 특히 TNFα는 T 임파구 활성화를 유지하는 역할을 함으로써, 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질의 발현 및/또는 바이러스 복제와 연관되어 있다. 따라서, HIV-감염자들에 있어서 사이토카인, 특히 TNFα의 생산을 예방, 제어 또는 억제함으로써 사이토카인 활성을 간섭하면, HIV 감염에 의해 야기되는 T 임파구 활성화의 유지를 제한시키는데 도움이 될 수 있다.

단구, 대식세포 및 쿠퍼 세포 및 신경교 세포와 같은 관련 세포들 역시 HIV 감염의 유지와 연관되어 있는 것으로 추정된다. T 세포와 마찬가지로 이들 세포들 역시 바이러스 복제의 표적으로서, 바이러스 복제 수준은 이들 세포의 활성화 상태에 의존한다 (Rosenberg 외,The Immunopathogenesis of HIV Infections, Acvances in Immunology,57(1989)). TNFα와 같은 사이토카인은 단구 및/또는 대식세포에 있어서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났고 (Poli 외,Proc. Natl. Acad. Sci.,87, 782-784 (1990)), 따라서, 사이토카인 생산 또는 활성을 예방, 제어, 또는 억제하면 상기 T 세포의 경우에서 언급한 것처럼 HIV 진행을 제한시키는데 도움이 된다. 계속된 연구에 의해 TNFα가 생체외 HIV 활성화에 있어서 공통 인자임이 밝혀졌으며, 세포의 세포질에서 발견되는 핵 조절 단백질을 통한 명확한 작용 메카니즘이 밝혀졌다 (Osborn 외,PNAS 86 , 2336-2340). 이러한 증거는 TNFα 합성 감소가 전사 감소에 이은 바이러스 생산 감소로 이어져, HIV 감염에 있어서 항 바이러스 효과를 내는 것으로 추정된다.

T 세포와 대식세포주에 있어서 잠복성 HIV의 HIV 바이러스 복제는 TNFα에 의해 유도될 수 있다 (Folks 외,PNAS 86, 2365-2368 (1989)). 바이러스의 조절 유전자 서열 (LTR)과의 결합을 통해 HIV 복제를 증진시키는, 세포의 세포질에서 발견되는 유전자 조절 단백질 (NFκB)을 활성화시키는 TNFα의 능력에 의해 이와같은 바이러스 유도 활성에 대한 분자 수준의 메카니즘이 제안되고 있다 (Osborn 외,PNAS 86, 2336-2340 (1989)). AIDS 관련 악태증에 있어서는 환자로부터의 말초 혈액 단구 중 자연발생적인 높은 수준의 TNFα 생산과 혈청 TNFα의 증가가 관찰된다 (Wright 외,J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)).

TNFα는 이상 언급한 바와 같은 유사한 이유에 의해, 시토메갈리아 바이러스 (CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스계 바이러스와 같은 기타 바이러스 감염에 있어서도 다양한 역할을 하는 것으로 추정되어 왔다.

따라서, TNFα의 생산이나 활성화를 예방, 제어, 또는 억제는 (예컨대 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 의해), 여러 가지 염증성, 감염성, 면역성 또는 악성 질환의 유력한 치료 전략이 될 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 질환에는 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소증 쇼크, 혈액동태성 쇼크 및 패혈 증후군, 후 허혈 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 건선, 울혈성 심장마비, 섬유증 질환, 악태증, 이식 거부증, 암, 자기면역 질환, AIDS에 있어서 기회성 감염, 류마치스양 관절염, 류마치스양 척추염, 골관절염, 기타 관절염 증상, Crohn씨 병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신 루푸스 홍반성 낭창, 나병 ENL, 방사능 손상, 천식, 및 과독성 폐포 손상이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. TNFα의 효과를 억압하기 위한 노력에는 덱사메타손 및 프레드니솔론과 같은 스테로이드제를 사용하는 것부터, 폴리클로날 항체와 모노클로날 항체를 두가지 모두 사용하는 것이 포함된다 (Beutler 외,Science 234, 470-474 (1985); WO82/11383).

핵 인자 κB (NFκB)는 다상 유전성 (pleiotroic) 전사 활성화제이다 (Lenardo 외,Cell1989,58, 227-29). NFκB는 여러 가지 질환 및 염증 상태에 있어서 전사 활성화제로서 알려져 있으며 TNFα를 비롯한 사이토카인의 수준을 조절하고 또한 HIV 전사의 활성화제인 것으로 여겨지고 있다 (Dbaibo 외,Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh 외,Proc. Natl. Acad. Sci.1989,86, 5974-78; Bachelerie 외,Nature1991, 350, 709-12; Boswas, J. 외, Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786 ; Suzuki외, Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki 외, Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki 외, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov 외, 1990, 171, 35-47; 및 Staal 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). 따라서, NFκB 결합의 억제 또는 활성화에 의해 사이토카인 유전자(들)의 전사를 조절할 수 있으며 이러한 조정과 기타 메카니즘을 통해 많은 질병 상태를 억제하는데 도움이 될 수 있다. 본 발명에 청구되는 화합물은 핵 중에서 NFκB의 작용을 억제할 수 있으며 따라서 천식, 류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염, 기타 관절염 증상, 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편 대 호스트 질환, 소모성 질환, Crohn씨 병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 루푸스 홍반성낭창, ENL 나병, HIV, AIDS, 및 AIDS에 있어서 기회성 감염과 같은 다양한 질병 (이에 한정되지 않음)을 치료하는데 유용하다.

TNFα와 NFκB 수준은 상호적인 피드백 루프에 의해 영향을 받는다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 TNFα와 NFκB 두가지 모두의 농도에 영향을 미친다. 그러나 현재로서는, 본 발명의 화합물들이 어떻게 TNFα, NFκB, 또는 두가지 모두의 수준을 조절하는지 알 수 없다.

아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 (cAMP) 수준에 의해 많은 세포기능이 매개될 수 있다. 이러한 세포 기능은 염증 증상 및 천식, 염증, 및 기타 증상을 비롯한 여러 질환에 기여할 수 있다 (Lowe 및 Cheng,Drugs of the Future,17(9), 799-807, 1992). 염증성 백혈구에 있어서 cAMP가 증가하면 이들의 활성과 후속적인 염증 매개체의 방출이 억제되는 것으로 나타났다. 또한 cAMP의 농도가 증가하면 기도 평활근이 이완된다.

cAMP 불활성화의 주요 세포 메카니즘은 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스터라제 (PDE)라고 불리우는 이소엔자임 (isoenzyme) 부류에 의한 cAMP의 분해에 의한 것이다 (Beavo 외 Reitsnyder,Trends in Pharm.,11, 150-155, 1990). 일곱가지 PDE가 알려져 있다. 예컨대, PDE 타잎 IV의 억제는 특히 기도 형활근의 이완과 염증성 매개자 방출의 억제 두가지 모두에 효과적이다 (Verghese 외,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,272(3), 1313-1320, 1995). 따라서, PDE IV를 특이적으로 억제하는 화합물은 심장-혈관 또는 항-혈소판 효과와 같은 원치 않는 부작용을 최소화하면서 바람직한 염증 억제와 기도 평활근 이완 효과를 나타낼 것이다. 현재 이용되는 PDE IV 억제제는 허용가능한 치료량 수준에서는 선택적인 작용을 할 수 없다.

본 발명의 화합물은 포스포디에스터라제, 특히 PDE III 및 PDE IV의 억제, 및 그에 의해 매개되는 질병 상태를 치료하는데 유용하다.

본 발명은 이하에 보다 상세히 설명되는 비-폴리펩티드 이미드 화합물들이 TNFα의 활동을 억제한다는 발견에 기초한 것이다.

본 발명은 다음 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:

(식 중, R¹은 -CH₂-, -CH₂CO-, 또는 -CO-;

R²및 R³는 함께 (i) 탄소 원자 1 내지 10개의 하나 이상의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌, (ii) 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 두 개의 치환기로 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 탄소 원자 1 내지 3개의 알킬 치환 또는 비치환 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 노르보닐, 페닐 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자 5 내지 10개의 2가의 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 알킬;

R⁴는 (i) 탄소 원자 4 내지 8개의 직쇄 또는 가지달린 비치환 알킬; (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄, 분지 또는 사이클릭 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 5 내지 10개의 사이클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로알킬, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 예컨대 피리딘 및 피롤리딘과 같이 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 4 내지 10원환의 헤테로사이클;

R⁵는 -COX, -CN, -CH₂COX, 탄소 원자 1 내지 5개의 알킬, 아릴, -CH₂OR, -CH₂아릴, 또는 -CH₂OH이고,

여기서 X는 NH₂, OH, NHR, R 또는 OR⁶,

R은 저급 알킬이며;

R⁶는 알킬 또는 벤질임)

본문에서 알킬이라 함은 1가의 직쇄 또는 가지달린 탄화수소 사슬이다. 달리 언급하지 않는 한, 이러한 사슬은 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등을 들 수 있다. "저급" 알킬기라 함은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기이다. 동일한 탄소 함량이 "알칸" 및 "알콕시"와 같은 파생어들에도 적용된다.

본문에서 사이클로알킬 (또는 사이클릭 알킬)이라 함은 1가의 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 사슬이다. 달리 언급하지 않는 한, 이러한 사슬은 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥티, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 사이클로트리데실, 사이클로테트라데실, 사이클로펜타데실, 사이클로헥사데실, 사이클로헵타데실, 사이클로옥타데실, 사이클로 테르펜 등을 들 수 있다. "저급" 사이클로알킬기에는 탄소 원자 3 내지 6개가 포함될 것이다. 동일한 탄소 함량이 "사이클로알칸" 및 "사이클로알콕시"와 같은 파생어에도 적용된다.

본문에서 치환 아미노라 함은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 페닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된 1가의 아민을 의미한다.

본 발명의 대표적인 화합물로는 다음을 들 수 있다:

메틸 3-석신이미딜-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-석신이미딜-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-석신이미딜-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트,

에틸 3-석신이미딜-(3,4-디에톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-석신이미딜-(4-메톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-(시스,1,2,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트,

3-(시스-1,2,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드,

메틸 3-(시스-1,2,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-에톡시페닐)프로피오네이트,

에틸 3-(시스-헥사히드로프탈이미도)-3-(3,4-에톡시페닐)프로피오네이트,

프로필 3-(시스-헥사히드로프탈이미도)-3-(3-시아노페틸)프로피오네이트,

에틸 3-(4'-아미노-시스-헥사히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트,

3-(4'-아미노-시스-헥사히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴,

에틸 3-말레이미드-3-(3,4-디에톡시페닐)프로피오네이트,

3-말레이미도-3-(3,4-디에톡시페닐)프로피온아미드,

메틸 3-(4-아미노-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-(3-아미노-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디에톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트,

메틸 3-(3-아미노-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오네이트, 및

3-(3-아미노-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3-히드록시페닐)프로피니트릴.

가장 바람직한 본 발명의 화합물은 R⁴가 아릴이고 R⁵가 CH₂CO₂CH₃, CN, 또는 CH₂CONH₂인 화합물이다.

본 발명의 화합물들은 자격을 갖춘 전문가의 감독 하에, TNFα의 바람직하지 못한 효과를 억제하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 항생제, 스테로이드제를 비롯한 기타 치료제들과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게경구, 직장 또는 비경구 투여될 수 있다. 경구용 투여제에는 정제, 캡슐제, 당의정, 및 유사 형상의 압축 제형이 포함된다. 20 - 100 mg/ml를 함유하는 등장염 용액을 비경구 투여에 이용할 수 있으며 이에는 근육내, 체강내 (intrathecal), 정맥내 및 동맥내 투여 경로가 포함된다. 직장 투여는 코코아 버터와 같은 통상적인 담체로 조성된 좌제를 사용함으로써 시행할 수 있다.

복용 방식은 환자 개인에 따른 용도, 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태, 및 요구되는 반응에 따라 조절되어야 하지만, 일반적으로 1일 1회 또는 수회로 나누어 필요에 따라 약 1 내지 약 500 mg/1일의 양으로 복용한다. 일반적으로, 초기의 치료 방식은 본 발명의 화합물에 의한 다른 TNFα 매개 질환 상태에 대한 TNFα 활성을 간섭시키는데 효과적인 것으로 알려진 방식과 동일하게 할 수 있다. 치료된 대상자들의 T 세포 숫자와 T4/T8 비율 및/또는 역전사효소 또는 바이러스 단백질의 수준과 같은 바이러스 감염도 측정, 및/또는 악태증이나 근육 퇴행과 같은 사이토카인-매개성 질환 관련 문제점의 진행 여부들을 정기적으로 체크한다. 정상적인 치료 경과 후에 아무런 효과가 관찰되지 않으면, 사이토카인 활성 간섭제의 투여량을 예컨대 1주일에 약 50% 정도 증가시킨다.

본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스 또는 바이러스성 결막염 등과 같이 과도한 TNFα 생산에 의해 매개 또는 악화된 국소 질환의 치료 또는 예방에 국소적으로 이용될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 TNFα 생산의 예방 또는 억제를 필요로 하는 인간 이외의 포유동물의 수의학적 치료에도 이용될 수 있다. 동물에 있어서 치료 또는 예방하고자 하는 TNFα 매개성 질환에는 상기한 바와 같은 질병이 포함되며 특히 바이러스 감염을 들 수 있다. 예컨대 고양이과의 면역결핍 바이러스, 말의 감염성 빈혈 바이러스, 염소의 관절염 바이러스, 비스나 바이러스, 및 매디 바이러스 뿐만 아니라 렌티바이러스를 들 수 있다.

본 발명 화합물들 중 어떤 것들은 키랄 중심을 가지므로 광학 이성체로서 존재할 수 있다. 이 이성체들의 두가지 라세메이트 모두와 개별적인 이성체, 그리고 입체이성체들 역시 두 개의 키랄 중심을 가질 경우, 본 발명의 범위에 속한다. 라세메이트들은 그대로 사용될 수도 있고 키랄 흡수제를 사용하는 크로마토그래피에 의해 기계적으로 각각의 개별적인 이성체로 분리하여 사용될 수도 있다. 다른 경우, 개별적인 이성체들을 키랄 형태로 제조하거나 또는 10-캄포설폰산, 캄포산, 알파-브로모캄포산, 메톡시아세트산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등과 같은 각각의 에난티오머와 같은 키랄 산과의 염을 형성시킴으로써 혼합물로부터 화학적으로 분리시킨 다음, 분해된 염기 하나 또는 두 개 모두를 유리화시키고, 임의로 이 단계를 반복하여 한쪽만을 얻거나 또는 두가지 모두를 >95%의 광학 순도 형태로 얻을 수 있다.

본 발명 화합물들의 TNFα 생산 예방 또는 억제 능력은 기술분야의 공지 방법에 의해 간편하게 분석될 수 있다. 예컨대, LPS 촉진 PBMC에 있어서의 TNFα 억제 분석을 다음과 같이 수행하였다:

PBMC 분리: Ficoll-Hypaque 밀도 원심분리에 의해 정상적인 기증자로부터 PBMC를 수득하였다. 세포를 10% AB + 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보강된 RPMI 배지 중에서 배양하였다.

PBMC 현탁액: 약제를 DMSO (Sigma Chemical)에 용해시키고, 보강 RPMI에서 추가 희석시켰다. PBMC 현탁액 중 약제 존재 또는 부재 하의 최종 DMSO 농도는 0.25 중량%였다. 50 μg/mL에서 시작하여 약제를 하프-로그 희석으로 분석하였다. LPS를 첨가하기 한 시간 전에 약제를 96-웰 플레이트중 PBMC (10⁶세포/mL)에 첨가하였다.

세포 자극: 약제 존재 또는 부재 하에 PBMC (10⁶세포/mL)를살모넬라 미네소타 (Salmonella minnesota)R595 (List Biological Labs, Campbell, CA)로부터의 LPS 1 μg/mL으로 처리함으로써 자극하였다. 이어서 세포들을 37℃에서 18-20시간 동안 인큐베이션시켰다. 상등액을 취하여 그의 TNFα 수준을 즉시 분석하거나 또는 분석 전까지 -70℃에서 (4일 이하) 동결 저장하였다.

사이토카인 측정: 상등액 중의 TNFα의 농도는 제조자의 지침에 따라 인간의 TNFα ELISA 키트 (ENDOGEN, Boston, MA)를 이용함으로써 측정하였다.

본 발명의 화합물은 이미드의 일반적인 공지 제법을 이용하여 제조할 수 있다. 일반적인 반응도는 다음과 같이 표시된다:

다음의 실시예들은 본 발명의 본질을 더욱 상세히 설명해 줄 것이나, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 것이지, 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

N-[1-(3,4-디메톡히페닐)-2-카르보메톡시-메탄]-3=카르복시프로피온아미드.

메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 무수 석신산 (0.50 g, 5.0 mmol)과 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 염산염 (1.38 g, 5.0 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 3 - 4분 후 혼합물이 균질해졌다. 이 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. TLC (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드, UV, I₂)로 반응 경과를 모니터링하였다. 생성물과 출발 물질은 유사한 Rf 값을 가졌으나 출발물질은 요오드로 암황색으로 염색되었다. 이 용액을 5N 염산 수용액 (15 mL)과 물 (10 mL)로 연속 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 농축시켜 생성물 1.2 g (70%)이 백색 포말형태로 얻어졌다;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.04-6.89 (m, 1H), 6.88-6.72(m, 3H), 5.93-5.25(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.01-2.71 (m, 2H), 2.76-2.39 (m, 4H);¹³C NMR (CDCl₃) δ 176.2, 171.8, 171.4, 149.0, 148.5, 132.8, 118.2, 111.2, 109.9, 55.9, 51.9, 48.6, 39.8, 30.7, 29.5.

메틸 3-석신이미딜-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트.

무수 아세트산 (8 ml) 중 아세트산 나트륨 (0.07 g, 0.9 mmol)과 N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카르보메톡시-메탄]-3-카르복시프로피온아미드 (0.61 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 30분간 환류시켰다. TLC (10% 메탄올/메틸렌 클로라이드, UV)로 반응 경과를 모니터링하였다. 반응은 30분 후 완결되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 에테르 (25 mL)로 추출하고 중탄산나트륨 (25 ml), 염수 (10 mL), 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (10 mL) 포화 수용액의 순서로 연속 세정하였다. 에테르층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 농축시켜 조질의 생성물 0.36 g을 갈색 오일로서 얻었다. 이 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 생성물 0.23 g (40%)을 오일로서 얻고 이를 응고 및 냉장시켜 백색 고체로 얻었다;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.18-7.01 (m, 2H), 6.90-6.74(m, 1H), 5.68-5.54(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.62(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.22-3.04 (m, 1H), 2.65 (s, 4H);¹³C NMR (CDCl₃) δ 177.1, 171.1, 148.9, 148.8, 130.5, 120.5, 111.3, 110.9, 55.9, 55.8, 51.9, 51.4, 34.8, 27.9; C₁₆H₁₉NO₆분석. 이론치; C, 59.81, H, 5.96; N, 4.36. 실측치; C, 60.00, H, 5.98, N, 4.26.

실시예 2

메틸 3-(시스-1,2,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트.

아세트산 20 mL 중 무수 시스-1,2,5,6-테트라히드로프탈산 (0.76 g, 5.0 mmol), 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 염산염 (1.48 g, 5.0 mmol), 및 아세트산 나트륨 (0.41 g, 5.0 mmol)의 교반 혼합물을 N₂분위기 하에 20 시간동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 25 ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 이어서 25 ml의 포화 중탄산나트륨을 수회 첨가하여 얻어진 혼합물을 30분간 교반하였다. 오렌지색 상을 분리하여 건조 (황산나트륨), 및 진공 농축시켜 조질의 생성물을 오일로서 얻었다. 이 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1/9 에틸 아세테이트/헥산) 처리하여 메틸 3-(시스-1,2,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트 0.85 g (46%)을 고체로서 얻었다; 융점 100-101.5℃;¹H NMR (CDCl₃/TMS)δ 7.00 (m, 2H), 5.83(m, 2H), 5.77(dd, J=10.0, 5.9Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 6H, 2 OCH₃), 3.62 (dd, J=10.0, 16.4Hz, 1H), 3.64(s, 3H,OCH₃), 3.10(dd, J=16.4, 5.9Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.62-2.45(m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H);¹³C NMR (CDCl₃/TMS)δ 180.0, 179.7, 170.3, 148.8, 130.6, 127.6, 127.5, 120.1, 111.0, 110.8, 55.8, 55.8, 51.8, 51.4, 38.8, 35.3, 23.5, 23.4; TLC (1/9 EtOAc/헥산, UV), R_f= 0.34, C₂₀H₂₃NO₆분석 이론치 C, 64.33; H, 6.21; N, 3.75. 실측치 C, 64.29; H, 6.19; N, 3.68.

실시예 3

메틸 3-(시스-헥사히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트.

20 mL 아세트산 중 무수 1,2,5,6-헥사히드로프탈산 (0.77 g, 5.0 mmol), 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 염산염 (1.38 g, 5.0 mmol), 및 아세트산 나트륨 (0.40 g, 4.9 mmol)의 교반 혼합물을 N₂하에서 20분간 가열환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 25 mL로 희석한 다음 포화 중탄산나트륨 25 mL를 수차례 첨가하여 얻어진 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기상을 분리, 건조 (황산나트륨) 및 농축하여 조질의 생성물을 오일로서 얻었다. 이 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1/9 EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 3-(시스-헥사히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 0.72 g (38%)을 회백색 고체 (왁스)로서 얻었다; 융점 92.5-95℃;¹H NMR (CDCl₃/TMS)δ 7.02 (m, 2H, Ar), 6.65(m, 2H, Ar), 5.56(dd, J=5.5, 10.5Hz, 1H, CHN), 3.86 (2s, 6H, 2 OCH₃), 3.74 (dd, J=16.5, 10.5Hz, 1H), 3.66(s, 3H, OCH₃), 3.08(dd, J=16.5, 1H, CHCO), 2.77 (m, 2H, 브리지헤드 Hs), 1.87-1.55(m, 4H), 1.5-1.2 (m, 4H);¹³C NMR (CDCl₃/TMS)δ 179.5, 179.4, 171.1, 148.9, 148.8, 130.9, 120.1, 111.1, 111.9, 55.9, 55.8, 51.8, 51.0, 39.6, 35.2, 23.6, 23.5; 21.6; TLC (1/9 EtOAc/헥산, UV), R_f= 0.36, C₂₀H₂₅NO₆분석 이론치 C, 63.99; H, 6.71; N, 3.73. 실측치 C, 63.89; H, 6.81; N, 3.61.

실시예 4

메틸 N-(말레산)-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로피오네이트.

메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 메틸 3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로피오네이트 염산염 (1.38 g, 5.00 mmol)과 무수 말레산 (0.49 g, 5.0 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 0.75 mL(5.4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0.5 N 염산 (15 mL)과 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조 (황산 나트륨) 및 농축시켜 생성물 1.59 g (94%)을 백색 포말로서 얻었다;¹H NMR (dmso-d₆, 250 MHZ)δ 14.27 (br s, 1H), 9.35 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.05-6.80 (m, 3H), 6.38 (d, J=12.4Hz, 1H), 6.26 (d, J=12.3Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.85 (m, 2H);¹³C NMR (dmso-d₆, 250 MHZ) 170.4, 165.9, 164.2, 148.7, 148.2, 133.2, 132.4, 118.6, 111.6, 110.6, 55.5, 51.5, 49.7.

메틸 3-말레이미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트.

무수 아세트산 7.5 mL 중 메틸 N-(말레산)-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로피오네이트 (1.0 g, 1.5 mmol)과 아세트산 나트륨 (1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 20분간 가열환류시켰다. 냉각 (10℃)된 반응 혼합물을 얼음물 50 ml에 붓고 15분간 교반한 다음 디에틸 에테르 50 mL로 추출하였다. 에테르 층을 중탄산나트륨 (20mL)과 염수 (20mL)로 연속 세정하였다. 에테르 층을 황산나트륨으로 건조 및 진공농축시켜 밝은 갈색 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (1/1 에틸 아세테이트/헥산, 실리카 겔)로 정제하여 생성물 0.47 g (50%)을 왁스상으로 얻었다; 융점 75-65℃;¹H NMR (dmso-d₆, 250 MHZ)δ 7.02 (m, 2H, Ar), 6.80 (m, 1H, Ar), 6.64 (s, 2H, 비닐), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.58 (m, 4H, CH, CO₂CH₃), 3.12 (dd, J=5.8, 16.5Hz, 1H);¹³C NMR (dmso-d₆, 250 MHZ): 170.9, 170.5, 149.0, 148.9, 134.0, 131.0, 120.1, 111.0, 110.9, 55.9, 55.8, 51.9, 50.7, 35.9, C₁₆H₁₇N₁O₆분석 이론치; C, 60.18; H, 5.37; N, 4.39. 실측치: C, 60.18; H, 5.40; N, 4.32.

실시예 5

메틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트.

아세트산 (10 mL) 중 무수 3,4,5,6-테트라히드로스탈산 (0.38 g, 2.5 mmol)과 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 염산염 (0.69 g, 2.5 mmol)의 교반 현탁액에 아세트산나트륨 (0.21 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 질소 분위기에서 하룻밤 환류시켰다. 아세트산을 진공 제거하여 오렌지색 오일을 얻고 이를 물 (5 mL)에 취해서 중탄산나트륨 포화용액을 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜 조질의 생성물 0.62 g을 황색 오일로서 얻었다. 이 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하고 얻어진 고체를 진공 건조시켜 (60℃, < 1 mm) 생성물 0.22 g (23%)을 담황색 고체로서 얻었다;¹H NMR (CDCl₃)δ 7.09-6.99 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 4H), 1.85-1.64 (m, 4H);¹³C NMR (CDCl₃)δ 171.1, 170.8, 148.9, 148.7, 120.1, 111.2, 110.9, 55.9, 55.8, 50.4, 36.1, 21.2, 19.9. C₂₀H₂₃NO₆분석 이론치: C, 64.33; H, 6.21; N, 3.75. 실측치: C, 64.25; H, 6.10, N, 3.70.

실시예 6

메틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오네이트.

무수 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 (0.61 g, 4.0 mmol)과 메틸 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트 (1g, 4 mmol)을 5분간 교반 혼합하였다. 이 용융 액체를 냉각시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 약간 불순한 고체 0.78 g을 얻었다. 고체를 재결정 (헥산/에틸아세테이트)시켜 생성물 0.6 g (39%)을 얻었다; 융점 104.5-106.0℃；¹H NMR (CDCl₃)δ 7.09-6.97 (m, 2H), 6.85-6.76 (m, 1H), 5.52 (dd, J=6.9Hz, 1H), 4.10 (q, J=7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (dd, J=9.8Hz, 1H0, 3.14 (dd, J=6.16Hz, 1H), 2.38-2.20 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.45 (t, J=7Hz, 3H);¹³C NMR (CDCl₃)δ 171.1, 170.8, 148.9, 148.1, 141.4, 131.5, 120.0, 112.5, 111.2, 64.3, 55.8, 51.8, 50.3, 36.1, 21.2, 19.9, 14.7. C₂₁H₂₅NO₆분석 이론치: C, 65.10; H, 6.50; N, 3.62. 실측치: C, 65.28; H, 6.46, N, 3.50.

실시예 7

1-(3,4,5,6-테트라히드로프탈이미도)-1-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로판

무수 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 (0.8 g, 5.0 mmol) 및 1-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로필아민 (1g, 5 mmol)을 5분간 함께 교반 및 용융시켰다. 용융 액체를 냉각시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 생성물 0.6 g (35%)을 오일로서 얻고 이를 응고시켰다. 융점 51.5-56.5℃;¹H NMR (CDCl₃) 7.16-6.94 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 1H), 4.90 (dd, J=7, 9.29Hz, 1H), 4.10 (q, J=7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.54.-2.09 (m, 6H) 1.89-1.64 (m, 4H), 1.45 (t, J=7Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.3Hz, 3H);¹³C NMR (CDCl₃) 171.1, 148.6, 147.9, 141.1, 132.7, 120.4, 112.7, 110.9, 64.2, 56.1, 55.7, 24.6, 21.2, 19.8, 14.7, 11.5. C₂₀H₂₅NO₄분석 이론치: C, 69.95; H, 7.34; N, 4.08. 실측치: C, 70.03; H, 7.11, N, 4.07.

실시예 8

활성 성분을 50 mg씩 함유하는 정제를 다음과 같은 방식으로 제조할 수 있다:

성분(정제 1000 개 당)

활성 성분 50.0 g

락토스 50.7 g

밀 전분 7.5 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g

탈크 5.0 g

마그네슘 스테아레이트 1.8 g

탈미네랄수 q.s.

고체 성분들을 먼저 0.6 mm 메쉬 폭의 체로 걸렀다. 활성 성분, 락토스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 절반의 전분을 혼합하였다. 또 다른 절반의 전분은 물 40 ml에 현탁시키고 이 현탁액을 물 100 ml 중 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 첨가하였다. 얻어진 페이스트를 상기 부서지기 쉬운 물질에 첨가하고, 필요시 물을 첨가하여 혼합물을 과립화하였다. 과립을 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2 mm 메쉬 폭의 체에 통과시킨 다음, 양쪽 면이 오목한 약 6 mm 직경의 정제로 압축성형하였다.

실시예 9

활성 성분을 각각 100 mg 함유하는 정제를 다음 방식으로 제조할 수 있다:

성분(정제 1000 개 당)

활성 성분 100.0 g

락토스 100.0 g

밀 전분 47.0 g

마그네슘 스테아레이트 3.0 g

고체 성분을 모두 0.6 mm 메쉬 폭의 체에 통과시켰다. 활성 성분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트 및 절반의 전분을 혼합하였다. 전분의 나머지 절반을 물 40 ml에 현탁시키고 이 현탁액을 비등수 100 ml에 첨가하였다. 얻어진 페이스트를 상기 부서지기 쉬운 물질에 첨가하고 필요한 경우 물을 첨가하여 혼합물을 과립화하였다. 과립을 35℃에서 건조한 다음 1.2 mm 메쉬 폭의 체에 통과시켜 양면이 오목한 직경 약 6 mm의 정제로 압축성형하였다.

실시예 10

활성 성분을 각각 75 mg 함유하는 씹을 수 있는 정제를 다음 방식으로 제조할 수 있다:

성분(정제 1000 개 당)

활성 성분 75.0 g

만니톨 235.0 g

락토스 150.0 g

탈크 21.0 g

글라이신 12.5 g

스테아르산 10.0 g

사카린 1.5 g

5% 젤라틴 용액 q.s.

고체 성분을 모두 0.25 mm 메쉬 폭의 체에 통과시켰다. 만니톨과 락토스를 혼합하고 젤라틴 용액을 첨가하면서 분쇄한 다음 2 mm 메쉬 폭의 체에 통과시키고 50℃에서 건조시킨 다음 다시 1.7 mm 메쉬 폭의 체에 통과시켰다. 활성 성분, 글라이신 및 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 만니톨, 락토스 분쇄물, 스테아르산 및 탈크를 첨가하여 전체를 완전히 혼합하여, 양면이 오목하고 윗면에 절단 홈을 갖는, 직경 약 10 mm의 정제로 압축 성형하였다.

실시예 11

활성 성분을 각각 10 mg 함유하는 정제를 다음 방식으로 제조할 수 있다:

성분(정제 1000 개 당)

활성 성분 10.0 g

락토스 328.5 g

옥수수 전분 17.5 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g

탈크 25.0 g

마그네슘 스테아레에트 4.0 g

탈미네랄수 q.s.

고체 성분을 모두 0.6 mm 메쉬 폭의 체에 통과시켰다. 활성 성분, 락토스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 절반의 전분을 잘 혼합하였다. 전분의 나머지 절반을 물 65 ml에 현탁시키고 이 현탁액을 물 260 ml 중 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 첨가하였다. 얻어진 페이스트를 상기 부서지기 쉬운 물질에 첨가하고 필요시 물을 첨가하여 전체를 혼합 및 과립화하였다. 이 과립을 35℃에서 하룻밤 건조시키고 1.2 mm 메쉬 폭의 체에 통과시킨 다음, 양면이 오목하고 윗면에 절단 홈을 갖는, 직경 약 10 mm의 정제로 압축 성형하였다.

실시예 12

활성 성분을 각각 100 mg 함유하는 젤라틴 건조-충전 캡슐제를 다음 방식으로 제조할 수 있다:

성분(정제 1000 개 당)

활성 성분 100.0 g

미세결정성 셀룰로스 30.0 g

소듐 라우릴 설페이트 2.0 g

마그네슘 스테아레이트 8.0 g

소듐 라우릴 설페이트를 0.2 mm 메쉬 폭의 체를 통해 활성 성분에 첨가하고 이 두 서분을 10분간 잘 혼합하였다. 이어서 미세결정성 셀룰로스를 0.9 mm 메쉬 폭의 체를 통해 첨가하고 전체를 다시 10분간 잘 혼합하였다. 마지막으로 마그네슘 스테아레이트를 0.8 mm 폭의 체를 통해 첨가하고, 3분간 추가로 혼합한 후, 사이즈 0 (연장된) 젤라틴 건조-충전 캡슐에 이 혼합물을 140 mg씩 충전하였다.

실시예 13

0.2% 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액을 예컨대 다음 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분 5.0 g

염화나트륨 22.5 g

인산염 완충액 pH 7.4 300.0 g

탈미네랄수 총 2500.0 ml 되게하는 양

활성 성분을 물 1000 ml에 용해시키고 마이크로필터를 통해 여과시키거나 또는 물 1000 ml 중에 슬러리화시켰다. 완충용액을 첨가하고 전체 부피가 2500 ml가 되도록 물을 첨가하였다. 단위 투여 형태로 만들기 위해, 각각 1.0 또는 2.5 ml씩 유리 앰풀에 충전하였다 (각각 2.0 또는 5.0 mg의 활성성분을 함유함).

Claims

다음 구조를 갖는 조성물:

(식 중, R¹은 -CH₂-, -CH₂CO-, 또는 -CO-;

R²및 R³는 함께 (i) 페닐 또는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌, (ii) 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 두 개의 치환기로 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 탄소 원자 1 내지 3개의 알킬 치환 또는 비치환 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 노르보닐, 페닐 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자 5 내지 10개의 2가의 사이클로알킬;

R⁴는 (i) 탄소 원자 4 내지 8개의 직쇄 또는 가지달린 비치환 알킬; (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 5 내지 10개의 사이클로알킬 또는 바이사이클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로알킬 또는 바이사이클로알킬, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로알콕시 또는 바이사이클로알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 4 내지 10원환의 헤테로사이클;

R⁵는 -COX, -CN, -CH₂COX, 탄소 원자 1 내지 5개의 알킬, 아릴, -CH₂OR, -CH₂아릴, 또는 -CH₂OH이고,

여기서 X는 NH₂, OH, NHR, R 또는 OR⁶,

R은 저급 알킬이며;

R⁶는 알킬 또는 벤질임)
제 1항에 있어서, R²와 R³가 함께 사이클로헥세닐을 형성한 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 사이클로헥세닐이 치환된 조성물.
제 1항에 있어서, R²와 R³가 함께 사이클로헥실을 형성한 조성물.
제 1항에 있어서, R²와 R³가 함께 에틸렌을 형성한 조성물.
제 1항에 있어서, R²와 R³가 함께 비닐렌을 형성한 조성물.
제 6항에 있어서, R²와 R³가 각각 페닐로 치환된 조성물.
제 6항에 있어서, R²와 R³가 각각 메틸로 치환된 조성물.
제 1항에 있어서, R²와 R³가 함께 사이클로펜틸을 형성한 조성물.
다음 구조를 갖는 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 되는, 포유동물에 있어서 TNFα의 수준을 감소시키는 방법:

(식 중, R¹은 -CH₂-, -CH₂CO-, 또는 -CO-;

R²및 R³는 함께 (i) 페닐 또는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌, (ii) 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 두 개의 치환기로 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 탄소 원자 1 내지 3개의 알킬 치환 또는 비치환 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 노르보닐, 페닐 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자 5 내지 10개의 2가의 사이클로알킬;

R⁴는 (i) 탄소 원자 4 내지 8개의 직쇄 또는 가지달린 비치환 알킬; (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 5 내지 10개의 사이클로알킬 또는 바이사이클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로알킬 또는 바이사이클로알킬, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로알콕시 또는 바이사이클로알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 4 내지 10원환의 헤테로사이클;

R⁵는 -COX, -CN, -CH₂COX, 탄소 원자 1 내지 5개의 알킬, 아릴, -CH₂OR, -CH₂아릴, 또는 -CH₂OH이고,

여기서 X는 NH₂, OH, NHR, R 또는 OR⁶,

R은 저급 알킬이며;

R⁶는 알킬 또는 벤질임)
제 1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 되는 포유동물에 있어서 TNFα-활성화된 레트로바이러스의 복제를 억제하는 방법.
제 6항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 되는 포유동물에 있어서 TNFα-활성화된 레트로바이러스의 복제를 억제하는 방법.
1회 또는 수회 복용에 의해 TNFα를 억제하는데 효과적인 양으로 제 1항에 따른 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
1회 또는 수회 복용에 의해 TNFα를 억제하는데 효과적인 양으로 제 6항에 따른 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
제 1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 되는 포유동물에 있어서 포스포디에스터라제를 억제하는 방법.
1회 또는 수회 복용에 의해 포스포디에스터라제를 억제하는데 효과적인 양으로 제 1항에 따른 화합물을 함유하는 약학적 조성물.