KR19990043605A - 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체 - Google Patents
선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 경구투여용으로 특별히 바람직하게 사용할 수 있으며 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법, 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서
n 은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
R1은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,
R2는 수소 또는 저급알킬을 나타내고,
R3는 저급알킬 또는 C3-C7사이클로알킬을 나타낸다.
Description
본 발명은 경구투여용으로 특별히 바람직하게 사용할 수 있으며 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법, 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서
n 은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
R1은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,
R2는 수소 또는 저급알킬을 나타내고,
R3는 저급알킬 또는 C3-C7사이클로알킬을 나타낸다.
혈전증은 혈소판의 응집이나 섬유소 응괴가 혈관을 폐색시키는 병변이다. 따라서, 섬유소 형성을 차단하는 항응혈제는 혈전증의 예방에 사용될 수 있다.
혈액응고시스템에는 다단계의 효소반응에 의해 활성화되는 다수의 자이모겐(비활성화 효소)이 관여한다. 혈액응고 과정의 마지막 단계는 인자 Xa의 작용에 의해 프로트롬빈으로부터 생성된 트롬빈에 의해 섬유소원으로부터 섬유소 응괴가 형성되는 단계이다. 따라서, 혈액응고효소인 트롬빈은 지혈 및 혈전증에 있어서 중심적인 역할을 수행하며, 이에 따라 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 물질은 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 억제함으로써 효과적인 항응혈제로 사용할 수 있으리라 기대된다. 트롬빈 억제제는 또한 포지티브 피드백 반응(positive feed back reaction)에 의해 인자 V 및 인자 VIII 을 활성화시킨다.
최근에, 다수의 트롬빈 억제제가 효과적인 혈전증 치료제 및 항응혈제로서 개발되었다. 예를들어 PPACK[D-Phe-Pro-Arg-CH2Cl, Thromb. Res., 14, 969 (1979)], D-Phe-Pro-Arg, Boc-D-Phe-Pro-Arg 및 D-MePhe-Pro-Arg[J. Med. Chem., 33, 1729 (1990)], DuP-714[Ac-(D)-Phe-Pro-boroArg-OH, J. Biol. Chem., 265, 18289 (1990)], 에페가트란(Efegatran)[D-MePhe-Pro-ArgㆍH2SO4, Thromb. Haemost., 67, 325 (1992)], 이노가트란(Inogatran)[HOOC-CH2-(R)Cha- Pic-Nag, where Cha : cyclohexylamine, Pic : pipecolic acid and Nag : noragmatine, WO 93/11152, Blood Coag. Fibrinol., 7, 69 (1996)] and CVS-1123[(CH3CH2CH2)2-CHCO-Asp(OCH3)- Pro-Arg, WO 93/15756]과 같은 트리펩타이드 유도체 및 아가트로반(Argatroban)[US 4258192, Thromb. Haemost., 18, 13 (1992)] 및 NAPAP[J. Biol. Chem., 266, 20085 (1991)]와 같은 피페리딘아미드 유도체가 있다. 그러나, 이들 화합물은 경구투여에 의한 생체내 이용율, 다른 세린 프로테아제에 비해 트롬빈에 대한 억제 선택성, 안정성, 작용의 지속성 및 치료학적 용량에서의 독성등의 관점에서 실제 사용하기에 충분히 만족스럽지 못하다.
이에 본 발명자들은 경구투여가 가능하고, 트롬빈을 선택적으로 억제하며, 효과적으로 사용할 수 있는 트롬빈 억제제를 개발하고자 집중적인 연구를 수행한 결과, 하기 화학식 2의 화합물이 경구투여에 의해서도 탁월한 트롬빈 억제활성을 나타내며, 트립신에 비해 트롬빈에 대해 높은 선택성을 가짐을 확인하고 이를 1997. 5. 31 자로 출원한 바 있다(참조: 대한민국 특허출원 제 97-22566 호)
상기식에서,
R 은 일반식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서
R1은 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아르알콕시카보닐 또는 하기 구조식의 래디칼을 나타내며,
여기에서
B 는 산소 또는 황을 나타내고,
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬카보닐옥시, 디알킬아미노, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
g 는 0 내지 3 의 정수를 나타내고,
R2는 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐을 나타내며,
R3는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 또는 하기 구조식의 래디칼을 나타내고,
여기에서
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
h 는 0 내지 3 의 정수를 나타내고,
구조식의 그룹은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 디하이드로벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택되며,
A 는 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 및 알콕시카보닐알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 C2-C4알킬렌 그룹을 나타내고,
W 는 하기 구조식을 나타내며,
여기에서
o, p 및 q 는 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수를 나타내고,
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내거나, 하기 구조식의 래디칼을 나타내며,
여기에서,
R15, R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내고,
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
r 은 0 내지 3 의 정수이고;
Y 는 수소, 또는 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, 여기에서 이 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환은 산소, 할로겐, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환, 및 하기 구조식의 래디칼로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 환중의 어느 위치에서나 치환될 수 있으며,
여기에서,
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐을 나타내고,
R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
R25, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 티오, 아미노, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐아미노, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내고,
s 는 0 내지 3 의 정수이며,
t 는 0 내지 6 의 정수이고,
u 는 0 내지 8 의 정수이며,
n 은 0 내지 2 의 정수이고,
상기 정의중에서 g, h, o, p, q, r, s, t 및 u 가 3 이상의 수인 경우에 해당하는 알킬렌쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
그러나, 본 발명자들은 이에 그치지 않고 보다 우수한 트롬빈 억제제 화합물을 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 정의된 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체가 앞서 본 발명자들에 의해 개발된 화학식 2의 화합물 보다 월등한 혈중지속시간 및 생물학적 이용률을 나타내어 경구투여용으로 매우 바람직하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
특히, 본 발명에 따른 방향족 아미딘 유도체는 저급알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 카보닐아미노 그룹을 포함하는 구조적 특징으로 인하여 화학식 2의 화합물에 비해 높은 생체이용률을 나타내는 것으로 생각된다. 이와 같이 혈중지속시간이 길고 생물학적 이용률이 높으므로 본 발명에 따른 화합물은 경구투여용 조성물을 제조하는데 특별히 바람직하게 사용될 수 있다(실험예 결과 참조).
따라서, 본 발명은 개선된 약물동력학적 성질로 인하여 경구투여용 트롬빈 억제제로 사용하기에 특히 바람직한, 상기 정의된 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있는 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서도 바람직한 화합물은
n 은 2 또는 3이고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 2-플루오로에틸을 나타내며,
R2는 수소 또는 에틸을 나타내고,
R3는 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 의해 제공될 수 있는 화학식 1 화합물의 대표적인 예를 구체적으로 나타내면 다음과 같으며, 이는 하기 표 1과 같이 요약될 수 있다 :
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(프로피오닐아미노)부타노산;
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-아미디노-1-(2-플루오로에틸인돌)-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)발레르산; 또는
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(사이클로헥사노일아미노)발레르산.
| 화합물번호 | n | R1 | R2 | R3 |
| 1-1 | 2 | C2H5 | H | CH3 |
| 1-2 | 2 | C2H5 | H | C2H5 |
| 1-3 | 2 | CH3 | H | CH3 |
| 1-4 | 2 | C3H7 | H | CH3 |
| 1-5 | 2 | C2H4F | H | CH3 |
| 1-6 | 3 | C2H5 | H | CH3 |
| 1-7 | 3 | C2H5 | H | 사이클로헥실 |
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속과의 염이 포함된다.
본 발명에 따르면 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 따르면, (a) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 아실할라이드 또는 유기카복실산과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키고, (b) 생성된 화학식 3 화합물의 니트릴 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조한 다음, (c) 필요에 따라 화학식 1b의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조함을 특징으로하여 화학식 1의 화합물 및 그의 염을 제조할 수 있다.
상기식에서
n, R1, 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고,
R2' 는 R2와 동일하나, 단 수소는 제외한다.
본 발명의 방법에 따르면, 먼저 단계 (a)에서는 화학식 4의 화합물을 아실할라이드 또는 유기카복실산과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하며, 이 반응은 적절한 용매 및 염기의 존재하에 수행된다. 용매로는 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란(THF) 및 클로로포름 중에서 선택된 1 종 이상을 들 수 있다. 또한, 반응을 촉진하기 위하여 첨가되는 염기로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 중에서 선택된 1 종 이상을 들 수 있다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서, 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 수행한다. 화학식 4의 화합물과 반응하는 아실할라이드로는 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 사이클로헥사노일클로라이드, 아세틸브로마이드, 프로피오닐브로마이드, 사이클로헥사노일브로마이드 등을 언급할 수 있고, 유기카복실산으로는 프로피온산, 사이클로헥사노산 등을 언급할 수 있다. 아실할라이드 또는 유기카복실산은 화학식 4의 화합물에 대해 1 내지 4몰배량, 바람직하게는 1 내지 2몰배량 사용한다.
단계 (b)에서는 단계 (a)에서 생성된 화학식 3의 화합물을 할로겐화수소, 바람직하게는 염화수소 가스의 존재하에 반응시킨 다음 암모니아 가스를 반응액중에 주입하여 반응시킴으로써 시아노 그룹이 아미디노 그룹으로 전환된 화학식 1b의 화합물을 제조한다. 본 반응은 일반적으로 용매, 예를들면 에탄올, 프로판올 등의 C1-C4알콜류, 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠 등의 비양자성 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 용매 또는 이들의 혼합용매중에서 수행할 수 있다. 특히 바람직하게는 에탄올 등과 같은 C1-C4알콜 용매를 사용한다. 반응온도 및 시간은 특별히 중요하지 않으나, 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 2 내지 72 시간, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 12 내지 40 시간동안 수행한다.
단계 (b) 반응에 의해 제조된 화학식 1b의 아미딘 유도체를 가수분해시켜 에스테르를 카복실산으로 전환시키면 화학식 1a의 화합물이 제조된다. 가수분해는 물, 알콜류 및 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 1 종 이상의 용매중에서 알칼리금속의 수산화물과 같은 염기 또는 무기산의 존재하에 수행할 수 있다. 특히 바람직한 용매로는 물과 알콜의 혼합용매를 들 수 있고, 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 바람직하게 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산이 바람직하다.
상기 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 생성된 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에서 중간체로 사용된 상기 화학식 3의 화합물은 신규의 화합물이며, 따라서 본 발명에 포함된다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 4의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에서
n, R1, 및 R2' 는 앞에서 정의한 바와 같고,
BOC 는 t-부톡시카보닐을 나타내며, 본 명세서를 통하여 동일한 의미로 사용된다.
또한, 상기 반응식 1에서 출발물질 또는 반응물질로 사용된 각 화합물들은 하기 반응식 2 내지 4에 도시한 바에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응식에 도시한 제조방법들은 후술하는 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물은 강력한 트롬빈 억제활성을 나타내기 때문에 혈전증 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 특히 경구투여에 의해서 강력한 효과를 나타내기 때문에 이러한 목적에 매우 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 1 일 유효용량은 일반적으로 체중 1 kg 당 0.1 내지 30 mg, 바람직하게는 0.5 내지 10㎎ 의 범위가 적당하나, 개개 환자에게 적합한 투여용량은 투여될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 병용하는 약제의 종류 및 질환의 중증도 등을 고려하여 전문가에 의해 임의로 결정될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 경구용 제제 및 주사용 제제로 투여 할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 그중에서도 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 일반식 (I) 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물은 경구투여형 제제로 제형화하여 사용하는 경우 우수한 약효를 나타낸다는 특징을 가지고 있으며, 이러한 사실은 쥐 및 개를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물이 혈중에서 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다. 특히, 대한민국 특허출원 제 97-22566 호에 개시되어 있는 화합물을 비교대상으로하여 약물동력학적 파라메타를 조사한 결과, 본 발명에 따른 화합물은 대조화합물에 비해 혈중반감기가 2배 가량 증가되었으며, 생물학적 이용률도 2배 가량 개선되었음을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 기존에 개발된 어떠한 트롬빈 억제제 보다도 경구형 제제로서 효과적으로 사용될 수 있으며, 이점에서 더욱 유용하리라고 생각된다.
화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물은 또한 당업계에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제를 사용하여 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태로 제조할 수도 있다. 이때, 사용될 수 있는 수성 용매에는 물, 링거액, 또는 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
또한, 실험결과에 따르면 화학식 1의 화합물은 쥐 및 개와 같은 포유류에 대해 급성독성을 나타내지 않으면서 목적하는 강력한 트롬빈 억제효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 하나의 예시일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
a) 4-메틸-3-니트로벤젠카보니트릴의 합성
250㎖ 플라스크에 4-메틸벤젠카보니트릴(10g)을 넣고 진한 황산(30㎖)으로 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 진한황산(10㎖)과 혼합한 질산용액(7㎖)을 -2 내지 0℃에서 1시간동안 천천히 첨가한 후 반응액을 빙수(ice water)에 부어 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 3회 세척해주었다. 여과된 고체를 건조시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체 11.2g 을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.30(s,1H), 7.80(d,1H), 7.53(d,1H), 2.7(s,3H)
b) 에틸 3-(4-시아노-2-니트로페닐)-2-소듐프로프-2-에노에이트의 합성
500㎖ 플라스크에 나트륨(2.51g)과 THF(60㎖)를 넣고 에탄올(30㎖)을 첨가한후 실온에서 나트륨이 모두 녹을 때까지 교반하였다. 여기에 THF에 녹인 디에틸옥살레이트(14.8㎖) 용액을 천천히 첨가하고 실온에서 10분간 교반한 다음, THF에 녹인 4-메틸-3-니트로벤젠카보니트릴(16g)을 첨가하여 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응액을 증발시킨 후, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 생성된 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 3회 세척해주었다. 여과된 생성물을 건조시켜 갈색 고체를 26.4g 수득하였다.
c) 에틸 6-시아노인돌-2-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 b)에서 수득한 화합물(26g)과 Zn(59.8g)을 넣고 아세트산(200㎖)을 첨가한 후 실온에서 2시간, 60∼70℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 고체를 4.16g 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.82(m,2H), 7.42(d,1H), 7.29(s,1H), 4.49(m,2H), 1.47(t,3H)
d) 에틸 6-시아노-1-에틸인돌-2-카복실레이트의 합성
1ℓ 플라스크에 상기 c)에서 수득한 화합물(23.5g)을 넣고 DMF(300㎖)에 녹인 후 0℃에서 60% 수소화나트륨(6.6g)을 천천히 첨가하였다. 여기에 -10∼0℃에서 요오도에탄(17.6㎖)을 첨가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 얼음을 첨가하고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 고체를 26.2g 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.77(m,2H), 7.34(m,2H), 4.64(m,2H), 4.42(m,2H), 1.43(m,6H)
e) 1-에틸-2-(하이드록시메틸)인돌-6-카보니트릴의 합성
1ℓ 플라스크에 상기 d)에서 수득한 화합물(26.27g)과 중탄산나트륨(0.91g)을 넣고 THF(300㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 CaI2·H2O(47.8g)를 첨가한 후 NaBH4(6.15g)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온시키면서 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 0℃에서 얼음과 촉매량의 아세트산을 가하고 교반하였다. 반응액중의 THF를 증발시킨 후 잔사를 물로 희석하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체를 18.2g 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.63(m,2H), 7.26(m,1H), 6.43(s,1H), 4.83(s,2H), 4.29(m,2H), 1.41(t,3H)
f) (6-시아노-1-에틸인돌-2-일)메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 e)에서 수득한 화합물(18.2g)을 넣고 메틸렌클로라이드(200㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 PBr3(3.45㎖)를 천천히 첨가한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 후 메틸렌클로라이드(200㎖)를 첨가하고 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 희석하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 6-시아노-1-에틸-2-브로모메틸-인돌을 수득하였다. 수득된 화합물에 톨루엔(200㎖)을 첨가하여 녹인 후 트리페닐포스핀(30.9g)을 첨가하고 환류온도에서 10시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 디에틸에테르를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 후 디에틸에테르로 수회 세척해주었다. 여과후 얻어진 생성물을 건조시켜 엷은 갈색 고체를 29g 수득하였다.
g) 메틸 (S)-피롤리딘-2-카복실레이트의 합성
250㎖ 플라스크에 L-프롤린(10g)을 넣고 메탄올(150㎖)에 녹인 후 0℃에서 HCl 가스를 2시간동안 주입하여 포화시켰다. 그 후 실온에서 5시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켜 무색 오일 11.2g을 수득하였다.
ES-MS; 130(M+1)+, 116
1H-NMR(CDCl3); δ = 4.50(m,1H), 3.86(s,3H), 3.52(m,2H), 2,48(m,1H), 2.20(m,3H)
h) tert-부틸 (S)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 g)에서 수득한 화합물(11.2g)을 넣고 메틸렌클로라이드(200㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(12㎖)을 첨가하여 5분동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 메틸렌클로라이드(100㎖)에 녹인 (Boc)2O(20.9g)를 첨가한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시킨 후(MgSO4) 증발시켜 무색 오일 19.9g을 수득하였다.
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 4.20(m,1H), 3.68(s,3H), 3.37(m,2H), 2.22(m,1H), 1.89(m,3H), 1.41(m,9H)
i) tert-부틸 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 h)에서 수득한 화합물(9.8g)을 넣고 톨루엔(200㎖)에녹인 후 -78℃로 냉각시킨 상태에서 DIBAL-H(톨루엔중의 1.0M, 85.5㎖)를 1시간 30분동안 천천히 첨가하였다. 메탄올(15㎖)을 첨가한 후 실온에서 30분동안 교반하였다. 로쉘염(Rochell's salt; 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트)수용액을 첨가한 후 실온에서 약 1시간동안 교반하고 반응액을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시킨 후(MgSO4) 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 무색 오일 8g을 수득하였다.
j) tert-부틸 (S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)비닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 f)에서 수득한 화합물(17.4g)과 상기 i)에서 수득한 화합물(6.6g)을 THF:에탄올(1:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(6.4㎖)을 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 오일 7.8g을 수득하였다.
k) tert-부틸 (S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 j)에서 수득한 화합물(13g)을 에탄올(250㎖)에 녹이고 10% Pd/C(4g)을 천천히 첨가한 후 수소가스를 주입시키고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 갈색 오일 12g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(m,2H), 7.28(m,1H), 6.36(s,1H), 4.15(m,2H), 3.94(m,1H), 3.72(m,1H), 3.38(m,3H), 2.76(t,2H), 1.46(s,9H), 1.39(m,3H)
l) 1-에틸-2-[2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
250㎖ 플라스크에서 상기 k)에서 수득한 화합물(3.7g)을 메틸렌클로라이드(100㎖)에 녹인 후0℃에서 트리플루오로아세트산(18.2㎖)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간정도 교반한 후 메틸렌클로라이드(100㎖)를 첨가하고 물로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척해준 후 수층을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=3/1, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색 거품상 2.2g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.48(m,2H), 7.28(m,1H), 6.33(s,1H), 4.03(m,2H), 3.58(m,1H), 3.27(m,2H), 2.85(m,2H), 2.35(m,1H), 2.11(m,3H), 2.00(m,1H), 1.80 (m,1H), 1.27(t,3H)
m) tert-부틸 (R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 l)에서 수득한 화합물(17g)과 (R)-N-(tert-부톡시카보닐)프롤린(17.8g)을 메틸렌클로라이드(350㎖)에 녹인 후, WSCI·HCl[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드](18.3g)을 넣고 실온에서 2시간 30분동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다음 추출물을 혼합하고 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=50/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 24g을 수득하였다.
ES-MS : 465 (M+1)+
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.51-7.60(m,2H), 7.24-7.32(m,1H), 6.33-6.41(m,1H), 4.47-4.52(m,1H), 4.28-4.40(m,1H), 4.16(q,J=7.15Hz,2H), 3.62-3.79(m,2H), 3.44- 3.50(m,2H), 2.79-2.83(m,2H), 1.85-2.15(m,10H), 1.40-1.43(m,9H), 1.35(t,J=7.20 Hz,3H)
n) 1-에틸-2-[2-[(S)-[1-((R)-피롤리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일]에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
출발물질로 상기 m)에서 수득한 화합물(24g)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 l)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 11g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56-7.60(m,2H), 7.26-7.31(m,1H), 6.43(s,1H), 4.37- 4.41(m,1H), 4.13-4.20(m,3H), 3.61-3.64(m,1H), 3.34-3.41(m,3H), 2.78-2.81 (m,2H), 2.38-2.43(m,2H), 1.82-2.17(m,8H), 1.38(t,J=7.20Hz,3H)
o) 에틸 4-하이드록시-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]부타노에이트의 합성
(BOC)-(L)-호모세린(1.5g)을 아세톤(15㎖)과 디메틸포름아미드(1.5㎖)의 혼합액에 녹인 후 탄산칼륨(1.04g)과 요오도에탄(16.4㎖)을 가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압증발시킨 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 수득된 여액을 감압증발시킨 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하여 흰색 고체 1.6g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.36(brs,1H), 4.45-4.53(m,1H), 4.22(q,2H,J=7.15Hz), 3.62-3.79(m,2H), 3.15(brs,1H), 2.11-2.19(m,1H), 1.61-1.66(m,1H), 1.46(s,9H), 1.25(t,3H,J=7.13)
p) 에틸 4-브로모-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]부타노에이트의 합성
상기 o)에서 수득한 화합물(863mg)을 메틸렌클로라이드(15㎖)에 녹인 후 트리페닐포스핀(1.37g)과 사브롬화탄소(CBr4; 2.31g)를 가하고 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트:n-헥산=1/8, v/v)로 정제하여 흰색 고체 690mg을 수득하였다.
ES-MS : 333 (M+23)+
q) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]부타노에이트의 합성
상기 n)에서 수득한 화합물(641mg)과 상기 p)에서 수득한 화합물(600mg)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.676㎖)을 가하고 가열환류조건하에 4시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 수득된 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석한 후 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 890mg을 수득하였다.
ES-MS : 593 (M)+
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.26-7.62(m,3H), 6.45(s,1H), 6.08-6.11(m,1H), 4.10- 4.40(m,7H), 3.51-3.61(m,2H), 3.17-3.32(m,2H), 2.70-2.83(m,3H), 2.26-2.49 (m,3H), 1.75-1.99(m,10H), 1.29-1.40(m,12H), 1.21(t,3H,J=7.12Hz)
r) 에틸 (S)-2-아미노-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]부타노에이트의 합성
출발물질로 상기 q)에서 수득한 화합물(890㎎)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 l)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 625mg을 수득하였다.
s) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 r)에서 수득한 화합물(500mg)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(0.28㎖)을 빙욕하에 주가하고, 아세틸클로라이드(0.08㎖)를 천천히 적가하였다. 5분후 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 490mg을 수득하였다.
ES-MS : 536 (M+1)+
t) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 s)에서 수득한 화합물(485mg)을 에탄올(50㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(50㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 317mg을 수득하였다.
ES-MS; 552 (M+1)+
u) 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
상기 t)에서 수득한 화합물(315mg)을 에탄올(4㎖)과 물(1.5㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(48mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 253mg을 수득하였다.
ES-MS : 525 (M+1)+, 547 (M+23)+
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 7.42-8.13(m,3H), 6.52-6.58(m,1H), 4.21-4.34(m,3H), 3.20-4.11(m,5H), 1.40-3.15(m,20H), 1.17-1.20(m,3H)
실시예 2: 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(프로피오닐아미노)부타노산의 합성
a) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(프로피오닐아미노)부타노에이트의 합성
실시예 1의 r)에서 수득한 화합물(620mg)과 프로피온산(0.103㎖)을 메틸렌클로라이드(12㎖)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.44㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(204mg), WSCI·HCl(289mg)을 순서대로 빙욕하에 주가하고 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=40/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 575mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.27-8.46(m,1H), 7.30-7.59(m,3H), 6.41(s,1H), 4.70- 4.73(m,1H), 4.26(brs, 1H), 4.10-4.18(m,4H), 3.38-3.68(m,3H), 3.13-3.27(m,2H), 2.71-2.80(m,3H), 1.65-2.35(m,13H), 1.01-1.38(m,9H)
b) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(프로피오닐아미노)부타노에이트의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(565mg)을 에탄올(50㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(50㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 292mg을 수득하였다.
c) 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(프로피오닐아미노)부타노산의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(290mg)을 에탄올(3㎖)과 물(1.5㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(58mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 170mg을 수득하였다.
ES-MS : 539 (M+1)+
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 7.20-7.81(m,3H), 6.29-6.36(m,1H), 4.00-4.14(m,3H), 3.01-3.58(m,4H), 0.73-2.69(m,26H)
실시예 3: 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
a) 에틸 6-시아노-1-메틸인돌-2-카복실레이트의 합성
1ℓ 플라스크에 실시예 1의 c)에서 수득한 화합물(10g)을 넣고 디메틸포름아미드(70㎖)에 녹인 후 0℃에서 60% 수소화나트륨(2.24g)을 천천히 첨가하였다. -10 내지 0℃에서 요오도메탄(4.36㎖)을 첨가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨후 얼음을 첨가하고 물로 희석시킨 다음 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 고체 10.6g을 수득하였다.
b) 1-메틸-2-(하이드록시메틸)인돌-6-카보니트릴의 합성
1ℓ 플라스크에 상기 a)에서 수득한 화합물(12.78g)과 중탄산나트륨(0.47g)을 넣고 THF(150㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 CaI2·H2O(19.75g)를 첨가한 후 NaBH4(3.18g)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온시키면서 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 0℃에서 얼음과 촉매량의 아세트산을 가하고 교반하였다. 반응액중의 THF를 증발시킨 후 잔사를 물로 희석하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체 8.52g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.32-7.65(m,3H), 6.52(s,1H), 3.84(s,3H), 3.23(d,2H, J=2.78Hz), 2.72-2.78(m,1H)
c) (6-시아노-1-메틸인돌-2-일)메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 b)에서 수득한 화합물(8.51g)을 넣고 메틸렌클로라이드(150㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 PBr3(1.72㎖)를 천천히 첨가한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 후 메틸렌클로라이드(150㎖)를 첨가하고 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 희석하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 6-시아노-1-메틸-2-브로모메틸-인돌을 수득하였다. 수득된 화합물에 톨루엔(130㎖)을 첨가하여 녹인 후 트리페닐포스핀(13.18g)을 첨가하고 환류온도에서 10시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 디에틸에테르를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 후 디에틸에테르로 수회 세척해주었다. 여과후 얻어진 생성물을 건조시켜 엷은 갈색 고체 20.78g을 수득하였다.
d) tert-부틸 (S)-2-[2-(6-시아노-1-메틸인돌-2-일)비닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 c)에서 수득한 화합물(20.78g)과 실시예 1의 i)에서 수득한 화합물(7.28g)을 THF:에탄올(1:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(9.1㎖)을 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 오일 8.15g을 수득하였다.
e) tert-부틸 (S)-2-[2-(6-시아노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 d)에서 수득한 화합물(8.15g)을 에탄올(150㎖)에 녹이고 10% Pd/C(1.63g)을 천천히 첨가한 후 수소가스를 주입시키고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 갈색 오일 6.8g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.28-7.60(m,3H), 6.36(s,1H), 3.94(brs,1H), 3.71(s, 3H), 3.34-3.48(m,2H), 2.75-2.80(m,2H), 1.75-2.19(m,6H), 1.45(s,9H)
f) 1-메틸-2-[2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
250㎖ 플라스크에서 상기 e)에서 수득한 화합물(6.8g)을 메틸렌클로라이드(45㎖)에 녹인 후0℃에서 트리플루오로아세트산(15㎖)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간정도 교반한 후 메틸렌클로라이드(45㎖)를 첨가하고 물로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척해준 후 수층을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=3/1, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색 거품상 4.83g을 수득하였다.
g) tert-부틸 (R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 f)에서 수득한 화합물(4.8g)과 (R)-N-(tert-부톡시카보닐)프롤린(4.48 g)을 메틸렌클로라이드(100㎖)에 녹인 후, WSCI·HCl(4.54g)을 넣고 실온에서 2시간 30분동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다음 추출물을 혼합하고 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=50/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 4.16g을 수득하였다.
h) 1-메틸-2-[2-[(S)-[1-((R)-피롤리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일]에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
출발물질로 상기 g)에서 수득한 화합물(4.15g)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 f)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 3.1g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.27-7.58(m,3H), 6.41(s,1H), 4.18-4.22(m,1H), 3.72 (s,3H), 3.12-3.65(m,4H), 2.80-2.86(m,2H), 1.83-2.44(m,11H)
i) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]부타노에이트의 합성
상기 h)에서 수득한 화합물(822mg)과 실시예 1의 p)에서 수득한 화합물(800mg)을 아세토니트릴(15㎖)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.82㎖)을 가하고 가열환류조건하에 4시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 수득된 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석한 후 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색의 거품상 고체 900mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.29-7.60(m,3H), 6.43(s,1H), 5.99(brs,1H), 4.26- 4.37(m,2H), 4.07-4.18(m,2H), 3.72(s,3H), 3.49-3.57(m,2H), 3.14-3.29(m,2H), 2.81(t,2H,J=7.97Hz), 2.68-2.77(m,1H), 2.26-2.47(m,3H), 1.59-2.02(m,11H), 1.36(s,9H), 1.20(t,3H,J=7.13Hz)
j) 에틸 (S)-2-아미노-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]부타노에이트의 합성
출발물질로 상기 i)에서 수득한 화합물(900㎎)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 f)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 660mg을 수득하였다.
k) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 j)에서 수득한 화합물(660mg)을 메틸렌클로라이드(12㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(0.38㎖)을 빙욕하에 주가하고, 아세틸클로라이드(0.11㎖)를 천천히 적가하였다. 5분후 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 588mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.48-8.65(m,1H), 7.27-7.57(m,3H), 6.39(s,1H), 4.64- 4.76(m,1H), 4.05-4.28(m,3H), 3.69(s,3H), 3.03-3.75(m,5H), 2.68-2.84(m,3H), 1.65-2.39(m,17H), 1.25(t,3H,J=7.11)
l) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 k)에서 수득한 화합물(570mg)을 에탄올(50㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(50㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 353mg을 수득하였다.
m) 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
상기 l)에서 수득한 화합물(350mg)을 에탄올(4㎖)과 물(1.5㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(73mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 310mg을 수득하였다.
ES-MS : 511 (M+1)+
1H-NMR(MeOH-d4); δ= 7.29-7.89(m,3H), 6.32-6.43(m,1H), 3.89-4.10(m,2H), 3.66-3.76(m,3H), 3.05-3.65(m,4H), 1.30-2.82(m,20H)
실시예 4: 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
a) 에틸 6-시아노-1-프로필인돌-2-카복실레이트의 합성
1ℓ 플라스크에 실시예 1의 c)에서 수득한 화합물(20g)을 넣고 디메틸포름아미드(200㎖)에 녹인 후 0℃에서 60% 수소화나트륨(5.6g)을 천천히 첨가하였다. -10 내지 0℃에서 1-브로모프로판(14㎖)을 첨가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨후 얼음을 첨가하고 물로 희석시킨 다음 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 고체 24g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.75(m,2H), 7.36(m,2H), 4.53(m,2H), 4.39(m,2H), 1.82 (m,2H), 1.42(t,3H,J=7.12Hz), 0.95(t,3H,J=7.40Hz)
b) 1-프로필-2-(하이드록시메틸)인돌-6-카보니트릴의 합성
1ℓ 플라스크에 상기 a)에서 수득한 화합물(24g)과 중탄산나트륨(0.78g)을 넣고 THF(250㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 CaI2·H2O(41.1g)를 첨가한 후 NaBH4(10.58g)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온시키면서 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 0℃에서 얼음과 촉매량의 아세트산을 가하고 교반하였다. 반응액중의 THF를 증발시킨 후 잔사를 물로 희석하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체 12g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.61(m,2H), 7.29(m,1H), 6.51(s,1H), 4.83(s,2H), 4.14 (m,2H), 2.13(br,1H), 1.82(m,2H), 0.96(t,3H,J=7.34Hz)
c) (6-시아노-1-프로필인돌-2-일)메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 b)에서 수득한 화합물(12g)을 넣고 메틸렌클로라이드(150㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 PBr3(2㎖)를 천천히 첨가한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 후 메틸렌클로라이드(150㎖)를 첨가하고 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 희석하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 6-시아노-1-프로필-2-브로모메틸-인돌을 수득하였다. 수득된 화합물에 톨루엔(130㎖)을 첨가하여 녹인 후 트리페닐포스핀(18.7g)을 첨가하고 환류온도에서 10시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 디에틸에테르를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 후 디에틸에테르로 수회 세척해주었다. 여과후 얻어진 생성물을 건조시켜 엷은 갈색 고체 23g을 수득하였다.
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 7.83(m,3H), 7.65-7.55(m,12H), 7.49(m,2H), 7.22 (m,1H), 6.13(s,1H), 3.57(m,2H), 1.44(m,2H), 0.68(t,3H,J=7.47Hz)
d) tert-부틸 (S)-2-[2-(6-시아노-1-프로필인돌-2-일)비닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 c)에서 수득한 화합물(23g)과 실시예 1의 i)에서 수득한 화합물(9.96g)을 THF:에탄올(1:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(8㎖)을 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 오일 13.3g을 수득하였다.
ES-MS; 380(M+1)+
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.61(m,2H), 7.29(m,1H), 6.64(s,1H), 6.53-6.25(m,2H), 4.20-4.08(m,3H), 1.96-1.75(m,6H), 1.43(br,9H), 0.95(m,3H),
e) tert-부틸 (S)-2-[2-(6-시아노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 d)에서 수득한 화합물(13.3g)을 에탄올(150㎖)에 녹이고 10% Pd/C(1.5g)을 천천히 첨가한 후 수소가스를 주입시키고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 갈색 오일 9.56g을 수득하였다.
f) 1-프로필-2-[2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
250㎖ 플라스크에서 상기 e)에서 수득한 화합물(9.56g)을 메틸렌클로라이드(45㎖)에 녹인 후0℃에서 트리플루오로아세트산(29㎖)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간정도 교반한 후 메틸렌클로라이드(45㎖)를 첨가하고 물로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척해준 후 수층을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=3/1, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색 거품상 6.52g을 수득하였다.
ES-MS; 282(M+1)+
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.49(m,2H), 7.23(m,1H), 6.31(s,1H), 3.93(m,2H), 3.72 (m,1H), 3.22(m,2H), 2.83(m,2H), 2.36-1.93(m,5H), 1.75-1.63(m,3H), 0.88(t,3H, J=7.33Hz)
g) tert-부틸 (R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 f)에서 수득한 화합물(6.52g)과 (R)-N-(tert-부톡시카보닐)프롤린(5.98 g)을 메틸렌클로라이드(100㎖)에 녹인 후, WSCI·HCl(9.77g)을 넣고 실온에서 2시간 30분동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다음 추출물을 혼합하고 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=50/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 7.41g을 수득하였다.
h) 1-프로필-2-[2-[(S)-[1-((R)-피롤리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일]에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
출발물질로 상기 g)에서 수득한 화합물(7.41g)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 f)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 6.47g을 수득하였다.
i) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]부타노에이트의 합성
상기 h)에서 수득한 화합물(760mg)과 실시예 1의 p)에서 수득한 화합물(625mg)을 아세토니트릴(40㎖)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7㎖)을 가하고 가열환류조건하에 4시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 수득된 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석한 후 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 540mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(m,2H), 7.30(m,1H), 6.36(s,1H), 4.41-4.28(m,2H), 4.06(m,5H), 3.62(m,2H), 3.39-3.18(m,2H), 2.82(m,3H), 2.40(m,3H), 2.17-1.95 (m,10H), 1.38(s,9H), 1.23(t,3H,J=7.12Hz), 0.97(t,3H,J=7.47Hz)
j) 에틸 (S)-2-아미노-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]부타노에이트의 합성
출발물질로 상기 i)에서 수득한 화합물(540㎎)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 f)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 440mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(m,2H), 7.30(m,1H), 6.45(s,1H), 4.24(m,4H), 4.10 (m,2H), 3.97(m,1H), 3.60(m,2H), 3.43(m,3H), 2.83(m,4H), 2.20(m,4H), 1.99 (m,6H), 1.84-1.77(m,8H), 1.28(t,3H,J=7.12Hz), 0.97(t,3H,J=7.46Hz)
k) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 j)에서 수득한 화합물(440mg)을 메틸렌클로라이드(12㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(0.24㎖)을 빙욕하에 주가하고, 아세틸클로라이드(0.069㎖)를 천천히 적가하였다. 5분후 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 410mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.55(m,2H), 7.26(m,1H), 6.41(s,1H), 4.74(m,1H), 4.29 (m,1H), 4.13(m,2H), 4.03(m,2H), 3.59(m,1H), 3.43(m,1H), 3.22(m,1H), 3.09 (m,1H), 2.77(m,3H), 2.05(m,4H), 1.99(m,7H), 1.80-1.69(br,16H), 1.57(s,9H), 1.25(t,3H,J=7.24Hz), 0.94(t,3H,J=7.43Hz)
l) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 k)에서 수득한 화합물(400mg)을 에탄올(40㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(40㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 310mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.65(m,1H), 7.80-7.25(m,3H), 6.28(s,1H), 4.55(brs, 1H), 4.22-4.03(m,5H), 3.56-2.54(m,9H), 2.23-1.62(m,17H), 1.21-1.14(m,6H)
m) 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
상기 l)에서 수득한 화합물(300mg)을 에탄올(3㎖)과 물(3㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(73mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 260mg을 수득하였다.
ES-MS : 539 (M+1)+
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 7.86-7.26(m,3H), 6.41-6.38(m,1H), 4.28-4.05(m,3H), 3.91(m,1H), 3.62(m,1H), 3.47-3.13(m,5H), 2.95-1.66(m,20H), 0.84-0.81(m,3H)
IR(KBr) cm-1; 3400, 3000, 1640, 1580, 1420
실시예 5: 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-아미디노-1-(2-플루오로에틸인돌)- 2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
a) 에틸 6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-카복실레이트의 합성
1ℓ 플라스크에 실시예 1의 c)에서 수득한 화합물(6g)을 넣고 디메틸포름아미드(80㎖)에 녹인 후 0℃에서 60% 수소화나트륨(1.68g)을 천천히 첨가하였다. -10 내지 0℃에서 1-브로모-2-플루오로에탄(2.5㎖)을 첨가한 후 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 냉각시킨후 얼음을 첨가하고 물로 희석시킨 다음 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 고체 6.8g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.77(m,2H), 7.34(m,2H), 4.64(m,2H), 4.42(m,2H), 1.43(m,6H)
b) 1-(2-플루오로에틸)-2-(하이드록시메틸)인돌-6-카보니트릴의 합성
1ℓ 플라스크에 상기 a)에서 수득한 화합물(6.7g)과 중탄산나트륨(0.15g)을 넣고 THF(100㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 CaI2·H2O(11.8g)를 첨가한 후 NaBH4(1.52g)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온시키면서 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 0℃에서 얼음과 촉매량의 아세트산을 가하고 교반하였다. 반응액중의 THF를 증발시킨 후 잔사를 물로 희석하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체 4.1g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.63(m,2H), 7.26(m,1H), 6.43(s,1H), 4.83(s,2H), 4.29 (m,2H), 1.41(t,3H)
c) [6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성
500㎖ 플라스크에 상기 b)에서 수득한 화합물(4g)을 넣고 메틸렌클로라이드(70㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 PBr3(0.7㎖)를 천천히 첨가한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 후 메틸렌클로라이드(70㎖)를 첨가하고 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 희석하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 6-시아노-1-(2-플루오로에틸)-2-브로모메틸-인돌을 수득하였다. 수득된 화합물에 톨루엔(80㎖)을 첨가하여 녹인 후 트리페닐포스핀(6.35g)을 첨가하고 환류온도에서 10시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 디에틸에테르를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 후 디에틸에테르로 수회 세척해주었다. 여과후 얻어진 생성물을 건조시켜 엷은 갈색 고체 9g을 수득하였다.
d) tert-부틸 (S)-2-[2-[6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]비닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 c)에서 수득한 화합물(8.4g)과 실시예 1의 i)에서 수득한 화합물(3.1g)을 THF:에탄올(4:1, v/v) 혼합용매에 녹인 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(3.03㎖)을 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 노란색 오일 4.58g을 수득하였다.
e) tert-부틸 (S)-2-[2-[6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500㎖ 플라스크에서 상기 d)에서 수득한 화합물(4.5g)을 에탄올(100㎖)에 녹이고 10% Pd/C(0.5g)을 천천히 첨가한 후 수소가스를 주입시키고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과한 후 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 미황색 오일 3.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(m,2H), 7.28(m,1H), 6.36(s,1H), 4.15(m,2H), 3.94 (m,1H), 3.72(m,1H), 3.38(m,3H), 2.76(t,2H), 1.46(s,9H), 1.39(m,3H)
f) 1-(2-플루오로에틸)-2-[2-((S)-피롤리딘-2-일)에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
250㎖ 플라스크에서 상기 e)에서 수득한 화합물(3.3g)을 메틸렌클로라이드(50㎖)에 녹인 후0℃에서 트리플루오로아세트산(10.6㎖)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간정도 교반한 후 메틸렌클로라이드(50㎖)를 첨가하고 물로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척해준 후 수층을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=3/1, v/v)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색 거품상 2.2g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.48(m,2H), 7.28(m,1H), 6.33(s,1H), 4.03(m,2H), 3.58 (m,1H), 3.27(m,2H), 2.85(m,2H), 2.35(m,1H), 2.11(m,3H), 2.00(m,1H), 1.80 (m,1H), 1.27(t,3H)
g) tert-부틸 (R)-2-[[(S)-2-[2-[6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 f)에서 수득한 화합물(2.2g)과 (R)-N-(tert-부톡시카보닐)프롤린(2.2 g)을 메틸렌클로라이드(40㎖)에 녹인 후, WSCI·HCl(3.26g)을 넣고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다음 추출물을 혼합하고 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=50/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 3.0g을 수득하였다.
ES-MS : 465 (M+1)+
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.51-7.60(m,2H), 7.24-7.32(m,1H), 6.33-6.41(m,1H), 4.47-4.52(m,1H), 4.28-4.40(m,1H), 4.16(q,J=7.15Hz,2H), 3.62-3.79(m,2H), 3.44- 3.50(m,2H), 2.79-2.83(m,2H), 1.85-2.15(m,10H), 1.40-1.43(m,9H), 1.35(t,J= 7.20Hz,3H)
h) 1-(2-플루오로에틸)-2-[2-[(S)-[1-((R)-피롤리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일]에틸]인돌-6-카보니트릴의 합성
출발물질로 상기 g)에서 수득한 화합물(2.9g)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 f)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 2.1g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56-7.60(m,2H), 7.26-7.31(m,1H), 6.43(s,1H), 4.37- 4.41(m,1H), 4.13-4.20(m,3H), 3.61-3.64(m,1H), 3.34-3.41(m,3H), 2.78-2.81 (m,2H), 2.38-2.43(m,2H), 1.82-2.17(m,8H), 1.38(t,J=7.20Hz,3H)
i) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]부타노에이트의 합성
상기 h)에서 수득한 화합물(900mg)과 실시예 1의 p)에서 수득한 화합물(730mg)을 아세토니트릴(40㎖)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84㎖)을 가하고 가열환류조건하에 4시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 수득된 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석한 후 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색의 거품상 고체 820mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58(m,2H), 7.30(m,1H), 6.24(s,1H), 4.49(m,1H), 4.34(m,1H), 4.14(m,1H), 4.07(m,1H), 3.95(br,1H), 3.82(m,2H), 3.25(m,2H), 2.93(m,2H), 2.56(m,3H), 2.02(m,4H), 1.68(br,7H), 1.50(m,4H), 1.15(s,9H), 0.98(m,3H)
j) 에틸 (S)-2-아미노-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]부타노에이트의 합성
출발물질로 상기 i)에서 수득한 화합물(820㎎)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 f)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 630mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58(m,2H), 7.37(m,1H), 6.43(s,1H), 4.82(m,1H), 4.67 (m,1H), 4.56(m,1H), 4.47(m,1H), 4.18(m,3H), 3.94(m,1H), 3.22(m,1H), 2.86 (m,3H), 2.50(m,1H), 2.33(m,1H), 2.18-2.00(m,8H), 1.81-1.74(m,5H), 1.27(m,3H)
k) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 j)에서 수득한 화합물(628mg)을 메틸렌클로라이드(12㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(0.34㎖)을 빙욕하에 주가하고, 아세틸클로라이드(0.095㎖)를 천천히 적가하였다. 5분후 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 530mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.59(m,2H), 7.35(m,1H), 6.48(s,1H), 4.79(m,1H), 4.70 (m,1H), 4.63(m,1H), 4.46(m,1H), 4.38(m,1H), 4.34(br, 1H), 4.16(m,2H), 3.61 (m,1H), 3.48(m,1H), 3.24(m,1H), 3.12(m,1H), 2.83(m,2H), 2.31(m,2H), 2.02 (m,3H), 2.00(m,5H), 1.73(m,8H), 1.29(m,3H)
l) 에틸 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-아미디노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노에이트의 합성
상기 k)에서 수득한 화합물(530mg)을 에탄올(50㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(50㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올= 2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 430mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.10(m,1H), 7.50-7.39(m,2H), 6.37(s,1H), 4.82-4.49 (m,4H), 4.27-4.11(m,2H), 3.61-3.10(m,4H), 2.83-2.67(m,3H), 2.30-1.74(m,18H)
m) 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-아미디노-1-(2-플루오로에틸)인돌-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산의 합성
상기 l)에서 수득한 화합물(430mg)을 에탄올(4㎖)과 물(4㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(85mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 230mg을 수득하였다.
ES-MS; 543 (M+1)+, 272(M/2+1)
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 7.86(m,1H), 7.52(m,1H), 7.31(m,1H), 6.45(s,1H), 4.56-4.43(m,2H), 4.09(m,2H), 3.65-3.45(m,2H), 3.11(m,1H), 2.78(m,2H), 2.00- 1.67(m,18H)
IR(KBr); 3400, 1620, 1470
실시예 6: 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)발레르산의 합성
a) 벤질 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]발레레이트의 합성
실시예 1의 n)에서 수득한 화합물(921mg)과 벤질 5-브로모-(S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]발레레이트(1.1g)를 아세토니트릴(50㎖)에 녹인 후 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.53㎖)을 가하고 가열환류 조건하에 4시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석하고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 1.17g을 수득하였다.
ES-MS : 670 (M+1)+
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.63-7.37(m,2H), 7.35-7.28(m,6H), 6.45-6.35(m,1H), 5.87(brs,1H), 5.20-5.12(m,2H), 4.32-4.13(m,4H), 3.57-3.19(m,5H), 2.83-2.74 (m,2H), 2.66-1.53(m,16H), 1.42(s,9H), 1.39-1.28(m,3H)
b) 벤질 (S)-2-아미노-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]발레레이트의 합성
출발물질로 상기 a)에서 수득한 화합물(800㎎)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1의 l)에서와 동일하게 반응시켜 흰색 거품상 612㎎을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.47-7.40(m,2H), 7.38-7.34(m,6H), 6.45-6.36(m,1H), 5.16(d,2H,J=10.33Hz), 4.34-4.15(m,3H), 3.72-3.26(m,8H), 2.85-2.74(m,2H), 2.57 -1.55(m,14H), 1.38-1.33(m,3H)
c) 벤질 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)발레레이트의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(400mg)을 메틸렌클로라이드(8㎖)에 녹인 후 트리에틸아민(0.12㎖)을 빙욕하에 주가하고, 아세틸클로라이드(0.06㎖)를 천천히 적가하였다. 5분후 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 310mg을 수득하였다.
ES-MS : 611 (M)+
d) 에틸 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)발레레이트의 합성
상기 c)에서 수득한 화합물(300mg)을 에탄올(30㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(30㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 145mg을 수득하였다.
e) 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)발레르산의 합성
상기 d)에서 수득한 화합물(145mg)을 에탄올(1.5㎖)과 물(1.5㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(50mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 120mg을 수득하였다.
ES-MS : 539 (M+1)+, 577 (M+38)+
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 8.01-7.30(m,3H), 6.44-6.39(m,1H), 4.22-4.08(m,5H), 3.63-3.50(m,3H), 3.37-3.09(m,2H), 2.99-2.41(m,5H), 2.27-1.38(m,15H), 1.31- 1.26(m,3H)
IR(KBr); cm-1= 3400, 1640, 1580, 1470, 1420
실시예 7: 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(사이클로헥사노일아미노)발레르산의 합성
a) 벤질 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(사이클로헥사노일아미노)발레레이트의 합성
실시예 6의 b)에서 수득한 화합물(385mg)을 메틸렌클로라이드(25㎖)에 녹인 후 사이클로헥사노산(0.13㎖), N,N-디이소프로필에틸아민(0.17㎖), WSCI·HCl(194㎎)을 순서대로 빙욕하에 주가하고 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 메틸렌클로라이드로 희석하고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=40/1, v/v)로 정제하여 흰색 거품상 고체 426mg을 수득하였다.
ES-MS : 680 (M+1)+
b) 에틸 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(사이클로헥사노일아미노)발레레이트의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(426mg)을 에탄올(40㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응액에 HCl 가스를 45분간 주입하고 상온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응용매를 감압농축한 후 잔류물에 에탄올(40㎖)을 가하여 녹이고 0℃에서 암모니아 가스를 1시간동안 주입하였다. 상온에서 하루밤동안 교반하고 감압증류한다음 잔류물을 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 거품상 고체 270mg을 수득하였다.
c) 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(사이클로헥사노일아미노)발레르산의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(260mg)을 에탄올(3㎖)과 물(3㎖)의 혼합액에 녹인 후 수산화칼륨(87mg)을 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압증발시켜 얻어진 잔사를 NH-DM1020 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/에탄올=2/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체 172mg을 수득하였다.
ES-MS; 607 (M+1)+
1H-NMR(MeOH-d4); δ= 7.90-7.30(m,3H), 6.43-6.39(m,1H), 4.20-4.10(m,4H), 3.62-3.49(m,2H), 3.38-2.40(m,7H), 2.25-1.20(m,25H), 1.11-1.05(m,3H)
IR(KBr); cm-1= 3400, 1640, 1540, 1470, 1420
실험예 1: 트롬빈에 대한 억제활성
마이크로플레이트의 웰(well)에 50% 메탄올에 용해시킨 각 농도의 본 발명화합물 20㎕를 분주한 후, 125mM NaCl, 50mM 트리스 HCl(pH 8.0) 및 250μM 합성기질(N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드, Sigma B-7632)을 함유하는 반응매질 160㎕를 첨가하였다. 여기에 0.1% 소혈청알부민을 함유하는 인간 트롬빈 용액(5 유니트/㎖, Sigma T-6759, Sigma Co. 제조) 20㎕를 가하여 상온에서 반응을 개시시키고 20분후에 405㎚에서 기질의 가수분해 정도를 흡광도로 측정하였다. 본 발명화합물을 첨가하지 않았을 때의 흡광도변화를 기준으로 1/2의 흡광도 변화를 나타낸 본 발명화합물의 농도를 IC50값으로 표시하여 트롬빈 억제활성을 나타내었다.
본 발명화합물의 트롬빈 억제활성에 대한 상기 측정결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험예 2: 랫트 혈장에서의 트롬빈 시간(thrombin time: TT) 측정
하루밤 동안 절식시킨 체중 220±20g (6-7주령)의 S.D.계 수컷 랫트를 사용하여 약물 투여직전에 심장으로부터 채혈하고, 50% PEG400 에 용해시킨 본 발명화합물을 경구투여한 후 30, 60, 120, 240분째에 채혈하였다. 이 혈액에 0.108M 소듐시트레이트를 9:1의 비로 혼합하여 4℃ 에서 5 분 동안 15,000rpm으로 원심분리하고 혈장만을 취하여 TT 측정 전까지 -20℃에서 보관하였다. TT 는 다음과 같은 방법에 의해 측정하였다.
혈장 50㎕에 오우렌스 완충액(Owren's buffer) 200㎕를 가하고, 희석된 혈장을 혈액응고측정용 바이알에 100㎕를 분주한 후, 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 이 바이알에 전배양한 20U/㎖의 트롬빈 100㎕를 가하고 응혈이 일어날 때까지의 시간(TT)을 측정하였다. 약물투여 후의 랫트 혈장의 TT와 약물 투여 전의 랫트 혈장의 TT 의 비를 구하여 하기 표 2 에 나타내었다.
| 화합물번호 | 트롬빈 억제활성(IC50: nM) | 혈장 TT 비 | |
| 30㎎/㎏ | 50㎎/㎏ | ||
| 실시예 1 | 20.5 | 3.13 | 4.10 |
| 실시예 2 | 31.1 | ||
| 실시예 3 | 49.2 | ||
| 실시예 4 | 20.4 | ||
| 실시예 5 | 17.6 | ||
| 실시예 6 | 36.3 | ||
| 실시예 7 | 83.9 | ||
| 대조화합물(주1) | 15.9 | 2.62 | 7.83 |
| (주1) 대조화합물은 대한민국 특허출원 제 97-22566 호의 88번 화합물: |
실험예 3 : 약물동력학적 시험
시험방법 :
체중 220±20g, S.D.계의 수컷 랫트를 24시간 동안 절식시킨 후에 에테르 마취시키고 대퇴부 정맥과 동맥에 카눌라를 삽입한 다음 생리식염수에 용해시킨 실시예 1의 화합물을 정맥주사와 경구투여하였다. 각 시간별로 채혈한 혈액에 즉시 메탄올을 가하여 원심분리(15,000rpm, 5분, 4℃)한 후 상층을 정량적으로 취해 254㎚에서 DAD 검출기(Diode Array Detector)를 사용하여 HPLC로 혈액 중 약물의 농도를 분석하였다.
시험결과 :
실시예 1의 화합물을 정맥 및 경구투여한 후에 분석된 시간별 혈중농도를 표 3 및 표 4에 각각 기록하였으며, 약물동력학적 파라메터를 표 5에 기록하였다. 이들 표에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 정맥내 투여했을 때 혈중에서 체내에 빠르게 분포되며 천천히 소실되었다. 그리고 경구투여시 실시예 1의 화합물은 빠르게 흡수되었으며, 혈중지속시간이 길어 혈중소실반감기(elimination half-life)는 253분이며, 생물학적 이용률은 61.1%로서 매우 우수한 결과를 나타내었다.
특히 실시예 1의 화합물과 대조화합물(대한민국 특허출원 제 97-22566 호의 88번 화합물)의 약물학적 실험 파라메타에 대한 표 5의 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1의 화합물은 대조화합물과 비교하여 혈중지속시간 및 생물학적 이용률이 2배정도 개선된 것으로 나타났다.
| 시간(h) | 혈중농도 (㎍/㎖) | ||||||
| 랫트-1 | 랫트-2 | 랫트-3 | 랫트-4 | 랫트-5 | 평균치 | SE | |
| 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 0.033 | 10.786 | 9.098 | 10.885 | 15.695 | 3.821 | 10.057 | 3.816 |
| 0.082 | 5.236 | 4.694 | 5.508 | 8.187 | 2.755 | 5.276 | 1.745 |
| 0.250 | 1.772 | 1.502 | 1.730 | 2.326 | 1.713 | 1.809 | 0.275 |
| 0.500 | 0.747 | 0.594 | 0.642 | 1.147 | 1.238 | 1.874 | 0.267 |
| 1.000 | 0.678 | 0.179 | 0.168 | 0.357 | 1.030 | 0.482 | 0.330 |
| 2.000 | 0.157 | 0.118 | 0.099 | 0.102 | 0.488 | 0.193 | 0.149 |
| 4.000 | 0.105 | 0.200 | 0.000 | 0.000 | 0.078 | 0.128 | 0.053 |
| 6.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 24.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 시간(h) | 혈중농도 (㎍/㎖) | ||||
| 랫트-1 | 랫트-2 | 랫트-3 | 평균치 | SE | |
| 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 0.082 | 5.869 | 5.380 | 1.953 | 4.401 | 2.134 |
| 0.250 | 6.322 | 4.703 | 2.922 | 4.649 | 1.701 |
| 0.500 | 4.039 | 3.196 | 2.748 | 3.328 | 0.656 |
| 1.000 | 1.686 | 0.908 | 0.857 | 1.150 | 0.464 |
| 2.000 | 0.497 | 0.793 | 1.651 | 0.981 | 0.599 |
| 4.000 | 1.281 | 0.525 | 1.040 | 0.949 | 0.386 |
| 6.000 | 1.390 | 0.521 | 0.864 | 0.925 | 0.438 |
| 24.000 | 0.039 | 0.000 | 0.000 | 0.013 | 0.023 |
| 파라메타 | 평균±오차 | |
| 실시예 1의 화합물(50㎎/㎏, p.o.) | 대조화합물(대한민국 특허출원제97-22566호 88번 화합물)(100㎎/㎏, p.o.) | |
| 최고혈중농도(㎍/㎖) | 4.875±1.434 | 11.480±2.134 |
| 혈중소실반감기(hr) | 4.221±1.972 | 2.36±0.79 |
| 혈중농도곡선하면적(AUC: h.㎍/㎖) | 14.120±2.225 | 15.93±7.51 |
| 생물학적이용률(%) | 61.122±9.632 | 32.62±7.69 |
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:화학식 1상기식에서n 은 1 내지 3의 정수를 나타내고,R1은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,R2는 수소 또는 저급알킬을 나타내고,R3는 저급알킬 또는 C3-C7사이클로알킬을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서,n 은 2 또는 3이고,R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 2-플루오로에틸을 나타내며,R2는 수소 또는 에틸을 나타내고,R3는 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실을 나타내는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(프로피오닐아미노)부타노산;4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-메틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-프로필인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-아미디노-1-(2-플루오로에틸인돌)-2-일]에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)부타노산;5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(아세틸아미노)발레르산; 및5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸]피롤리디닐]카보닐]피롤리디닐]-(S)-2-(사이클로헥사노일아미노)발레르산으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
- 활성성분으로서 유효량의 제 1 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 혈전증 예방 및 치료제로서 사용하기 위한 트롬빈 억제제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 경구투여용 제제로 제형화된 트롬빈 억제제 조성물.
- (a) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 아실할라이드 또는 유기카복실산과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키고, (b) 생성된 화학식 3 화합물의 니트릴 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조한 다음, (c) 필요에 따라 화학식 1b의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조함을 특징으로하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:화학식 4화학식 3화학식 1b화학식 1a상기식에서n, R1, 및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,R2' 는 제 1 항에 정의된 R2와 동일하나, 단 수소는 제외한다.
- 하기 화학식 3의 화합물 및 그의 염 :화학식 3상기식에서n, R1, 및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,R2' 는 제 1 항에 정의된 R2와 동일하나, 단 수소는 제외한다.
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