KR19990036275A - 아자-안트라사이클리논 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유전분체의 치료에 유용한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에는 또한 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물도 기술되어 있다.

화학식 1

상기 화학식 1에서,

X₁및 X₂는 C=O, C=NH 또는 CH₂이고,

X₃은 CH₂, CO, CHOH, 화학식(III),(IV)[여기서, n은 2 또는 3이다] 또는 C=N(R₉)(여기서, R₉는 하이드록시 또는 아미노-아릴이다)이며,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇및 R₈은 각각 수소, 할로겐 또는 유기 잔기이다.

Description

아자-안트라사이클리논 유도체

본 발명은 신규한 아자-안트라사이클리논 유도체, 유전분증(amyloidosis)을 치료하기 위한 이들의 용도, 이러한 유도체의 제조방법 및 당해 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 유전분증, 세포 사멸(cell death) 및 조직 기능의 상실 사이의 관계는 신경변성 질환(neurodegenarative disorders)을 포함하는 상이한 유형의 장애와 관련되는 것으로 고려된다. 따라서, 유전분체(amyloid)의 형성 방지 및/또는 유전분체 분해의 유도는 AL 유전분증 및 알쯔하이머 유형(Alzheimer's type)의 신경변성 질환을 포함하는 유전분증과 관련된 모든 병리학상의 장애에 대해 중요한 치료 수단일 수 있다.

본 발명은 신규한 아자-안트라사이클리논 및 유전분증의 치료에서의 이의 용도를 제공한다. 신규한 화합물은 안트라퀴논계에 융합된 브릿지된 헤테로사이클릭 환(bridged heterocyclic ring)이 존재한다는 점이 특징이다.

당해 신규한 분자의 부류를 안트라잘리논(anthrazalinone)이라 명명하고, 안트라잘론(anthrazalone)으로 나타낸 모화합물(parent compound)은 8-아자-안트라사이클리논과 관련된 것으로 고려될 수 있다.

안트라잘론

특히, 본 발명은 화학식 1의 안트라잘리논 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

상기 화학식 1에서,

X₁및 X₂는 독립적으로 C=O, C=NH 및 CH₂로부터 선택되고,

X₃은 CH₂, C=O, CHOH,,(여기서, n은 2 또는 3이다) 및 C=N(R₉)(여기서, R₉는 하이드록시 또는 아미노-아릴이다)로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-16알킬, C_1-16알콕실, C_3-8사이클로알콕실, 할로겐, 치환되지 않거나 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노 및 OSO₂(R₁₀)(여기서, R₁₀은알킬 또는 아릴이다)으로부터 선택되고,

R₅및 R₈은 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-16알콕실, 할로겐, 치환되지 않거나 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노 및 OSO₂(R₁₀)(여기서, R₁₀은 위에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택되고,

R₆은 수소, R_B-CH_2-[여기서, R_B는 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹 또는 화학식 R_C-CH=CH-의 그룹(여기서, R_C는 수소 또는 C_1-5알킬이다)이다], C_1-16알킬, C_2-8알케닐, C_3-8사이클로알킬, 화학식 -C(R₁₁)=O의 아실(여기서, R₁₁은 수소, C_1-16알킬, C_3-8사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알록시알킬, 아실록시알킬 및 천연 아미노산의 잔기, 예를 들면 글리신(glycine), 시스테인(cysteine), 페닐알라닌(phenylalanine) 또는 류신(leucine), 또는 합성 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드, 예를 들면 Gly-Gly, Gly-Phe, Gly-Leu, Gly-Phe-Leu 또는 Gly-Leu-Phe)로부터 선택되며,

R₇은 수소, 메틸, CH₂OH, CH₂O-R₁₂[여기서, R₁₂는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹 또는 화학식의 삭카라이드(여기서, R₁₃은 아미노 또는 아미노아실이고, R₁₄및 R₁₅는 둘 다 수소이거나 R₁₄또는 R₁₅중의 하나는 수소이고 R₁₄또는 R₁₅중의 나머지 하나는 하이드록시 또는 알콕시 또는 할로겐 또는 위에서 정의한 바와 같은 그룹 OSO₂(R₁₀)이다)이다], CH₂-O-Ph-(아미노)(여기서, 아미노는 치환되지 않거나, 알킬, 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다) 및 CH_2-아미노(여기서, 아미노는 알킬, 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나, 아미노는 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, C_1-16알킬 또는 C_1-16알킬옥시 또는 아릴옥시에 의해 임의로 치환된 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노 환의 범위안에 있다)로부터 선택된다.

화학식 1의 바람직한 화합물은

X₁및 X₂가 독립적으로 C=O 및 C=NH로부터 선택되고,

X₃이 CH₂, C=O, CHOH 및 C=N(R₉)(여기서, R₉는 하이드록시 또는 아미노-아릴이다)로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃및 R₄가 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-4알콕실, C_3-8사이클로알콕실, O-메실 (O-SO₂CH₃), 아미노 및 아미노-벤질로부터 선택되고,

R₅및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-4알콕실, 할로겐, 아미노, 아미노-벤질 및 아미노-트리플루오로아세틸로부터 선택되고,

R₆이 수소, R_B-CH₂[여기서, R_B는 위에서 정의한 바와 같다], C_1-10알킬, C_2-6알케닐, 화학식 -C(R₁₂)=O의 아실(여기서, R₁₂는 C_1-10알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알록시알킬, 아실알콕시알킬 및 천연 아미노산의 잔기, 예를 들면, 글리신, 시스테인, 페닐알라닌, 류신 또는 합성 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드, 예를 들면, Gly-Gly, Gly-Phe, Gly-Leu, Gly-Phe-Leu 또는 Gly-Leu-Phe의 잔기)로부터 선택되며,

R₇이 수소, 메틸, CH₂OH, CH₂O-R₁₂[여기서, R₁₂는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹 또는 화학식의 삭카라이드(여기서, R₁₃은 아미노 또는 아미노트리플루오로아세틸 또는 아미노아세틸이고, R₁₅는 수소이며 R₁₄는 하이드록시 또는 요오드 또는 O-메실이다) 또는 CH₂-O-Ph-NH-COR(여기서, R은 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다), 및 CH_2-아미노(여기서, 아미노는 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, C_1-10알킬 또는 C_1-5알킬옥시 또는 아릴옥시에 의해 임의로 치환된 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노 또는 디하이드로피리디노 환의 범위내에 있다)로부터 선택되는 화합물이다.

화학식 1의 보다 바람직한 화합물은

X₁및 X₂가 독립적으로 C=O 및 C=NH로부터 선택되고,

X₃이 CH₂, C=O 및 CHOH로부터 선택되고,

R₁, R₂, R₃및 R₄가 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸, 메톡시, O-메실레이트, 아미노, 아미노-벤질, 불소 및 염소로부터 선택되고,

R₅및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노 및 아미노-트리플루오로아세틸로부터 선택되고,

R₆이 수소, 벤질, 알릴, 3,4-디메톡시벤질, 피리딘메틸, (N-메틸-디하이드로피리딘)-메틸, 니코틸, 글리실 및 이소류실로부터 선택되며,

R₇이 수소, 메틸, CH₂OH, CH₂O-R₁₂[여기서, R₁₂는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹 또는 화학식의 삭카라이드(여기서, R₁₃은 아미노 또는 아미노트리플루오로아세틸 또는 아미노아세틸이고, R₁₅는 수소이며, R₁₄는 요오드이다)이다] 및 CH₂-아미노(여기서, 아미노는 모르폴리노 환의 범위내에 있다)로부터 선택된 화합물이다.

화학식 1의 더 바람직한 화합물은

X₁및 X₂가둘 다 C=O이고,

X₃이 C=O이고,

R₁, R₂및 R₃이 각각 수소이고, R₄가 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고,

R₅및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시 및 아미노로부터 선택되고,

R₆이 독립적으로 수소, 피리딘메틸, (N-메틸-디하이드로피리딘)-메틸, 니코틸, 글리실 및 이소류실로부터 선택되며,

R₇이 메틸인 화합물이다.

"알킬"그룹은 전형적으로 C₁-C₆알킬 그룹이다. C₁-C₁₆알킬 그룹은 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 모두를 포함한다. 바람직하게는, C₁-C₆알킬 그룹은 알킬 그룹(예: 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 그룹) 또는 이의 측쇄 이성질체이다.

바람직하게는, C₁-C₁₂알킬 그룹은 C₁-C₆알킬 그룹 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸 또는 펜틸 그룹과 같은 C₁-C₅알킬 그룹 또는 이의 측쇄 이성질체이다. 위에서 언급한 알킬 그룹을 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로(halo) 치환체(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, CF₃), 알콕시 치환체, 아릴 치환체, 알킬-아릴 치환체, 할로아릴 치환체, 사이클로알킬 치환체 또는 알킬사이클로알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "알케닐"은 탄소수 8 이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼, 예를 들면 알릴, 부테닐, 헥세닐, 옥테닐을 포함한다.

여기서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬 그룹을 의미한다.

사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이크로헵틸 및 사이클로옥틸 등의 예를 포함한다.

헤테로사이클릴 그룹은 두번째 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹 또는 사이클로알킬 그룹 또는 하기한 바와 같은 아릴 그룹에 임의로 융합되는, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원, 예를 들면, 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴 환이다.

헤테로사이클릴 그룹의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티라디아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 피리다지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 티오피라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴 그룹이다.

이러한 그룹은 하이드록시, 1차 또는 2차 아미노 또는 3차 아미노 그룹[여기서, 2차 아미노 및 3차 아미노에 있는 라디칼은, 예를 들면, C₁-C₁₂직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 페닐, 벤질, 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹 또는 할로겐 원자이다]에 의해 치환될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "아릴"은 환 부분에 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹[예: 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸(여기서 페닐 또는 나프틸 어느 한쪽에 대한 치환체는, 예를 들면, C_1-6알킬, 할로겐 또는 C_1-6알콕시일 수 있다)]을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본 발명에서 사용된 용어 "아르알킬"은 위에서 언급한 바와 같은, 아릴 치환체, 예를 들면, 벤질, 3,4 디메톡시벤질, 펜에틸, 디페닐메틸 및 트리페닐메닐를 갖는, 위에서 언급한 알킬 그룹을 의미한다.

본 발명에서 사용된 용어 "아로일"은 화학식 -COAr의 그룹(여기서, Ar은 위에서 언급한 바와 같은 "아릴"그룹을 나타낸다)을 의미한다.

본 발명에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "아릴옥시"는 산소에 결합된 상기의 모든 알킬 또는 아르알킬 그룹을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 위에서 언급한 특정한 알콕시에 결합된 상기한 바와 같은 특정한 알킬을 의미하며, 예를 들면, 에톡시프로필이 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 산소 원자에 의해 상기한 바와 같은 특정한 아릴에 결합된 상기한 바와 같은 특정한 알킬을 의미하며, 예를 들면 페녹시에틸이 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "아르알옥시알킬"은 산소 원자에 의해 상기한 바와 같은 알킬에 결합된 상기한 바와 같은 아르알킬을 의미하며, 예를 들면, 벤질옥시에틸이 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "아실옥시알킬"은 산소 원자에 의해 상기한 바와 같은 알킬 그룹에 결합된 C_1-10아실 그룹을 의미하여, 예를 들면, 아세톡메틸이 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록실 그룹에 결합된 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들면, 하이드록시에틸이 있다. 아실 그룹은 일반적으로 C₁-C₂아실 그룹이며, 예를 들면 C₁-C₆아실 그룹(예: 메타노일, 에타노일, n-프로파노일, i-프로파노일, n-부타노일, t-부타노일, 2급 부타노일, 3급 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일 그룹)이 있다.

또한 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 가능한 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는데, 예를 들면 부분입체이성질체 혼합물 및 라세미 혼합물이 있다. 따라서, 7번 위치 및 9번 위치에서 입체중심은 R 또는 S 배열(또는 이들 둘 다 즉, 입체이성질체 혼합물이 존재한다)일 것이다. 유사하게, 삭카라이드의 글리코시드 결합도 α 또는 β 배열(또는 이들 둘 다 즉, 입체이성질체 혼합물이 존재한다)일 것이다. 또한 본 발명은 염 형성 그룹을 갖는[특히, 카르복실산 또는 기본 그룹(예: 아미노 그룹)을 갖는 화합물의 염] 화학식 1의 화합물의 염을 제공한다.

본 발명은 화학식 1의 안트라잘리논 유도체의 염을 포함한다. 일반적으로 본 염은 생리학적으로 허용되거나, 약제학적으로 허용되는 염인데, 예를 들면 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모늄 염 및 적합한 유기 아민 또는 아미노산을 가진 염(예: 아르기닌 및 프로카인 염), 및 적합한 유기산 또는 무기산과 함께 형성된 부가 염[예: 염산, 황산, 카르복시산 및 술폰 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산)]이 있다.

화학식 1의 화합물(여기서, R₆은 R_B-CH₂그룹을 나타낸다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 2의 화합물을 화학식 H₂N-CH₂-R_B의 아민(여기서, R_B는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(a),

경우에 따라, 수득된 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계(b) 및/또는

경우에 따라, 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계(c)에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식 2에서,

X₁, X₂및 R₁내지 R₇은 위에서 정의한 바와 같고,

W는 이탈 그룹을 나타낸다.

W에 적합한 그룹은 O-삭카라이드(예: O-다우노사미닐 유도체), O-아실(예: O-트리플리오로아세틸 또는 O-(p-니트로벤조일) 또는 O-에톡시-카르보닐), O-아세탈(예: O-THP)이다. 화학식 NH₂-CH₂-R₃의 바람직한 아민은 알킬아릴 아민을 포함하는데, 예를 들면 벤질아민, 3,4-디메톡시벤질 아민 또는 피리딘메틸아민이 있다.

화학식 2의 화합물은 일반적으로 위에서 정의한 화학식 H₂N-CH₂R_B의 아민과 반응시킨다. 아민은 일반적으로 1 내지 10배 과량으로 존재한다. 반응은 적합한 유기 용매(예: 염화메틸렌 또는 피리딘)에서 일어날 수 있다. 유기 염기(예: 피리딘)가 존재할 수 있다. 반응은 6 내지 48시간 동안, 일반적으로 -10℃ 내지 실온(즉, 약 20℃)에서 일어날 수 있다.

바람직하게는 화학식 H₂N-CH₂R_B의 아민의 4배 과량을 사용한다. 용매는 대부분 일반적으로 피리딘이다. 바람직한 반응조건은 12 내지 24시간 동안 실온이다.

본 반응은 안트라사이클린 및 알트라사이크리논의 화학 분야에서 신규성이 강조되어야 한다. 안트라잘리논 유도체(여기서, R₆은 수소를 나타낸다)는 예를 들면, 상응하는 N-CH₂R'_B유도체(여기서, R'_B는 3,4 디메톡시페닐 또는 비닐 그룹을 나타낸다)를 탈 차단(de-blocking)시킴으로써 제조할 수 있다. 탈 차단은 일반적으로 산화에 의해 성취하는데, 예를 들면, 5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DQQ)으로 처리하여 성취한다. 반응은 적합한 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하게는 동량의 DQQ가 사용된다. 바람직하게는, 용매는 염화 메틸렌과 물의 혼합물(일반적으로 20:1의 용적비이다)이다. 반응은 일반적으로 1 내지 6시간 동안 실온에서 수행한다.

화학식 1의 안트라잘리논 유도체는 표준 화학 과정에 의해 상이한 8-N-치환된 유도체로 추가로 작용할 수 있다.

예를 들면, 화학식 1의 8-N-알킬, -알케닐, -사이클로알킬 안트라잘리논은 바람직하게는 화학식 1의 화합물[여기서, R₆은 수소이다]을 화학식 R₆-X{여기서, R₆은 C₁-C₁₆알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₃-C₈사이클로알킬이며, X는 이탈기(예: 할로겐, O-SO₂CH₃)이다}의 그룹과 반응시킴으로써 제조한다. 바람직하게는 X는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, X는 요오드이다. 적합한 용매가 존재할 수 있다. 바람직하게는, R₆-X의 2 내지 20배를 사용한다. 바람직하게는, 반응은 유기 용매(예: 염화메틸렌 또는 디메틸포름아미드)중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 4 내지 80℃에서 4 내지 24시간 동안 수행한다.

화학식 1의 8-N-아실-안트라잘리논은 바람직하게는 화학식 1의 화합물[여기서, R₆은 수소이다]을 화학식 R₁₁-CO-Hal 또는 (R₁₁CO)₂O의 아실 유도체(여기서, R₁₁은 위에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소이다)와 반응시킴으로써 제조한다. 2 내지 20배 과량의 아실 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 일반적으로 존재하는데, 이를 테면 염화메틸렌 또는 디메틸포름알데아미드와 같은 유기 용매가 있다. 바람직하게는 반응은 -10℃ 내지 40℃에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.

또 다른 예에서, 화학식 1의 N-아실-안트라잘리논은 화학식 1의 안트라잘리논[여기서, R₆은 수소이다]을 무수 유기 용매중의 축합제(예: 디사이클로헥실카르보디마이드 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴논(EEDQ))의 존재하에 화학식 R₁₁-COOH의 산 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 1 내지 4배 과량의 산이 바람직하다. 바람직하게는, 무수 유기 용매는 디메틸포름아미드이다. 동량의 EEDQ를 일반적으로 사용한다. 반응은 일반적으로 실온에서 15시간 동안 수행한다.

화학식 1의 화합물(여기서, R₆은 아미노산 또는 디-트리펩타이드의 잔기이다)은 펩티드 화학에서 공지된 축합조건에 따라 유사하게 제조할 수 있다.

또한 C-13-카르보닐 그룹은 C-13-디하이드로 환원되거나 히드라존으로 기능화되고, 환원되어 안트라실린의 화학에서 이미 공지된 과정에 의한 C-13-데옥소 유도체를 수득한다.

예를 들면, 화학식 1의 C-13-디하이드로 유도체를 제조하기 위해, 화학식 1(X₃=CO)의 안트라잘리논을 -10℃ 내지 실온에서 5 내지 30분 동안 유기 용매중의 환원제와 반응시킨다.

바람직한 조건은 위에서 정의한 화학식 1의 아글리콘(aglycone)을 무수 염화 메틸렌에 용해시키고 이를 실온에서 5분간 5 내지 10배 과량의 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드로 처리하는 것을 포함한다.

화학식 2의 화합물은 천연물로부터 이용할 수 있거나 공지된 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논으로부터 출발한 공지된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.

예를 들면, 7-O-삭카라이드[여기서, 슈가는 다우노사미닐(daunosaminyl)이다]는 다우노루비신(daunorubicin)과 같은 천연물로부터 유도할 수 있거나, 동일한 합성 변형 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

C-7 위치에서 관능화된 다른 아글리콘은 익히 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

예를 들면, 화학식 2의 7-O-THP 유도체(W가 O-THP인 화합물)는 화학식 3의 아글리콘을 유기용매 중에서 산 촉매의 존재하에 실온에서 1 내지 4시간 동안 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다.

바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 염화 메틸렌에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 촉매량의 존재하에 2시간 동안 실온에서 4당량의 디하이드로피란과 반응시킨다. 7-O-THP 유도체는 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척한 다음, 감압하에서 용매를 제거시킴으로써 회수할 수 있다.

화학식 2의 7-O-아실 유도체는 화학식 3의 화합물을 -10℃ 내지 실온에서 염기의 존재하에 유기 용매중에서 1 내지 6시간 동안 적합한 카르복실산, 산 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시켜 제조한다.

예를 들면, 화학식 2(W=O-COCH₃)의 7-O-아세틸 유도체는 화학식 3의 화합물을 유기 염기(예: 피리딘)의 존재하에 유기 용매(예: 염화메틸렌)중에서 아세트산 무수물과 반응시켜 제조한다.

화합물은 무극성 용매(예: 헥산)중에서 조(粗) 물질을 침전시켜 회수한다.

화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질의 일부는 공지되어 있고, 다른 것은 공지된 제조과정에 따라 공지된 안트라사이클린 또는 안트라시클리논으로부터 출발시켜 유사하게 제조할 수 있다.

예를 들면, 하기의 안트라사이클린은 공지되어 있고, 동일한 화학식 2로 나타낼 수 있다 :

다우노루비신[2a: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며 L은 O-다우노사미닐이다], 도옥소루비신[2b: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₂OH이며, L은 O-다우노사미닐이다], 4-데메톡시다우노누비신[2c : 여기서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 각각 H이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-다우노사미닐이다], 11-디옥시다우노루비신[2d: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅는 OH이고, R₈은 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-다우노사미닐이다], 11-아미노다우노루비신[2e: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅는 OH이고, R₈은 NH₂이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-다우노사미닐이다], 6-데옥시다우노루비신[2f: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅는 H이고, R₈은 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-다우노사미닐이다], 6-아미노다우노루비신[2g: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅는 OH이고, R₈은 NH₂이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-다우노사미닐이다], 4-아미노다우노루비신[2h: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 NH₂이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-다우노사미닐이다], 9-데아세틸-9-포르밀-N-트리플루오로아세틸다우노루비신[2i: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 H이며, L은 O-(N-트리플루오로아세틸-다우노사미닐)이다].

또한 화학식 2의 일부 7-O-유도체는 공지되어 있고, 예를 들면 7-O-에톡시카르보닐다우노마이시논[2j: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅및 R₈은 각각 X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-COOC₂H₅이다], 7-O-(테트라하이드로피라닐)-다우노마이시논[2k: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-THP이다], 7-O-아세틸다우노마이시논[2l: 여기서, R₁, R₂및 R₃은 각각 H이고, R₄는 OCH₃이고, R₅및 R₈은 각각 OH이고, X₁및 X₂는 각각 CO이고, R₇은 CH₃이며, L은 O-COCH₃이다]이 있다.

본 발명의 화합물을 유전분증에 대해 높은 억제 활성을 갖는 것이 특징이다. 따라서, 본 발명은 또한 유전분증의 치료에서의 위에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.

사람 또는 동물(예: 포유동물)은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사람 또는 동물에 투여함을 포함하는 방법으로 치료할 수 있다.

용어 "유전분증"은 다양한 질병을 나타내며, 이의 일반적인 특징은 불용성 피브릴과 같이, 특별한 단백질이 세포외 공간속으로 응집되거나 침전되어 기관 및 조직에 구조적 손상과 기능적 손상을 입히는 경향이다. 유전분체 및 유전분증의 분류는 최근에 세계 건강 기구의 회보[참조: 71(1): 105 (1993)]에서 개정하였다.

유전분체의 모든 다른 유형은 이들이 매우 광범위하게 상이한 단백질 소단위를 포함한다는 사실에도 불구하고, 역평행 β-플리티드 시트(anti-parallel β-pleated sheet)에 있는 동일한 초미세구조의 유기 조직을 공유한다[참조: Glenner G.G., New England J.Med. 302(23): 1283 81980]. 유전분증은 유전분체 피브릴을 형성하는 고유의 모노클로날 면역글로불린 경사슬(monoclonal immunoglobulin light chain)에 의해 야기된다. 이런 모노클로날 경사슬은 화학 요법에 무감각하다고 잘 공지된 것을 설명하는 낮은 유사분열도를 갖는 모노클로날 혈장 세포에 의해 생성된다. 이들 세포의 악성은 이들의 프로티도 합성 활성(protidosynthetic activity)으로 이루어진다.

이러한 질병의 임상과정은 연관된 기관의 선택성에 의존한다; 심장 침윤(heart infiltration)(평균 생존기간은 12개월 미만이다)의 경우 예후는 극단적으로 불리하거나 신장이 연관된 경우(평균 생존기간은 약 5년이다) 다소 유리하다. 단백질 분해성 소화에 대한 유전분체 침착물의 상대적인 무감각성을 고려할 때, 유전분체 형성을 방해하거나 느리게 할 수 있고, 존재하는 유전분체 침착물의 용해도를 증가시킬 수 있는 분자만이 AL 유전분증을 가진 환자들에게 적당한 희망이다. 게다가, 유전분체 피브릴의 초분자(supermolecular) 유기 구조가 모든 유형의 유전분체에 대해 동일하므로, 유전분체 형성을 방해하고 정상 메카니즘에 의해 정리를 시키면서 존재하는 침전물의 용해도를 증가시키는 약제의 이용가능성은 모든 유형의 유전분증에 대해 크게 이익이 되고, 특히 알쯔하이머 병의 치료에 크게 이익이 된다.

실제로, 알쯔하이머 병(AD), 다운 증후군(Downs Syndrome), 권투선수치매(Dementia pugilistic) 및 대뇌 유전분체 맥관장애(Cerebral amyloid angiopaty)의 주요한 병리학상의 특징은 대뇌 실질(cerebral parenchima) 및 혈관 벽(vessel wall)에서의 유전분체 침착이다. 이러한 마커는 표시는 대뇌피질(cerebral cortex), 변연제 부분(limbic region) 및 피질하의 핵(subcortical nuclei)에 있는 신경원 세포 손실과 관련이 있다. 여러 가지 연구 결과, 다양한 신경계에 선택적인 손상 및 전두 피질(frontal cortex)에서 접합부 손상이 인식력 감소와 관련 있는 것으로 나타났다. AD에서 신경변성 공정의 병인론(pathogenesis) 및 분자 기본(basis)은 공지되지 않았지만, 뇌 실질 및 혈관벽에 침착된 β-유전분체의 역할은 생체내 또는 시험관내에서 이것의 신경독 활성의 최근 보고에 의해 강조되어 왔다(참조: Yanker 등, Science, 245: 417, 1990. Kowall 등, PANS, 88: 7247, 1991). 게다가, 유전분체 전구체 단백질(amyloid precursor protein)(APP) 유전자의 변이를 가진 보통의 AD의 분리는 AD에서 β-유전분체의 잠재적인 병인론의 역할에 관심을 유발하고 있다[참조: Mullan M. 등, TINS, 16(10): 392 (1993)]. β-유전분체의 신경독성은 단백질의 피브릴을 생성하는 특성과 연관되어 있다. 동족체성 합성 펩타이드에 관한 연구 결과, 신경세포가 펩타이드 집합체에 알맞게 하기 위해 37℃에서 2 내지 4일 동안 미리 보관된 Aβ1 내지 42에 노출되었을 때, 해마 세포(hippocampal cell)는 신선한 β1 내지 42 용액에 대한 노출에 무감각한 한편 그들의 생존능력은 감소하는 것으로 나타났다. 피브릴과 신경독성과의 관계는 β-유전분체의 가용성 형태가 정상 세포의 신진대사 동안 생체내 및 시험관에서 생성되고(참조: Hass 등, Nature, 359, 322, 1993) 단지 그것이 콩고필릭 형성(congophilic formation)에서 집합할 때만이 영양장애 신경돌기와 관련됨을 나타내는 최근의 증거에 의해 더 지지된다. 한편, β-유전분체의 비-콩고필릭 "전유전분체(preamyloid)" 형성은 신경세포의 변경(참조: Tagliavini 등, Neurosci.Lett. 93: 191, 1988)과 관련되어 있지 않다. β-유전분체의 신경독성은 또한 완전한 β-유전분체 단편 β1 내지 42의 자가 집합 특성을 유지시키는 펩타이드 동족체 β-유전분체 단편 25 내지 35(β25 내지 35)를 사용해서 확인하여 왔다.

만성은 아니지만 β25 내지 35의 마이크로몰 농도로 해마의 신경세포의 심한 노출은 세포소멸로서 공지된 계획된 세포 사멸의 메카니즘의 활성에 의해 신경세포 사멸(neuronal death)을 유발하였다. 여기서 다시, 신경독성은 β25 내지 35의 자가집합 특성과 관련된다.

다른 신경변성 장애[예: 해면형 뇌질환(spongiform encephalopathy)(SE)]는 유전분체의 신경세포 사멸 및 세포외 침착으로 특징지어지고, 본 경우는 프리온(PrP) 단백질로부터 기인한다. β-유전분체가 신경독성이라는 관찰로 유추하여, 일차 래트 해마의 신경세포(primary rat hippocampal neuron)의 생존력에 대해 PrP의 상이한 단편에 대한 합성 펩타이드 동족체의 영향이 조사되었다. PrP 106 내지 126에 상응하는 펩타이드의 만성적인 적용은 세포소멸에 의한 신경세포 사멸을 유발하였고, 한편 동일한 조건하에서 모든 다른 펩타이드를 시험하고, PrP 106 내지 126의 뒤섞인 서열은 세포 생존능력을 감소시키지 않는다(참조: Forloni 등, Nature 362: 543). PrP 106 내지 126은 시험관내에서 높은 피브릴 생성 특성이 수득되고 콩고 레드로 염색하는 경우, 펩타이드 집합체는 유전분체의 β-쉬트 배열 특성의 녹색 복굴절을 나타내었다.

본 발명의 화합물은 유전분체 단백질(예: AL 유전분체, 알쯔하이머 또는 다운 증후군)에 의해 야기된 병의 진행을 막거나 저지하기에 유용한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 표준 과정에 따라, PC 12 세포 배양액에서 이의 내인성 세포독성에 대해 시험한다. 본 화합물 모두는 10mM의 농도로 무독성인 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 또한 본 발명의 범위내에서, 필요하다면, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 첨가제와 함께, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 투여형태 및 투여 방법으로 통상적인 무독성의 약제학적 담체 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

특히, 화학식 1의 화합물은 (A) 경구로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로진제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로 투여할 수 있다.

경구 용도로 고안된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당해 분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다.

정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 포함한다. 이런 부형제는, 예를 들면 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예: 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산 또는 활석)가 있다. 정제는 코팅하지 않거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.

경구용 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐[여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토)와 혼합한다] 또는 연질 젤라틴 캡슐[여기서, 활성 성분은 물 또는 유성 매질(예: 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합한다]이다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태로 활성 물질을 포함한다.

이러한 부형제는 현탁제(예: 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시, 프로필메틸셀룰로오스, 알길산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 검, 트라가칸드 검 및 아카시아 검); 분산제 또는 습윤제는 천연 인지질(예: 레시틴) 또는 지방산과 산화 알킬렌과의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 장쇄 지방족 알코올과 산화 에틸렌과의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌옥시세타놀) 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화 에틸렌과의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탈 모노올레에이트), 또는 지방산 및 무수 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르를 가진 산화 에틸렌의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 당해 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제를 포함하는데, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 또는 하나 이상의 감미제(예: 슈가 또는 삭카린)가 있다. 유성 현탁액은 식용 오일(예: 땅콩 오일, 올리브 오일, 세멘 오일 또는 코코넛 오일) 또는 액체 파라핀 같은 광유중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제(예: 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올)를 포함할 수 있다. 위에서 기술한 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 자동 산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 침전방지제는 이미 상기 언급에 의해 예시되었다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중 유 에멀젼(oil-in water emulsion) 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일(예: 올리브 오일 또는 땅콩 오일) 또는 광유(예: 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검(예: 아카시아 검 또는 트라가칸드 검) 및 천연 포스파타이드(예: 대두 또는 레시틴) 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르(예: 소르비탄 모노올레에이트) 및 당해 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물(예: 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르를 감미제(예: 글리세롤, 소르비탈 또는 슈크로즈)로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활약(demulcent), 방부제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.

(B) 화학식 1의 화합물은 비경구로, 예를 들면 피하 또는 정맥내 또는 근육내, 또는 흉골내, 또는 주사 기술로, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태로 투여할 수 있다. 약제학적인 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다.

본 현탁액은 상기의 습윤제 및 현탁제의 적당한 분산을 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용의 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매(예: 1,3-부탄디올중의 용액으로서)중의 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클(vehicle) 및 용매 중에서 사용할 수 있는 것은 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 게다가, 멸균, 고정 오일을 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이러한 목적을 위해 또한 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 모든 완화성 고정 오일(bland fixed oil)을 사용할 수 있다. 또한, 올레산 같은 지방산은 주사용 제제에서 용도를 알 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 1의 하나 이상의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 유전분증 질병의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물, 예를 들면, 포유동물에게 투여하는 방법을 포함하여, 유전분증 질병을 조절하고/하거나 유전분체 단백질에 의해 야기된 질병의 진행을 방지 또는 예방하는 방법을 제공한다.

1일 투여량은 특이한 화합물의 활성, 치료할 대상물의 연령, 체중 및 상태, 질병의 종류 및 중증도 및 투여 빈도 및 경로에 따라, 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50 mg의 범위이다 ; 바람직하게는, 1일 투여량은 5 mg 내지 2g의 범위이다. 단일 용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 호스트(host) 및 투여의 특별한 형태에 크게 의존할 것이다. 예를 들면, 경구용 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 담체 물질의 적합한 양 및 편리한 양으로 혼합된 활성 성분 5mg 내지 2g을 포함할 수 있다. 용량 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 약 5mg 내지 500mg을 포함한다. 다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.

실시예 1

8-N-(3,4-디메톡시벤질)-안트라잘론의 제조(1a)

다우노루비신(2a, 1.58g, 3mmol)을 무수 피리딘(20㎖)에 용해시키고, 3,4-디메톡시벤질아민(2g, 12mmol)을 첨가해서 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물에 수성 1N 염산(400㎖)을 첨가하고 염화메틸렌(200㎖)으로 추출한다. 유기 상을 물(2x200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 소 용적으로 농축시킨 다음 용리 시스템으로서 톨루엔/아세톤의 혼합물(9:1 용적비)을 사용하여 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatogaphy)하여 표제 화합물 1a(1g)를 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(95:5 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔(Kieselgel) 판 F₂₅₄(Merck)에서 TLC시킨 결과 R_f가 0.56으로 나타났다.

FAB-MS(+) : m/z 530 [MH]⁺; 380 [M-CH₂(C₆H₃)(OCH₃)₂+ 2H]⁺;

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ:

1.43(s, 3H, CH₃); 2.34(d, J=17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.66, 2.77(두 개의 이중선, J=19.4Hz, 2H, CH₂-10); 2.81(dd, J=7.3, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 3.24, 3.79(두 개의 이중선, J=12.8Hz, 2H, N-CH₂-Ph); 3.85, 3.86(2xs, 6H, 2xOCH₃); 4.08(s, 3H, 4-OCH₃); 4.77(d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 6.6-6.8(m, 3H, 방향족 수소); 7.38(d, J=7.6Hz, 1H, H-3); 7.77(dd, J=7.6, 7.8Hz, 1H, H-2); 8.03(d, J=7.8Hz, 1H, H-1); 13.22(s, 1H, OH-11); 13.50(s, 1H, OH-6).

실시예 2

안트라잘론의 제조(1b)

8-N-(3,4-디메톡시벤질)-안트라잘논(1a, 0.5g, 1mmol)을 염화메틸렌(20㎖)과 물(1ml)의 혼합물에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ, 0.25g, 1mmol)으로 실온에서 처리한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 수성 5% 탄산수소나트륨(3×100㎖)으로 세척한 다음 물로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 1b(0.35g)를 수득하고 이를 메탄올성 무수 염화수소로 처리함으로써 상응하는 염산염(hydrochloride salt) 유도체로 전환시킨다.

염화메틸렌/아세톤(90:10 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서 TLC시킨 결과 R_f가 0.26으로 나타났다.

FD-MS: 380 [MH]⁺; 362 [M - NH₃]⁺

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ:

1.45(s, 3H, CH₃); 2.43(d, J=17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.76, 2.84(두 개의 이중선, J=19.2Hz, 2H, CH₂-10); 2.86(dd, J=7.3, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 4.08(s, 3H, OCH₃); 5.14(d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 7.37(d, J=8.5Hz, 1H, H-3); 7.76(dd, J=7.7 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.14(s, 1H, OH-11); 13.60(s, 1H, OH-6).

실시예 3

8-N-(피리딘메틸)-안트라잘론의 제조(1c)

표제 화합물 1c를 실시예 1에 기술된 바와 동일한 제조 과정에 따라 다우노루비신(2a, 1.58g. 3mmol) 및 4-아미노메틸피리딘(1.2g, 12mmol)으로부터 제조한다. 0.95g을 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(80:20 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서 TLC시킨 결과 R_f가 0.4로 나타났다.

FAB-MS(+) : m/z 471 [MH]⁺; 380 [M - CH₂(C₅H₄N) + 2H]⁺;

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ:

1.39(s, 3H, CH₃); 2.50(d, J=17.9Hz, 1H, CH(H)-12); 2.78(s, 2H, CH₂-10); 2.96(dd, J=7.3, 17.9Hz, 1H, CH(H)-12); 3.70, 4.07(두 개의 이중선, J=16.7Hz, 2H, N⁺-CH₂-피리딘); 4.07(s, 3H, OCH₃); 4.76(d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 7.40(d, J=7.3 1H, H-3); 7.79(dd, J=7.3Hz, 1H, H-2); 7.89(d, J=6.0Hz, 2H, 피리딘 하이드로겐); 8.02(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 8.70(d, J=6.0Hz, 2H, 피리딘 하이드로겐); 13.14(s, 1H, OH-11); 13.45(s, 1H, OH-6).

실시예 4

4-데메톡시-8-N-(피리딘메틸)-안트라잘론의 제조(1d)

표제 화합물 1d를 실시예 1에 기술된 바와 동일한 제조 과정에 따라 4-데메톡시-다우노루비신(23, 1.38g, 3mmol) 및 4-아미노메틸피리딘(1.2g, 12mmol)으로부터 제조한다. 0.87g을 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(80:20 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.46으로 나타났다.

FAB-MS(+) : m/z 441 [MH]⁺; 350 [M - CH₂(C₅H₄N) + 2H]⁺;

¹HNMR (200 MHz, CDCl₃) δ:

1.41(s, 3H, CH₃); 2.46(d, J=17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 2.73(m, 2H, CH₂-10); 2.89(dd, J=7.0, 17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 3.37, 3.85(두 개의 이중선, J=14.6Hz, 2H, N-CH₂-피리딘); 2.73(d, J=7.0Hz, 1H, H-7); 7.24(m, 2H, 피리딘 하이드로겐); 7.80(m, 2H, H-2 + H-3); 8.28(m, 2H, H-1 + H-4); 8.54(2H, 피리딘 하이드로겐); 13.05, 13.16(2xs, 2H, OH-6, + OH-11).

실시예 5

8-N-벤질-안트라잘론의 제조(1e)

표제 화합물 1e를 실시예 1에 기술된 바와 동일한 제조 과정에 따라 다우노루비신(2a, 1.58g. 3mmol) 및 벤질아민(1.2g, 12mmol)으로부터 제조한다. 1g을 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(90:10 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서 TLC시킨 결과 R_f가 0.7로 나타났다.

FAB-MS(+) : m/z 470 [MH]⁺; 320 [M - CH₂(C₆H₅) + 2H]⁺;

¹HNMR (200 MHz, CDCl₃) δ:

1.42(s, 3H, CH₃); 2.37(d, J=17.4Hz, 1H, CH(H)-12); 2.68, 2.76(두 개의 이중선, J=19.6Hz, 2H, CH₂-10); 2.81(dd, J=7.0, 17.4Hz, 1H, CH(H)-12); 3.30, 3.84(두 개의 이중선, J=13.2Hz, 2H, N-CH₂-Ph); 4.07(s, 3H, 4-OCH₃); 4.74(d, J=7.0Hz, 1H, H-7); 7.2-7.3(m, 5H, 페닐 하이드로겐); 7.38(dd, J=1.0, 8.4Hz, 1H, H-3); 7.77(dd, J=7.7, 8.4Hz, 1H, H-2); 8.02(dd, J=1.0, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.22, 13.42(2xs, 2H, OH-6 + OH-11).

실시예 6

4-데메톡시-8-N-벤질-안트라잘론의 제조(1f)

표제 화합물 1f를 실시예 1에 기술된 바와 동일한 제조 과정에 따라 4-데메톡시-다우노루비신(2c, 1.38g. 3mmol) 및 벤질아민(1.2g, 12mmol)로부터 제조한다. 0.9g을 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(80:20 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서 TLC시킨 결과 R_f가 0.84로 나타났다.

FAB-MS(+) : m/z 440 [MH]⁺; 290 [M - CH₂(C₆H₅) + 2H]⁺;

¹HNMR (200 MHz, CDCl₃) δ:

1.44(s, 3H, CH₃); 2.38(d, J=17.4Hz, 1H, CH(H)-12); 2.70, 2.78(두 개의 이중선, J=19.7Hz, 2H, CH₂-10); 2.85(dd, J=7.2, 17.4Hz, 1H, CH(H)-12); 3.31, 3.87(두 개의 이중선, J=13.0Hz, 2H, N-CH₂-Ph); 4.74(d, J=7.2Hz, 1H, H-7); 7.2-7.3(m, 5H, 페닐 하이드로겐); 7.83(m, 2H, H-2 + H-3); 8.33(m, 2H, H-1 + H-4); 13.1, 13.2(2xs, 2H, OH-6 + OH-11).

실시예 7

4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)-안트라잘론의 제조(1g)

표제 화합물 1g은 실시예 1의 기술된 바와 같이 4-데메톡시-다우노루비신(2c, 1.38g. 3mmol) 및 3,4-디메톡시벤질아민(1.2g, 12mmol)을 반응시켜 제조한다. 1g을 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(95:5 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.65로 나타났다.

FAB-MS(+) : m/z 500 [MH]⁺; 350 [M - CH₂(C₆H₃)(OCH₃)₂+ 2H]⁺;

실시예 8

4-데메톡시-안트라잘론의 제조(1h)

4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)-안트라잘논(1g, 0.5g, 1mmol)을 실시예 2에 기술한 바와 같이 DDQ의 존재하에 표제 화합물 1h로 변형시킨다. 0.4g을 수득한다. 염화메틸렌/아세톤(95:5 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.34로 나타났다.

FD-MS: 350 [MH]⁺

¹HNMR (200 MHz, CDCl₃) δ:

1.46(s, 3H, CH₃); 2.45(d, J=17.7Hz, 1H, CH(H)-12); 2.81, 2.86(두 개의 이중선, J=19.4Hz, 2H, CH₂-10); 2.87(dd, J=7.0, 17.7Hz, 1H, CH(H)-12); 5.14(d, J=7.0Hz, 1H, H-7); 7.83(m, 2H, H-2 + H-3); 8.33(m, 2H, H-1 + H-4); 13.18, 13.25(2xs, 2H, OH-6 + OH-11).

실시예 9

8-N-알릴-안트라잘론의 제조(1i)

표제 화합물 1i는 다우노루비신(2a, 1.58g. 3mmol)을 알릴아민(0.9g, 12mol)과 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시켜 제조한다. 조 물질을 염화메틸렌/아세톤(98:2 용적비)의 용리 시스템을 사용하여 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피 하여 순수한 1i(0.85g)를 수득한다.

염화메틸렌을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.1로 나타났다.

¹HNMR (200 MHz, CDCl₃) δ:

1.37(s, 3H, CH₃); 2.41(d, J=17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 2.64(m, 2H, CH₂-10); 2.88(dd, J=7.2, 17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 2.8-3.4(m, 2H, CH₂CH=CH₂); 4.04(s, 3H, 4-OCH₃); 5.0-5.2(m, 2H, CH₂CH=CH₂); 5.90(m, 1H, CH₂CH=CH₂); 7.37(d, J=8.4Hz, 1H, H-3); 7.75(dd, J=7.6, 8.4Hz, 1H, H-2); 8.00(d, J=7.6Hz, 1H, H-1); 13.0, 13.5(2xs, 2H, OH-6 + OH-11).

실시예 10

8-N-벤질-13-디하이드로- 안트라잘론의 제조(1j)

실시예 5에서 기술한 바와 같이 제조된 8-N-벤질안트라잘론(1e, 0.75g, 1.5mmol)을 무수 염화메틸렌(209ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(1.6g)로 실온에서 5분 동안 처리한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 1N 염산에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 물질을 톨루엔/아세톤의 혼합물(9:1 용적비)을 용리 시스템으로 사용하여 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 1j(0.65g)를 수득한다.

염화메틸렌/아세톤(90:10 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.4로 나타났다.

¹HNMR (200 MHz, CDCl₃) δ:

1.42(s, 3H, CH₃); 1.51(m, 1H, CH(H)-12); 2.6(m, 2H, CH(H)-12 + CH(H)-10); 3.06(d, J=19.6Hz, 1H, CH(H)-10); 3.21, 3.79(두 개의 이중선, J=12.9Hz, 2H, N-CH₂-Ph); 4.08(s, 3H, OCH₃); 4.20(m, 1H, H-9); 4.34(d, J=7.2Hz, 1H, H-7); 7.1-7.3(m, 5H, 페닐 하이드로겐); 7.37(dd, J=1.0, 8.8Hz, 1H H-3); 7.76(dd, J=7.7, 8.8Hz, 1H, H-2); 8.02(dd, J=1.0, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.24, 13.51(2xs, 2H, OH-6 + OH-11).

실시예 11

8-N-(3,4-디메톡시벤질)-13-디하이드로안트라잘론의 제조(1k)

8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(500㎎, 1.1mmol)을 THF(20㎖)중에서 아르곤하에 용해시키고, MgBr₂.OEt₂(1.13g, 4.4mmol)을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 -50℃로 냉각하고, NaBH₄(84㎎, 2.2mol) 소량을 10분 동안 첨가한다. 메탄올(2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 교반한다. 아세톤(2㎖)을 첨가하고, 혼합물을 옥살산(물 100㎖중의 100㎎)의 냉각수 용액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 건조시키고, 조 물질을 염화메틸렌/메탄올/아세트산(30:2:1 용적비)을 용리 시스템으로 사용하여 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피하여 단일 이성질체 생성물 320㎎을 수득한다. 염화메틸렌/메탄올/아세트산(30:2:1 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.5로 나타났다.

FAB-MS: m/z 532 [M+H]⁺; m/z 382 [M+2H - CH₂C₆H₃(OCH₃)₂]⁺;

¹HNMR (600 MHz, DMSO-d₆) d:

1.57(m, 1H, H-8); 1.70(s, 3H, CH₃); 2.74(m, 1H, H-8); 2.98(d, 1H, J=19.0Hz, H-10); 3.40(d, 1H, J=19.0Hz, H-10); 3.64(s, 3H, OCH₃); 3.74(s, 3H, OCH₃); 3.84(m, 1H, CH(H)-Ph); 3.99(s, 3H, OCH₃); 4.33(m, 1H, H-9); 4.42(m, 1H, CH(H)-Ph); 4.53(m, 1H, H-7); 5.95(s, 1H, OH-9); 6.77(m, 1H, 방향족 수소); 6.92(m, 1H, 방향족 수소); 6.94(m, 1H, 방향족 수소); 7.69(m, 1H, 방향족 수소); 7.94(m, 2H, 방향족 수소); 11.09(광폭 시그널, 1H, NH⁺); 13.03(s,1H, OH); 13.56(s, 1H, OH).

실시예 12

8-N-(피리딘메틸)-13-안트라잘론 옥심의 제조(11)

8-N-(피리딘메틸)-13-안트라잘론(1c, 210㎎, 0.5mmol)을 에탄올에 용해시키고, 물 0.25㎖에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드(59.5㎎, 0.85mmol) 및 아세트산나트륨 삼수화물(66㎎, 0.5mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하에서 환류시키고, 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 염화메틸렌과 아세톤(8:2 용적비)의 혼합물을 용리 시스템으로 사용하여 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피하여 옥심 혼합물 120㎎을 수득한다. 염화메틸렌과 아세톤(8:2 용적비)을 용리 시스템으로 한 카이젤겔 판 F₂₅₄(Merck)에서TLC시킨 결과 R_f가 0.44 및 0.36으로 나타났다.

FAB-MS: m/z 486 [M+H]⁺; m/z 470 [M+H - O]⁺; m/z 468[M+H - H₂O]⁺

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) d:

1.40(s, 3H, CH₃); 2.52(d, 1H, J=17.2Hz, H-8a); 2.57(d, 1H, J=18.8Hz, H-10); 2.89(dd, 1H, J=17.2 및 6.8Hz, H-8b); 2.97(d, 1H, J=18.8Hz, H-10); 3.63(d, 1H, J=18.0Hz, CH(H)-Ph); 3.96(s, 3H, OCH₃); 4.22(d, 1H, J=18.0Hz, CH(H)-Ph); 4.52 (d, 1H, J=6.8Hz, H-7); 7.65(dd, 1H, J=6.8 및 2.9Hz, H-3); 7.91(m, 2H, H-1 + H-2); 7.95(m, 2H, H-3′+ H-5′); 8.78(m, 2H, H-2′+ H-6′); 10.77(s, 1H, =N-OH); 13.09(s, 1H, OH); 13.53(s, 1H, OH).

생물학적 시험

화학식 1의 안트라잘리논 유도체는 광산란 분석을 사용함으로써 β-유전분체 단편 25 내지 35 및 PrP 단편 106 내지 126의 자가 응집 활성을 방해한다.

β25 내지 35(GSNKGIIGLH) 및 PrP(KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG)는 문헌(참조: Forloni 등, Nature 362: 543, 1993)에 따라 430A Applied Biosystems Instruments의 고상 화학법(solid phase chemisty)을 사용해서 합성하였고, 역상 HPLC(Beckman Inst. mod 243)로 정제한다.

펩타이드 용액의 광산란은 분광 형광기(Perkin Elmer LS 50B)로 평가하고, 여기 및 방출은 600nm에서 모니터한다.

β-유전분체 단편 25 내지 35 및 Prp 106 내지 126을 0.5 내지 1 mg/mℓ의 농도(각각, 0.4 내지 0.8mM 및 0.2 내지 0.4mM)로 인산염 완충액(pH 5, 10mM)에 용해시키면 1시간내에 자발적으로 응집된다.

이들을 제조하는 순간에 트리스 완충액(5mM, pH 7.4)에 여러 농도(0.2 내지 2 mM)로 용해시킨 8-N-피리딘메틸렌-안트라잘론(1c)을 펩타이드 용액에 첨가하여 피브릴 발생의 제조과정을 평가한다.

β-유전분체 단편 25 내지 35 및 PrP 단편 106 내지 126을 등몰(equimolar) 농도로 첨가한 화합물 1c는 응집을 완전하게 방지하는 것으로 나타났다.

티오플라빈 T 정량분석

β25 내지 35 펩타이드의 모액은 친액성화된 펩타이드를 7.07mg/㎖의 농도로 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시킴으로써 제조한다.

100mM의 최종 펩타이드 농도를 수득하기 위해 본 용액의 분취량을 인산염 완충액(50mM, pH 5)에 용해시킨 다음, 최종 용적 113㎖중에 시험 화합물 30mM을 첨가하거나 첨가하지 않고 25℃에서 24시간 동안 항온처리한다. 화합물을 우선 3.39mM의 농도로 DMSO에 용해시키며, 항온처리 혼합물중의 최종 DMSO%(v/v)는 3% 미만이다.

형광 측정은 문헌(참조: Naiki 등, Anal. Biochem. 177, 244, 1989 및 H. Levine III, Protein Sci. 2, 404, 1993)에 의해 기술된 바와 같이 수행한다. 간단히 말해서, 항온처리된 시료는 최종 용적 1.5㎖에 47mM 티오프라빈 T(ThT)를 포함하는 구연산나트륨 완충액(50mM, pH 5)중에 펩타이드 농도 8mg/㎖로 희석한다. 형광은 콘트론(Kontron) 형광 분광광도계를 사용하여 420nm에서 여기시키고 490nm에서 방출시켜 측정하고, 측정치는 47mM ThT의 바탕 형광을 감한 후 평균을 낸다.

결과는 상대적인 형광 즉, 단독으로 항온처리된 β25 내지 35 펩타이드의 형광 퍼센트(대조군)로 나타낸다. 표 1에 일부 화합물의 결과를 나타내었다

화합물	상대적인 형광
1b	40.26
1c	6.82
1k	15.70
1l	1.99

Claims (14)

1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

   화학식 1

   상기 화학식 1에서,

   X₁및 X₂는 독립적으로 C=O, C=NH 및 CH₂로부터 선택되고,

   X₃은 CH₂, C=O, CHOH,,(여기서, n은 2 또는 3이다) 및 C=N(R₉)(여기서, R₉는 하이드록시 또는 아미노-아릴이다)로부터 선택되고,

   R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-16알킬, C_1-16알콕실, C_3-8사이클로알콕실, 할로겐, 치환되지 않거나 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노 및 OSO₂(R₁₀)(여기서, R₁₀은알킬 또는 아릴이다)으로부터 선택되고,

   R₅및 R₈은 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-16알콕실, 할로겐, 치환되지 않거나, 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노 및 OSO₂(R₁₀)(여기서, R₁₀은 위에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택되고,

   R₆은 수소, R_B-CH_2-[여기서, R_B는 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹 또는 화학식 R_C-CH=CH-의 그룹(여기서, R_C는 수소 또는 C_1-5알킬이다)이다], C_1-16알킬, C_2-8알케닐, C_3-8사이클로알킬, 화학식 -C(R₁₁)=O의 아실(여기서, R₁₁은 수소, C_1-16알킬, C_3-8사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알록시알킬 또는 아실옥시알킬이다) 및 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 잔기 또는 디펩타이드 또는 트리펩티드의 잔기로부터 선택되며,

   R₇은 수소, 메틸, CH₂OH, CH₂O-R₁₂[여기서, R₁₂는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹 또는 화학식의 삭카라이드[여기서, R₁₃은 아미노 또는 아미노아실이고, R₁₄및 R₁₅는 둘 다 수소이거나, R₁₄및 R₁₅중의 하나는 수소이고, R₁₄및 R₁₅중의 나머지 하나는 하이드록시, 알콕시, 할로겐 또는 위에서 정의한 OSO₂(R₁₀) 그룹이다], CH₂-O-Ph-(아미노)(여기서, 아미노는 치환되지 않거나, 알킬, 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있다) 및 CH_2-아미노(여기서, 아미노는 알킬, 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나, 아미노는 치환되지 않거나 C_1-16알킬, C_1-16알킬옥시 또는 아릴옥시에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환내에 있다)로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서,

   X₁및 X₂가 독립적으로 C=O 및 C=NH로부터 선택되고,

   X₃이 CH₂, C=O, CHOH 및 C=N(R₉)(여기서, R₉는 하이드록시 또는 아미노-아릴이다)로부터 선택되고,

   R₁, R₂, R₃및 R₄가 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-4알콕실, C_3-8사이클로알콕실, O-메실 (O-SO₂CH₃), 아미노 및 아미노-벤질로부터 선택되고,

   R₅및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-4알콕실, 할로겐, 아미노 및 아미노-벤질로부터 선택되고,

   R₅및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, C_1-4알콕실, 할로겐, 아민, 아미노-벤질 및 아미노-트리플루오로아세틸로부터 선택되고,

   R₆이 수소, R_B-CH_2-(여기서, R_B는 제1항에서 정의한 바와 같다), C_1-10알킬, C_2-6알케닐, 화학식 -C(R₁₁)=O의 아실(여기서, R₁₁은 C_1-10알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알록시알킬 및 아실옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 잔기 또는 디-펩티드 또는 트리-펩티드의 잔기로부터 선택되며,

   R₇이 수소, 메틸, CH₂OH, CH₂O-R₁₂[여기서, R₁₂는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹 또는 화학식의 삭카라이드(여기서, R₁₃은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸 또는 아미노아세틸이고, R₁₅는 수소이며, R₁₄는 하이드록시, 요오드 또는 O-메실이다) 또는 CH₂-O-Ph-NH-COR(여기서, R은 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다)이다], 및 CH_2-아미노(여기서, 아미노는 치환되지 않거나 C_1-10알킬, C_1-5알킬옥시 또는 아릴옥시에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환내에 있다)로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
3. 제1항에 있어서,

   X₁및 X₂가 독립적으로 C=O 및 C=NH로부터 선택되고,

   X₃이 CH₂, C=O 및 CHOH로부터 선택되고,

   R₁, R₂, R₃및 R₄가 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸, 메톡시, O-메실레이트, 아미노, 아미노-벤질, 불소 및 염소로부터 선택되고,

   R₅및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노 및 아미노-트리플루오로아세틸로부터 선택되고,

   R₆이 수소, 벤질, 알릴, 3,4-디메톡시벤질, 피리딘메틸, (N-메틸-디하이드로피리딘)-메틸, 니코틸, 글리실 및 이소류실로부터 선택되며,

   R₇이 수소, 메틸, CH₂OH, CH₂O-R₁₂[여기서, R₁₂는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹 또는 화학식의 삭카라이드(여기서, R₁₃은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸 또는 아미노아세틸이고, R₁₅는 수소이며, R₁₄는 요오드이다) 및 CH₂-아미노(여기서, 아미노는 모르폴리노 환내에 있다)로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
4. 제1항에 있어서,

   X₁및 X₂가둘 다 C=O이고,

   X₃이 C=O이고,

   R₁, R₂및 R₃이 각각 수소이고,

   R₄가 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고,

   R₅ 및 R₈이 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시 및 아미노로부터 선택되고,

   R₆이 수소, 피리딘메틸, (N-메틸-디하이드로피리딘)-메틸, 니코틸, 글리실 및 이소류실로부터 선택되며,

   R₇이 메틸인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
5. 화학식 2의 화합물을 화학식 H₂N-CH₂-R_B의 아민(여기서, R_B는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R₆은 R_B-CH₂-이다)을 수득하는 단계(a),

   경우에 따라, 수득된 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계(b) 및/또는,

   경우에 따라, 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계(c)를 포함하는, 제1항에서 청구한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조방법.

   화학식 2

   상기 화학식 2에서,

   X₁, X₂및 R₁내지 R₇은 제1항에서 정의한 바와 같고,

   W는 이탈 그룹이다.
6. 제5항에 있어서, 단계(a)가 유기 염기의 존재하에 -10℃ 내지 실온에서 6 내지 48시간 동안 아민에 대한 유기 용매중에서 1 내지 10배 과량의 아민으로 수행되는 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 단계(b)에서 R₆이 R_B-CH₂-인 화학식 1의 화합물이, R₆이 수소인 화학식 1의 화합물로 전환되는 방법.
8. 제7항에 있어서, R_B가 3,4-디메톡시페닐 또는 비닐 그룹이고, 전환이 산화에 의해 수행되는 방법.
9. 제8항에 있어서, R_B가 3,4-디메톡시페닐 그룹이고, 산화가 2,3-디클로로-5,6디시아노 1,4-벤조퀴논을 사용함으로써 수행되는 방법.
10. 제7항에 있어서, R₆이 수소인 화학식 1의 화합물을 R₆이 C_1-16알킬, C_2-8알케닐, C_3-8사이클로알킬, 화학식 -C(R₁₁)=0의 아실 그룹(여기서, R₁₁은 제1항에서 정의한 바와 같다), 아미노산 잔기, 또는 디-펩티드 또는 트리-펩티드의 잔기인 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
11. 제5항, 제6항, 제7항 및 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가, X₃이 C=O인 화학식 1의 화합물을 환원시켜 X₃이 CHOH 또는 CH₂인 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함하는 방법.
12. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 포함하는 약제학적 조성물.
13. 유전분증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
14. AL 유전분증, 알쯔하이머 병 또는 다운 증후군의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.