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KR19980086847A - 설포닐아미노카복실산 - Google Patents

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KR19980086847A
KR19980086847A KR1019980016385A KR19980016385A KR19980086847A KR 19980086847 A KR19980086847 A KR 19980086847A KR 1019980016385 A KR1019980016385 A KR 1019980016385A KR 19980016385 A KR19980016385 A KR 19980016385A KR 19980086847 A KR19980086847 A KR 19980086847A
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alkyl
phenyl
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compound
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베르너 토르바르트
빌프리트 슈바브
만프레트 슈도크
부르크하르트 하제
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로제르트
훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

화학식 1의 화합물은 진행 도중에 기질 분해 메탈로프로테이나제의 증가된 활성이 관련되는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하는데 적합하다.
화학식 1

Description

설포닐아미노카복실산
본 발명은 신규 설포닐아미노카복실산, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
특허 출원 EP 제0 606 046호, WO 제95/35276호 및 WO 제96/27583호는 아릴설폰아미도하이드록삼산 및 기질 메탈로프로테이나제 억제제로서의 이의 작용을 기술하고 있다. 특정 아릴설폰아미도카복실산은 트롬빈 억제제(EP 제0 468 231호) 및 알도즈 환원 효소 억제제(EP 제0 305 947호)의 제조시 중간체로서 사용된다. 특허 출원 EP 제0 757 037호는 메탈로프로테이나제 억제제로서의 설포닐아미노카복실산 유도체의 작용을 또한 기술하고 있다.
더욱이, 아릴설포닐 그룹은 α-아미노카복실산의 아미노 작용기의 효과적인 보호 그룹으로서 유용한 것으로 입증되었다(참조: R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
오늘날, 결합 조직 질환 치료에 효율적인 화합물을 발견하기 위한 시도에서, 본 발명에 따르는 설포닐아미노카복실산은 기질 메탈로프로테이나제의 강한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 스트로멜리신(기질 메탈로프로테이나제 3) 및 호중구 콜라게나제(MMP-8)의 억제시 특히 유용한데, 이는 두 효소가 모두 프로테오글리칸의 분해시 연골 조직의 중요한 구성 성분으로서 실질적으로 관여하기 때문이다(참조: A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299).
본 발명의 목적은 기질 분해 메탈로프로테이나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및/또는 화학식 1의 화합물의 입체 이성체 형태 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
R1은
1. 페닐,
2. 2.1. 직쇄, 사이클릭 또는 측쇄형인 (C1-C6) 알킬,
2.2. 하이드록실,
2.3. (C1-C6)-알킬-C(O)-O-,
2.4. (C1-C6)-알킬-O-,
2.5. (C1-C6)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-,
2.6. 할로겐,
2.7. -CF3,
2.8. -CN,
2.9. -NO2,
2.10. HO-C(O)-,
2.11. (C1-C6)-알킬-O-C(O)-,
2.12. 메틸렌디옥소,
2.13. R4-(R5)N-C(O)- 또는
2.14. R4-(R5)N-에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐, 또는
3. 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된,
3.1. 피롤,
3.2. 피라졸,
3.3. 이미다졸,
3.4. 트리아졸,
3.5. 티오펜,
3.6. 티아졸,
3.7. 옥사졸,
3.8. 이속사졸,
3.9. 피리딘,
3.10. 피리미딘,
3.11. 인돌,
3.12. 벤조티오펜,
3.13. 벤즈이미다졸,
3.14. 벤즈옥사졸 또는
3.15. 벤조티아졸로 부터 선택되는 헤테로 방향족 화합물이고,
R2, R4및 R5는 동일하거나 상이하며,
1. 수소 원자,
2. (C1-C6)-알킬-,
3. HO-C(O)-(C1-C6)-알킬-,
4. 페닐-(CH2)n-(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되거나, -NH-C(O)-(C1-C3)-알킬에 의해 치환되며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다) 또는
5. 피콜릴이거나,
6. R4및 R5은 환 아미노 그룹과 함께, 4 내지 7원 환을 형성하고, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 임의로 치환되거나, 4 내지 7원 환의 인접한 두 개의 탄소 원자는 벤질 라디칼의 일부이며,
R3은
1. 수소 원자,
2. (C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않고/않거나, 알킬 라디칼의 수소 원자는 -OH에 의해 치환된다),
3. 직쇄 또는 측쇄형인 (C2-C10)-알케닐,
4. R2-O-(C1-C6)-알킬-,
5. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬(여기서, n은 위에서 정의한 의미를 갖는다),
6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-알킬,
7.(여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이고, W는 질소, 산소 또는 황 원자이다),
8. 페닐-(CH2)m-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고/이거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나,
8.1. 2.1 내지 2.14에 기술된 것,
8.2. -O-(CH2)m-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는
8.3. -C(O)-(CH2)m-페닐(여기서, 페닐은 8.2에서 정의한 바와 같다)에 의해 일치환 또는 이치환된다],
9. 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1 내지 3.15에서 정의한 바와 같으며, m은 위에서 정의한 바와 같고/같거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되고, 헤테로아릴은 비치환되거나,
9.1. 2.1 내지 2.14에 기술된 것,
9.2. -CH(O),
9.3. -SO2-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 8.2 또는 8.3에서 정의한 바와 같다) 또는
9.4. -O-(CH2)m-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다],
10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)-알킬(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다) 또는
11. R6-C(O)-(C1-C6)-알킬,
[여기서, R6은 1. 수소 원자,
2. 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 형인 (C1-C6)-알킬-,
3. 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에서 기술된 것에 의해 치환된다),
4. 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 3.1 내지 3.15에서 정의한 바와 같고/같거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환되거나, -(C1-C4)-알킬-COOH에 의해 치환된다),
5. HO-,
6. R2O-(여기서, R2는 위에서 언급한 의미를 갖는다),
7. R4-(R5)N-(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다),
8. 헤테로아릴-(CH2)m-NH(여기서, 헤테로아릴은 3.1 내지 3.15에서 정의한 바와 같고/같거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것과 같으며, m은 위에서 정의한 바와 같다),
9. R4-(R5)N-NH-(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다) 또는
10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이거나,
R2및 R3은 함께 환 카복실 그룹을 갖는, 다음 화학식 2의 환을 형성하고,
[여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이고/이거나, 환의 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -(R7)N-에 의해 치환되며, 이때
R7은 1. 수소 원자,
2. (C1-C6)-알킬-,
3. 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된다),
4. 벤질(여기서, 벤질은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 바와 같이 치환된다) 또는
5. R2N-C(=NH)-(여기서, R2는 위에서 정의한 의미를 갖는다)이고/이거나, 화학식 2의 환에서 탄소 원자는 (C1-C6)-알킬-, 페닐-, 페닐-(CH2)m- 또는 HO-에 의해 일치환 또는 다중 치환된다],
A는 a) 공유 결합,
b) -O-,
c) -CH=CH- 또는
d) -C≡C-이며,
B는 a) -(CH2)m-(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다),
b) -O-(CH2)p(여기서, p는 1 내지 5의 정수이다) 또는
c) -CH=CH-이고,
X는 -CH=CH-, 산소 원자 또는 황 원자이다.
R1은 1. 페닐이거나,
2. 2.1. 직쇄, 사이클릭 또는 측쇄형인 (C1-C6)-알킬,
2.2. -OH,
2.3. (C1-C6)-알킬-C(O)-O-,
2.4. (C1-C6)-알킬-O-,
2.5. (C1-C6)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-,
2.6. 할로겐,
2.7. -CF3또는
2.8. R4-(R5)N-에 의해 일치환된 페닐이고,
R2, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 1. 수소 원자 또는 2. (C1-C6)-알킬이고,
R3은 1. (C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 형이고/이거나, 알킬 라디칼의 수소 원자는 -OH에 의해 치환된다),
2. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬(여기서, R2는 (C1-C6)-알킬 또는 페닐-(CH2)n-이고, n은 0 또는 1의 정수이다),
3. 페닐-(CH2)m-(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되고/되거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되고, m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다),
4. 헤테로아릴-(CH2)m-(여기서, 헤테로아릴은 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 또는 3.11에서 정의한 바와 같고/같거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환되고/되거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되며, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이다) 또는
5. R6-C(O)-(C1-C6)-알킬,
[여기서, R6은 1. -OH,
2. R2O-(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는
3. R4-(R5)N-(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같거나, R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 임의로 치환되거나, 5 내지 6원 환의 인접한 두 개의 탄소 원자는 벤질 라디칼의 일부이다)이다]이거나,
6. R2및 R3은 함께 환 카복실 그룹을 갖는 화학식 2의 환[여기서, r은 1 또는 2의 정수이고/이거나, 환의 탄소 원자 중의 하나는 -O- 또는 -(R7)N-에 의해 치환되며, 이때
R7은 1. 수소 원자,
2. (C1-C6)-알킬-,
3. 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된다),
4. 벤질(여기서, 벤질은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된다) 또는
5. R2N-C(=NH)-(여기서, R2는 위에서 정의한 의미를 갖는다)이고/이거나, 화식 2의 환에서 탄소 원자는 페닐 또는 -OH에 의해 일치환된다]을 형성하고,
A는 a) 공유 결합 또는 b) -O-이며,
B는 a) -(CH2)m-(여기서, m은 0, 1 또는 2의 정수이다) 또는
b) -O-(CH2)p(여기서, p는 1 또는 2의 정수이다)이고,
X는 -CH=CH-인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1은 1. 페닐이거나,
2. 2.1. 할로겐, 특히 염소 또는 불소, 또는
2.2. R4-(R5)N-(여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 2.2.1. (C1-C3)-알킬이거나, 2.2.2. R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O- 또는 -N-에 의해 임의로 치환된다)에 의해 일치환된 페닐이고,
R2는 수소 원자이며,
R3은 1. 헤테로아릴-(CH2)m-(여기서, 헤테로아릴은 3.5, 3.11 또는 3.13에서 정의한 바와 같으며, 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 바와 같이 일치환되고, m은 1 또는 2의 정수이다) 또는
2. R6-C(O)-(C2-C3)-알킬,
{여기서, R6은 1. -OH,
2. R2-O-(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는
3. R4-(R5)N-[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 3.1. 수소 원자, 3.2. (C1-C3)-알킬- 또는 3.3. 페닐-(CH2)-(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다)이거나, 3.4. R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 치환되거나, 인돌 라디칼을 형성하고, 3.5. HO-C(O)-CH(R3)-NH(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다}이고,
A는 공유 결합이며,
B는 -(CH2)o-(여기서, o는 0이다)이고,
X는 -CH=CH-인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 4 내지 7원 환을 형성하고/하거나, 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 치환된다는 표현은, 예를 들면, 아제티딘, 피롤, 피롤린, 피리딘, 아제핀, 피페리딘, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 인돌린, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 디아제핀, 티오모르폴린, 피리미딘 또는 피라진으로 부터 유도되는 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해한다. 용어 알킬 또는 알케닐은 탄소 쇄가 직쇄 또는 측쇄형인 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. 사이클릭 알킬 라디칼은, 예를 들면, 3 내지 6원 모노사이클릭 시스템(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다. 또한, 알케닐 라디칼은 수개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 화학 반응의 출발 물질은 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명은 또한,
a) 화학식 3의 아미노카복실산을 염기 또는, 임의로 탈수제의 존재하에 화학식 4의 설폰산 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
b) 화학식 5의 아미노카복실산 에스테르를 위에서 언급한 조건하에서 화학식 4의 설폰산 유도체와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고, 바람직하게는 염기 또는 산의 존재하에 라디칼 R8을 제거하면서 이를 화학식 1의 화합물로 전환시키거나,
c) 화학식 7의 화합물을 보호 그룹 E와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하고, 위에서 언급한 조건하에서 화학식 4의 설폰산 유도체를 갖는 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물로 전환시킨 다음, 적절한 분해제를 사용하여 보호 그룹 E 및 라디칼 R8을 제거하면서, 화학식 9의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키거나,
d) 이의 화학 구조면에서, 에난티오머 형태로 존재하는, 방법 a), b) 또는 c)에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와의 염 형성, 키랄성 정지상에 대한 크로마토그래피 또는 키랄성 에난티오머적으로 순수한 화합물(예: 아미노산)에 의한 유도체화에 의해 순수한 에난티오머로 분할하고, 이렇게 수득한 디아스테레오머를 분리한 다음, 키랄성 보조 그룹을 제거하거나,
e) 방법 a), b), c) 또는 d)에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 유리 형태로 분리하거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, A, B 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
Y는 할로겐 원자, 이미다졸릴 또는 -OR8(여기서, R8은 수소 원자, 경우에 따라 치환된, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질이다)이고,
n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
이를 위해 사용되는 적절한 보호 그룹 E는 바람직하게는 펩티드 화학에서 통상 사용되는 N-보호 그룹, 예를 들면, 우레탄 형 보호 그룹, 벤질옥시카보닐(Z), 3급 부톡시카보닐(Boc), 9-플루오레닐옥시카보닐(Fmoc), 알릴옥시카보닐(Aloc), 또는 산 아미드 형 보호 그룹, 특히 포밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 및 알킬 형 보호 그룹(예: 벤질)이다.
R2가 수소 원자이고, R3이 천연 α-아미노산의 독특한 라디칼인, 사용된 화학식 3의 화합물은 바람직하게는 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 아르기닌, 글루탐산 및 아스파르트산이다. 측쇄 R3에 아미노, 하이드록실, 카복실, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴 등의 작용기를 갖는 천연 뿐만 아니라, 천연이 아닌 α-아미노산의 경우에, 이 그룹을 또한 보호할 수 있다.
R3의 이미다졸 라디칼의 경우에, 설폰아미드 형성을 위하여 사용되는 화학식 4의 설폰산 유도체는, 예를 들면, 이미다졸 질소의 보호 그룹으로서 작용하며, 이는 특히, 염기(예: 수산화나트륨 용액)의 존재하에 다시 제거할 수 있다.
R2및 R3이 함께 화학식 2의 환을 형성하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 사용되는 화학식 3의 출발 물질은, 예를 들면, 프롤린, 3- 또는 4-하이드록시프롤린, 피페리딘-2-카복실산, 피페라진-2-카복실산 및 헥사하이드로피리다진-3-카복실산이며, 특히 피페라진-2-카복실산의 4번 위치의 질소는 보호 그룹 Z, 예를 들면, 공정 변환 c)에서 기술한 바와 같은 벤질옥시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐에 의해 또는, 라디칼 R7에 의해 치환될 수 있다.
화학식 4의 설폰산 유도체의 제조시 사용되는 출발 물질은 바람직하게는 화학식 10의 설폰산 또는 이들의 염, 예를 들면, 하기 화학식 10a 내지 10g이다.
상기식에서,
R9는 2.1. 내지 2.14.에서 기술한 라디칼이다.
화학식 10a 및 10b의 아릴설폰산의 제조를 위하여, 임의로 촉매, 삼산화황 및 이의 부가 화합물 또는 할로설폰산(예: 클로로설폰산)의 존재하에, 문헌(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Method of Organic Chemistry], Volume 9, pp. 450-546)에 기술된 클로로설폰산과 같은 진한 황산을 사용하는 설폰화 공정을 바람직하게 사용한다. 특히, 화학식 10b의 디페닐 에테르인 경우에, 용매로서 진한 황산 및 아세트산 무수물을 사용하거나(비교: C. M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), 과량의 클로로설폰산과의 반응(참조: J. P. Bassin, R. Cremlyn and F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157)이 적합한 것으로 입증되었다. 화학식 10c, 10d 또는 10e에 따르는 설폰산은 공지된 방법으로, 적절한 아릴알킬 할라이드를 수성 또는 수성/알콜성 용액에서 아황산염(예: 아황산나트륨 또는 아황산암모늄)과 반응시켜 제조할 수 있으며, 테트라오가노암모늄 염(예: 테트라부틸암모늄 클로라이드)의 존재하에 반응을 촉진시킬 수 있다.
사용되는 화학식 4에 따르는 설폰산 유도체는 특히, 설포닐 클로라이드이다. 이들의 제조시, 또한 이들의 염 형태(나트륨, 암모늄 또는 피리디늄 염)인 상응하는 설폰산을 용매(예: 옥시염화인) 또는 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 사이클로헥산 또는 클로로포름)의 존재 또는 부재하에, 일반적으로 20℃ 내지 사용된 반응 매질의 비점 범위인 반응 온도에서 공지된 방법으로 오염화인 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킨다.
공정 변환 a), b) 또는 c)에 따르는 화학식 4의 설폰산 유도체와 화학식 3, 5 또는 7의 아미노산과의 반응은 쇼텐(Schotten)-바우만(Baumann) 반응의 방법으로 유용하게 수행한다. 이를 위한 적절한 염기는 특히, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨) 뿐만 아니라, 알칼리 금속 아세테이트, 하이드로겐카보네이트, 카보네이트 및 아민이다. 반응은 물 속에서 또는, 수혼화성 또는 비혼화성 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤, 디옥산 또는 아세토니트릴)에서 일어나며, 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 50℃로 유지한다. 반응이 무수 매질에서 수행되는 경우에, 염기(예: 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸- 또는 디이소프로필에틸 아민)의 존재하에 테트라하이드로푸란이나 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 디옥산이 가능하게는 촉매로서의 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에 특히 사용된다.
다른 변환에 있어서, 화학식 3, 4 또는 7의 아미노카복실산은 먼저 실릴화제(예: 비스-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드(BSTFA)를 사용하여 이들의 실릴화 형태로 전환시킨 다음, 이들을 설폰산 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
이들의 입체 이성체 형태를 포함한, 염 형성 가능한 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 자체가 공지된 방법으로 제조한다. 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 알콜레이트 및 또한, 암모니아나 유기 염기(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민) 또는 다른 염기성 아미노산(예: 리신, 오르니틴 또는 아르기닌) 등의 염기성 시약을 사용하면, 카복실산은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토 금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 1의 화합물이 염기성 그룹을 가지면, 강산과의 안정한 산 부가염이 또한 제조될 수 있다. 이를 위하여 적합한 것은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산 또는 트리플루오로아세트산 등의 무기 및 유기산 모두이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 부가제 및/또는 다른 활성 화합물 및 보조제와 함께, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 임의의 입체 이성체 형태를 유효량 포함하는 약제에 관한 것이다.
약물학적 특성을 고려할 때, 본 발명에 따르는 화합물은 진행 도중에 기질 분해 메탈로프로테이나제의 증가된 활성이 관련되는 모든 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 이들은 골관절증, 척추증, 관절 외상 후의 연골증 또는, 반달 또는 슬개골 손상이나, 인대 인열 후의 비교적 긴 부동화와 같은 변성 관절 질환을 포함한다. 더욱이, 이들은 또한 결합 조직의 질환(예: 교원질증), 치주 질환, 운동 장치의 상처 치유 질환 및 만성 질환(예: 염증, 면역학적 또는 대사적으로 관련된 급성 및 만성 관절성 피진, 관절증, 근육통) 및 골 대사 질환을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한, 궤양화, 아테롬성 경화증 및 협착증의 치료에 적합하다. 또한, 화학식 1의 화합물은 염증, 암종 질환, 종양 전이의 형성, 악액질, 식욕 부진 및 패혈증 쇽의 치료에 적합하다. 본 발명에 따르는 약제는 일반적으로 경구 또는 비경구로 투여한다. 직장내 또는 경피 투여가 또한 가능하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제 및, 경우에 따라, 다른 적절한 활성 화합물, 부가제 또는 보조제를 사용하여 적절한 투여 형태로 제형화함을 포함하는, 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
적절한 고체 또는 약제학적 제제 형태에는, 예를 들면, 입제, 산제, 제피정제, 정제, (마이크로) 캅셀제, 좌제, 시럽제, 쥬스, 현탁제, 에멀젼, 드롭제 또는 주사액 및 또한, 활성 화합물의 지연성 방출을 갖는 제제가 있으며, 이의 제조시에는 통상의 보조제(예: 부형제, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 활탁제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제)가 사용된다. 언급될 수 있는 통상 사용되는 보조제에는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨과 다른 당, 활석, 락토 단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈와 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일(예: 어간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유), 폴리에틸렌 글리콜 및 용매[예: 멸균수 및 일가알콜 또는 다가 알콜(예: 글리세롤)]가 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 용량 단위로 제조되어 투여되며, 각각의 단위는 활성 성분으로서 특정 용량의 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 함유한다. 고체 용량 단위(예: 정제, 칼셀제, 제피정제 또는 좌제)에서, 이 용량은 약 1000㎎ 이하, 그러나 바람직하게는 약 50 내지 300㎎일 수 있고, 앰풀 형태인 주사액에서는 약 300㎎ 이하, 그러나 바람직하게는 약 10 내지 100㎎일 수 있다.
체중이 약 70㎏인 성인 환자의 치료시, 화학식 1에 따르는 화합물의 효능에 따라, 활성 화합물의 하루 용량은 약 20 내지 1000㎎, 바람직하게는 약 100 내지 500㎎으로 제시된다. 그러나, 특정 상황하에서, 보다 높거나 낮은 하루 용량이 적합할 수 있다. 하루 용량은 개개의 용량 단위 또는 수개의 보다 작은 용량 단위 형태로 단일 투여하거나, 세분된 용량을 특정 간격으로 다중 투여할 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼은 통상 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하고, 실온(RT)에서 바리안(Varian)의 200㎒ 장치에 기록한다. 사용된 용매가 각각의 경우에 제시된다. 통상, 최종 생성물은 질량 분광법(FAB-, ESI-MS)으로 측정한다. 온도 데이터는 ℃로 제시된다. RT는 실온(22 내지 26℃)을 의미한다. 사용된 약어는 통상의 규약을 설명하거나, 이에 상응한다.
실시예 1
N-(펜옥시벤젠설포닐)호모세린(방법 변환 a)에 따른 제조)
D,L-호모세린 락톤 10g(54.9mmol)을 빙냉각하에 1N NaOH 50㎖ 및 테트라하이드로푸란(THF) 50㎖로 처리한다. THF 50㎖ 중의 펜옥시벤젠설포닐 클로라이드 16.0g(59.5mmol)을 교반하에 5℃에서 적가하고, 부가가 반쯤 이루어진 후에, 반응 혼합물을 디이소프로필에틸아민 7.1g(54.9mmol)으로 처리한다. 밤새 교반한 후에, 혼합물은 2N HCl을 사용하여 pH 5.5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기상을 여과하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 감압하에 증발시킨다. 빙초산/석유 에테르로 부터 재결정화하여 위에서 언급한 화합물을 수득한다.
수율: 18.3g(이론치의 73%)
융점: 134℃
1H-NMR(DMSO-d6); 1.6-1.85(m, 2H); 3.2-3.45(m, 3H); 3.75-3.95(m, 1H); 7.0-8.1(m, 9H)
실시예 2
(2R)-1-(4-클로로비페닐설포닐)-4-시스-하이드록시프롤린(방법 변환 a)에 따른 제조)
D-시스-하이드록시프롤린 2g(15.2mmol)을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, BSTFA(비스-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드) 12.1㎖(46.7mmol, 3.1 당량)와 함께 2시간 동안 환류 가열한다. 그 다음에, 혼합물을 아세토니트릴 15㎖ 중의 4-클로로비페닐설포닐 클로라이드 4.4g(15.2mmol)으로 처리하고, 다시 4시간 동안 환류하에 방치한다. O-실릴화된 N-설폰화 화합물의 두꺼운 백색 침전물이 형성된다. 현탁액을 냉각시키고, 침전이 완결된 후에, 이를 분리하고, 감압하에 잘 건조시킨다. 반응물의 수율은 정량적이다.
탈실릴화를 위하여, O-실릴화된 화합물 100㎎을 메탄올(MeOH) 10㎖에 용해시키고, KF 100㎎을 부가하면서, 1N HCl 10㎖와 함께 실온(RT)에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고, 감압하에 건조시켜, 위에서 언급한 생성물을 수득한다.
수율: 61㎎(이론치의 84%)
1H-NMR(DMSO-d6); 1.8-2.2(m, 2H); 3.15(m, 1H); 3.3(dd, 2H); 4.0(m, 1H); 4.3(dd, 1H); 7.6; 7.8(2d, 4H); 7.9(s, 4H)
실시예 29
(R)-N-(4-클로로비페닐설포닐)트립토판(방법 변환 b)에 따른 제조)
29a) (R)-N-(4-클로로비페닐설포닐)트립토판 메틸 에스테르
D-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 5.1g(20mmol)을 무수 아세토니트릴 50㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 2.0g(20mmol)으로 처리한 다음, RT에서 교반한다. BSTFA 6.2㎖(24mmol)를 부가한 후에, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 50㎖ 중의 4-클로로비페닐설포닐 클로라이드 5.75g(20mmol) 및 추가의 TEA 2.0g을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 방치한다. RT로 냉각시킨 후에, 교반하면서 1N HCl 100㎖를 반응 혼합물에 가하면, 결정성 침전물이 침전된다. 메탄올/물로 부터 재결정화하여 위에서 언급한 메틸 에스테르를 수득한다.
수율: 6.8g(이론치의 92%)
융점: 189℃
29b) (R)-N-(4-클로로비페닐설포닐)트립토판
위의 메틸 에스테르 2.34g(5mmol)을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 1N NaOH 10㎖를 부가한 후에, 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6으로 조절하면, 위에서 언급한 카복실산이 결정성 형태로 수득된다.
수율: 1.8g(이론치의 81%)
융점: 138 내지 140℃
1H-NMR(DMSO-d6); 2.8-2.92(m, 1H); 3.0-3.12(m, 1H); 3.83-3.97(m, 1H); 6.85-7.8(m, 13H); 8.3(d, 1H); 10.75(s, 1H); 12.4(s, 1H)
하기의 표 1에 언급된 실시예는 실시예 1, 2 및 29와 유사하게 제조하였다.
약리학적 실시예
사람 스트로멜라이신의 촉매 도메인 및 호중구 콜라게나제의 효소 활성의 제조 및 측정
두가지 효소(스트로멜라이신(MMP-3) 및 호중구 콜라게나제(MMP-8)는 예(Ye) 등의 문헌[참조: Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235]에 따라 제조한다. 효소 작용 또는 효소 억제 작용을 측정하기 위해, 완충 용액 70㎕ 및 효소 용액 10㎕를 효소 억제제를 함유하거나 함유하지 않는 10% 농도(v/v)의 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕와 함께 15분 동안 항온처리한다. 기질 1mmol/ℓ를 함유하는 10% 농도(v/v)의 수성 디메틸 설폭사이드 용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광분석(328nm(ex)/393nm(em))에 의해 효소 반응을 모니터한다.
효소 활성은 흡광도 증가/분으로서 제시한다. 표 2에 기술된 IC50값은 각각의 경우에 효소 억제가 50%인 억제제 농도로서 측정된다.
완충 용액은 0.05% Brij(Sigma, Deisenhofen, Germany) 및 또한 0.1mol/ℓ 트리스/HCl, 0.1mol/ℓ NaCl, 0.01mol/ℓ CaCl2및 0.1mol/ℓ 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산](pH 6.5)를 함유한다.
효소 용액은 예 등에 따라 제조된 하나의 효소 도메인 5㎍/ml를 함유한다. 기질 용액은 형광원성21mmol/ℓ(Bachem, Heidelberg, Germany)를 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 진행 도중에 기질 분해 메탈로프로테아제의 증가된 활성이 관련되는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하는데 적합하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1은
    1. 페닐,
    2. 2.1. 직쇄, 사이클릭 또는 측쇄형인 (C1-C6) 알킬,
    2.2. -OH,
    2.3. (C1-C6)-알킬-C(O)-O-,
    2.4. (C1-C6)-알킬-O-,
    2.5. (C1-C6)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-,
    2.6. 할로겐,
    2.7. -CF3,
    2.8. -CN,
    2.9. -NO2,
    2.10. HO-C(O)-,
    2.11. (C1-C6)-알킬-O-C(O)-,
    2.12. 메틸렌디옥소,
    2.13. R4-(R5)N-C(O)- 또는
    2.14. R4-(R5)N-에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐, 또는
    3. 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된,
    3.1. 피롤,
    3.2. 피라졸,
    3.3. 이미다졸,
    3.4. 트리아졸,
    3.5. 티오펜,
    3.6. 티아졸,
    3.7. 옥사졸,
    3.8. 이속사졸,
    3.9. 피리딘,
    3.10. 피리미딘,
    3.11. 인돌,
    3.12. 벤조티오펜,
    3.13. 벤즈이미다졸,
    3.14. 벤즈옥사졸 또는
    3.15. 벤조티아졸로 부터 선택되는 헤테로 방향족 화합물이고,
    R2, R4및 R5는 동일하거나 상이하며,
    1. 수소 원자,
    2. (C1-C6)-알킬-,
    3. HO-C(O)-(C1-C6)-알킬-,
    4. 페닐-(CH2)n-(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되거나, -NH-C(O)-(C1-C3)-알킬에 의해 치환되며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다) 또는
    5. 피콜릴이거나,
    6. R4및 R5은 환 아미노 그룹과 함께, 4 내지 7원 환을 형성하고, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 임의로 치환되거나, 4 내지 7원 환의 인접한 두 개의 탄소 원자는 벤질 라디칼의 일부이며,
    R3은
    1. 수소 원자,
    2. (C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않고/않거나, 알킬 라디칼의 수소 원자는 -OH에 의해 치환된다),
    3. 직쇄 또는 측쇄형인 (C2-C10)-알케닐,
    4. R2-O-(C1-C6)-알킬-,
    5. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬(여기서, n은 위에서 정의한 의미를 갖는다),
    6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-알킬,
    7.
    (여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이고, W는 질소, 산소 또는 황 원자이다),
    8. 페닐-(CH2)m-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고/이거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나,
    8.1. 2.1 내지 2.14에 기술된 것,
    8.2. -O-(CH2)m-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는
    8.3. -C(O)-(CH2)m-페닐(여기서, 페닐은 8.2에서 정의한 바와 같다)에 의해 일치환 또는 이치환된다],
    9. 헤테로아릴-(CH2)m-[여기서, 헤테로아릴은 3.1 내지 3.15에서 정의한 바와 같으며, m은 위에서 정의한 바와 같고/같거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되고, 헤테로아릴은 비치환되거나,
    9.1. 2.1 내지 2.14에 기술된 것,
    9.2. -CH(O),
    9.3. -SO2-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 8.2 또는 8.3에서 정의한 바와 같다) 또는
    9.4. -O-(CH2)m-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다],
    10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)-알킬(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다) 또는
    11. R6-C(O)-(C1-C6)-알킬,
    [여기서, R6은 1. 수소 원자,
    2. 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 형인 (C1-C6)-알킬-,
    3. 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에서 기술된 것에 의해 치환된다),
    4. 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 3.1 내지 3.15에서 정의한 바와 같고/같거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환되거나, -(C1-C4)-알킬-COOH에 의해 치환된다),
    5. HO-,
    6. R2O-(여기서, R2는 위에서 언급한 의미를 갖는다),
    7. R4-(R5)N-(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다),
    8. 헤테로아릴-(CH2)m-NH(여기서, 헤테로아릴은 3.1 내지 3.15에서 정의한 바와 같고/같거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것과 같으며, m은 위에서 정의한 바와 같거나, -C(C1-C4)-알킬-COOH에 의해 치환된다),
    9. R4-(R5)N-NH-(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다) 또는
    10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이거나,
    R2및 R3은 함께 환 카복실 그룹을 갖는, 다음 화학식 2의 환을 형성하고,
    화학식 2
    [여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이고/이거나, 환의 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -(R7)N-에 의해 치환되며, 이때
    R7은 1. 수소 원자,
    2. (C1-C6)-알킬-,
    3. 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된다),
    4. 벤질(여기서, 벤질은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 바와 같이 치환된다) 또는
    5. R2N-C(=NH)-(여기서, R2는 위에서 정의한 의미를 갖는다)이고/이거나, 화학식 2의 환에서 탄소 원자는 (C1-C6)-알킬-, 페닐-, 페닐-(CH2)m- 또는 -OH에 의해 일치환 또는 다중 치환된다],
    A는 a) 공유 결합,
    b) -O-,
    c) -CH=CH- 또는
    d) -C≡C-이며,
    B는 a) -(CH2)m-(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다),
    b) -O-(CH2)p(여기서, p는 1 내지 5의 정수이다) 또는
    c) -CH=CH-이고,
    X는 -CH=CH-, 산소 원자 또는 황 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1. 페닐이거나,
    2. 2.1. 직쇄, 사이클릭 또는 측쇄형인 (C1-C6)-알킬,
    2.2. -OH,
    2.3. (C1-C6)-알킬-C(O)-O-,
    2.4. (C1-C6)-알킬-O-,
    2.5. (C1-C6)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-,
    2.6. 할로겐,
    2.7. -CF3또는
    2.8. R4-(R5)N-에 의해 일치환된 페닐이고,
    R2, R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 1. 수소 원자 또는 2. (C1-C6)-알킬이고,
    R3가 1. (C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 형이고/이거나, 알킬 라디칼의 수소 원자는 -OH에 의해 치환된다),
    2. R2-S(O)n-(C1-C6)-알킬(여기서, R2는 (C1-C6)-알킬 또는 페닐-(CH2)n-이고, n은 0 또는 1의 정수이다),
    3. 페닐-(CH2)m-(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되고/되거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되고, m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다),
    4. 헤테로아릴-(CH2)m-(여기서, 헤테로아릴은 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 또는 3.11에서 정의한 바와 같고/같거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환되고/되거나, -(CH2)m- 쇄 중의 수소 원자는 -OH에 의해 치환되며, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이다) 또는
    5. R6-C(O)-(C1-C6)-알킬,
    [여기서, R6은 1. -OH,
    2. R2O-(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는
    3. R4-(R5)N-(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같거나, R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 임의로 치환되거나, 5 내지 6원 환의 인접한 두 개의 탄소 원자는 벤질 라디칼의 일부이다)이다]이거나,
    6. R2및 R3은 함께 환 카복실 그룹을 갖는 화학식 2의 환[여기서, r은 1 또는 2의 정수이고/이거나, 환의 탄소 원자 중의 하나는 -O- 또는 -(R7)N-에 의해 치환되며, 이때
    R7은 1. 수소 원자,
    2. (C1-C6)-알킬-,
    3. 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된다),
    4. 벤질(여기서, 벤질은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 치환된다) 또는
    5. R2N-C(=NH)-(여기서, R2는 위에서 정의한 의미를 갖는다)이고/이거나, 화식 2의 환에서 탄소 원자는 페닐 또는 -OH에 의해 일치환된다]을 형성하고,
    A가 a) 공유 결합 또는 b) -O-이며,
    B가 a) -(CH2)m-(여기서, m은 0, 1 또는 2의 정수이다) 또는
    b) -O-(CH2)p(여기서, p는 1 또는 2의 정수이다)이고,
    X가 -CH=CH-인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 1. 페닐이거나,
    2. 2.1. 할로겐, 특히 염소 또는 불소, 또는
    2.2. R4-(R5)N-(여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 2.2.1. (C1-C3)-알킬이거나, 2.2.2. R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O- 또는 -N-에 의해 임의로 치환된다)에 의해 일치환된 페닐이고,
    R2가 수소 원자이며,
    R3가 1. 헤테로아릴-(CH2)m-(여기서, 헤테로아릴은 3.5, 3.11 또는 3.13에서 정의한 바와 같으며, 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 바와 같이 일치환되고, m은 1 또는 2의 정수이다) 또는
    2. R6-C(O)-(C2-C3)-알킬,
    {여기서, R6은 1. -OH,
    2. R2-O-(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는
    3. R4-(R5)N-[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 3.1. 수소 원자, 3.2. (C1-C3)-알킬- 또는 3.3. 페닐-(CH2)-(여기서, 페닐은 비치환되거나, 2.1 내지 2.14에 기술된 것에 의해 일치환 또는 이치환되며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다)이거나, 3.4. R4및 R5는 환의 아미노 그룹과 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 이때 탄소 원자 중의 하나는 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 치환되거나, 인돌 라디칼을 형성하고, 3.5. HO-C(O)-CH(R3)-NH(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다}이고,
    A가 공유 결합이며,
    B가 -(CH2)o-(여기서, o는 0이다)이고,
    X가 -CH=CH-인 화학식 1의 화합물.
  4. 화학식 6의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 6
    상기 화학식 6에서,
    R1, A, X, B, R2, R3및 R8은 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물에서 정의한 의미를 갖는다.
  5. a) 화학식 3의 아미노카복실산을 염기 또는 임의로 탈수제의 존재하에 화학식 4의 설폰산 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
    b) 화학식 5의 아미노카복실산 에스테르를 위에서 언급한 조건하에서 화학식 4의 설폰산 유도체와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고, 바람직하게는 염기 또는 산의 존재하에 라디칼 R8을 제거하면서 이를 화학식 1의 화합물로 전환시키거나,
    c) 화학식 7의 화합물을 보호 그룹 E와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하고, 위에서 언급한 조건하에서 화학식 4의 설폰산 유도체를 갖는 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물로 전환시킨 다음, 적절한 분해제를 사용하여 보호 그룹 E 및 라디칼 R8을 제거하면서, 화학식 9의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키거나,
    d) 이의 화학 구조면에서, 에난티오머 형태로 존재하는, 방법 a), b) 또는 c)에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와의 염 형성, 키랄성 정지상에 대한 크로마토그래피 또는 키랄성 에난티오머적으로 순수한 화합물(예: 아미노산)에 의한 유도체화에 의해 순수한 에난티오머로 분할하고, 이렇게 수득한 디아스테레오머를 분리한 다음, 키랄성 보조 그룹을 제거하거나,
    e) 방법 a), b), c) 또는 d)에 의해 제조된 화학식 1의 화합물을 유리 형태로 분리하거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    상기식에서,
    R1, R2, R3, A, B 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    Y는 할로겐 원자, 이미다졸릴 또는 -OR8(여기서, R8은 수소 원자, 경우에 따라 치환된, (C1-C6)-알킬, 페닐 또는 벤질이다)이고,
    n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
  6. 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 부가제 및/또는 다른 활성 화합물 및 보조제와 함께, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 유효량 포함하는 약제.
  7. 진행 도중에 기질 분해 메탈로프로테이나제의 증가된 활성이 관련되는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 골관절증, 척추증, 관절 외상 후의 연골증 또는, 반달 또는 슬개골 손상이나, 인대 인열 후의 비교적 긴 부동화와 같은 변성 관절 질환, 결합 조직의 질환(예: 교원질증), 치주 질환, 운동 장치의 상처 치유 질환 및 만성 질환(예: 염증, 면역학적 또는 대사적으로 관련된 급성 및 만성 관절성 피진, 관절증, 근육통)과 골 대사 질환, 궤양화, 아테롬성 경화증 및 협착증의 치료 뿐만 아니라, 염증, 암종 질환, 종양 전이의 형성, 악액질, 식욕 부진 및 패혈증 쇽의 치료를 위한 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제 및, 경우에 따라, 다른 적절한 활성 화합물, 부가제 또는 보조제를 사용하여 적절한 투여 형태로 제형화함을 포함하는, 약제의 제조 방법.
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