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KR19980080363A - 아스코르빌 모노포스페이트의 제조 방법 - Google Patents

아스코르빌 모노포스페이트의 제조 방법 Download PDF

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KR19980080363A
KR19980080363A KR1019980009018A KR19980009018A KR19980080363A KR 19980080363 A KR19980080363 A KR 19980080363A KR 1019980009018 A KR1019980009018 A KR 1019980009018A KR 19980009018 A KR19980009018 A KR 19980009018A KR 19980080363 A KR19980080363 A KR 19980080363A
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monophosphate
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알랭 드뤼발
파울 뇌스베르거
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클라우스너 프리돌린
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Abstract

본 발명은, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 수용액과 알칼리 조건하에서 반응시킴을 포함하며, 이때 L-아스코르브산 염, 및 염기로서 사용된 알칼리 토금속 수산화물의 양을 반응 매질의 pH치가 약 8 내지 약 11의 범위로 유지되도록 조정하고, 폴리포스페이트가 본질적으로 소비되고 단지 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 각 경우 하나의 포스페이트 기를 폴리포스페이트로부터 L-아스코르브산 염으로 단계적으로 전달하는, L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 제조 방법에 관한 것이다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 동일반응계에서 생산하고, 수산화칼슘을 염기로서 사용하는 것이 바람직하다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트가 별도로 생산되든지 동일반응계에서 생산되든지에 관계없이, 트리메타인산 나트륨이 인산화제로 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 추가의 태양은 반응 종료후 수득된 혼합물을 분무 건조하고, 냉각시키고, 적합한 점도를 갖도록 희석시킴을 포함한다. 본 발명에 따른 방법에 의한 생성물은 인간의 식품 및 동물의 사료용 첨가제로서 적합하고, 특히 산화적 분해 및 열 분해에 안정하고, 특히 폴리포스페이트에 비해 L-아스코르브산 모노포스페이트의 함량이 높고, 이에 따라 주로 어류 먹이의 영양 강화를 위해 사용하기에 바람직하다.

Description

아스코르빌 모노포스페이트의 제조 방법
본 발명은 L-아스코르브산 염, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 및 염기로서 알칼리 토금속 수산화물을 출발물질로하여 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
공지된 바와 같이, 아스코르브산(비타민 C) 및 이의 염은 인간의 식품 및 동물의 사료용 첨가제로서 사용된다. 그러나, 아스코르브산은 그 자체가 온도 및 산화에 감수성이어서, 예를 들면 강화된 어류 먹이의 생산 및 저장시 상당한 정도로 분해되어 결국 손실된다. 특히 아스코르브산 포스페이트는 공지된 바와 같이 산화적 분해 및 열 분해에 대해 보호되는 아스코르브산의 형태이고, 따라서 어류 사료의 영양 강화를 위해 주로 사용된다. 아스코르브산에 비해 실질적으로 보다 안정한 아스코르브산 포스페이트에 의해, 분해되는 문제점은 거의 완전히 해결되었고, 예를 들면 어류 및 게의 괴혈병을 방지하는데 활성을 갖는 아스코르브산은 포스파타아제 효소의 작용에 의해 숙주 유기체에서 유리된다.
이제까지, 아스코르브산를 인산화하기 위해 두가지 근본적으로 상이한 방법, 즉 옥시염화인을 사용한 인산화(예를 들면, 유럽 특허 공보 제 388,869호 및 제 582,924, 및 미국 특허 제 4,179,445호에 기술되어 있다), 및 예를 들면 트리메타인산 나트륨 등의 폴리포스페이트를 사용한 인산화(예를 들면, 미국 특허 제 4,647,672호 및 제 5,110,950호를 참조한다)가 중요시되어 왔고, 상기 두 경우 모두 염기 조건하에서 L-아스코르브산 염이 인산화된다. 첫 번째 방법은 주산물로서 아스코르브산 2-모노포스페이트를 생산하고, 부산물로서는 주로 아스코르브산 3-포스페이트 및 2-피로포스페이트 뿐만 아니라 비스(아스코르브산)-2,2'-디포스페이트를 생산한다[시 에이치 리(C.H. Lee) 등의 문헌 Carbohydrate Res. 67, 127-138(1971)을 참조한다]. 반응 생성물은 복잡한 정제를 필요로하고, 예를 들면 전체 반응 혼합물을 분무 건조하는 등의 간단한 방식에 의해, 직접 상업화될 수 있는 생성물로 전환될 수 없다. 이러한 이유로, 옥시염화인을 사용하는 인산화는 경제적으로 및 생태학적으로 흥미를 끌지 못하는 방법이다. 다른 방법, 즉 폴리포스페이트를 사용한 인산화는 주요 생성물로서 아스코르브산 2-폴리포스페이트를 생성시키는데, 예를 들면 트리메타인산 나트륨을 사용할 경우 아스코르브산 2-트리포스페이트를 생성한다. 아스코르브산 2-폴리포스페이트는 과량의 염기에 의해 모노포스페이트로 분해될 수 있다. 아스코르브산 2-모노포스페이트 대 아스코르브산 2-디포스페이트 및 보다 다가의 포스페이트의 비는 사용되는 염기의 양 및 기타 반응 조건에 의해 영향받는다. 이 방법의 단점은 매우 다량의 인산화제, 예컨대 아스코르브산 1몰당 트리메타인산 나트륨 1몰 이상이 요구된다. 더욱이, 생성물이 비교적 아주 소량의 아스코르브산 폴리포스페이트와 보다 많은 아스코르브산 2-모노포스페이트를 함유해야할 겅우, 다량의 염기, 예컨대 수산화칼슘이 사용되어야만 한다. 따라서, 생성물은 다량의 무기 인산염을 함유하고, 건조된 생성물중 아스코르브산의 함량은 최고 약 25중량%에 달한다. 미국 특허 제 5,110,950호에 기술된 방법의 과정은, 모노포스페이트의 제조에 사용되는 한, 하기 반응식 1로부터 명료할 것이고, 여기서는 명백하고 간단히 제시하기 위하여 아스코르브산 나트륨, 트리메타인산 나트륨(바람직한 인산화제) 및 수산화칼슘(염기)을 사용한다:
상기 방법에서, 3단계 이후 아스코르브산 2-모노포스페이트 1몰을 제조하기 위해 수산화칼슘 총 2.5몰의 존재하에 아스코르브산 나트륨을 트리메타인산 나트륨과 1:1의 몰비로 반응시킨다. 이로써, 2몰의 인산나트륨 칼슘이 유리되고, 전체 생성물중 이의 존재는 불리한 것으로 여겨진다.
이에 따라 본 발명에서는 다량의 인산화제 및 염기를 사용하지 않고 간단한 방법으로 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 높은 수율로 제조하고자 한다.
이제, 초기에 형성된 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 특정 알칼리 조건하에 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 용액과 반응시킬 경우, 포스페이트 인산화제, 예컨대 트리메타인산 나트륨을 사용함으로써, 폴리포스페이트가 본질적으로 소모되고 단지 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 각 경우 하나의 포스페이트 기
를 폴리포스페이트로부터 L-아스코르브산 염으로 단계적으로 전달하여 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염이 주로 제조될 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 방식에 의해, 인산화제 및 염기의 필요량이 크게 감소될 수 있고, 공지된 방법의 주된 단점이 제거될 수 있다.
하기 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은, 하기 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 하기 화학식 3의 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 수용액과 알칼리 조건하에 반응시키고, 화학식 3의 L-아스코르브산 염 및 염기로서 사용된 알칼리 토금속 수산화물의 양을 반응 매질의 pH치가 약 8 내지 약 11의 범위내로 유지되도록 조정하고, 폴리포스페이트가 본질적으로 소비되고 단지 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 화학식 2의 폴리포스페이트로부터 화학식 3의 L-아스코르브산 염으로 각 경우 하나의 포스페이트 기
를 단계적으로 전달함을 포함한다:
상기 식에서,
M+는 알칼리 금속 이온 또는 등가의 알칼리 토금속 이온이고,
n은 2이상의 정수이다.
상기 정의의 범주에서, 알칼리 금속 이온이란 특히 나트륨 또는 칼륨 이온이고, 바람직하게는 나트륨 이온인 것으로 이해햐여야 한다. 알칼리 토금속 이온은 특히 칼슘 이온 또는 마그네슘 이온이고, 칼슘 이온이 바람직하다. 상기 경우 및 이의 2가물을 고려할 경우, 알칼리 토금속 이온은 각 경우에 반쪽 이온으로 표시되어, 예를 들면 화학식 1, 2 또는 3에서 칼슘 이온 M+는 1/2Ca2+로서의 의미이다. 화학식 1, 2, 및 3에서 이온 M+은 동일하거나 상이할 수 있지만, 각각의 이온은 화학식 2의 폴리포스페이트의 제조에 사용된 화학식 3의 L-아스코르브산 염의 특성 및 인산화제의 특성, 뿐만 아니라 사용된 알칼리 염기의 특성에 따라 달라지고, 이로써 특히 이온 교환이 일정한 역할을 하기도 한다. 폴리포스페이트의 제조를 위해 사용된 염기를 본 발명에 따른 방법에서의 염기로 사용하는 것이 적합하다. 이는 한 예를 근거로 설명될 수 있다: L-아스코르브산의 나트륨 염(M+이 Na+인 화학식 3의 화합물)을 사용하고, 하기 식
의 트리메타인산 나트륨을 인산화제로 사용하고, 수산화칼슘[Ca(OH)2]을 염기로서 사용할 경우(모두 바람직한 반응물이다), 화학식 1, 2 및 3은 각각 하기의 화학식 1a, 2a 및 3a으로 간단히 표시될 수 있다.
이로부터, n은 인산화제의 특성에 따라 좌우된다는 사실이 입증될 것이고, 예를 들면, 트리메타인산 나트륨을 인산화제로 사용할 경우 n은 3이고, 소듐 헥사메타포스페이트를 상기 목적으로 사용할 경우 n은 6이다. 또한, 화학식 1 또는 1a의 생성물은 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 상이한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 혼합물로서 발생하는 것으로, 단일한 화학식 1에 의해 표시될 수 없음을 염두에 두어야 한다.
본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식 2로부터 명료해질 것이고, 여기서는 명백하고 간단히 제시하기 위해 화학식 3a의 L-아스코르브산 나트륨 염을 사용하고, 트리메타인산 나트륨을 인산화제로 사용하고(화학식 2a의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 제조하기 위함), 수산화칼슘을 염기로서 사용한다. 이에 따라 특히 화학식 1a의 분자를 특징으로 하는 L-아스코르브산 2-모노포스페이트가 제조되었다.
화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트는 먼저(별도로) 또는 동일반응계에서 제조될 수 있고, 동일반응계에서 제조되는 것이 바람직하다. 별도로 또는 동일반응계에서 제조된 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트로부터 출발하여, 화학식 3의 L-아스코르브산 염 대 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 몰비는 편리하게 약 n-1:1이고, 이 비로부터의 변형은 약 30% 이하인 것이 바람직하다.
화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 별도로 제조하고자할 경우, 이는 편리하게 미국 특허 제 5,110,950호에 기술된 방법에 따라 공지된 방식에 의해 수행될 수 있다. 추가의 반응(화학식 3의 L-아스코르브산 염과의 반응)을 위해 반응 생성물을 단리(증발)하거나 수용액으로서 즉시 사용할 수 있다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 별도의(및 또는 동일반응계) 생성을 위해 바람직한 인산화제는 트리메타인산 나트륨이고, 이 폴리포스페이트는 분자에 3개의 포스페이트 기
를 갖는다(n=3). 원칙적으로, 상술된 헥사메타인산 나트륨, 또는 다중인산 등의 보다 다가의 메타포스페이트가 사용될 수도 있다.
L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 동일반응계 제조에 있어서, 인산화제를 L-아스코르브산 염의 농축된 용액에 첨가하는 것이 편리하다. 인산화제, 예컨대 트리메타인산 나트륨을 예를 들면 수용액으로서 또는 고체로서 첨가할 수 있고, 고체로서 첨가하는 방법이 바람직하다. 편리하게, 염기, 예컨대 수산화칼슘은 개별적으로 또는 인산화제와의 혼합물로서 첨가될 수 있다. 인산화제 및 염기를 동시에 첨가, 특히 상기 둘의 혼합물을 첨가하는 것이 바람직하다.
L-아스코르브산 2-모노포스페이트 그 자체를 제조할 경우, 개별적 반응물을 첨가하는 방식이 특히 중요하다. 화학식 3의 L-아스코르브산 염은 상대적으로 과량의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트내의 반응 매질에 항상 존재해야 한다. 이는, 먼저 예를 들면 편리하게 아스코르브산의 농축된 수용액을 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화칼슘으로 처리하여 가능한 많이 농축된(실제로 포화된) L-아스코르브산 염의 수용액을 제조함으로써 달성된다. 이어서, (별도로 생산된) L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 또는 인산화제(상기 폴리포스페이트의 동일반응계 제조를 위한 인산화제), 예컨대 트리메타인산 나트륨, 및 염기, 예컨대 수산화칼슘을 L-아스코르브산 염의 농축 수용액에 첨가하는 것은, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트(임의로 동일반응계에서 생산됨) 및 L-아스코르브산 염이 우세한 알칼리 조건하에서 즉각적으로 서로 반응하도록 전 반응 기간에 걸쳐 지속한다. 이러한 경우, pH치는 염기를 첨가하여 약 8 내지 약 11의 범위내로 유지시켜야 한다. 반응 매질은 가능한한 농축되어야하기 때문에, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 동일반응계에서 제조할 경우 인산화제 및 염기는 고체로서 첨가되는 것이 유용하다. pH치는, 인산화제와의 혼합물일 경우라도, 즉 인산화제 대 염기의 비를 주기적으로 고정시킴으로써 적절한 염기를 투여하여 연속적으로 조정될 수 있다. 게다가, 인산화제 및 염기의 첨가 속도는 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트가 전혀 침전되지 않도록 조정되어야 하고, 따라서 반응은 추가로 폴리포스페이트가 가능한한 신속히 (각각의 경우) 보다 적은 다중인산화된 L-아스코르브산 염, 예컨대 L-아스코르브산 2-디포스페이트를 통해 L-아스코르브산 염과 반응되어 L-아스코르브산 2-모노포스페이트를 제공하는 방식으로 수행된다. 실제로, 상기 목적을 위해 인산화제를 반응 초기에 보다 신속하게 첨가하고 반응이 끝나감에 따라 보다 천천히 첨가한다. 또한, 첨가된 고체 출발 물질이 액체 반응 매질과 신속하게 잘 접촉될 수 있도록 반응물이 양호하게 혼합될 수 있도록 보장하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 L-아스코르브산 염은 알칼리 금속 염이 바람직하고, 특히는 나트륨 염(화학식 3 = 화학식 3a)인데, 이는 상기 염이 특별히 수용성이기 때문이다. 아스코르브산의 알칼리 금속 염은 예를 들면 2-케토-L-글루온산 에스테르, 예컨대 메틸 2-케토-L-글루오네이트를 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨으로 락톤화시킴으로써 먼저 수득될 수 있다. 각각의 경우, 염의 수용액, 바람직하게는 반응 온도에서 거의 포화되는 용액이 제조된다.
약 8 내지 약 11의 범위내로 pH치를 조정하기 위해, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트을 동일반응계에서 제조하는 경우 L-아스코르브산 염의 1몰당 알칼리 토금속 수산화물 약 0.5 내지 약 0.8몰, 바람직하게는 약 0.55 내지 약 0.65몰을 첨가하는 것이 편리하다. 수산화칼슘은 바람직한 알칼리 토금속 수산화물이다. 알칼리 토금속 수산화물은 특별히 수용성이 아니므로, 알칼리 토금속 수산화물을 수중 현탁액으로서 첨가할 수 있다. 그러나, 알칼리 토금속 수산화물을 고체로서 첨가하는 것이 바람직하고, 특히는 상술된 바와 같이 인산화제와의 혼합물로 첨가한다(L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 동일반응계 제조시).
사용된 인산화제의 양은, 최종 생성물중 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 최종 함량이 가능한 높도록, 즉 가능한 많은 양의 L-아스코르브산 염이 소비되도록 선택된다. 트리메타인산 나트륨을 사용할 때, 이는 L-아스코르브산 염 1몰당 인산화제 약 0.3 내지 약 0.5몰, 바람직하게는 약 0.35 내지 약 0.45몰이 사용될 경우 만족스럽게 달성된다.
본 발명에 따른 방법은 약 20℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 일반적으로, 온도는 반응이 경과됨에 따라 점진적으로 상승하고, 예를 들면 초기에 약 40℃에서 반응이 끝날무렵 약 60 내지 70℃로 상승한다. 반응이 완료된 후, 반응을 종료시키기 위해 온도를 저하시키는 것이 유용하다.
반응 동안, pH치는 바람직하게 약 9 내지 약 10에 이른다. 반응은 너무 낮은 pH치에서는 지나치게 속도가 느리다. 너무 높은 pH치도 불리하다. pH치는 실질적으로 10, 임의의 경우 약 11보다 높아서는 안되는데, 이는 L-아스코르브산 염이 강한 알칼리 조건하에서는 매우 낮은 안정성을 나타내고, 무기 인산염이 다량 형성되기 때문이다. pH치가 너무 높은 경우, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 및 보다 인산화가 적게된 L-아스코르브산 염, 예컨대 L-아스코르브산 2-디포스페이트는 염기에 의한 포스페이트 기의 분열에 의해 L-아스코르브산 2-모노포스페이트로 전환되지만, L-아스코르브산 염과의 반응에 의해서는 전화되지 않으므로, 최종 생성물중 무기염의 함량이 증가하게 되고, 이는 명백한 단점이다.
화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트를 만족할만한 수율로 제조하기 위해 요구되는 반응 시간은, 다양한 인자, 특히 반응 온도, pH치, 반응 혼합물중 물의 양 뿐만 아니라 교반 강도에 따라 달라진다. 일반적으로, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 보다 천천히 첨가하거나 이를 동일반응계에서 제조하는 것이 이를 신속히 첨가하는것에 비해 바람직하다. pH치 및 온도가 불필요하게 높지 않고, 과량의 산소가 존재하지 않을 경우, 어느정도 긴 반응 기간은 불리하지 않다. 약 1 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 1시간 30분 내지 2시간 30분의 반응 시간이 전형적이다.
반응이 완료된 후, 수득된 혼합물을 예컨대 약 30 내지 약 40℃로 냉각하고, 분무 건조에 적합한 점도(예컨대, 약 100mPa)에 도달할 때가지 희석하고, 최종적으로 분무 건조한다. 분무 건조를 수행할 경우, 후속적으로 처리해야한 부산물이 실제로는 발생하지 않는다. 본 발명에 따른 방법의 유용성은 부산물의 생성이 상당히 방지되고, 목적하는 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트가 높은 함량(높은 수율)으로 제공된다는 것이다. 이에 의해, 분무 건조시 원료 물질 비용 및 에너지 비용이 최소로 절감된다.
본 발명에 따른 방법은 하기 실시예에 의해 예시되고, 여기서 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 및 2-폴리포스페이트의 함량은 실시예 2를 제외하고 각각의 경우 L-아스코르브산 당량으로 제공된다.
실시예 1
L-아스코르브산 2-트리포스페이트(사용된 지정 혼합물의 주요 구성분)와 아스코르브산 나트륨의 반응
750㎖의 이중 자케팅된(jacketed) 반응 용기내에서 질소 대기하에 60℃에서교반중인 물 50㎖에 아스코르브산 나트륨 67.3g(340밀리몰)을 첨가하고, 이로써 대부분이 용해된다. 수산화칼슘 3.7g을 사용하여 pH치를 9.5로 조정한다. 고체 L-아스코르브산 2-트리포스페이트(HPLC 분석: 4.3%의 아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 0.5%의 L-아스코르브산, 2-디포스페이트로서 1.4%의 L-아스코르브산, 2-트리포스페이트로서 21.1%의 L-아스코르브산) 87g을 2시간 동안 일부분씩 첨가하는데, 처음 1시간 동안 58g을 첨가하고, 이후 1시간 동온 29g을 첨가한다. 수산화칼슘 33.9g을 사용하여 pH치를 9.5로 유지시킨다. 현탁액이 항상 잘 교반될 수 있도록 충분량의 물(총 50g)을 첨가한다. 반응이 완료된 후, 배치를 건조한 상태로 증발시킨다(물의 함량: 10.5%). 건조된 생성물을 HPLC로 분석한 결과, 10.9%의 (잔류하는 인산화되지 않은) L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 34.5%의 L-아스코르브산 및 2-디포스페이트로서 0.6%의 L-아스코르브산을 나타내었다. L-아스코르브산 2-트리포스페이트는 더 이상 검출되지 않았다.
실시예 2
a) L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 용액의 분리 제조
500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에서 물 150㎖을 0℃로 냉각시킨다. 이어 트리메타인산 나트륨 114.44g을 교반하면서 첨가한다. 소석회(수중 수산화칼슘의 20% 현탁액)를 사용하여 pH치를 11로 조정하고, 이로써 트리메타인산 나트륨 용액이 제공된다.
아스코르브산 나트륨 67.32g을 물 150㎖에 용해시킨다. 소석회를 사용하여 pH치를 11로 조정한다. 이어 용액을 0℃로 냉각하고, 이로써 아스코르브산 나트륨 용액이 제공된다.
아스코르브산 나트륨 수용액을 트리메타인산 나트륨 용액에 신속하게 첨가한다. 온도를 2시간 동안 30℃로 상승시킨다. 소석회를 사용하여 pH치를 11로 유지시킨다. 2시간 후, 배치를 0℃로 냉각하고, 이로써 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 용액이 제공된다.
b) L-아스코르브산 2-폴리포스페이트와 아스코르브산 나트륨의 반응
500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기내에서 질소 분위기하에 60℃에서 교반중인 물 100㎖에 아스코르브산 나트륨 134.64g을 첨가한다. 소석회를 사용하여 pH치를 10.5로 조정한다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 용액중 반을 1시간 이내에 첨가하고, 나머지를 2시간 이내에 첨가한다. 소석회를 사용하여 pH치를 10.5로 유지시킨다. 마지막 2시간 동안 물을 감압하에 증류한다. 반응이 완료된 후, 황산을 사용하여 배치를 pH 7로 중화시키고, 물 300㎖로 희석시킨다. HPLC로 분석한 결과, L-아스코르브산은 하기 분포를 나타내었다: 14.3%는 인산화되지 않음, 모노포스페이트로서 76.2%, 디포스페이트로서 7.6%, 트리포스페이트로서 1% 미만, 및 추가의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트로서 2% 미만.
실시예 3
L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 동일반응계 제조 및 아스코르브산 나트륨과의 반응
물 100g을 500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣는다. 이후, 진공을 가하여 이를 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 교반하면서 감압하에 28%의 수산화나트륨 용액 141.6g을 첨가하여 아스코르브산을 중화시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 온도를 50℃로 조정한다. 트리메타인산 나트륨 142.8g(0.467몰) 및 수산화칼슘 51.9g(0.7몰)을 질소하에 2시간 이내에 첨가한다. 반응 초기에는 신속히 첨가하고, 반응이 끝나갈수록 속도를 늦춘다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 98%의 황산 5.2g으로 중화시키고, 물 300g으로 희석시킨다. 반응 혼합물로부터 분취량(약 10㎖)을 제거하고, 감압하에 건조한 상태로 증발시킨다. HPLC로 분석한 결과, 1.3%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 34.3%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 3.5%의 L-아스코르브산, 총 42%의 인산화된 아스코르브산을 나타내었다.
실시예 4-7
본 실시예들은 다양한 반응조건하에 실시예 3과 유사하게 수행되었다. 특히, 트리메타인산 나트륨의 양을 점진적으로 감소시켰다. 수득된 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 4 5 6 7
물(g) 50 50 50 50
ASC(g) 176 176 176 176
NaOH 28%(g) 163.5 166 163.5 163.5
STMP(g) 132.6 112.2 102 91.8
Ca(OH)2(g) 37 37 37 33.3
H2SO4(g) 4 8.8 10.4 8.9
물(g) 200 200 200 200
반응 용액(g) 763.1 750 738.9 723.5
온도(℃) 40-60 40 40-60 40-60
NaASC 용액의 pH치 9.9 10 10 10
STMP/Ca(OH)2 첨가 2시간 4시간 2시간 2시간
제 2 교반 0.25시간 1시간 0.25시간 0.25시간
HPLC 분석(ASC 당량):
포스포릴화되지 않은 ASC(%) 5 7.1 8.7 11.4
모노포스페이트로서 ASC(%) 31.6 37.9 39.4 38.1
디포스페이트로서 ASC(%) 6.2 2.5 1.2 0.9
총 인산염으로서 ASC(%) 39.3 41.5 41.6 39.6
총 ASC(%) 44.3 48.6 50.3 51
ASC = L-아스코르브산STMP = 트리메타인산 나트륨NaASC = 아스코르브산 나트륨
실시예 8
생성물의 유동층 건조
물 165g을 750㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣는다. 이후, 진공을 가하여 이를 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 교반하면서 50%의 수산화나트륨 용액 88.4g을 첨가한다. 이후 pH치는 9.1이다. 온도를 40℃로 조정한다. 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 44.45(0.6몰)의 혼합물을 질소하에 2시간 이내에 균일하게 첨가하고, 반응기 온도를 60℃로 증가시킨다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 물 200g으로 희석시킨다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 생성된 고체 생성물을 연마하고, 100℃에서 10m3의 열풍(hot-air)에 의해 유동층 건조기내에서 30분 동안 건조시킨다. 6.3%의 잔류 수분을 갖는 베이지톤 갈색 분말 364g을 수득한다. HPLC로 분석한 결과, 3%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 33.2%의 L-아스코르브산, 2-디포스페이트로서 3.8%의 L-아스코르브산, 총 37.6%의 인산화된 아스코르브산을 나타내었다.
실시예 9
생성물의 분무 건조
물 100g을 500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣는다. 이후 진공을 가하여 이를 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 교반하면서 감압하에 28%의 수산화나트륨 용액 142.8g을 첨가하여 아스코르브산을 중화시킨다. 수산화칼슘 18.6g을 첨가하여 pH치를 10으로 조정한다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 온도를 40℃로 조정한다. 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 48.2g(0.65몰)의 혼합물을 질소하에 4시간 이내에 첨가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 98%의 황산 7.1g으로 중화시키고, 물 300g으로 희석시킨다. 전체 반응 혼합물을 실험실용 스프레이 타워(spraty tower)에서 분무 건조시킨다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 3.7%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 38%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 2.8%의 L-아스코르브산, 총 46.9%의 인산화된 아스코르브산을 함유한다.
실시예 10
메틸-2-케토-L-글루오네이트의 락톤화로부터의 아스코르브산 나트륨 사용
메틸 2-케토-L-글루오네이트 208.4g을 메탄올 500g에 용해시키고, 용액을 교반하에 가열하여 비등시킨다. 탄산나트륨 52g을 2시간 동안 첨가한다. 이후 pH치는 8이 된다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 침전된 아스코르브산 나트륨을 여과하고, 메탄올 100g으로 세척한다. 수분이 있는 아스코르브산 나트륨을 40℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다. 순수한 아스코르브산 나트륨을 약 94% 함유하는 조질의 아스코르브산 나트륨 약 198.1g을 수득한다.
조질의 아스코르브산 나트륨의 198.1g을 500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기내에서 40℃의 물 230g에 용해시킨다. 온도를 2시간 이내에 60℃로 증가시키고, 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 44.45g(0.6몰)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 물 200g으로 희석한다. 전체 반응 혼합물을 60℃의 욕조 온도에서 감압하에 회전 증발기 상에서 가능한한 신속하게 증발시키고, 잔류물을 모르타르(mortar)에서 연마시키고, 후속적으로 60℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다(중량 수율: 375.8g). 수함량은 6.7%이다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 3.7%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 31.0%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 3.6%의 L-아스코르브산, 및 2-트리포스페이트로서 1.9%의 L-아스코르브산을 함유한다.
실시예 11
아스코르브산 나트륨의 단리없이, 메틸 2-케토-L-글루오네이트의 락톤화로부터의 아스포르브산 나트륨 사용
메틸 2-케토-L-글루오네이트 208.4g을 메탄올 500g에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 가열하여 비등시킨다. 탄산나트륨 52g을 2시간 동안 첨가하고, 이 동안 pH치는 실질적으로 8을 넘지 않는다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 물 230g으로 희석시키고, 대부분의 메탄올을 비그렉스(Vigreux) 칼럼 상에서 증류제거한다. 증류 잔류물(439g)을 40℃로 냉각한다. 이어, 질소하에 2시간 동안 온도를 40℃에서 60℃로 상승시키고, 트리메타인산 나트륨 132.6g 및 수산화칼슘 44.45g의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 전체 반응 혼합물을 60℃의 욕조 온도에서 감압하에 가능한한 신속하게 증발시키고, 잔류물을 모르타르에서 연마하고, 후속적으로 60℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다(중량 수율: 388g). 수함량은 9%이다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 3.6%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 30.2%의 L-아스코르브산, 2-디포스페이트로서 4.9%의 L-아스코르브산, 및 2-트리포스페이트로서 0.9%의 L-아스코르브산을 함유한다.
실시예 12
염기로서 수산화칼륨의 사용
물 175.6g을 750㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣고, 진공을 가하여 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 55.9%의 수산화칼륨 113.2g을 교반하면서 감압하에 첨가하여 아스코르브산을 중화시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 온도를 40℃로 조정한다. 질소 분위기하에 2시간 동안 온도를 40℃에서 60℃로 상승시키고, 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 48.2g(0.65몰)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 물 200g으로 희석시킨다. 전체 반응 혼합물을 60℃의 욕조 온도에서 감압하에 가능한한 신속하게 증발시키고, 잔류물을 모르타르에서 연마하고, 후속적으로 60℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다(중량 수율: 391.7g). 수함량은 5%이다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 4.7%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 32.5%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 3.9%의 L-아스코르브산, 및 2-트리포스페이트로서 1.1%의 L-아스코르브산을 함유한다
본 발명의 방법에 따라서, 간단한 방식에 의해 소량의 인산화제 및 염기를 사용하여 부산물의 생성이 방지되면서 목적하는 L-아스코르브산 2-모노포스페이트가 높은 수율로 제공되었고, 이에 따라 분무 건조시의 비용이 최소로 절감되었다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 하기 화학식 3의 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 수용액과 알칼리 조건하에 반응시킴을 포함하며, 이때 화학식 3의 L-아스코르브산 염 및 염기로서 사용된 알칼리 토금속 수산화물의 양을 반응 매질의 pH치가 약 8 내지 약 11의 범위내로 유지되도록 조정하고, 폴리포스페이트가 본질적으로 소비되고 단지 하기 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 각 경우 하나의 포스페이트 기
    를 화학식 2의 폴리포스페이트로부터 화학식 3의 L-아스코르브산 염으로 단계적으로 전달하는, 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    M+는 알칼리 금속 이온 또는 등가의 알칼리 토금속 이온이고,
    n은 2이상의 정수이다.
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