[go: up one dir, main page]

KR19980703644A - 트리아졸 항진균제 - Google Patents

트리아졸 항진균제 Download PDF

Info

Publication number
KR19980703644A
KR19980703644A KR1019970707043A KR19970707043A KR19980703644A KR 19980703644 A KR19980703644 A KR 19980703644A KR 1019970707043 A KR1019970707043 A KR 1019970707043A KR 19970707043 A KR19970707043 A KR 19970707043A KR 19980703644 A KR19980703644 A KR 19980703644A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
phenyl
thio
butanol
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1019970707043A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100367327B1 (ko
Inventor
사다오 오이다
데루오 다나까
야와라 다지마
도시유끼 고노스
아쓰시 소마다
다께오 미야오까
히로시 야스다
Original Assignee
가와무라 요시부미
상꾜 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가와무라 요시부미, 상꾜 가부시끼가이샤 filed Critical 가와무라 요시부미
Publication of KR19980703644A publication Critical patent/KR19980703644A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100367327B1 publication Critical patent/KR100367327B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

화학식 I을 가지는 화합물 :
[화학식 I]
[식 중, Ar1은 임의 치환된 페닐기를 나타내고 ;
Ar2는 임의 치환된 페닐기 또는 임의 치환된 복소환기이며 ;
R0는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ;
R1은 저급 알킬기를 나타내며 ;
R2내지 R5는 각기 수소 또는 임의 치환된 할로겐화 알킬을 나타내고 ;
n 은 0 내지 2를 나타내고 ;
p 는 0 또는 1을 나타내며 ;
q, r 및 s 는 각기 0 내지 2 이며 ;
A는 탄수소 4 내지 7원 지방족탄소환기 또는 4 내지 7원 복소환기이다]. 본 화합물은 우수한 항진균 활성을 나타낸다.

Description

트리아졸 항진균제
일본 공개 특허 공보 소 61-85369호에는 화학식 I에 있어서,
식 -A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C≡C)r-(R4C=CR5)s-Ar2
에 해당하는 부분이 알킬, 시클로알킬알킬기 또는 시클로알킬기인 본 발명 화합물의 유연(類緣)화합물이 항진균 활성을 가지는 것이 기재되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 더욱 뛰어난 항진균제를 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 본 발명의 화합물이 뛰어난 항진균제임을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
(발명의 개시)
본 발명은 화학식 I을 가지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[화학식 I]
[식 중, Ar1은 페닐기 또는 1∼3개의 치환기를 가지는 페닐기(이 치환기는 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다)를 나타내고 ; Ar2는 페닐기, 5∼6원 방향족복소원기(이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다) 또는 1∼3개의 치환기를 가지는 페닐기 또는 5∼6원 방향족복소환기(이 치환기는 저급 알기ㅋ리, 저급알콕시기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기, -S(O)mR6기(R6: 할로겐원자로 치환가능한 저급 알킬기 ; m : 0, 1 또는 2를 나타낸다)또는 -NHCOR7기(R7은 저급 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, 이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다)를 나타내며 ; R0는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ; R1은 저급 알킬기를 나타내며 ; R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고 ; q 및 s가 2를 나타내는 경우, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립하여 동일하거나 또는 상이한 기를 나타내며 ; n은 0, 1 또는 2를 나타내고 ; p는 0 또는 1을 나타내며 ; q, r 및 s는 0, 1 또는 2를 나타내고 ; A는 탄소수 4∼7개로 이루어지는 4∼7원 지방족탄소환기 또는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가지는 4∼7원 지방족복소환기를 나타낸다].
상기한 할로겐원자는, 예를 들면 불소, 염소 또는 브롬원자이며, 바람직하게는 불소 또는 염소원자이다.
저급 알킬기는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸기이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기이다.
저급알콕시기는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시기이며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다.
Ar2의 5∼6원 방향족복소환기는, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라질기이며, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴 또는 피리딜기이다.
A의 탄소 4∼7개로 이루어지는 4∼7원 지방족탄소환기는, 예를 들면 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄환이며, 바람직하게는 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산환이다.
A의 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가지는 4∼7원 지방족복소환기는, 예를 들면 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 펜타메틸렌술피드, 1, 4, 5, 6-테트라히드로피리미딘, 1, 3-디옥산, 1, 3-디티안, 디히드로옥사진, 테트라히드록사진, 디히드로티아진 또는 테트라히드로티아진환이며, 바람직하게는 아제티딘, 피페리딘, 1, 3-디옥산, 1, 4, 5, 6-테트라히드로피리디딘, 테트라히드록사진 또는 1, 3-디티안 환이다.
화학식 I을 가지는 바람직한 화합물은 Ar1이 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, (트리플루오로메틸)페닐 또는 플루오로(트리플루오로메틸)페닐기이며, 바람직하게는 2, 4-디클로로페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐기 또는 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐기이고, 특히 바람직하게는 2, 4-디클로로페닐, 2, 4-디플루오로페닐 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐기인 화합물 : Ar2가 플루오로페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐, 디클로로페닐, (트리플루오로메틸)페닐, (트리클로로메틸)페닐, 플루오로-(트리플루오로메틸)페닐, (디플루오로메톡시)페닐, (트리플루오로메톡시)페닐, (2, 2, 2-트리플루오로에톡시)페닐, (1, 1, 2, 2-테트라플루오로에톡시)페닐, (2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 플루오로-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 니트로페닐, 플루오로-니트로페닐, 시아노페닐, 클로로-시아노페닐, (메틸티오)페닐, (메틸술피닐)페닐, (메틸술포닐)페닐, (트리플루오로메틸티오)페닐, (트리플루오로메틸술피닐)페닐, (트리플루오로메틸술포닐)페닐, 클로로피리딜, (트리플루오로메틸)피리딜, (2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)피리딜, (트리플루오로메틸)푸릴, 클로로티에닐 또는 (트리플루오로메틸)티에닐기이며, 바람직하게는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 2, 4-디클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리클로로메틸)페닐, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(1, 1, 2, 2-테트라플루오로에톡시)페닐, 4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 2-플루오로-4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 4-니트로페닐, 2-플루오로-4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(메틸술피닐)페닐, 4-(메틸술피닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸술포닐)페닐, 6-클로로-3-피리딜, 6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜, 5-클로로-2-피기딜, 6-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)-3-피리딜, 5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴, 5-클로로-2-티에닐 또는 5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐기이고, 특히 바람직하게는 4-클로로페닐 4-(트리플루오로메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸술포닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐 또는 4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐기인 화합물 ; R0가 수소원자, 메틸, 에틸 또는 프로필기이며, 바람직하게는 수소원자, 메틸 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기인 화합물 ; R1이 메틸, 에틸 또는 프로필기이며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기인 화합물 ; R2, R3, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이며, 바람직하게는 수소원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소원자 또는 프리플루오로메틸기인 화합물 ; n이 0, 1 또는 2인 화합물이고, 특히 바람직하게는 n이 0인 화합물 ; p가 0 또는 1이고, 특히 바람직하게는 p가 0인 화합물 ; q가 0, 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 q가 1인 화합물 ; r이 0, 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 r이 0 또는 1인 화합물 ; s가 0, 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 s가 1인 화합물 ; A가 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 1, 3-디옥산, 1, 3-디티안, 테트라히드로옥사진 또는 테트라히드로티아진환이고, 바람직하게는 시클로부탄, 시클로헥산, 아제티딘, 피페리딘, 1, 3-디옥산, 1, 3-디티안, 테트라히드로옥사진 또는 테트라히드로티아진환이고, 특히 바람직하게는 시클로헥산, 피페리딘, 1, 3-디옥산 또는 1, 3-디티안 환인 화합물.
바람직한 화합물(1)인 예로서는 Ar1이 4-클로로페닐, 4-디플루오로페닐, 2, 4-디클로로페닐 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐기이고, R0가 수소원자 또는 메틸기이고, R1이 메틸기이고, 식 -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C≡C)r-(R4C=CR5)s-Ar2로 나타내는 부분이 표 1에 나타내는 바와 같은 기인 화합물을 들 수 있다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
[표 1k]
[표 1l]
[표 1m]
[표 1n]
[표 1o]
[표 1p]
[표 1q]
[표 1r]
[표 1s]
[표 1t]
[표 1u]
[표 1v]
[표 1w]
표 1중 바람직한 화합물은 4, 6, 6, 13, 16, 18, 22, 25, 32, 36, 40, 43, 44, 47, 52, 61, 63, 71, 76, 96, 107, 123, 127, 142, 174, 176, 177, 178, 181, 182, 183 및 186의 치환기를 화합물을 들 수 있고, 특히 바람직한 화합물은 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올(실시예 2에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]2-부탄올(실실예 11에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올(실시예 15에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[2-[4-[4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올(실시예 16에 대응하난 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[2-[4-[4-클로로페닐)-4, 4, 4-트리플루오로-1, 3-펜타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-1-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올(실시예 18에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[1-[(4-(트리플루오로메톡시)신나모일]피페리딘-4-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올(실시예 21에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[1-(4-니트로신나모일)피페리딘-4-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올(실시예 23에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[1-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐-2, 4-펜타디에노일]피페리딘-4-일]티오]-2-부탄올(실시예 24에 대응하는 화합물), 3-메틸-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[2-[4-[(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디인-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올(실시예 31에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H)-1, 2, 4-트리아졸-1-일-3[[2-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오-2-부탄올(실시예 32에 대응하는 화합물), 4-[[2-[4-[4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H, 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-부탄올(실시예 33에 대응하는 화합물), 1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]1, 3-디옥산-5-일]티오-2-부탄올(실시예 34에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4, 4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올(실시예 35에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]시클로헥실]티오]-2-부탄올(실시예 36에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일 -3-[[2-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3, 5-헥사트리엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올(실시예 37에 대응하는 화합물), 2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올(실시예 38에 대응하는 화합물) 및 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H- 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-부텐-3-인-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올(실시예 39에 대응하는 화합물)을 들 수 있다.
본 발명의 트리아졸 화합물(I)은 적어도 2개의 부제탄소를 가지고 있고, 광학이성체 및 디아스테레오머가 존재한다. 광학이성체는 일반적인 광학분할 수법에 의하여 혹은 부제합성 수법에 의하여 양대장체(兩對掌體)를 얻을 수 있다. 또한 디아스테레오머는 분별재결정이나 크로마토그래피 등의 통상적인 분리법을 사용함으로써 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물(I)은 이들의 이성체 중 1개 또는 혼합물을 포함한다.
본 발명의 트리아졸 화합물(I)은 그대로 혹은 약리상 허용되는 염의 형상으로 항진균제로서 사용할 수 있다. 화합물(I)의 약리상 허용되는 염은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등의 무기산의 염, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 구연산, 사과산 등의 카르복실산의 염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 술폰산의 염 또는 글루타민산, 아스파라긴산 등의 아미소산의 염이고, 바람직하게는 카르복실산의 염이다.
그리고, 화합물(I)의 수화물 및 화합물(I)의 염의 수화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물(I) 및 그 약리상 허용되는 염은 뛰어난 항진균 활성을 나타내고, 화합물(I) 및 그 약리상 허용되는 염은 항진균제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 혹은 적당한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제(예를 들면, 젖당, 백당, 포도당, 마닛, 솔비트와 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체 ; 결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 플루란 ; 경질무수균산, 합성규산 알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제(예를 들면, 상기한 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 매크로골 등), 붕괴제(예를 들면, 상기한 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 매크로골 등), 붕괴제(예를 들면, 상기한 부형제 ; 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분, 셀룰로오스 유도체 등), 활택제(예를 들면, 탈크 ; 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘과 같은 스테아린산 금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비 검, 경랍과 같은 락스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸말산, 아디핀산과 같은 카르복실산류 ; 안식향산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 로이신 ; 라우릴호아산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기한 부형제에 있어서의 전분 유도체 등), 안정제(예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수아세트산 ; 소르빈산 등), 교미교취제(예를 들면, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향로 등), 현탁화제(예를 들면, 폴리솔베이트80, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등), 희석제, 제제용 용제(예를 들면 물, 에탄올, 글리세린 등)등의 첨가물을 사용하여 주지의 방법으로 제조된다. 그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구투여인 경우에는 1회당 1일 하한 1㎎(바람직하게는 5㎎), 상한 2,000㎎(바람직하게는 1,000㎎)을, 정맥내 투여인 경우에는 1회당 1일 하한 0.1㎎(바람직하게는 0.5㎎), 상한 600㎎(바람직하게는 500㎎)을 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회 증상에 맞게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I을 가지는 화합물 중, R0가 수소원자이고, n = 0인 화합물의 제제는 다음에 나타내는 방법으로 실시할 수 있다.
(상기 식 중, Ar1및 R1은 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, R8은 상술한
-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C≡C)r-(R4C=CR5)s-Ar2
를 표시한다). 즉, 일본 공개 특허 공보 평2-191262(1990. 7. 27)에 기재어 있는 에폭시 화합물(2)에 메르캅탄(3) 혹은 그 아세트산에스테르 유도체(4)를 염기조건하에서 반응시키며 목적화합물(I)을 제조하는 방법이다.
반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 용매가 바람직하나, 아세틸 유도체(4)를 사용하여 상기 비프로톤성 용매중에서 반응을 실시할 경우에는 알코올류 혹은 물의 공존을 필요로 한다. 반응에 사용되는 알코올류 혹은 물의 공존을 필요로 한다. 반응에 사용되는 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬메톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨이고, 사용되는 양은 화합물(2)에 대하여 0.1∼2몰 당량이다. 메르캅탄(3) 혹은 그 아세트산에스트레 유도체(4)는 1∼3몰 당량이 사용된다. 반응온도는 실온∼100℃이고 반응시간은 2∼10시간이다. 반응액을 통상의 방법에 따라 처리(유기용매추출, 용매를 증류하여 얻어지는 유상물(油狀物)을 칼럼크로마토그래피 또는 재결정으로 정제)하면 화합물(I)이 얻어진다.
그리고, 상술한 반응에서 사용되는 R8SH(3) 혹은 R8SAc(4)는 다음에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다. 즉, R8중의 A가 1, 3-디옥산환이며 p = 0인 화합물 (3a) 혹은 (4a)는 공지의 화합물(5)(문헌 : O.E. van Lohuizen, P.E. Verkade, Rec. trav. chim., 78, 460(1959))를 출발원료로 하여 다음에 나타내는 공정표에 따라
(상기 식중, R2, R3, R4및 R5, Ar2, q, r, s는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 만들수 있다(각 공정의 반응조건 및 단리법에 대해서는 참고예 3, 4, 5, 6, 7 을 참조). 위에서 사용한 불포화알데히드(6) 중, r=0인 화합물(6a)는 일반적으로 다음에 나타내는 방법에 의해 불포화에스테르(7a)를 경유하여 얻을 수 있다(각 공정의 반응조건 및 단리법에 대해서는 참고예 8, 9, 10, 20, 21, 22, 23, 33, 49 참조).
(상기 식중, R2, R3, R4및 R5: Ar2, q, s는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄히드리도를 나타낸다.)
불포화알데히드(6)중, r=1 및 2인 화합물(6b)는 일반적으로 다음에 나타내는 방법에 의해 불포화에스테르(7b)를 경유하여 얻을 수 있다(각 공정의 반응조건 및 단리법에 대해서는 참고예 44, 45, 46, 47, 48을 참조).
(상기 식중, R2, R3, R4및 R5, q, r, s는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄히드리도를 나타낸다.)
또한, R8SH(3) 혹은 R8SAc(4)의 R8중 A가 4∼7원의 함질소복소환(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘)이며 p=1인 화합물(3b) 혹은 (4b)는 다음에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다(각 공정의 반응조건 및 단리법에 대해서는 참고예 16, 17 참조).
(상기 식중, R2, R3, R4및 R5, q, r, s는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, t는 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.)
위에서 사용한 산클로라이드(10)은 앞서 설명한 불포화에스테르(7a), (7b)을 알칼리분해하여 얻어지는 카르복실산을 염화티오닐로 처리함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 I을 가지는 화합물 중, R0인 수소원자이고, n=0인 화합물은 다음에 나타내는 방법으로도 제조할 수 있다.
(상기 식중, Ar1, R1및 R8은 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다. X는 염소, 브롬 혹은 요소원자, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 툴루엔술포닐옥시를 나타낸다.) 즉, 일본 공개특허공보 평3-240778호(1991. 10. 28)에 기재되어 있는 트리아졸릴메르캅토알코올 유도체(11)에 알킬화 시약(12)을 염기성 조건하에서 반응시켜 목적화합물(I)을 제조하는 방법이다. 반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬메톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이고, 사용되는 양은 화합물(11)에 대하여 1∼3몰 당량이다. 알킬화 시약(12)는 1∼3몰 당량 사용된다. 반응온도는 -50∼100℃이고 반응시간은 2∼10시간이다. 반응액을 통상의 방법에 따라 처리(유기용매추출, 용매증류하여 얻어지는 유상물을 크로마토그래피 또는 재결정에 의한 정제)하면 화합물(I)이 얻어딘다.
상술한 반응에서 사용되는 알킬화 시약 R8-X(12)는 다음에 나타낸는 방법으로 얻을 수 있다. R8중의 A가 1, 3-디옥산환이며 p=0인 화합물(12a)는, 예를 들면 상술한 화합물(5)를 메탄올중산처리함으로써 얻어지는 디올화합물(13)에 상술한 불포화알데히드(6)을 산성조건하 반응시킴으로써 얻어진다(참고예 번호 56, 57).
(상기 식중 R2, R3, R4및 R5, Ar2, q, r, s는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 또한 R8중의 A가 4∼7원의 함질소복소환(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘)이며 p=1인 화합물(12b)는, 예를 들면 상술환 환상아민 유도체(8)을 HCl로 처리하여 얻어지는 화합물(14)에 상술한 산클로라이드(10)을 트리에틸아민 등의 염기존재하 반응시킴으로써 얻어진다.
(상기 식중, R2, R3, R4및 R5, Ar2, q, r, s, t는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.)
본 발명의 화학식 I을 가지는 화합물 중 R0가 수소원자이고, n=0이고, p=0이고, A가 1, 3-디옥산환인 화합물은 다음에 나타내는 방법으로도 제조할 수 있다.
(상기 식중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, p, q 및 r은 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 즉, 상술한 에폭시드 화합물(2)에 상술한 공지화합물(5)와 티오아세트산나트륨의 반응으로 얻어지는 티오아세트산 유도체(15)를 (2)와 (4)의 반응과 동일한 조건하에서 반응시켜 화합물 (16)을 얻고, (16)을 산처리 등의 통상의 방법에 따라 탈보호하여 (17)로 유도하고, (17)과 상술한 알데히드 화합물(6)을 반응시킴으로써 목적화합물(I)을 제조하는 방법이다. (17)과 (6)의 반응은, 통상 산성조건하에서 이루어지며, 사용되는 산은, 예를 들면 염화수소, 사용되는 산의 양은 (17)에 대하여 1 또는 2몰 당량이다. 알데히드(6)은 1 또는 2몰 당량 사용된다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 용매가 사용된다. 반응은 0℃에서 용매의 비점온도의 범위에서 이루어지고, 반응시간은 2∼10시간이다. 반응에서 생성되는 물은 공비에 의하여 제거할 수 있으나, 분자 체를 탈수제로서 사용하여도 된다. 반응액을 중조수 등으로 중화한 후, 통상의 방법으로 처리(유기 용매 추출, 용매 증류하여 얻어지는 유상물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 정제)하면 화합물(I)이 얻어진다.
본 발명의 화합물 중 R0가 수소원자이고, n=0이고, p=1이고, A가 4∼7원의 함질소복소환(아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘)인 화합물은 다음에 나타내는 방법으로도 제조할 수 있다.
(상기 식중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, q, r, s 및 t는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.) 즉, 상술한 에폭시드 화합물(2)와 상술한 티오아세트산 유도체(9)를 알칼리처리함으로써 얻어지는 메르캅탄 화합물(18)을, (2)와 (3)의 반응과 동일한 조건하에서 반응시켜 화합물(19)을 얻고, (19)를 통상의 방법에 따라 산으로 처리하고 탈보호를 실시하여 화합물(20)으로 유도하고, (20)과 상술한 산클로라이드(10)을 반응시킴으로써 목적화합물(I)을 제조하는 방법이다. (20)과 (10)의 반응은 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란 등의 불활성용매중에서 통상의 방법에 따라 적당한 염기존재하에서 이루어진다.(참고예 번호 13, 14, 18, 19)
본 발명의 화합물(I)중, n=1 혹은 n=2인 화합물의 제조는 다음에 설명하는 방법으로 실시할 수 있다. 즉, 상술한 방법으로 얻어진 n=0인 본 발명의 화합물(I)을 용매중 1당량의 산화제를 사용하여 산화함으로써 n=1인 화합물(I)을 제조할 수 있고, 또한 2당량 이상의 산화제를 사용하여 산화함으로써 n=2인 화합물 화합물(I)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 제한은 없으나, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다. 사용되는 산화제로서는, 예를 들면 괴아세트산, 3-클로르과안식향산을 들 수 있다. 반응온도는 0∼50℃로 이루어지는데, 바람직하게는 실온이고, 반응시간은 통상 30분 내지 2시간이다. 반응액을 통상의 방법에 따라 처리(증조수로 세정한 후, 용매를 증류하여 얻어지는 조(組)생성물을 크로마토그래피 또는 재결정에 의하여 정제)하면 화합물(I)(n=1 또는 2)이 얻어진다.
본 발명의 화학식 I을 가지는 화합물 중, R0가 저급 알킬이고, n=0인 화합물의 제조는 다음에 나타내는 방법으로 실행할 수 있다.
(상기 식중 Ar1, R0, R1, 및 R8은 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다). 즉, 일본 공개특허공보 평7-2802호(1995. 1. 6)에 기재되어 있는 방법에 준하여 얻어지는 브롬케톤(21)에 상술한 메르캅탄(3) 혹은 그 아세트산에틸 유도체(4)를 알칼리조건하에서 반응시켜 티오에테르 유도체(22)로 유도하고, 이어서 (22)를 염기존재하, 요오드화트리메틸술폭소늄과 1, 2, 4-트리아졸을 반응시켜 목적화합물(I)을 제조하는 방법이다. (21)과 (3) 혹은 (4)의 반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류가 바람직하며, 사용되는 알칼리는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등이다. 티오에테르 유도체(22)를 (1)로 안내하는 반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, t-부탄올 등의 알코올류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 용매가 바람직하다. 반응에 사용되는 염기는 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬메톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 수산화리튬, 수산화나트륨이고, 사용되는 양은 화합물(22)에 대하여 2∼5몰 당량이다. 요오드화트리메틸술폭소듐 및 1, 2, 4-트리아졸은 화합물(22)에 대하여 각각 1 또는 2몰 당량 사용된다. 반응온도는 실온∼100℃이고, 반응시간은 2∼10시간이다. 반응액은 통상의 방법에 따라 처리(유기용매로 추출한 후, 용매증류에 의하여 얻어지는 조생성물을 칼럼크로마토그래피 또는 재결정으로 정제)하면 화합물(I)(n=0)이 얻어진다. 상술한 방법으로 얻어지는 화합물(I)에 있어서 R8이인 화합물(23)은, 다음에 나타내는 방법에 의하여 트리올(24)를 경유하여 화합물(I)중, n=0이고, p=0이고, A가 1, 3-디옥산환인 화합물로 유도할 수 있다.
(상기 식중, R0는 저급 알킬기를 나타내고, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, q, r 및 s는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 상술한 각 공정의 반응조건은 전게한 (16)→(17)→(1)의 반응으로 설명한 것과 동일하다.
이하, 실시예, 참고예, 시험예 및 제조예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니다.
그리고, 실시예에서 사용하는 알데히드 화합물은 괄호안에 문헌이 명시되어 있는 경우에는 그 문헌 및/또는 그 문헌의 인용문헌에 기재한 방법으로 합성된다. 문헌이 명시되어 있지 않은 알데히드 화합물은 시판되고 있거나 실시예에 괄호안에 명시되어 있거나 그 문헌의 인용문헌에 명시되어 있는 알데히드 합성법 혹은 본 명세서의 참고예에 기재되어 있는 알데히드의 합성법에 준한 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명은 인체 및 동물의 진균 질환에 대하여 특히 유용한 식 (1)로 표시되는 1, 2, 4-트리아졸 화합물에 관한 것이다.
[실시예 1]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
참고예 7에서 설명하는 트랜스-4-(아세틸티오)-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐-1, 3-디옥산 166㎎(0.48mmol)과 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란 110㎎(0.04mmol)을 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시키고, 질소분위기하 1.6M 나트륨메톡시드-메탄올 용액 0.15㎖(0.24mmol)을 첨가한 후, 55℃에서 6시간 교반한다. 냉각후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고 포화식염수로 세정한다. 용매를 증류하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 헥산-아세트산에틸(2 : 1) 혼합용매로 용출함으로써, 목적화합물 180㎎(수율 74%)을 유상물로서 얻는다.
[실시예 2]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 1과 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란과 트랜스-5-(아세틸티오)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산을 반응시켜 처리함으로써, 융점 73∼75℃를 가지는 목적화합물을 수율 70%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-73.8˚(c = 1.00, CHCl3)
[실시예 3]
(2R, 3R)-3-[[트랜스-4-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]시클로헥실]티오]-2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H- 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 1과 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[[(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란과 트랜스-1-(아세틸티오)-4-[(E)-2-[4-클로로페닐)비닐]시클로헥산을 반응시켜 처리함으로써, 융점 64∼66℃를 가하는 목적화합물을 수율 31%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-84.1˚(c = 2.69, CHCl3)
[실시예 4]
(2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H- 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
참고예 2에서 설명하는 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H- 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 294㎎(0.82mmol)과 트랜스-4-클로로신남알데히드 191㎎(1.15mmol)(Bull. Chem. Soc. Japan 52 555(1979))을 염화에틸렌 14㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 233㎎(1.23mmol)과 분자 체 4A 1.5g을 첨가하여 1시간 15분 교반한다. 반응액에 중조용액을 첨가하여 10분간 교반한 후, 분자 체를 여과하여 제거하고, 유기층을 모아서 건조시켜 감압하 용매를 증류한다. 얻어진 유상물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피 헥산-아세트산에틸(3 : 2) 혼합용매로 용출하여 표기 목적화합물인 트랜스 이성체(A) 280㎎(수율 67%)을 유상물로 얻는다. 그리고, 헥산-아세트산에틸(1 : 1) 혼합용매로 용출하여 시스 이성체(B) 35㎎(수율 8%)을 유상물로서 얻는다.
고유 광회전도 (A)[α]D 25-68˚(c = 1.22, CHCl3)
고유 광회전도 (B)[α]D 25-80˚(c = 1.30, CHCl3)
(A) 54㎎을 아세트산에틸에 용해시키고 옥살산 19㎎을 첨가한 후에 헥산을 첨가하여 석출하는 결정을 여과하여 얻어 융점 89∼92℃를 가지는 옥살산염 65㎎을 얻는다. 동일한 방법으로 (B)의 옥살산염, 융점 94∼98℃를 얻는다.
[실시예 5]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-(3-피리딜)비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 120㎎(0.33mmol)과 트랜스-β-(3-피리딜)아크롤레인 60㎎(0.45mmol)(J. Med. Chem. 18 839(1975))을 염화메틸렌 5㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 190㎎(1.00mmol)과 분자 체 4A 1.2g을 첨가하여 1시간 15분 교반한다. 반응액에 중조수를 첨가하여 10분간 교반한 후, 분자체를 여과하여 제거하고 클로로포름을 추출한다. 건조후 용매를 증류하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 헥산-아세트산에틸(1 : 4∼1 : 5) 혼합용매로 추출하여 표기화합물인 트랜스 이성체(A) 82㎎(수율 52%)을 유상물로서 얻는다. 그리고, 아세트산에틸∼5% 에탄올-아세트산에틸로 용출하여 시스 이성체(B) 28㎎(수율 15%)을 융점 118∼125℃를 가지는 고체로서 얻는다.
[실시예 6]
(2R, 3R)-3-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 참고예 22에서 설명하는 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남알데히드를 반응시켜 처리함으로써, 목적화합물을 주생성물(수율 62%)로서 얻는다. 물리 데이터 및 스펙트르 데이터는 실시예 2에서 기술한 화합물의 것과 일치한다.
[실시예 7]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[4-(플루오로페닐)비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1ㅡ 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 트랜스-4-플루오로신남알데히드(Arch. Pharm. 316 574(1983))를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 66%로 얻는다.
이 화합물을 아세트산에틸-헥산 혼합용매중 1당량의 옥살산과 혼합하여 융점 132∼135℃를 가지는 옥살산염 결정을 얻는다.
[실시예 8]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 트랜스-4-플루오로신남알데히드(Arch. Pharm. 316 574(1983))를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 66%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-72˚(c = 0.63, CHCl3)
[실시예 9]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 트랜스-4-(메틸술포닐)신남알데히드를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 58%로 얻는다.
[실시예 10]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 트랜스-4-니트로신남알데히드를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 40%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-64.1˚(c = 2.43, CHCl3)
이 화합물을 아세트산에틸-헥산 혼합용매중 1당량의 옥살산과 혼합하여 융점 103∼105℃를 가지는 옥살산염 결정을 얻는다.
[실시예 11]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 실시예 33에서 설명하는 트랜스-4-(트리플루오로메톡시)신남알데히드를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 43%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-77˚(c = 0.52, CHCl3)
[실시예 12]
(2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-(4-시아노페닐)비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오--2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 트랜스-4-시아노신남알데히드(Mol. Cryst. Liq, Cryst. 123 257(1985))를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 66%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-78˚(c = 0.52, CHCl3)
이 화합물을 아세트산에틸-헥산 혼합용매중 1당량의 옥살산과 혼합하여 융점 164-165℃를 가하는 옥살산염 결정을 얻는다.
[실시예 13]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 트랜스-β-apxlf-4-(트리플루오로메틸)신남알데히드를 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기 목적화합물을 유상물로서 수율 73%로 얻는다.
[실시예 14]
(2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(E)-2-(5-클로로-2-티에닐)비닐]-1, 3-디옥산-5-일]티오-2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 트랜스-β-(5-클로로-2-티에닐)아크롤레인(Chem. Abst. 51 1284h(1941))을 반응시켜 처리함으로써, 표기 화합물을 유상물로서 수율 50%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-75.7˚(c = 0.56, CHCl3)
이 화합물을 아세트산에틸-헥산 혼합용매중 1당량의 옥살산과 혼합하여 융점 53∼57℃를 가지는 옥살산염 결정을 얻는다.
[실시예 15]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-[4-트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 참고예 25에서 설명하는 (2E, 4E)-5-[5-(트리플루오로메틸)페닐]-2, 4-펜탄디에날을 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 67%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-69.8˚(c = 1.00, CHCl3)
[실시예 16]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-[(1E, 3E)-4-[4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 참고예 32에서 설명하는 (2E, 4E)-5-[4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2, 4-펜탄디에날을 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 융점 75∼85℃(헥산-에테르 혼합용매로부터 결정화)를 가지는 분말로서 수율 60%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-69˚(c = 0.56, CHCl3)
[실시예 17]
(2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(6-클로로-3-피리딜)-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-2-(2, 4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 참고예 38에서 설명하는 (2E, 4E)-5-(6-클로로-3-피디딜)-2, 4-펜타디에날을 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 융점 88∼90℃를 가지는 결정으로서 수율 69%를 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-74˚(c = 0.59, CHCl3)
[실시예 18]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3Z)-4-(4-클로로페닐)-5-5, 5-트리플루오로-1, 3-펜타디엔-1-일]1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 참고예 52에서 설명하는 (2E, 4Z)-5-(4-클로로페닐)-6, 6, 6-트리플루오로-2, 4-헥사디에날을 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 31%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-59.4˚(c = 0.90, CHCl3)
[실시예 19]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 참고예 10에서 설명하는 (2E, 4E)-3-메틸-5-[(4-(트리플루오로메틸)페닐]-2, 4-펜타디에날을 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 70%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-68˚(c = 0.50, CHCl3)
[실시예 20]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-3-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-부타디엔-1-일]-1, 3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[(1, 3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 (2E, 4E)-3-메틸-5-[(4-(트리플루오로메틸)페닐]-2, 4-펜타디에날을 반응시켜 처리함으로써, 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 69%로 얻는다.
고유 광회전도 [α]D 25-63.4˚(c = 1.07, CHCl3)
[실시예 21]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[1-[(E)-4-(트리플루오로메톡시)신나모일]피페리딘-4-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
[제법 A]
참고예 14에서 설명하는 (2R, 3R)-(2, 4-디플루오로페닐)-3-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-3-[(피페리딘-4-일)티오]-2-부탄올 2염산염 150㎎(0.340mmol)과 디클로로메탄 3㎖의 혼합물을 질소분위기하 0℃에서 트리에틸아민 142㎕(1.02mmol) 계속해서 5분후에 (E)-4-(트리플루오로메톡시)신나모일클로라이드 128㎎(0.510mmol)을 첨가한다. 동온도에서 30분간 교반한 후, 용매를 증류하여 얻어지는 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 식염수로 세정한다. 용매를 증류하여 실리카겔칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸로 용출해서 표기화합물 160㎎(수율 81%)을 무색 포상물(泡狀物)로서 얻는다.
[제법 B]
참고예 16에서 설명하는 4-(아세틸티오)-1-[(E)-4-(트리플루오로메톡시)신나모일]피페리딘 327㎎(0.875mmol)과 (2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란 200㎎(0.796mmol)을 디메틸 포름아미드 4㎖에 용해시키고, 질소분위기하 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 129㎕(0.613mmol)를 ㄹ첨가한 후, 50℃에서 3시간 교반한다.
냉각후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 계속해서 포화식염수로 세정한다. 용매를 증류하여 얻어지는 유상물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸로 용출하여 표기화합물 275㎎(수율 95%)을 무색 포상물로서 얻는다. 본 화학물은 [제법 A]로 얻어진 화합물 NMR, IR, MS의 각종 스펙트르로 동정(同定)한다.
[실시예 22]
(2R, 3R)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-[[1-(E)-4-메틸신나모일)피페리딘-4-일]티오]-1-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
(E)-4-메틸신나모일클로라이드(Can. J. Chem. 45 1001(1967))로부터 실시예 21 [제법 A]에 따라 얻어진 무색 포상물.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3333, 1645, 1599.
Mass 스펙트럼 m/e : 512, 510, 452, 430, 425, 367, 357, 289, 229, 224, 188, 145, 117, 82.
[실시예 23]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-((E)-니트로신나모일)피레리딘-4-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
(E)-4-니트로신나모일클로라이드로부터 실시예 21 (제법 A)에 따라 얻어진 미황색 포상물.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3361, 1649, 1612, 1518, 1345.
Mass 스펙트럼 m/e : 544, 525, 513, 483, 461, 388, 365, 284, 260, 224, 219, 176, 144, 130, 82.
[실시예 24]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-[((2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,4-펜타디에노일]피레리딘-4-일]티오]-2-부탄올
(2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,4-펜타디에노일클로라이드로부터 실시예 21 [제법 A]에 따라 얻어진 무색 포상물.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3395, 1639, 1616, 1596.
Mass 스펙트럼 m/e : 608, 589, 548, 526, 453, 433, 385, 325, 241, 224, 213, 144, 127, 82.
[실시예 25]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-[((E)-3-(피리딘-4-일)-아크릴로일]피페리딘-4-일]티오]-2-부탄올
4-(아세틸티오)-1-[((E)-3-(피리딘-4-일)-아크릴로일]피페리딘으로부터 실시예 21 [제법 B]에 따라 얻어진 무색 포상물.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3420, 1651, 1615, 1598.
Mass 스펙트럼 m/e : 499, 439, 417, 410, 365, 344, 307, 275, 247, 216, 144, 132, 104, 82.
[실시예 26]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-(E)-4-(트리플루오로메톡시)신나모일]아제티딘-3-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
참고예 19에서 설명하는 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[아제티딘-3-일)티오]-2-부탄올 2 염산염으로부터 실시예 21 [제법 A]에 따라 얻어진 미황색 포상물.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3376, 1656.
Mass 스펙트럼 m/e : 554, 535, 472, 384, 331, 271, 224, 215, 187, 127, 87.
[실시예 27]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 (2E,4E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-펜타디에날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 61%로 얻는다.
[실시예 28]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[6-(2,2,3,3,-테트라플루오로프로폭시)-3-피리딜]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-부탄올
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 404 mg(1.12 mmol)과 참고예 37에서 설명하는 (2E,4E)-5-[6-2,2,3,3,-테트라플루오로프로폭시)-3-피리딜]-2,4-펜타디에날을 501mg (1.73 mmol)을 염화메틸렌 11㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 320mg (1.68 mmol)과 분자 체 4A 4g을 첨가하여 1시간 실온에서 교반한다. 반응액을 빙랭하 3% 중조수 20㎖에 붓고 5분간 교반한 후, 분자 체를 여과하여 제거하고 유기층을 분리하여 얻어서 건조시켜 감압하 용매를 증류한다. 얻어진 유상물 908mg을 실리카겔 19g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 헥산-아세트산에틸 (1 : 1) 혼합용매로 용출하여 표기 목적화합물 448mg (수율 63%)을 유상물로서 얻는다.
[실시예 29]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-1-메틸-4-[4-트리플로오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R,3R)-2-(2,4-디페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 (2E,4E)-2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 31% 수율로 얻는다.
[실시예 30]
(RS)-3-메틸-1-(1H,1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[트랜스-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 참고예 55에서 설명하는 (RS)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 참고예 22에서 설명하는 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남알데히드를 반응시켜 표기 목적화합물을 무색 포상물로서 얻는다.
[실시예 31]
(RS)-3-메틸-1-(1H,1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 참고예 55에서 설명하는 (RS)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 참고예 25에서 설명하는 (2E,3E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에날을 반응시켜 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 무색 포상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(KBr) cm-1: 3398, 1679, 1619, 1328, 1126.
Mass 스펙트럼 m/e : 614, 541, 494, 478, 406, 348, 256, 211.
[실시예 32]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 (2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-2,4-펜타디에날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 무색 포상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(KBr) cm-1: 3389, 1621, 1680, 1621, 1501, 1117.
Mass 스펙트럼 m/e : 599, 580, 557, 530, 500, 438, 388, 376, 346, 284, 258, 224, 183.
[실시예 33]
(2R*,3R*)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R*,3R*)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-부탄올과 참고예 32에서 설명하는 (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3,-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2,4-펜타디에날을 반응시켜 주생물인 표기화합물을 유상물로서 얻는다.
[실시예 34]
(2R*,3R*)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 1과 동일한 방법으로 (2R*,3R*)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란과 트랜스-5-(아세틸티오)-2-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산을 반응시켜 표기화합물을 유상물로서 수율 71%로 얻는다.
[실시예 35]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-[(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-부탄올과 (2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐]-2,4-펜타디에날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 무색 포상물로서 얻는다.
Mass 스펙트럼 m/e : 616, 600, 547, 400, 370, 342, 284, 252, 224, 183.
[실시예 36]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-4-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]시클로헥실]티오]-2-부탄올
실시예 1과 동일한 방법으로 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란과 참고예 43에서 설명하는 트랜스-1-(아세틸티오)-4-[(1E,3E)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]시클로헥산을 반응시켜 융점 74 ~ 76℃를 가지는 표기화합물을 수율 59%로 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 1615, 1500, 1325, 1125, 1068.
Mass 스펙트럼 m/e : 563, 544, 340, 310, 277, 224, 159, 127.
[실시예 37]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E,5E)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,5-헥사트리엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 참고예 28에서 설명하는 (2E,4E,6E)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4,6-헵타트리에날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 65%로 얻는다.
[실시예 38]
(RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 참고예 25에서 설명하는 (2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 무색 포상물로서 얻는다.
[실시예 39]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[트랜스-2-[(E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-부텐-3-인-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올
실시예 4와 동일한 방법으로 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올과 참고예 48에서 설명하는 (E)-5-[4-트리플루오로메틸)페닐]-2-펜텐-4-이날을 반응시켜 주생성물인 표기화합물을 유상물로서 수율 70%로 얻는다.
[실시예 40]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란 1.65g (6.57 mmol)과 참고예 1에서 설명하는 트랜스-4-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산 2.00g (8.40 mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖ (4.00 mmol)를 첨가한 후, 65℃에서 2시간 가열교반한다. 냉각후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 포화식염수로 세정하여 건조시킨 후에 용매를 감압하 증류한다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 60g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 벤젠-아세트산에틸(5 : 1) 혼합용매로 용출함으로서, 표기화합물 2.53g (수율 91%)을 고체로서 얻는다. 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 융점 58 ~ 60℃의 순품(純品)을 얻는다.
[참고예 1]
트랜스-4-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산
시스-2-페닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,3-디옥산 29.0g (86.8 mmol)과 티오아세트산나트륨염 17.0g (149 mmol)을 디메틸포름아미드 200㎖에 용해시키고, 질소분위기하 115 ~ 120℃에서 1시간 가열한다. 냉각후 반응액에 벤젠을 첨가하여 수세한 후에 용매를 증류한다. 얻어지는 갈색 잔류물을 실리카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 벤젠-헥산(2 : 1) 혼합용매로 용출하는 획분(fraction)을 모으고, 벤젠-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 95 ~ 96℃를 가지는 표기화합물 8.99g (수율 43%)을 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 1690, 1383, 1146, 1084.
Mass spectrum m/e : 238 (M+), 237, 195, 162(100%), 149, 116, 107, 73.
[참고예 2]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
실시예 40에서 설명한 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 253g을 메탄올 3.5㎖에 용해시키고, 4N-HCl 디옥산 용액 0.35㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반한다. NaHCO3분말 250mg을 첨가하여 10분간 교반한 후에 반응액을 여과하여 여과액을 감압하 농축한다. 얻어진 유상물을 실리카겔 5g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 10% 메탄올-아세트산에틸로 용출하여 표기화합물 179mg (수율 88%)을 점조 유상물로서 얻는다.
[참고예 3]
트랜스-5-[(4-클로로벤질)티오]-2-페닐-1,3-디옥산
55% 수소화나트륨 240mg (5.50 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 디메틸포름아미드 15㎖에 현탁시키고, 질소분위기하에서 교반하면서 4-클로로벤질메르캅탄 903mg (5.70 mmol)을 첨가한다. 15분후, 시스-5-(p-톨루엔술포닐옥시)-2-페닐-1,3-디옥산 1.66g (4.96 mmol)을 첨가하여 75℃에서 1시간 교반한다. 냉각후, 벤젠을 첨가하고, 물 계속해서 식염수로 세정한다. 용매를 증류한 후, 얻어지는 결정성 잔류물을 벤젠-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 95 ~ 99℃를 가지는 표기화합물 670mg (수율 42%)을 인편(鱗片)형상 결정으로서 얻는다.
[참고예 4]
2-[(4-클로로벤질)티오]-1,3-프로판디올
트랜스-5-[(4-클로로벤질)티오]-2-페닐-1,3-디옥산 750mg을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 4N 염화수소-디옥산 용액 1㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반한다. 탄산수소나트륨(분말) 750mg을 첨가하여 15분간 교반한 후, 고체를 여과하여 제거하고 용매를 증류한다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과하여 제거한다. 용매를 증류하여 얻어지는 결정을 벤젠-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 70 ~ 75℃를 가지는 표기화합물 468mg (수율 86%)을 얻는다.
[참고예 5]
트랜스-5-[(4-클로로벤질)티오]-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산
2-[(4-클로로벤질)티오]-1,3-프로판디올 341mg (1.45 mmol)과 (E)-4-(트리플루오로메틸)-α-메틸신남알데히드 375mg (1.75 mmol)을 벤젠 12㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 3mg을 첨가하여 질소분위기하 2시간 가열환류한다. 냉각후, 중조수로 세정하고, 용매를 증류하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피를 실시한다.
헥산-아세트산에틸(9 : 1) 혼합용매로 용출하는 프랙션을 모으고, 얻어지는 고체를 헥산으로 세정하여 융점 93 ~ 95℃를 가지는 표기화합물 370mg (수율 59%)를 얻는다.
[참고예 6]
트랜스-5-[(4-클로로벤질)술피닐]-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산
트랜스-5-[(4-클로로벤질)티오]-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산 382mg (0.89 mmol)을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고, 0℃에서 m-클로르과안식향산 (순도 85%) 188mg (0.92 mmol)을 첨가하여 15분간 교반한다. 반응액을 중조수로 세정하고, 용매를 증류하여 얻어지는 고체를 아세트산에틸-헥산 혼합용매로 세정하여 융점 192 ~ 194℃를 가지는 표기화합물 328mg (수율 83%)을 얻는다.
[참고예 7]
트랜스-4-(아세틸티오)-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산
트랜스-5-[(4-클로로벤질)술피닐]-2-[(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산 309mg (0.696 mmol)을 테트라히드로푸란-아세토니트릴 (1 : 1) 혼합용매 8㎖에 용해시키고, 2,6-루티딘 500mg (4.67 mmol)을 첨가한다. 0℃에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물 500mg (2.4 mmol)을 약 5분에 걸쳐 적하한다. 10분후, 중조수 약 5㎖를 가하여 5분간 교반하고, 아세트산에틸로 추출한다. 용매를 증류한 후에 얻어지는 유상 잔류물 (약 350mg)을 염화메틸렌 5㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 210mg을 가하고 계속해서 염화아틸 109mg을 첨가한다. 5분후 반응액을 수세하고 용매를 제거한후, 잔류물을 실리카겔 10g을 사용하는 칼럼크로마토그래피를 실시한다.
헥산-벤젠 (1 : 1 ~ 1 : 2) 혼합용매로 용출하여 표기화합물 186mg (수율 77%)을 결정으로서 얻는다. 벤젠-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 128 ~ 129℃를 가지는 판상정(板狀晶)을 얻는다.
[참고예 8]
에틸(2E,4E)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에노에이트
55% 수소화나트륨 45mg (1.03 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 1,2-디메톡시에탄 3㎖에 현탁시키고, 질소분위기하에서 교반하면서 트리에틸3-메틸-4-포스포노크로토네이트 273mg (1.03 mmol)을 첨가한다. 15분후, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 100mg (0.57 mmol)을 첨가하여 10분간 교반한다. 반응액에 얼음-물을 첨가한 후에 아세트산에틸로 추출한다. 용매를 증류하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 5g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸-헥산 (4 : 96) 혼합용매로 용출하여 표기 화합물인 (2E,4E) 이성체와 그 (2Z,4E) 이성체의 5 : 1 혼합물 159mg (수율 97%)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 9]
(2E,4E)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디엔-1-올
참고예 8에서 설명한 (4E)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에노에이트 ((2E)/(2Z)=5/1) 150mg (0.53 mmol)을 톨루엔 2㎖에 용해시킨 용액을 0℃에서 교반하면서 1.5M 디이소부틸알루미늄히드리도-톨루엔 용액 0.7㎖ (1.06 mmol)를 첨가한다. 20분후, 얼음-물을 첨가하여 10분간 교반하고, 불용물을 셀라이트(Celite) 를 사용하여 여과하여 제거한다. 아세트산에틸로 추출하여 건조시킨 후에 용매를 증류하여 유상물을 얻는다. 실리카겔 5g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 30 ~ 40% 아세트산에틸-헥산 혼합용매로 용출하여 표기화합물 90mg을 유상물로서 얻는다.
[참고예 10]
(2E,4E)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에날
(2E,4E)-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디엔-1-올 460mg (1.90 mmol)을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고, 활성이산화망간 5g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축한 후에 실리카겔크로마토그래피로 정제 (용출용매 : 4% 아세트산에틸-헥산)하여 표기화합물 460mg을 유상물로서 얻는다.
[참고예 11]
4-(아세틸티오)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메탄술포닐옥시)피페리딘 4.12g (14.7 mmol)을 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 티오아세트산칼륨 2.53g (2.21 mmol)을 첨가하여 질소분위기하 105℃에서 4시간 교반한다.
냉각후 아세트산에틸로 희석하고, 물, 계속해서 포화식염수로 세정하여 용매를 증류한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 헥산-아세트산에틸 (5 : 1) 혼합용매로 용출하는 프랙션을 모아서 유상의 표기화합물 5.19g (수율 81%)을 얻는다.
Mass 스펙트럼 m/e : 259, 244, 216, 202, 186, 183, 160, 144, 127, 116, 97, 84, 57.
[참고예 12]
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메르캅토피페리딘
4-(아세틸티오)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 520mg (2 mmol)을 건조메탄올에 용해시키고, 빙랭 및 질소분위기하 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 420㎕ (2 mmol)를 첨가하여 40분간 교반한다. 이어서 아세트산 173㎕를 첨가하고, 실온하 용매를 증류한 후에 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여 중조수, 식염수의 순으로 세정하고 용매를 증류하여 적등색오일 430mg을 얻는다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
[참고예 13]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]티오]-2-부탄올
참고예 12에서 설명한 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메르캅토피페리딘 (2 mmol 담당)을 디메틸포름아미드 6㎖에 용해시켜 0℃에서 질소분위기하, 55% 수소화나트륨 86mg (1.97 mmol)을 첨가한 후, 20분간 동일온도에서 교반한다. 이어서 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥실란 503mg (2.00 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 3시간 교반한다. 냉각후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한다. 용매를 증류하여 얻어지는 유상물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸로 용출.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3401, 1691.
Mass 스펙트럼 m/e : 468, 408, 395, 365, 321, 284, 253, 224, 188, 166, 144, 127.
[참고예 14]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[(피페리딘-4-일)티오]-2-부탄올 2 염산염
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]티오]-2-부탄올 557mg (1.05 mmol)을 아세트산에틸 20㎖에 용해시키고, 4N 염화수소-아세트산에틸 용액 2.63㎖ (10.5 mmol)를 첨가한 후, 40℃ 에서 8시간 교반한다. 냉각후, 석출한 고체를 여과하여 얻고 헥산으로 세정하여 목적화합물 460mg (수율 100%)을 무색 분말로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3366, 3094, 2725, 2483.
Mass 스펙트럼 m/e : 368, 308, 286, 284, 253, 224, 213, 183, 165, 144, 116, 113, 84.
[참고예 15]
4-(아세틸티오)피페리딘염산염
참고예 11에서 설명한 4-(아세틸티오)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 1.25g (4.82 mmol)을 아세트산에틸 45㎖에 용해시키고, 4N 염화수소-아세트산에틸 용액 12.0 ㎖ (48.2 mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 4시간 교반한다. 냉각후, 석출하는 고체를 여과하여 얻고 헥산으로 세정하여 목적화합물을 885mg (수율 94%)을 미황색 분말로서 얻는다.
[참고예 16]
4-(아세틸티오)-1-[(E)-4-(트리플루오로메톡시)신나모일]-피페리딘
4-(아세틸티오)피페리딘염산염 1.28g (6.53 mmol)을 디클로로메탄 17㎖에 현탁시키고, 빙랭교반하 트리에틸아민 2.27㎖ (16.3 mmol)를 적하한다. 이어서 (E)-4-(트리플루오로메톡시)신나모일클로라이드 1.80g (7.18 mmol)을 디클로로메탄 6㎖에 용해시킨 용액을 적하하여 동온도에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 실리카겔크로마토그래피로 헥산-아세트산에틸 (2 :1 ~ 1 : 1) 혼합용매로 추출하여 목적화합물 2.32 g (수율 95%)을 미황색 고형물로서 얻는다.
Mass 스펙트럼 m/e : 373, 330, 298, 256, 228, 215, 187, 158, 136, 116, 101.
[참고예 17]
3-(아세틸티오)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(메탄술포닐옥시)아제티딘으로부터 참고예 11에 따라 얻어진 등색 유상물.
[참고예 18]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]티오]-2-부탄올
3-(아세틸티오)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘으로부터 참고예 12 및 13에 따라 얻어진 담황색 포상물.
IR 스펙트럼 υMAX KBrcm-1: 3405, 1701.
Mass 스펙트럼 m/e : 441, 425, 385, 367, 341, 311, 284, 252, 224, 199, 183, 165, 141, 127, 88.
[참고예 19]
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[(아제티딘-3-일)티오]-2-부탄올 2 염산염
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]티오]-2-부탄올로부터 참고예 14에 따라 얻어진 미황색 분말.
[참고예 20]
에틸트랜스-4-(트리플루오로메틸)신나메이트
55% 수소화나트륨 903mg (20.7 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 1,2-디메톡시에탄 60㎖에 현탁시키고, 질소분위기하 0℃에서 교반하면서 트리에틸포스포노아세테이트 4.63g (20.7 mmol)을 적하한다. 15분후, 동온도에서 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 2.0g (11.5 mmol)을 첨가하여 15분간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 수세한다. 건조시킨 후, 용매를 증류하여 얻어지는 유상 잔류물을 실리카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 4% 아세트산에틸-헥산으로 용출하여 융점 31 ~ 32.5℃를 가지는 표기화합물을 수율 98%로 얻는다.
[참고예 21]
트랜스-4-(트리플루오로메틸)신나밀알코올
에틸트랜스-4-(트리플루오로메틸)신나메이트 3.00g (12.3 mmol)을 톨루엔 15㎖에 용해시켜 0℃에서 교반하면서 1.5M 디이소부틸알루미늄히드리도-톨루엔 용액 16.4㎖ (24.6 mmol)를 첨가한다. 20분후, 얼음-물을 첨가하여 10분간 교반하고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과하여 제거한다. 아세트산에틸로 추출하여 건조시킨 후에 용매를 증류하여 결정성 잔류물을 얻는다. 벤젠-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 53 ~ 55℃를 가지는 표기화합물 2.36g (수율 96%)을 얻는다.
[참고예 22]
트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남알데히드
트랜스-4-(트리플루오로메틸)신나밀알코올 2.15g을 염화메틸렌 30㎖에 용해시키고, 0℃에서 활성이산화망간 14g을 첨가하여 15분간 교반한 후에 2시간 교류한다. 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 농축하여 결정성 잔류물을 얻는다. 벤젠-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 60 ~ 61℃를 가지는 표기화합물을 수율 90%로 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(KBr) cm-1: 1680, 1630, 1321, 1173, 1123, 1066.
Mass 스펙트럼 m/e : 200 (M+), 199, 171, 151, 145, 131 (100%), 103.
[참고예 23]
에틸(2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에노에이트
55% 수소화나트륨 4.51g (130 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 1,2-디메톡시에탄 70㎖에 현탁시키고, 질소분위기하 0℃에서 교반하면서 트리에틸포스포노크로마토네이트 25.9g (103 mmol)을 적하한다. 15분후, 동온도에서 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 10.0g (57.4 mmol)을 첨가하여 10분간 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 용매를 증류하여 얻어지는 유상 잔류물을 실라카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 6% 아세트산에틸-헥산으로 용출하여 표기화합물 11.2g (수율 72%)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 24]
(2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디엔-1-올
참고예 21과 동일한 방법으로 에틸(2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에노에이트를 디이소부탈알루미늄히드리도로 처리하여 표기화합물을 정량적 수율로 얻는다.
[참고예 25]
(2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에날
참고예 22와 동일한 방법으로 (2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디엔-1-올을 활성이산화망간으로 처리하여 표기화합물을 92% 수율로 얻는다.
[참고예 26]
에틸(2E,4E,6E)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4,6-헵타트리에노에이트
참고예 20과 동일한 방법으로 (2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-펜타디에날과 트리에틸포스포노아세테이트의 반응에 의하여 표기화합물을 95% 수율로 얻는다.
[참고예 27]
(2E,4E,6E)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4,6-헵타트리엔-1-올
참고예 21과 동일한 방법으로 에틸(2E,4E,6E)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4,6-헵타트리에노에이트를 디이소부틸알루미늄히드리도로 처리하여 표기화합물을 90% 수율로 얻는다.
[참고예 28]
(2E,4E,6E)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4,6-헵타트리에날
참고예 22와 동일한 방법으로 (2E,4E,6E)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4,6-헵타트리엔-1-올을 활성이산화망간으로 처리하여 표기화합물을 88% 수율로 얻는다.
[참고예 29]
4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데히드
55% 수소화나트륨 1.90g (43.5 mmol)을 헥산으로 세정한 후, N,N-디메틸아세토아미드 25mg에 현탁시키고, 질소분위기하 0℃에서 4-히드록시벤즈알데히드 5.3g (43 mmol)을 서서히 첨가한다. 수소가스의 발생이 멈추면, 2,2,3,3,테트라플루오로프로필p-톨로엔술포나이트 11.14g (39 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 2시간 15분 가열교반한다. 반응액을 냉각한 후, 벤젠-헥산 (1 : 1) 혼합용매를 첨가하여 수세한다.
건조시킨 후에 용매를 증류하여 표기화합물 8.85g (수율 96%)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 30]
에틸(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2,4-펜타디에노에이트
참고예 23과 동일한 방법으로 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시벤즈알데히드와 트리에틸포스포노크로토네이트를 반응시켜 융점 65 ~ 66℃를 가지는 표기화합물을 74% 수율로 얻는다.
[참고예 31]
(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2,4-펜타디엔-1-올
참고예 21과 동일한 방법으로 에틸(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2,4-펜타디에노에이트를 디이소부틸알루미늄히드리도로 처리하여 융점 95 ~ 97℃를 가지는 표기화합물을 95% 수율로 얻는다.
[참고예 32]
(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2,4-펜타디에날
참고예 22와 동일한 방법으로 에틸(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-2,4-펜타디엔-1-올을 활성이산화망간으로 처리하여 융점 53 ~ 55℃을 가지는 표기화합물을 96% 수율로 얻는다.
[참고예 33]
트랜스-4-(트리플루오로메톡시)신남알데히드
4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 570mg (3.0 mmol)과 (트리페닐포스포라니리덴)아세토알데히드 913mg (3.0 mmol)을 톨루엔 7.5㎖ 중에서 질소분위기하 1시간 45분 가열환류한다. 감압하 톨루엔을 증류하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 20g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 정제한다. 아세트산-헥산 (1 : 10) 혼합용매로 용출하는 획분을 모아서 표기화합물 387mg (수율 60%)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 34]
6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산에틸에스테르
55% 수소화나트륨 840mg (19.3 mmol)을 헥산으로 세정한 후에 디메틸포름아미드 40㎖에 현탁시키고, 질소분위기하 0℃에서 2,2,3,3,-테트라플루오로프로판올 3.00g (22.7 mmol)을 서서히 첨가한다. 수소가스의 발생이 멈추면, 6-클로로니코틴산에틸에스테르 3.40g (18.3 mmol)을 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시킨 용액을 동온도로 약 30분에 걸쳐 적하한다. 적하한 후에 30분간 교반하여 반응액을 얼음물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하고, 얻어지는 유사물을 실리카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피 [벤젠-헥산 (1 : 1) 혼합용매로 용출]로 정제하여 표기화합물 4.42g (수율 86%)을 유상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 1717, 1604, 1280, 1119.
Mass spectrum m/e : 281 (M+), 236 (100%), 180, 152, 151, 123, 122, 93.
[참고예 35]
2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-5-(히드록시메틸)피리딘
참고예 21과 동일한 방법으로 6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산에틸에스테르를 디이소부틸알루미늄히드리도로 환원하여 유상의 표기화합물을 수율 100%로 얻는다.
Mass 스펙트럼 m/e : 239 (M+), 210, 188, 168, 138 (100%), 109, 108, 78.
[참고예 36]
6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴알데히드
참고예 22와 동일한 방법으로 2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-5-(히드록시메틸)피리딘을 활성이산화망간으로 처리하여 유상의 표기화합물을 수율 96%로 얻는다.
Mass 스펙트럼 m/e : 237 (M+), 186, 166, 136(100%), 107, 106, 78.
[참고예 37]
(2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-3-피리딜)-2,4-펜탄디에날
참고예 23, 24, 25에 따라 6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴알데히드로부터 3 공정에서 융점 88 ~ 89℃를 가지는 표기화합물을 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 1677, 1626, 1591, 1488, 1290, 1120.
Mass 스펙트럼 m/e : 289 (M+), 260, 188, 178, 160, 145, 128, 117, 81, 69(100%).
[참고예 38]
(2E,4E)-5-[6-클로로-3-피리딜)-2,4-펜탄디에날
참고예 23, 24, 25에 따라 6-클로로니코틴알데히드로부터 3 공정에서 표기화합물을 유상물로서 얻는다.
[참고예 39]
[4-[(4-클로로벤질)티오]시클로헥실리덴]메틸메틸에테르
55% 수소화나트륨 146mg (3.34 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 디메틸술폭시드 18㎖에 현탁시키고, 55℃에서 2시간 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화메톡시메틸트리페닐포스포늄 1.26g (3.34 mmol)을 첨가한다. 그리고, 4-[(4-클로로벤질)티오]시클로헥사논 426mg (1.67 mmol)을 디메틸술폭시드 5㎖에 용해시킨 용액을 첨가한다.
혼합물에 물을 첨가하고 에틸로 추출한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 20g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 염화메틸렌-헥산 (1 : 4) 혼합용매로 용출하여 표기화합물 370mg (수율 78%)을 유상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 2935, 1689, 1491, 1443, 1123.
Mass 스펙트럼 m/e : 282, 157, 124, 109.
[참고예 40]
트랜스-4-[(클로로벤질)티오]시클로헥산카르복살데히드
[4-[(4-클로로벤질)티오]시클로헥실리덴]메틸메틸에테르 955mg (3.4 mmol)을 아세톤 20㎖에 용해시켜 물 5㎖를 첨가한 것에 5 N 염산 1㎖를 첨가한다. 혼합물에 55℃에서 20분간 교반한다.
혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 추출한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 염화메틸렌-헥산 (1 : 3) 혼합용매로 용출하여 표기화합물인 트랜스 이성체와 그 시스 이성체의 1 : 1 혼합물 865mg (수율 95%)을 유상물로서 얻는다.
이 제품을 0.07 규정나트륨메톡시드-메탄올 용액 15㎖ 중, 실온에서 2, 3 시간 교반한다. 아세트산 0.2㎖를 첨가하고, 아세트산에틸로 희석하여 식염수로 세정한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 표기 트랜스체와 시스 이성체의 4 : 1 혼합물 865mg을 고체로서 얻는다.
에테르-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 44 ~ 46℃를 가지는 표기 트랜스체 220mg을 얻는다.
시스 이성질체가 시그널을 나타내는 점 : δ3.67(2H,s) and δ9.64 (1H, s).
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 2927, 1732, 1493, 1448, 1092.
Mass 스펙트럼 m/e : 268, 240, 127, 125, 110.
[참고예 41]
4-클로로벤질트랜스-4-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디에닐]시클로헥실술피드
55% 수소화나트륨 50mg (1.14 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 디메틸술폭시드 7 ㎖에 현탁시키고, 55℃에서 2.5시간 교반한다. 혼합물을 실온에 냉각시키고, 염화[(E)-4-(트리플루오로메틸)신나밀]트리페닐포스포늄 607mg (1.26 mmol)을 첨가한다. 그리고, 트랜스-4-[(4-클로로벤질)티오]시클로헥산카르복살데히드 170mg (1.63 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반한다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 물과 식염수로 세정한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 5g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 염화메틸렌-헥산 (1 : 2) 혼합용매로 용출한다. 용출부를 헥산으로부터 재결정하여 융점 142 ~ 144℃를 가지는 표기화합물 86mg (수율 31%)을 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(KBr) cm-1: 1641, 1612, 1490, 1326, 1167, 1127, 1069.
Mass 스펙트럼 m/e : 436, 417, 403, 311, 277, 235, 159, 125.
[참고예 42]
4-클로로벤질트랜스-4-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루로오메틸)페닐]-1,3-부타디에닐]시클로헥실술폭시드
4-클로로벤질트랜스-4-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루로오메틸)페닐]-1,3-부타디에닐]시클로헥실술폭시드 211mg (0.48 mmol)을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고, 0℃에서 m-클로로과안식향산 (순도 80%) 104mg (0.48 mmol)을 첨가하여 5분간 교반한다. 아황산나트륨 수용액을 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 중조수와 식염수로 세정한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 아세트산에틸-헥산 혼합용매로부터 재결정하여 융점 212 ~ 214℃를 가지는 표기화합물 168mg (수율 77%)을 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(KBr) cm-1: 1612, 1492, 1325, 1168, 1128, 1069.
Mass 스펙트럼 m/e : 452, 436, 327, 278, 277, 159, 125.
[참고예 43]
트랜스-1-(아세틸티오)-4-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]시클로헥산
4-클로로벤질트랜스-4-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔닐]시클로헥실술폭시드 178mg (0.39 mmol)을 테트라히드로푸란-아세토니트릴 (8 : 3) 혼합용매 11㎖에 용해시키고, 2,6-루티딘 168mg (1.57 mmol)을 첨가한다. 0℃ 에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물 165mg (0.79 mmol)을 첨가한다. 3 분후, 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 용매를 증류한 후에 얻어진 유상 잔류물을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 119mg (1.17 mmol)을 첨가하고 계속해서 염화아세틸 62mg (0.79 mmol)을 첨가한다.
1 시간 후에 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 중조수와 식염수로 세정한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 5g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 염화메틸렌-헥산 (1 : 1) 혼합용매로 추출하고, 다시 로버(Rover) 칼럼(GroβeB, 아세트산에틸-헥산 (1 : 19) 혼합용매)으로 정제하여 융점 113 ~ 115℃를 가지는 표기화합물 98mg (수율 70%)을 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(KBr) cm-1: 1688, 1613, 1326, 1157, 1117, 1068.
Mass 스펙트럼 m/e : 354, 335, 311, 277, 235, 159.
[참고예 44]
3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로핀-1-올
4-브로모-α,α,α-트리플루오로톨루엔 5.0g (22 mmol)과 프로파르길알코올 1.25g (22 mmol)을 디에틸아민 50㎖에 용해시키고, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 80mg (0.11 mmol)과 요오드화구리 (I) 40mg (0.22 mmol)을 첨가한 후, 50℃에서 35분간 교반한다. 염화비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 40mg (0.06 mmol)을 추가하고, 다시 35분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 벤젠으로 희석하고 여과하고 여과액을 물로 세정한다. 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 50g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸-헥산 (3 : 17) 혼합용매로 용출하여 표기화합물 2.21g (수율 50%)을 유상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 3610, 1618, 1324, 1172, 1133, 1069, 1019, 844.
Mass 스펙트럼 m/e : 200, 183, 171, 151, 131.
[참고예 45]
3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로피날
3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로핀-1-올 2.21g (11.0 mmol)을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고, 빙랭하 Dess-Martin 시약 7.43g (17.5 mmol)을 1.7 시간에 걸쳐 첨가한다. 벤젠을 첨가하여 불용물을 여과해서 제거하고, 여과액을 농축하여 표기화합물 1.83g (수율 84%)을 유상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 2197, 1664, 1324, 1175, 1138.
Mass 스펙트럼 m/e : 198, 197, 170, 151, 120.
[참고예 46]
에틸(E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-펜텐-4-이노아트
55% 수소화나트륨 181mg (4.54 mmol)을 헥산으로 세정한 후, 1,2-디메톡시에탄 10㎖에 현탁시켜 질소분위기하 0℃에서 교반하면서 트리에틸4-포스포노아세테이트 1.02g (4.54 mmol)을 첨가한다. 20 분후, 3-[4-트리플루오로메틸)페닐]-2-프로피날 500㎖ (2.52 mmol)을 첨가하여 20분 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물을 첨가하여 유기층을 물로 세정한다. 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 벤젠으로 용출하여 표기화합물 488mg (수율 72%)을 유상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 1712, 1622, 1316, 1174, 1134.
Mass 스펙트럼 m/e : 268, 240, 223, 195, 183, 175.
[참고예 47]
(E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-펜텐-4-인-1-올
에틸(E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-펜텐-4-이노아트 480mg (1.79 mmol)을 톨루엔 4㎖에 용해시켜 0℃에서 교반하면서 1.5 M 디이소부틸알루미늄히드리드-톨루엔 용액 2.38㎖ (3.58 mmol)를 첨가한다.
10 분후 얼음을 첨가하여 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과하여 제거한다. 유기층을 건조시킨 후에 용매를 증류하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 15g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸-헥산 (3 : 17) 혼합용매로 용출하여 표기화합물 353 mg (수율 87%)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 48]
(E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-펜텐-4-이날
(E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-펜텐-4-인-1-올 350mg (1.56 mmol)을 염화메틸렌 4㎖에 용해시키고, 활성이산화망간 3.5g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축한 후에 실리카겔 10g을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸-헥산 (1 : 24) 혼합용매로 용출하여 표기화합물 245mg (수율 70%)을 유상물로서 얻는다.
IR 스펙트럼 υMAX(CHCl3) cm-1: 1670, 1325, 1132, 1119, 1107, 1072, 845.
Mass 스펙트럼 m/e : 224, 196, 195, 175, 170, 146.
[참고예 49]
메틸(Z)-4-클로로-β-(트리플루오로메틸)신나메이트
비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐케닐)포스포네이트 150mg (0.47 mmol)을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시키고, 질소기류하-78℃에서 교반하면서 0.5 M 칼륨헥사메틸디실라지드-톨루엔 용액 0.94㎖ (0.47 mmol)를 적하한다. 이어서 18-크라운-6 662mg (2.36 mmol)을 첨가하여 20분간 교반한 후, 4-클로로-2,2,2-트리플루오로아세토페논 98mg (0.47 mmol)을 테트라히드로푸란 1㎖에 용해시킨 용액을 첨가한다.
반응액을 천천히 실온까지 올려 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 용매를 증류하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피 (4% 아세트산에틸-헥산으로 용출)로 정제하여 표기화합물 89mg (수율 70%, (E)-이성체를 약 1/10 함유)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 50]
(Z)-4-클로로-β-(트리플루오로메틸)신남알데히드
참고예 21, 22에 따라 메틸(Z)-4-클로로-β-(트리플루오로메틸)신나메이트로부터 2 공정으로 표기화합물을 유상물로서 수율 81%로 얻는다.
[참고예 51]
메틸(2E,4Z)-5-(4-클로로페닐)-6,6,6-트리플루오로-2,4-헥사디에노에이트
참고예 23과 동일한 방법으로 (Z)-4-클로로-β-(트리플루오로메틸)신남알데히드와 트리메틸포스포노크로토네이트의 반응에 의하여 표기화합물을 유상물로서 수율 약 90% (칼럼크로마토그래피로 분리정제)로 얻는다.
[참고예 52]
(2E,4Z)-5-(4-클로로페닐)-6,6,6-트리플루오로-2,4-헥사디에날
참고예 21, 22에 따라 메틸(2E,4Z)-5-(4-클로로페닐)-6,6,6-트리플루오로-2,4-헥사디에노에이트로부터 2 공정으로 표기화합물을 유상물로서 수율 71%로 얻는다.
[참고예 53]
2-메틸-2-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-4'-(트리플루오로메틸)프로피오페논
2-브로모-2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)프로피오페논 619mg (2.10 mmol)을 디메틸포름아미드 3.8㎖에 용해시키고, 질소분위기하 실온에서 교반하면서 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 0.44㎖ (2.10 mmol)를 첨가한다.
30 분후에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한다. 용매를 증류하여 표기화합물 860mg (수율 ~ 100%) 을 고체로서 얻는다.
[참고예 54]
(RS)-3-메틸-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
2-메틸-2-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-4'-(트리플루오로메틸)프로피오페논 680mg (1.66 mmol), 요오드화트리메틸술폭소늄 547mg (2.49 mmol), 수산화칼륨 381mg (6.79 mmol), 1,2,4-트리아졸 264mg (3.82 mmol)을 t-부탄올 5.7㎖ 중, 80℃에서 6시간 가열교반한다. 냉각후 클로로포름과 물로 분배하여 클로로포름층을 분리, 건조시킨 후에 용매를 증류한다. 얻어진 유상물을 실리카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸-헥산 (1 : 1) 혼합용매로 용출하여 표기화합물 605mg (수율 74%)을 포상물로서 얻는다.
[참고예 55]
(RS)-3-[(1,3-디히드록시-2-프로필)티오]-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올
참고예 2와 동일한 방법으로 (RS)-3-메틸-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 메탄올 중 HCl로 처리하여 표기화합물을 포상물로서 얻는다.
[참고예 56]
2-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,3-프로판디올
시스-2-페닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시-1,3-디옥산) 5.00g을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 4N-HCl 디옥산 용액 5㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반한다. NaHCO3분말 3.5g을 첨가하여 10분간 교반한 후에 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하 농축한다. 얻어진 유상물을 실리카겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 아세트산에틸로 용출하여 표기화합물 3.70g (수율 100%)을 유상물로서 얻는다.
[참고예 57]
시스-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-2-[(1E,3E)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산
2-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,3-프로판디올 200mg (0.81 mmol)과 (2E,4E)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐-2,4-펜타디에날 206mg (0.91 mmol)을 염화메틸렌 4.5㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 15mg과 분자 체 4A 0.8g 을 첨가하여 0℃에서 1시간 교반한다. 반응액에 중조수를 첨가하여 10분간 교반한 후, 분자 체를 여과하여 제거하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 용매를 증류하여 얻어지는 유상물을 실리카겔의 분취용 (分取用) 박층 크로마토그래피 (전개용매 : 20% 아세트산에틸-헥산)로 분리하여, 극성이 더 낮은 트랜스 이성체 107mg (수율 29%)과 극성이 더 높은 시스 이성체 153mg (수율 42%)을 각각 유상물로서 얻는다.
[시험예 1]
Candida albicans 4 ~ 9 × 106개를 접종한 마우스 (1군 10마리)에 1, 4, 24 시간 후에 약제 20mg/kg을 경구투여하여 감염시킨 후에 21일까지의 생존율을 조사한다. 본 발명의 화합물 (I)과 시판되는 플루코나졸(Fluconazol)을 비교한 결과를 표 2에 나타낸다. 이 결과로부터 화합물 (I)이 뛰어난 항진균 활성을 나타냄을 명확히 알 수 있다.
[표 2]
[제조예 1]
캡슐제
실시예 1 ~ 39 또는 40의 화합물50 mg
젖당128 mg
옥수수전분70 mg
스테아린산마그네슘2 mg
250 mg
상기 처방의 분말을 혼합하고 60 메시의 체에 친 후, 이 분말을 250mg의 3호 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
[제조예 2]
정제
실시예 1 ~ 39 또는 40의 화합물50 mg
젖당126 mg
옥수수전분23 mg
스테아린마그네슘1 mg
200 mg
상기 처방의 분말을 혼합하고 옥수수 전분 풀을 사용하여 습식조립(造粒), 건조시킨 후에 타정기로 타정하여 1정 200mg의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당 (sugar)으로 코팅할 수 있다.
본 발명의 화학식 I을 가지는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 뛰어난 항진균 활성을 가지므로 항진균제로서 유용하다.

Claims (26)

  1. 식
    을 가지는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염
    [식 중, Ar1은 페닐기 또는 1 ~ 3개의 치환기를 가지는 페닐기 (이치환기는 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다)를 나타내고,
    Ar2는 페닐, 5 ~ 6 원 방향족복소환기 ( 이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다) 또는 1 ~ 3개의 치환기를 가지는 페닐기 혹은 5 ~ 6원 방향족복소환기 (이 치환기는 저급 알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기, -S(O)mR6기 (R6: 할로겐원자로 치환가능한 저급 알킬기 ; m : 0, 1 또는 2를 나타낸다) 또는 -NHCOR7기 (R7은 저급 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, 이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다)를 나타내고,
    R0는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R1은 저급 알킬기를 나타내고,
    R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 그리고 q 및 s 가 2를 나타내는 경우 R2, R3, R4및 R5는 각각 독립하여 동일하거나 또는 상이한 기를 나타내고,
    n 은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    p 는 0 또는 1을 나타내고,
    q, r 및 s 는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    A는 탄수소 4 ~ 7 개로 이루어지는 4 ~ 7원 지방족탄소환기 또는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가지는 4 ~ 7원 지방족복소환기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar1이 1 ~ 3개의 치환기를 가지는 페닐기 (이 치환기는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, Ar1이 1 또는 2개의 치환기를 가지는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐기, 5 또는 6원 방향족복소환기 (이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다) 또는 1 ~ 3개의 치환기를 페닐기 혹은 5 또는 6원 방향족복소환기 ( 이 치환기는 저급 알킬기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기, -S(O)mR6기 (R6: 할로겐원자로 치환가능한 저급 알킬기 ; m : 0, 1 또는 2를 나타낸다) 를 나타내고, 이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다)인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐기, 5 또는 6원 방향족복소환기 (이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 1개 가진다) 또는 1 ~ 3개의 치환기를 페닐기 혹은 5 또는 6원 방향족복소환기 ( 이 치환기는 저급 알킬기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기, 또는 -S(O)mR6기 (R6: 할로겐원자로 치환가능한 저급 알킬기 ; m : 0, 1 또는 2를 나타낸다) 를 나타내고, 이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 1개 가진다)인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐기, 5 또는 6원 방향족복소환기 (이 방향족복소환기는 질소, 황원자를 1개 함유한다) 또는 1 또는 2개의 치환기를 가지는 페닐기 혹은 5 또는 6원 방향족복소환기 ( 이 치환기는 저급 알킬기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기, 또는 -S(O)mR6기 (R6: 할로겐원자로 치환가능한 저급 알킬기 ; m : 0, 1 또는 2를 나타낸다) 를 나타내고, 이 방향족복소환기는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가진다)인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐기 혹은 피리딜기 또는 1 또는 2개의 치환기를 가지는 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기 ( 이 치환기는 저급 알킬기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 -S(O)mR6기 (R6: 할로겐원자로 치환가능한 저급 알킬기 ; m : 0, 1 또는 2를 나타낸다) 를 나타낸다) 인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R0가 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R0가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R0가 수소원자 또는 메틸기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 에틸기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 저급 알킬기 또는 불소 혹은 염소원자로 치환된 저급 알킬기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 메틸기, 에틸기 혹은 프로필기 또는 불소 혹은 염소원자로 치환된 메틸기, 에틸기 혹은 프로필기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 메틸기 혹은 에틸기 또는 불소 혹은 염소원자로 치환된 메틸기 혹은 에틸기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자 혹은 메틸기 또는 불소원자로 치환된 메틸기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  18. 제 2 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, n 이 0인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  20. 제 2 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  21. 제 2 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, q, r 및 s 가 0, 1 또는 2인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, A가 탄수소 5 또는 6개로 이루어지는 5 또는 6원 지방족탄소환기 또는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1개 가지는 4 ~ 6원 지방족복소환기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, A가 탄수소 5 또는 6개로 이루어지는 5 또는 6원 지방족탄소환기 또는 질소, 산소, 황원자를 적어도 1 또는 2개 가지는 4 ~ 6원 지방족복소환기인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, A가 시클로헥산, 피페리딘, 1,3-디옥산 또는 1,3-디티안 환인 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  25. 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[2-[4-[4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-1,3-펜타디엔-1-일]-1,3-디옥산-1-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-[4-(트리플루오로메톡시)신나모일]피페리딘-4-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-(4-니트로신나모일)피페리딘-4-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[1-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,4-펜타디에노일]피페리딘-4-일]티오]-2-부탄올,
    3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[2-[4-[(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-부탄올,
    1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]시클로헥실]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]시클로헥실]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,5-헥사트리엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올 혹은
    2-(2,4-디플루오로페닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-부텐-3-인-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항 내지 제 25항에 따른 트리아졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항진균제.
KR1019970707043A 1995-04-06 1996-04-05 트리아졸항진균제 Expired - Fee Related KR100367327B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP95-81052 1995-04-06
JP8105295 1995-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980703644A true KR19980703644A (ko) 1998-12-05
KR100367327B1 KR100367327B1 (ko) 2003-03-03

Family

ID=13735652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970707043A Expired - Fee Related KR100367327B1 (ko) 1995-04-06 1996-04-05 트리아졸항진균제

Country Status (17)

Country Link
US (5) US5977152A (ko)
EP (1) EP0841327B1 (ko)
KR (1) KR100367327B1 (ko)
CN (1) CN1151138C (ko)
AT (1) ATE206410T1 (ko)
CA (1) CA2217516C (ko)
CZ (1) CZ292377B6 (ko)
DE (1) DE69615694T2 (ko)
DK (1) DK0841327T3 (ko)
ES (1) ES2164238T3 (ko)
HU (1) HU227320B1 (ko)
MX (1) MX9707697A (ko)
NO (1) NO319218B1 (ko)
NZ (1) NZ304438A (ko)
PT (1) PT841327E (ko)
RU (1) RU2146250C1 (ko)
WO (1) WO1996031491A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5779598A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 Sankyo Company Limited Triazole derivatives
US6275026B1 (en) * 1999-08-10 2001-08-14 Trw Inc. Position sensing device
US6391903B1 (en) 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
CZ297383B6 (cs) * 1999-09-09 2006-11-15 Sankyo Company Limited Deriváty triazolu s protiplísnovými úcinky
JP3240129B1 (ja) 1999-09-09 2001-12-17 三共株式会社 トリアゾール抗真菌剤
TW591024B (en) 2000-03-27 2004-06-11 Sankyo Lifetech Company Ltd An amide type triazole compound having antifungal activity
WO2002040472A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Sankyo Company, Limited Carbamoyl-bearing triazole fungicides
US7687434B2 (en) 2000-12-22 2010-03-30 Monsanto Technology, Llc Method of improving yield and vigor of plants
HUP0303249A3 (en) * 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP2193711A3 (en) 2001-09-27 2013-08-21 Monsanto Technology LLC Fungicidal compositions and their applications in agriculture
WO2004108134A1 (ja) * 2003-06-06 2004-12-16 Sankyo Company, Limited トリアゾール化合物を含有する医薬組成物
CN112137972A (zh) * 2020-09-16 2020-12-29 石家庄四药有限公司 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161382C (da) * 1982-04-01 1991-12-09 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4507484A (en) * 1982-07-24 1985-03-26 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB8302888D0 (en) * 1983-02-02 1983-03-09 Pfizer Ltd Antifungal agents
PH19347A (en) * 1982-09-30 1986-04-02 Pfizer Triazole derivatives,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
JPS60136570A (ja) * 1984-08-27 1985-07-20 Sumitomo Chem Co Ltd １，２，４−トリアゾリルプロパノ−ル類
JPS6069071A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd Ν−置換−１，２，４−トリアゾ−ル類
AU572889B2 (en) * 1983-09-26 1988-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,2,4 - triazolyl propanols
DE3402166A1 (de) * 1984-01-23 1985-07-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Azolyl-aryl-alkanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS6185369A (ja) 1984-10-02 1986-04-30 Sumitomo Seiyaku Kk １，２，４−トリアゾ−ル誘導体
KR930004193B1 (ko) * 1984-10-02 1993-05-21 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법
CN1008735B (zh) * 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
JPH02191262A (ja) * 1988-03-04 1990-07-27 Sankyo Co Ltd トリアゾール誘導体
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
TW206224B (ko) * 1989-12-14 1993-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2038201A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-16 Katsumi Itoh Triazoles, their production and use
JPH04211070A (ja) * 1990-03-15 1992-08-03 Takeda Chem Ind Ltd トリアゾール化合物およびその用途
TW198027B (ko) * 1990-08-26 1993-01-11 Sankyo Co
KR920019763A (ko) * 1991-04-26 1992-11-19 모리다 가즈라 아졸 화합물, 그의 제조방법 및 용도
JPH06247944A (ja) * 1992-12-28 1994-09-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な１，２，４−トリアゾール誘導体
US5393269A (en) * 1994-01-12 1995-02-28 Atkinson, Jr.; William A. Bowling pin setting mechanism and scissor arms

Also Published As

Publication number Publication date
AU5162496A (en) 1996-10-23
CN1187191A (zh) 1998-07-08
RU2146250C1 (ru) 2000-03-10
AU694638B2 (en) 1998-07-23
MX9707697A (es) 1997-12-31
HUP9801133A3 (en) 2000-03-28
NO974588L (no) 1997-12-08
EP0841327B1 (en) 2001-10-04
ES2164238T3 (es) 2002-02-16
US6306880B1 (en) 2001-10-23
CN1151138C (zh) 2004-05-26
DE69615694D1 (de) 2001-11-08
NO319218B1 (no) 2005-07-04
CA2217516C (en) 2003-01-14
CZ310597A3 (cs) 1998-02-18
EP0841327A1 (en) 1998-05-13
US20010031768A1 (en) 2001-10-18
CZ292377B6 (cs) 2003-09-17
NO974588D0 (no) 1997-10-03
HUP9801133A2 (hu) 1998-08-28
US20010031778A1 (en) 2001-10-18
EP0841327A4 (en) 1998-09-30
WO1996031491A1 (fr) 1996-10-10
CA2217516A1 (en) 1996-10-10
DE69615694T2 (de) 2002-07-11
US6300357B1 (en) 2001-10-09
NZ304438A (en) 1999-04-29
KR100367327B1 (ko) 2003-03-03
DK0841327T3 (da) 2002-01-21
HK1009803A1 (en) 1999-10-08
PT841327E (pt) 2002-02-28
ATE206410T1 (de) 2001-10-15
US5977152A (en) 1999-11-02
HU227320B1 (en) 2011-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
RU2095358C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения
US5371100A (en) Optically active tetrazole compounds, and fungicidal compositions thereof
US5466820A (en) Production of Di or tri-azolyl substituted 5-keto azole compounds
ES2202453T3 (es) Agentes antifungicos de triazol.
KR19980703644A (ko) 트리아졸 항진균제
HU194837B (en) Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JP3622882B2 (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
US5047548A (en) 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyramide and derivatives as antifungal agents
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
JP2000507275A (ja) 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類
HK1009803B (en) Triazole antifungal agent
TW391965B (en) Triazole derivatives and antifungic pharmacentical compositions
JPS6153239A (ja) プロペノン誘導体および組成物
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101208

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20111225

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20111225