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KR102797616B1 - 시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 및 이의 적용 - Google Patents

시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 및 이의 적용 Download PDF

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KR102797616B1
KR102797616B1 KR1020227024785A KR20227024785A KR102797616B1 KR 102797616 B1 KR102797616 B1 KR 102797616B1 KR 1020227024785 A KR1020227024785 A KR 1020227024785A KR 20227024785 A KR20227024785 A KR 20227024785A KR 102797616 B1 KR102797616 B1 KR 102797616B1
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치앙 장
레이푸 양
난차오 정
산난 유
웨밍 선
전커 구오
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베이징 사이텍-엠큐 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 및 그의 적용으로서, 이는 구체적으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 전구약물, 및 이의 제조방법 및 키나아제 억제제로서의 약물의 제조에서의 그의 적용을 나타낸다. 상기 화합물은 FGFR4 및 돌연변이체 FGFR4V550L과 같은 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 갖는다.

Description

시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 및 이의 적용
본 개시 내용은 시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
세포에서 FGFR의 활성화 돌연변이 또는 증폭은 FGF-FGFR 신호 전달 경로의 과활성화를 유도하여, 세포가 과증식, 세포자멸사로부터의 탈출 및 용이한 이동과 같은 발암 특성을 획득하게 할 수 있다. 따라서, FGFR은 직접 또는 간접 종양 치료의 표적으로 사용될 수 있다. FGFR은 주로 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4의 4가지 하위 유형으로 나뉜다. 각 하위 유형은 수용체 티로신 키나아제의 일반적인 구조적 특징을 가지고 있다: 리간드 결합을 위한 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 수용체 인산화를 위한 세포내 도메인. 리간드가 수용체에 특이적으로 결합하면, FGFR이 자가인산화된 후 이량체화되어, 도메인이 불활성 상태에서 활성 상태로 변환된다. 또한, 활성화된 FGFR과 세포내 키나아제는 서로 가깝고 서로 인산화되어, 일련의 다운스트림에 있는 관련 신호 전달 경로를 활성화하고, 궁극적으로 세포 증식 및 분화를 자극하고, 세포 사멸을 억제한다. FGFR은 종양 형성 및 종양 발달에 중요한 역할을 하기 때문에, FGFR에 대한 표적 요법은 임상 연구에서 뜨거운 분야가 되었다. FGFR을 표적으로 하는 기존 약물은 출처에 따라 두 가지 범주로 나눌 수 있다: 첫 번째 범주는 FGFR의 세포내 키나아제 도메인에 경쟁적 또는 비경쟁적으로 결합하고 자가인산화, 이량체화 및 FGFR의 다운스트림에 있는 단백질 인산화를 촉매하는 능력을 억제하여 FGFR 신호전달 경로를 억제할 수 있는 화학적 소분자 억제제이다. 두 번째 범주는 FGFR의 세포외 영역에 결합하여 FGFR에 대한 FGF의 결합을 방지하여 FGFR의 활성화를 억제하고 FGFR 신호 전달을 차단할 수 있는 생물학적 모노클로날 항체 또는 폴리펩티드 억제제이다(Seiji Mori, Yoshikazu Takada, Med. Sci. 2013, 1, 20-36).
소분자 티로신 키나아제 억제제는 ATP에 대한 세포내 키나아제의 결합 활성을 차단함으로써 세포 증식 신호전달을 차단한다. FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 키나아제 도메인의 유사한 구조로 인해, 이 단계에서 개발된 이러한 세 가지 키나아제에 대한 억제제의 효과는 크게 다르지 않다. 그러나, FGFR4 키나아제 도메인은 FGFR1-3 키나제 도메인과 다소 다르기 때문에, FGFR1-3을 효과적으로 억제할 수 있는 많은 억제제가 FGFR4에 대해 잘 작동하지 않는다. 예를 들면, 최근 임상시험 중인 AZD-4547, 인피그라티닙(Infigratinib), CH-5183284, E-7090, BAY-1163877, INCB-54828 등은 FGFR1/2/3을 표적을 표적으로 하는 반면에, FGF-401과 BLU-554는 FGFR4 표적을 표적으로 한다. 소분자 FGFR 억제제는 다음과 같이 나눌 수 있다: 1) ATP-경쟁적 가역적 억제제, 2) 공유적으로 결합된 비가역적 억제제, 3) ATP-비경쟁적 억제제(Wu Daichao et al., Cancer Prevention and Treatment Research 2017, 44(1): 61-65).
AZD-4547은 선형 배열에서 FGFR에 작용하는 소분자 선택적 ATP-경쟁 가역적 억제제이다. FGFR1/AZD-4547의 단백질-리간드 복합체의 공결정 구조로부터, AZD-4547의 3-아미노피라졸 모 고리(parent ring)는 힌지 영역(hinge region)에서 Ala564 및 Glu562와 3개의 수소 결합 상호작용을 가지고; 3,5-디메톡시페닐 측쇄는 힌지 영역의 내부 소수성 포켓으로 확장되고; 파라-키랄 피페라진 치환된 벤조일 기는 힌지 영역 밖으로 연장되는 거의 용매 말단 도메인과 친수성 또는 소수성 상호작용을 갖는다는 것을 알 수 있다. 이러한 작용 하에서, 분자 전체는 선형 배열로 FGFR1의 ATP 결합 영역에 삽입되어, FGFR1 단백질에 단단히 결합한다. 선형 유사 작용을 하는 화합물은 BGJ-398, CH-5183284 및 ASP-5878도 포함한다.
JNJ-42756493은 T자 형태의 FGFR에 작용하는 소분자 선택적 ATP-경쟁 가역적 억제제이다. JNJ-42756493/FGFR1의 공결정 구조로부터, JNJ-42756493의 퀴녹살린 모 고리의 1-위치에 있는 N이 힌지 영역의 Ala564에 수소 결합을 형성하고; 3,5-디메톡시페닐 측쇄는 힌지 영역의 내부 소수성 포켓을 차지하고, 이소프로필아민 측쇄는 힌지 영역의 아래쪽 포켓과 친수성 또는 소수성 상호작용을 가지며; 이소프로필아민의 NH는 또한 Asp641과 수소 결합 상호작용을 한다는 것을 알 수 있다.
단백질의 ATP 결합 부위의 힌지 영역에는 시스테인 잔기가 있는 반면에, FGFR1, 2, 3은 이 부위에 티로신 잔기가 있다. 이러한 작은 구조의 차이에서 출발하여, 나노몰 억제 활성을 갖는 선택적 FGFR 억제제인 PD173074가 발견되었다. 이를 바탕으로, FGFR4를 특이적으로 억제할 수 있는 2-아미노퀴나졸린 유도체가 발견되었다. 화합물 BLU-9931은 아미노기의 베타 위치에 1개의 아크릴아미드 치환기를 도입하여 얻었다. BLU-9931의 아크릴아미드는 FGFR4의 Cys552에 비가역적으로 공유 결합할 수 있음이 발견되었다. BLU-9931의 FGFR4 억제 활성에 대한 IC50은 3 nmol/L이고, 선택성은 FGFR1/2/3보다 각각 297, 184, 50배 높다. BLU-9931의 추가 구조적 최적화를 통해, BLU-554는 FGFR4의 선택적 공유 비가역적 억제제로 밝혀졌으며, 이는 2015년 9월 간세포암 치료에서 임상 시험을 위해 FDA의 승인을 받았다. TAS-120 및 PRN-1371은 또한 FGFR의 각 하위 유형에 대해 나노몰 수준의 효소 억제 활성을 갖는 FGFR의 공유 억제제이다.
ARQ-087은 FGFR4에 비해 FGFR1, 2 및 3에 대해 8배 이상의 선택성을 갖는 비-ATP 경쟁적 억제제이다.
FGFR의 변화는 골수종, 유방암, 위암, 결장암, 방광암, 췌장암 및 간세포 암종을 비롯한 다양한 인간 암과 관련이 있다. FGFR의 소분자 억제제는 범-FGFR(pan-FGFR) 및 FGFR4-특이적 소분자 억제제로 나눌 수 있다. FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 키나아제 도메인의 유사한 구조로 인해 , 이 단계에서 개발된 이러한 세 가지 키나아제에 대한 억제제의 효과는 크게 다르지 않다. FGFR4는 특히 간암에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다(PLoS One, 2012, Vol. 7, 36713). FGFR4 키나아제 도메인은 FGFR1-3 키나제 도메인과 다소 다르기 때문에, FGFR1-3을 효과적으로 억제할 수 있는 많은 억제제가 FGFR4에 대해 잘 작동하지 않는다.
FGFR4 키나아제 도메인에 대한 소분자 억제제의 선택성을 향상시키고 부작용을 감소시키기 위해, H3 Biopharmaceutical Co., Ltd.는 특허(WO 2015057938 A1(공개일 20150423)에 FGFR4 억제제로서의 피리미딘 및 이의 제제 및 WO 2015057963 A1(공개일 20150423)에 FGFR4 억제제로서의 N-아릴-헤테로아릴아민 및 이의 제제)에 FGFR4-특이적 억제제를 개시했고, FDA 임상 1상 단계에 진입해 희귀의약품 자격을 획득한 H3B-6527은 다음 구조를 갖는다:
.
H3B6527은 마우스 및 원숭이 동물 모델에서 담즙산 관련 부작용 없이 FGF19 유전자 증폭 세포에 대해 강력한 항종양 활성을 갖는다. 그러나, H3B-6527의 1회 투여는 암세포 성장만 조절하지만 암세포를 제거할 수 없다(Cancer Res; 77(24) December 15, 2017). 핵심 부위 V550L 또는 V550 돌연변이로 인한 약물 내성은 H3B-6527의 효능을 감소시키거나 무효화한다. 약물 내성을 유발하는 이러한 유전자 돌연변이의 한계를 어떻게 극복할 것인가가 FGFR4 억제제 연구의 다음 단계의 초점이 될 것이다.
FGFR4 표적을 표적으로 하는 억제제는 많은 이점, 특히 돌연변이 유발에 대한 우수한 선택성 및 저항성을 갖는다. 현재 시장에 나와 있는 약물은 거의 없으며, 따라서 FGFR4를 표적으로 하는 이러한 소분자 억제제의 발견은 더 나은 치료 효과와 응용 전망을 가질 것이다. FGFR4의 새롭고 고도로 선택적이고 강력한 억제제의 개발은 시급한 임상 문제가 되었다.
본 개시 내용은 티로신 키나아제 FGFR4 수용체의 일부 변이체 포함하여 티로신 키나아제 FGFR4에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 제공하고,
화학식 (I)
상기 화학식(1)에서,
X는 N 또는 CH이고;
L은 -O-, -S-, , 또는 -NR5-이고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R1은 이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 알키닐, C2-C3 알케닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노, C3-C4 사이클로알킬옥시, C3-C4 사이클로알킬-치환 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, 카르바모일-치환된 C1-C3 알킬, 또는 하기 기들:
로부터 선택되고,
q는 1-3의 정수이고,
Rs는 -H, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고, Rp는 -H, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이고,
R7은 -H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 아미노, 카르복실, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬 치환된 아미노로부터 선택되고;
R4는 -T1-R8 또는 -T2-R9이고,
T1은 이고,
T2는 이고,
p1은 0~4의 정수이고, p2는 2~4의 정수이며, p3은 0~1의 정수이고,
Rp는 -H 또는 C1-C3 알킬이고,
R8은 -H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노, 또는 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기로부터 선택되고, 여기서 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 하이드록실-치환된 C1-C3 알킬, 카르복시-치환된 C1-C3 알킬, 옥소, C1-C3 알킬기로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로지환족기, 또는 -NR10R11로부터 선택된 1-2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 비치환되고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 하이드록실-치환된 C2-C6 알킬, 시아노-치환된 C1-C2 알킬, C1-C3 알콕시 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알킬티오 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메틸설포닐 치환된 C1-C3 알킬, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노-치환된 C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알킬-치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기로부터 선택되고, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고, 여기서 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 -H, 하이드록실, 옥소, 할로겐, C1-C3 알콕시-치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알킬설포닐, 시아노, 아미노, C1-C3 아실, C1-C3 알킬, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노, 하이드록실-치환된 C2-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1-2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 비치환되고,
4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고;
R9는 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기로부터 선택되고, 여기서 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 이소프로피오닐로부터 선택된 1-2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 비치환되고,
R9의 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고;
R1이 이고, R4는 4-에틸-피페라진-1-일이며, L은 -O- 또는 인 경우, R2 및 R3은 둘 다 수소는 아니다.
대안적인 양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시이다.
대안적인 양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -Br, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에티닐, 에테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸 -N-에틸아미노 또는 하기 기들:
로부터 선택되고,
q는 2-3의 정수이고,
Rs는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택되고,
R7은 -H, -F, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노로부터 선택된다.
추가의 대안적인 양태에서, R3 은 -H, -F, -Cl, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 카르바모일(NH2CO-), 또는 메틸설포닐로부터 선택된다.
대안적인 양태에서, R4는 -T1-R8이고,
T1은 로부터 선택되고,
p1은 0-3의 정수이고, p2는 2-3의 정수이고;
Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R8은 -H, -F, -Cl, 하이드록실, 아미노, 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 이소프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 하기 기들:
로부터 선택되고,
R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 -H, -F, 하이드록실, 하이드록시메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 -NR15R16이고,
R14는 -H, -F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이고, 여기서 R17은 -H, -F, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
Rs1 및 Rs2는 각각 독립적으로 H, 또는 메틸로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
에서 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
R19 및 R20은 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노, 플루오로, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택된다.
추가의 대안적인 양태에서, R4는 -T1-R8이고,
T1은 로부터 선택되고,
p1은 0이고, p2는 2-3의 정수이고;
Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R8은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 하기 기들:
로부터 선택되고:
R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 -H, 또는 -NR15R16이고,
R14는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 이고, 여기서 R17은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
Rs1 및 Rs2는 각각 독립적으로 H, 또는 메틸로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
R19 및 R20은 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노, 플루오로, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택된다.
추가의 대안적인 양태에서, R4는 이고,
R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 -H, 또는 -NR15R16이고,
Rs1 및 Rs2는 H이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
R19 및 R20은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노 또는 플루오로로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 제공되고,
화학식 (I)
상기 화학식(I)에서,
X는 N 또는 CH이고;
L은 -O-, -S-, , 또는 -NR5-이고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R1은 이고;
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -Br, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에티닐, 에테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 또는 하기 기들:
로부터 선택되고,
q는 2-3의 정수이고,
Rs는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택되고,
R7은 -H, -F, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노로부터 선택되고;
R4는 -T1-R8이고,
T1은 로부터 선택되고,
p1은 0-3의 정수이고, p2는 2-3의 정수이고;
Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R8은 -H, -F, -Cl, 하이드록실, 아미노, 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 이소프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 하기 기들:
로부터 선택되고,
R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 -H, -F, 하이드록실, 하이드록시메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 -NR15R16이고,
R14는 -H, -F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 이고, 여기서 R17은 -H, -F, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
Rs1 및 Rs2는 각각 독립적으로 -H, 또는 메틸로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
에서 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
R19 및 R20은 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노, 플루오로, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R4가 4-에틸-피페라진-1-일이고, L이 -O- 또는 인 경우, R2 및 R3은 모두 수소가 아니다.
대안적인 양태에서, L은 -O-이고, R4가 4-에틸-피페라진-1-일인 경우, R2 및 R3은 모두 수소가 아니다.
추가의 대안적인 양태에서, X는 N이고;
L은 -O-이고;
R1은 이고;
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시이고;
R3은 -H, -F, -Cl, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 카르바모일(NH2CO-), 또는 메틸설포닐로부터 선택되고;
R4는 -T1-R8이고,
T1은 로부터 선택되고,
p1은 0이고, p2는 2-3의 정수이고;
Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R8은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 하기 기들:
로부터 선택되고,
R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 -H, 또는 -NR15R16이고,
R14는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 이고, 여기서 R17은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
Rs1 및 Rs2는 각각 독립적으로 H, 또는 메틸로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
R19 및 R20은 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노, 플루오로, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 또는 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4가 4-에틸-피페라진-1-일이고 L이 -O- 또는 인 경우, R2 및 R3은 모두 수소가 아니다.
추가의 대안적인 양태에서, X는 N이고;
L은 -O-이고;
R1은 이고;
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시이고;
R3은 -H, -F, -Cl, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 카르바모일(NH2CO-), 또는 메틸설포닐로부터 선택되고;
R4는 이고,
R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 -H, 또는 -NR15R16이고,
Rs1 및 Rs2는 H이고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
R19 및 R20은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노 또는 플루오로로부터 선택된다.
본 개시 내용의 일부 양태에 따르면, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 염들: 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 퍼클로레이트(perchlorate), 설페이트(sulfate), 나이트레이트(nitrate), 포스페이트(phosphate), 포르메이트(formate), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate), 글리콜레이트(glycolate), 락테이트(lactate), 석시네이트(succinate), 말레에이트(maleate), 타르트레이트(tartrate), 말레이트(malate), 시트레이트(citrate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 벤조에이트(benzoate), 만델레이트(mandelate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 이세타이오네이트(isethionate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 사이클로헥실설파메이트(cyclohexylsulfamate), 살리실레이트(salicylate), 헥소네이트(hexonate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 알루미늄 염, 칼슘 염, 클로로프로카인 염(chloroprocaine salt), 콜린 염(choline salt), 디에탄올아민 염, 에틸렌디아민 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 포타슘 염, 소듐 염 및 아연 염 중 하나 이상으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용의 다른 측면은 티로신 키나아제 FGFR4와 관련된 질환 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도에 관한 것이고, 여기서 티로신 키나아제 FGFR4와 관련된 질환 또는 자가면역 질환은 안저 질환(fundus oculi disease), 각막건조증(xerophthalmia), 건선(psoriasis), 백반증(vitiligo), 피부염(dermatitis), 원형 탈모(alopecia areata), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 대장염(colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 골수섬유증(bone marrow fibrosis), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 신경교종(glioma), 교모세포종(glioblastoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암(colorectal cancer), 악성 흑색종(melanoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 전립선암(prostate cancer), 방광암(bladder cancer), 백혈병(leukemia), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 갑상선암(thyroid cancer), 만성 과립구 백혈병(chronic granulocytic leukemia), 급성 골수 세포 백혈병(acute myelocytic leukemia), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도암(esophageal cancer), 뇌종양(brain tumor), B-세포 및 T-세포 림프종(B-cell and T-cell lymphoma), 림프종, 다발골수종(multiple myeloma), 담도암 육종(biliary tract cancerous sarcoma), 쓸개관암(cholangiocarcinoma)을 포함한다.
본 개시 내용의 다른 측면은 본 개시 내용의 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시 내용의 일부 양태에 따르면, 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다.
본 개시 내용은 또한 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물, 특히 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 티로신 키나아제 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 티로신 키나아제 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 상기 언급된 것들을 포함한다.
달리 명시되지 않으면, 본 출원에서 사용된 하기 용어들(명세서 및 청구범위 포함)은 하기에 제공된 정의를 갖는다. 본 출원에서, "또는(or)" 또는 "및(and)"의 사용은 달리 명시되지 않으면 "및/또는(and/or)"을 의미한다. 또한, "포함하는(comprising)"이라는 용어 및 "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 및 "갖는(having)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용된 챕터의 제목은 구성 목적으로만 사용되며, 기재된 주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.
달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 및 분지형 탄화수소 기를 지칭하고, 용어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 마찬가지로, C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예를 들면, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸 등을 포함한다.
"알킬"과 같은 치환기 용어가 "C1-C3 알콕시-치환된 C1-C3 알킬" 또는 "하이드록실-치환된 C2-C6 알킬"과 같은 용어와 같이 다른 치환기 용어와 조합하여 사용되는 경우, 연결 치환기 용어(예를 들면, 알킬)는 2가 모이어티를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 부착 지점은 연결 치환기를 통한다. "C1-C3 알콕시-치환된 C1-C3 알킬"의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시프로필 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "하이드록실-치환된 C2-C6 알킬"의 예는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시이소프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알콕시 기는 앞서 기술된 선형 또는 분지형 알킬기와 -O-에 의해 형성된 알킬-O- 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시 등이다. 마찬가지로, 알킬티오 기는 앞서 기술된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬기와 -S-, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오 등에 의해 형성된 알킬-S-기이다.
알케닐 및 알키닐 기는 선형 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하고, 용어 C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐은 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 선형 또는 분지형 C2-C3 탄화수소 기를 말한다.
용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 모이어티의 하나 이상의 탄소 원자 상에 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 기를 말한다. "C1-C6 할로알킬"의 예는 -CF3(트리플루오로메틸), -CCl3(트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 헥사플루오로이소프로필 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 용어 "C1-C6 할로알콕시"는 C1-C6 할로알킬 및 -O-에 의해 형성된 할로알킬-O- 기를 말하며, 이는 예를 들어 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시 등일 수 있다.
용어 "C1-C3 아실"은 포르밀(-CHO), 아세틸(CH3CO-), 및 프로피오닐(C2H5CO-)을 포함한다.
"사이클로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 비방향족, 포화된, 사이클릭 탄화수소 기를 말한다. 예를 들면, 용어 "(C3-C6)사이클로알킬"은 3-6개의 고리 탄소 원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 고리를 말한다. 예시적인 "(C3-C6)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 고리 원자를 함유하고 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 말한다. "아릴"의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 디하이드로인데닐(인다닐)이다. 일반적으로, 본 개시 내용의 화합물에서, 대안적으로 아릴은 페닐이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "4- 내지 6-원 헤테로지환족 기"는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자와 탄소 원자로 이루어진 비치환 또는 치환된 안정한 4- 내지 6-원 비방향족 모노사이클릭 포화 고리계를 말하며, 여기서 N 또는 S 헤테로원자는 무작위로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 또한 무작위로 4차화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 예는 아제티딜(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐(1,3-oxathiolanyl), 1,3-옥사티아닐(1,3-oxathianyl), 1,3-디티아닐, 1,4-옥사티올라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 말한다. 용어 "할로겐" 및 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 치환기를 말한다. "옥소"는 하나의 이중 결합을 갖는 산소 부분을 말하고; 예를 들어, "옥소"는 탄소 원자에 직접 부착되어 카보닐 모이어티(C=O)를 형성할 수 있다. "하이드록시"는 라디칼 -OH를 말하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 말한다.
용어 "각각 독립적으로"는 하나 이상의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이러한 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식(I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 결정질 형태 또는 전구약물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화되거나 비용매화된 형태로 존재할 수 있음이 명백하다. 예를 들면, 용매화된 형태는 물과 함께 용매화된 형태일 수 있다. 본 개시 내용은 모든 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를 포함한다.
본 개시 내용에서, "이성질체"라는 용어는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 의미하며, 입체이성질체, 호변이성질체와 같은 다양한 이성질체 형태를 포함할 수 있다. "입체 이성질체"는 공간에서 원자의 배열만 다른 이성질체이다. 본 명세서에 기술된 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학에 기초하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화학 물질, 약제학적 조성물, 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간 혼합물을 포함하는 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 기존 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법으로 분석할 수 있으며, 다른 이성질체에 대한 하나의 입체 이성질체의 우세 정도를 결정할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분해될 수 있다(또는 입체이성질체의 혼합물이 풍부해질 수 있음). 예를 들면, 이러한 분해는, (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 기타 유도체의 형성에 의해 수행될 수 있고; (2) 입체이성질체 특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들면 효소적 산화 또는 환원에 의해 수행될 수 있고; 또는 (3) 키랄 환경에서, 예를 들면 결합된 키랄 리간드가 있는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는, 목적하는 입체 이성질체가 상술한 분리 절차 중 하나에 의해 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 필요하다는 것을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중결합을 포함하는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 화합물이 다양한 시스- 또는 트랜스- 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
"호변이성질체"는 호변이성질체화를 통해 서로 전환될 수 있는 구조적으로 상이한 이성질체이다. "호변이성질체화"는 이성질체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 하위 집합으로 간주될 수 있는 양성자 전달 호변 이성질체화를 포함한다. "양성자 전달 호변이성질체화(Proton transfer tautomerization)"는 종종 단일 결합을 인접한 이중 결합과 교환하는 결합 수준 변환을 수반하는 양성자의 이동을 포함한다. 호변이성질체화가 가능한 경우(예를 들면, 용액에서), 호변이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질체화의 예는 케토-에놀(keto-enol) 호변이성질체화이다.
활성 성분으로서 본 개시 내용의 화합물, 및 이의 제조방법은 모두 본 개시 내용에 포함된다. 또한, 일부 화합물의 결정질 형태는 다형체(polymorph)로서 존재할 수 있고, 이러한 형태는 또한 본 개시 내용에 포함될 수 있다. 추가적으로, 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시 내용의 화합물은 치료를 위해 유리 형태로, 또는 적절한 경우, 치료를 위해 약제학적으로 허용되는 염 또는 기타 유도체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물에 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비를 갖는 본 개시 내용의 화합물의 유기 및 무기 염을 말한다. 아민, 카르복실산, 포스포네이트, 및 기타 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 말론산과 같은 유기산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 적합한 유리 염기 또는 산과 본 개시 내용의 화합물을 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 또는, 염은 이온 교환과 같이 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 베실레이트(besylate), 벤조에이트(benzoate), 비설페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캠포레이트(camphorate), 캠포설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 디글루코네이트(digluconate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세롤 포스페이트(glycerol phosphate), 글리코네이트(glyconate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 메실레이트(mesylate), 2-나프날렌설포네이트, 니코티네이트(nicotinate), 나이트레이트, 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙테이트(pectate), 퍼설페이트(persulphate), 퍼-3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 설페이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트(undecanoate) 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 등의 염을 포함한다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 4급 암모늄, 및 하라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트로부터 형성되는 아민 양이온의 적합한 비독성 염을 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물(prodrug)"은, 화합물이 생체 내에서 본 개시 내용의 화학식(I)로 표시되는 화합물로 전환될 수 있는 것을 의미한다. 이러한 변형은 혈액에서 전구약물의 가수분해 또는 혈액 또는 조직에 모 화합물(parent compound)로의 효소적 전환에 의해 영향을 받는다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 키나아제 억제제(소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역 억제제(immunosuppressant), 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제, 또는 항혈관 과증식 화합물(anti-vascular hyperproliferation compound)로부터 선택되는 추가 제제; 및 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트(adjuvant) 또는 부형제(excipient)를 포함한다.
본 개시 내용의 화합물은 단독으로 또는 본 개시 내용의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 병용으로 투여될 때, 치료제는 동시에 또는 다른 시간에 순차적 투여를 위해 제형화될 수 있거나, 치료제가 단일 조성으로 투여될 수 있다. "병용 요법(combination therapy)"은 최적의 결과 달성을 목적으로 각 제제의 공동 투여(co-administration) 또는 각 제제의 순차적 투여의 형태로 본 개시 내용의 화합물을 다른 제제와 병용하여 사용하는 것을 말한다. 공동 투여는 각 화합물의 별개의 제형(dosage form) 및 동시 전달을 위한 제형을 포함한다. 따라서, 본 개시 내용의 화합물의 투여는, 암의 증상을 개선하기 위해, 암의 치료에 사용되는 당업계에 알려진 다른 치료 요법, 예를 들면 방사선 치료 또는 세포정지제(cytostatic agent), 세포독성제(cytotoxic agent), 다른 항암제, 등과 병용될 수 있다. 투여 순서는 본 개시 내용에 제한되지 않는다. 본 개시 내용의 화합물은 다른 항암제 또는 세포독성제 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다.
본 개시 내용의 약제학적 성분을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염은 약제학적 담체와 친밀하게 혼합될 수 있고, 이는 종래의 약제학적 제형 기술에 따라 수행된다. 담체는 다양한 투여 방식(예를 들면, 경구 또는 비경구 투여)에 대해 고안된, 제제 형태에 따라 폭넓은 형태로 사용될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체 중 일부에 대한 설명은 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에서 공동으로 발행한 약제학적 부형제 핸드북에서 확인될 수 있다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물은, 예를 들면 정제(tablet), 캡슐, 알약(pill), 분말, 서방형(sustained release form), 용액 또는 서스펜션과 같이 경구 투여에 적합한 것들; 투명한 용액, 서스펜션, 에멀젼과 같은 비경구 투여를 위한 것들; 또는 연고, 크림과 같은 국소 용도의 것들; 또는 직장 투여(rectal administration)용 좌약(suppository)과 같은 형태를 가질 수 있다. 또한, 약제학적 성분은 정확한 투여량으로 단일 투여를 위한 단위 제형(unit dosage form)으로 제공될 수 있다. 약제학적 성분은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 본 개시내용에 따라 제조된 활성 성분으로서 화합물을 포함할 것이고, 또한 다른 의약 또는 약제학적 제제, 담체, 어쥬번트 등을 포함할 수 있다.
치료적 화합물은 또한 인간 이외의 포유류에 투여될 수 있다. 포유류에 대한 약물 투여량은 동물의 종 및 이의 질병 상태 또는 이의 질환 상태에 따라 달라질 것이다. 치료적 화합물은 캡슐, 볼루스(bolus), 또는 정제 또는 액체의 형태로 동물에 투여될 수 있다. 치료 화합물은 또한 주사 또는 주입에 의해 동물에 도입될 수 있다. 이러한 약물 형태는 표준 수의학 관행을 준수하는 종래의 방식으로 제조된다. 대안으로서, 치료적 화합물은 동물 사료와 혼합되어 동물에 공급될 수 있어, 일반적인 동물 사료를 혼합함으로써 농축된 사료 첨가제 또는 프리믹스가 제조될 수 있다.
본 개시 내용의 추가 목적은, 이를 필요로 하는 대상체의 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이고, 이는 본 개시 내용의 화합물을 함유하는 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 방법을 포함한다.
본 개시 내용의 화합물은 다른 수용체, 특히 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3과 같은 다른 FGF 수용체보다 FGFR4에 대해 더 나은 선택성을 갖는다. 따라서, 본 개시 내용은 선택적 FGFR4 억제제인 화합물에 관한 것이다.
FGFR4의 억제제로서의 이들의 활성을 고려할 때, 유리되거나 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식(I)의 화합물은 FGFR4 단백질의 활성에 의해 매개되는 상태(예를 들면, 암) 및/또는 FGFR4의 억제(특히, 치료적으로 유익한 방식으로)에 반응성인 상태, 가장 특히 하기 본 명세서에 언급한 질병 또는 질환의 치료에 적합하다.
본 개시 내용의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 특히, 본 개시 내용의 화합물은 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 위암, 난소암, 폐암 및 결장암으로부터 선택된 적응증의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 양성 FGFR4 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 양성 KLB(베타-클로토) 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 양성 FGFR4 및 양성 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 양성 FGFR4 및 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 양성 FGFR4, 양성 KLB 및 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 FGFR4, KLB 및/또는 FGF19에서의 임의의 양성 발현은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 RT-qPCR, 웨스턴 블롯팅, ELISA 및 면역조직화학에 의해 평가될 수 있다.
따라서, 추가 양태로서, 본 개시 내용은 질환의 치료에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가 양태에서, 상기 질환은 FGFR4를 억제함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 추가 양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 간암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 개시 내용은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 간암으로부터 선택된다.
따라서, 추가 양태로서, 본 개시 내용은 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가 양태에서, 약제는 FGFR4를 억제함으로써 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용된다. 추가 양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 간암으로부터 선택된다.
본 개시 내용은 또한 상응하는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 하기 실시예에 관련된 방법을 포함하여, 다양한 합성 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 제조할 수 있다. 본 개시 내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 수화물은 하기에 기재된 방법, 유기 화학 합성 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 이들 방법의 변이체를 사용하여 합성될 수 있다. 대체 방법은 하기에 기재된 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시 내용의 최종 생성물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, X 및 L은 상기 정의된 바와 같다,
중간체 A에서, Q는 할로겐(또는 염소) 또는 메틸설포닐(설피닐)일 수 있다. 중간체 B에서 M이 BocNH-인 경우, 단계 1의 반응은 산 촉매, 중성 조건 또는 염기성 조건 하에 가열되어, 치환 반응을 수행하여 화합물(I')을 합성할 수 있다. Q가 중간체 A에서 염소인 경우, 화합물(I')은 Buchwald 커플링 반응에 의해 합성된 후, 산성 조건에서 처리하여, 보호기 tert-부틸옥시카보닐을 제거하고, 추가로 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 최종 생성물(I)을 합성할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물의 제조 방법은 상기 각각의 중간체의 제조를 포함하고,
여기서, 중간체 (B)는 다음과 같이 제조되고,
단계 1: 화합물(B2)을 (Boc)2O와 반응시켜 화합물(B3)을 제공하며, 여기서 X'는 Cl, F, Br 또는 I일 수 있고;
단계 2: 화합물(B3)을 염기성 또는 중성 조건 하에 R4-H(아민 또는 알코올)와 반응시켜 화합물(B4)을 제공한다. X'가 Cl, Br 또는 I인 경우, 화합물(B4)은 또한 Buchwald 커플링 반응에 의해 수득될 수 있고;
단계 3: 화합물(B4)은 환원제와 반응하여 중간체(B)를 형성한다.
단계 2에 기술된 염기는 세슘 카보네이트, 트리에틸아민, 수소화나트륨, 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 무기 염기 또는 유기 염기 중 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택되며, Buchwald에 대한 대체 조건은 Pd2(dba)3, XantPhos 및 세슘 카보네이트이고;
단계 3에 기술된 환원제는 염화 제1주석, 수소 가스 및 탄소상 팔라듐의 조합, 수소 가스와 라니 니켈의 조합, 아연 분말과 산의 조합, 철 분말과 산의 조합, 및 기타 환원제 시스템으로부터 선택되고;
중간체(A)는 다음과 같이 제조되고,
단계 1: 화합물(A2)을 염기의 존재 하에 A1과 치환 반응시켜 (A3)을 제공하고;
단계 2: 화합물(A3)을 탈수제의 조건하에서 아미드로부터 탈수하여 화합물(A)를 얻는다.
본 개시 내용은 상기 반응의 대안적인 양태를 제공하고,
대안적으로, 단계 1에서, 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 n-부틸리튬과 같은 유기 또는 무기 염기 중 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택되고;
대안적으로, 탈수제는 옥시염화인, 삼염화알루미늄, 오산화인, 염화인(5염화인 또는 삼염화인) 등으로부터 선택된다.
본 개시 내용의 목적, 기술적 해결방안 및 이점을 보다 명확하게 하기 위해서, 특정 실시예와 함께 본 개시 내용은 하기에 더욱 상세하게 기재될 것이다. 여기에 기재된 특정 실시예는 단지 본 개시 내용을 설명하기 위해 사용된 것이고, 본 개시 내용을 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 실시예에 특정한 기술이나 조건이 명시되어 있지 않은 경우에는, 당업계의 문헌이나 제품 사양서에 기재된 기술이나 조건을 따를 것이다. 사용되는 시약이나 기구가 제조사를 표시하지 않으면, 이들은 모두 시판되는 종래의 제품이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "및/또는"은 하나 이상의 관련된 나열된 항목들의 임의의 모든 조합을 포함한다. 본 개시 내용에 있는 일부 화합물의 명칭은 켐드로(Chemdraw)에 의해 생성되고 중국어로 번역된다.
I. 화학 시약의 공급업체
반응 용매는 Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.에서 제공했다.
일반적인 화학 원료는 Innochem, Energy, Macklin, J&K, PharmaBlock 및 기타 공급업체에서 제공했다.
박막 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(두께 0.5mm, 1mm, 200X200mm)는 Yantai Xinnuo Chemical Co., Ltd.에서 제공했다.
실리카겔(200-300 메쉬)은 Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.에서 제공했다.
II. 화학 약어
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
NMP: N-메틸피롤리돈
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
Binap: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
III. 중간체의 제조
시리즈 A의 중간체
중간체 A1. 2-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
단계 1). 2-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복사미드의 합성
2,4-디클로로피리미딘-5-카르복사미드(1.9g, 10mmol), 2-이소프로폭시아닐린(1.65g, 11mmol) 및 트리에틸아민(2g, 20mmol)을 각각 DMF(10mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 슬러리화하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 2.5g의 생성물을 백색 고체로서 82%의 수율로 수득하였다, MS:307 [M+H]+;
단계 2). 2-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 합성
2-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(307 mg, 1 mmol)를 옥시염화인(2 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하여, 생성물 220 mg을 황색 고체로서 76%의 수율로 수득하였다, MS: 289 [M+H]+.
상기 단계 1에서 2-이소프로폭시아닐린을 다른 치환기를 갖는 아닐린 화합물로 대체함으로써 중간체 A1과 동일한 반응 단계를 거쳐 하기 중간체 A2-A23을 얻었다. 중간체 A2-A23의 구조, 이름 및 질량 스펙트럼 데이터를 하기 표 1에 나타냈다.
[표 1] 중간체 A2-A23의 구조, 이름 및 질량 스펙트럼 데이터
시리즈 B의 중간체
중간체 B1. tert-부틸 (2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)카바메이트의 제조
단계 1) N,N-디-tert-부톡시카보닐-2-니트로-5-플루오로아닐린의 제조
디클로로메탄에 5-플루오로-2-니트로아닐린(1.6g, 10mmol), (Boc)2O (4.7 g, 22 mmol) 및 DMAP(0.37g, 3mmol)을 각각 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 밝은 황색 고체의 생성물 3.3g을 수득했다, MS:357[M+H]+;
단계 2) tert-부틸(5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로페닐)카바메이트의 제조
DMF에 N,N-디-tert-부톡시카보닐-2-니트로-5-플루오로아닐린(3.3g, 9.2mmol)과 에틸피페라진(3mL)을 각각 첨가하고, 혼합물을 120 ℃로 가열하여 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.1g의 황색 고체를 수득했다, MS: 351[M+H]+;
단계 3) tert-부틸(2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)카바메이트의 제조
tert-부틸 (5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로페닐)카바메이트 (3.1 g, 8.9 mmol)를 메탄올 중 Pd/C의 용액에 첨가하였다. 대기는 수소 가스로 두 번 교체되었다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 농축하고, 디클로로메탄으로 슬러리화하였다. 슬러리를 여과하여, 2.5g의 백색 고체를 수득했다, MS:321[M+H]+.
상기 단계 1의 5-플루오로-2-니트로아닐린을 상이한 치환기를 갖는 5-플루오로-2-니트로아닐린 화합물로 치환하고, 단계 2에서 에틸피페라진을 상이한 염기로 교체함으로써, 중간체 B1과 유사한 반응 단계를 거쳐 하기 중간체 B2-B56을 수득했다. 중간체 B2-B56의 구조, 이름 및 질량 스펙트럼 데이터는 하기 표 2에 나타냈다.
[표 2] 중간체 B2-B56의 구조, 이름 및 질량 분석 데이터
IV. 구체적인 실시예의 제조
실시예 1: N-(2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
단계 1: tert-부틸 (2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)카바메이트의 합성
중간체 2-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (160 mg, 0.55 mmol), tert-부틸 (2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)카바메이트(155mg, 0.5mmol) 및 트리플루오로아세트산(촉매량, 20㎕)을 sec-부탄올에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고, 농축하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 240 mg의 생성물을 백색 고체로서 86%의 수율로 수득하였다. MS: 559[M+H]+;
단계 2: N-(2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 합성
tert-부틸 (2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)카바메이트 (120 mg, 0.2 mmol)을 트리플루오로아세트산(1mL) 및 디클로로메탄(2mL)의 용매에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 회색 오일을 수득했다. 오일을 무수 테트라하이드로푸란(1mL)에 용해시켰다. 아크릴로일 클로라이드(28 mg, 0.3 mmol)를 얼음물 욕 하에서 천천히 적가하고, 반응 용액을 0.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조, 농축하고, 분취용 실리카겔 플레이트(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 부피비 8/100)로 정제하여, 45 mg의 생성물을 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.47 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 6H). MS:513[M+H]+.
해당 중간체를 사용하여 실시예 1의 제조방법을 참조하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 실시예 2 내지 81에서 제조된 화합물의 구조, 이름, 수소 NMR 및 질량분석 특성 데이터를 하기 표 3에 나타냈다.
[표 3] 실시예 2-81에서 제조된 화합물의 구조, 이름 및 수소 NMR 및 질량 분석 특성화 데이터.
실시예 82: N-(2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리딘-2-일)아미노)-5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드
단계 1) 6-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)니코틴아미드의 제조
얼음-염 욕 하에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2-이소프로폭시아닐린(300 mg, 2 mmol)의 용액에 HMDSNa(2N, 1mL)를 천천히 적가하고, 혼합물을 30분 더 교반하면서 반응시켰다. 그 후, 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 2,4-디클로로-5-니코틴아미드(190 mg, 1 mmol)의 용액을 적가하고, 얼음물 욕에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 물을 첨가하여 급냉시키고, 슬러리화하였다. 슬러리를 여과하여, 230 mg의 담황색 고체를 75%의 수율로 수득하였다, MS: 306 [M+H]+.
단계 2) 6-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)니코티노니트릴의 제조
옥시염화인(2mL) 중 6-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)니코틴아미드 (220 mg, 0.8 mmol)를 가열 환류하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고, 농축하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 농축하여, 160 mg의 황색 고체를 수득했다, MS: 288 [M+H]+.
단계 3) tert-부틸 (2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리딘-2-일)아미노)-5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)카바메이트의 제조
6-클로로-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)니코티노니트릴 (120 mg, 0.4 mmol), tert-부틸 (2-아미노-5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)카바메이트 (135 mg, 0.4 mmol), Pd2(dba)3(10mg), Xantphos(10 mg) 및 탄산나트륨(110 mg,1 mmol)을 밀봉된 튜브에서 다이옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL)에 각각 용해했고, 반응계의 분위기는 아르곤 가스로 대체되었다. 그 후, 혼합물을 120 ℃에서 10시간 동안 가열하면서 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 예비 박층 플레이트(1 mm, 실리카 겔)로 직접 정제하여, 104 mg의 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다, MS: 586 [M+H]+.
단계 4): tert-부틸 (2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리딘-2-일)아미노)-5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)카바메이트 (88 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄(3 mL) 중 트리플루오로아세트산(1 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)을 첨가하였다. 그 후, 아크릴로일 클로라이드(40μL)를 얼음물 욕 하에 적가하였다. 반응 용액을 30분 동안 더 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 건조, 농축 및 V디클로로메탄/메탄올= 11/1의 용리 시스템을 갖는 예비 박층 플레이트(0.5 mm, 실리카 겔 로딩됨)로 정제하여, 33 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 4H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.89 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6H).MS:540 [M+H]+.
실시예 83: N-(2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리딘-2-일)아미노)-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아크릴아미드
실시예 82의 tert-부틸(단계 3의 tert-부틸(2-아미노-5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)카바메이트)를 tert-부틸 (2-아미노-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)카바메이트로 대체하여 실시예 82와 동일한 순서로 표제 생성물을 수득했다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.63 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.35(br, 4H), 2.65 (td, J = 12.2, 2.2 Hz, 2H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS:595[M+H]+.
실시예 84: N-(2-((5-시아노-4-((2-이소프로폭시페닐)아미노)피리딘-2-일)아미노)-5-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 82의 tert-부틸(단계 3의 tert-부틸(2-아미노-5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)카바메이트)를 tert-부틸 (2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)카바메이트로 대체하여 실시예 82와 동일한 순서로 표제 생성물을 수득했다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.31 - 7.05 (m, 5H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.50(br, 4H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS:526[M+H]+.
분석예 1.
FGFR4 키나아제 및 FGFR4 V550L 돌연변이 키나아제 억제에 대한 소분자 화합물의 활성 분석. 분석 방법은 다음과 같았다:
1) 화합물의 희석:
96-웰 플레이트 a에서, 화합물을 DMSO로 3배 연속 희석하여 11개의 농도를 형성하고, 12번째 농도는 순수한 DMSO(양성 대조군)이고; 새로운 96웰 플레이트 b에서, 상기 용액을 초순수로 25배 희석했다(DMSO 농도는 4%였음).
2) 화합물을 384-웰 플레이트로 옮기기:
96-웰 플레이트 b에서 초순수로 희석된 화합물의 상기 용액을 384-웰 플레이트의 상응하는 웰로 피펫팅하였다.
3) 4Х키나아제 용액 추가: 상기 4x 키나아제 용액 2.5 ㎕를 멀티채널 피펫으로 384-웰 플레이트의 대응하는 반응 웰에 피펫팅하고, 혼합물을 잘 혼합하고, 실온에서 5분 동안 예비반응시켰다.
4) 2x 기질/ATP 혼합물 첨가: 상기 2x 기질/ATP 혼합물 5 ㎕를 다중 채널 피펫으로 384-웰 플레이트의 대응하는 반응 웰로 피펫팅하였다.
5) 음성 대조군: 음성 대조군 웰은 2.5 μl의 4x 기질, 2.5 μl의 4x 효소 용액, 2.5 μl의 1x 키나아제 분석 완충액 및 4% DMSO를 함유하는 2.5 μl의 초순수를 각 웰에 첨가함으로써, 384-웰 플레이트에 설정했다.
6) 원심분리하고, 잘 혼합하고, 암실에서 실온에서 2시간 동안 반응켰다.
7) 효소 반응 종료:
상기 4x 정지 용액 5 ㎕를 384-웰 플레이트의 해당 웰에 피펫팅하고, 혼합물을 원심분리하고, 잘 혼합한 후, 상온에서 5분간 반응시켰다.
8) 반응의 발달:
상기 4Х검출액 5 ㎕를 384-웰 플레이트의 해당 웰에 피펫팅하고, 혼합물을 원심분리하고, 잘 혼합한 후, 상온에서 1시간 동안 반응시켰다.
9) 384-웰 플레이트를 플레이트 리더에 넣고, 적절한 프로그램을 사용하여 신호를 검출했다.
10) IC50의 분석:
웰의 판독 = 10000*EU665 값 / EU615 값
억제율 = (양성 대조군 웰의 판독 - 검정 웰의 판독)/(양성 대조군 웰의 판독 - 음성 대조군 웰의 판독)*100%
해당 IC50은 약물 농도와 해당 억제율을 GraphPad Prism 5에 입력하고 처리하여 계산할 수 있다.
FGFR4 키나아제 활성 억제 분자를 스크리닝하기 위한 분석 조건:
반응 시스템에서 FGFR4 키나아제의 최종 농도는 3.85 nM였고, ATP의 최종 농도는 100 μM였고, 기질 ULight™ 표지된 JAK-1(Tyr1023) 펩티드의 최종 농도는 100 nM였고, 효소 반응 시간은 2시간였다.
반응 시스템에서 화합물의 최고 최종 농도는 2.5 μM였다. 연속 3배 희석 후, 총 11개의 농도가 있었고, 최저 최종 농도는 0.042 nM였다. DMSO의 최종 농도는 1%였다.
FGFR4 V550L 키나아제 활성 억제 분자를 스크리닝하기 위한 분석 조건:
반응 시스템에서 FGFR4 V550L 키나아제의 최종 농도는 1 nM였고, ATP의 최종 농도는 10 μM였고, 기질 ULight™ 표지된 PolyGT의 최종 농도는 100 nM였고, 효소 반응 시간은 2시간이었다.
반응 시스템에서 화합물의 최고 최종 농도는 2.5 μM였다. 연속 3배 희석한 후, 총 11개의 농도가 있었고, 최저 최종 농도는 0.042 nM였다. DMSO의 최종 농도는 1%였다.
V550L 돌연변이가 있는 티로신 키나아제 FGFR4 및 티로신 키나아제 FGFR4에 대한 본 명세서에 개시된 일부 화합물의 억제 활성 분석 결과를 표 4에 나열했고, 여기서 A는 IC50 이 10 nM 이하임을 나타내고, B는 IC50이 10 nM 초과 50 nM 이하, C는 IC50이 50 nM 초과 100 nM 이하, D는 IC50이 100 nM 초과 1000 nM 이하를 나타낸다. NT는 관련 값이 없음을 의미한다.
[표 4] V550L 돌연변이를 갖는 FGFR4 키나아제 및 티로신 키나아제 FGFR4에 대한 본 개시 내용의 화합물의 억제 활성의 검정 결과
분석예 2.
세포 증식을 억제하기 위해 화합물을 분석하였고, 구체적인 방법은 다음과 같다:
1. 세포를 대수 성장기(logarithmic growth phase)로 배양하고, 균일하게 피펫팅하고, 15 mL 원심분리 튜브로 옮기고, 실온에서 4분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다;
2. 상층액은 버리고; 5 mL의 완전 배지를 첨가하고 균일하게 피펫팅하고; 10 μL의 세포 현탁액을 칭량하고, 10 μL의 0.4% 트립판 블루와 잘 혼합하고, 세포 계수기에서 계수하고; 살아있는 세포의 비율을 90% 이상으로 보장시켰다.
3. 세포 현탁액을 표 5에 나타낸 조건에 따라 96-웰 플레이트(웰당 80 μL의 세포 현탁액)에 씨딩하였다; 96-웰 플레이트의 외부 36개 웰에는 세포가 추가되지 않고 멸균수만 추가되었고; 내부 60개 웰만 세포 분석 및 대조군에 사용되었다.
4. 5x 화합물 희석: 화합물을 연속적으로 4배 희석하여, 총 9개의 농도를 수득했고; 80배 전체 희석은 완전 배지로 완료되었으며, 생성된 농도는 최종 약물 농도의 5배였으며, DMSO 농도는 1.25%였다.
5. 상이한 농도를 갖는 20 μL의 해당 화합물을 96-웰 플레이트의 검정 웰의 각 웰에 첨가했고; 20 μL의 완전 배지를 양성 및 음성 대조군 웰에 첨가하고 잘 흔들었고; 각 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.25%였다.
6. 72시간의 배양 후, 10 μL의 CCK-8 시약을 각 웰에 첨가하고, 1-2시간 동안 37°C에서 추가로 배양했고; OD 값은 450 nm에서 판독되었다.
7. 세포 생존율(%)=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100%
As: 검정 웰(세포 함유 배지, CCK-8, 화합물)
Ac: 대조 웰(세포 함유 배지, CCK-8)
Ab: 블랭크 웰(세포 및 화합물이 없는 배지, CCK-8)
8. IC50 계산을 위해 값을 Graphpad Prism 5 소프트웨어로 가져왔다.
[표 5] 세포의 기본 정보 및 씨딩 조건
Ba/F3 ETV6-FGFR4 세포 및 Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L 세포의 증식에 대한 본 명세서에 개시된 일부 화합물의 억제 활성의 검정 결과는 표 6에 나열했으며, 여기서 A는 IC50 이 10 nM 이하임을 나타내고, B는 IC50이 10 nM 초과 50 nM 이하임을 나타내고, C는 IC50이 50 nM 초과 100 nM 이하를 나타내고, D는 IC50이 100 nM 초과 1000 nM 이하임을 나타낸다. NT는 관련 값이 없음을 의미한다.
[표 6] Ba/F3 ETV6-FGFR4 세포 및 Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L 세포의 증식에 대한 본 개시 내용의 화합물의 억제 활성의 분석 결과
본 개시 내용에 의해 제공된 생물학적 데이터는 본 명세서에 개시된 화합물이 원발성 및 전이성 암을 포함하는, 고형 종양을 포함하는, FGFR4 유전자 돌연변이(V550L, V550M 등)에 의해 야기되는 질환을 포함하는, FGFR4 키나아제의 이상에 의해 야기되는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것을 나타낸다. 이러한 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 대장암, 악성 흑색종, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 백혈병, 위암, 간암, 위장관 기질 종양, 갑상선암, 만성 과립구 백혈병, 급성 골수 세포 백혈병, 비호지킨 림프종, 비인두암, 식도암, 뇌종양, B-세포 및 T-세포 림프종, 림프종, 다발골수종, 담도암 육종, 쓸개관암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 하나 이상의 다른 치료 방법에 내성인 암을 치료할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 안저 질환(ocular fundus diseases), 건선, 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증 및 간 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암 이외의 FGFR4 키나아제-관련 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 단독 요법 또는 병용 요법으로서 사용될 수 있고, 본 명세서에 개시된 다수의 화합물과 조합되거나 본 명세서에 개시된 화합물 이외의 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
상술한 양태는 본 개시 내용의 대안적인 양태이다. 당업자라면, 본 개시 내용의 원리를 벗어나지 않고, 본 개시 내용의 양태에 대해 여러 개선 및 변형이 또한 이루어질 수 있고, 이러한 개선 및 변형은 또한 본 개시 내용의 보호 범위 내인 것으로 간주되어야 함을 지적해야 한다.

Claims (13)

  1. 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

    화학식 (I)
    화학식 (I)에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    L은 -O-, -S-, , 또는 -NR5-이고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
    R1은 이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 알키닐, C2-C3 알케닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노, C3-C4 사이클로알킬옥시, C3-C4 사이클로알킬-치환된 C1-C3 알킬, 시아노-치환된 C1-C3 알킬, 카르바모일-치환된 C1-C3 알킬, 또는 하기 기들:
    로부터 선택되고,
    q는 1-3의 정수이고,
    Rs는 -H, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고, Rp는 -H, 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이고,
    R7은 -H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 아미노, 카르복실, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬 치환된 아미노로부터 선택되고;
    R4는 -T1-R8이고,
    T1은 로부터 선택되고,
    p1은 0이고, p2는 2-3의 정수이며;
    Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    R8은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 또는 하기 기들:
    로부터 선택되고,
    R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
    R13은 -H, 또는 -NR15R16이고,
    R14는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 이고, 여기서 R17은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
    Rs1 및 Rs2는 각각 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:

    로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
    R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노, 플루오로, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1이 이고, R4는 4-에틸-피페라진-1-일이며, L은 -O- 또는 인 경우, R2 및 R3은 둘 다 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시인 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은 -H, -F, -Cl, -Br, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에티닐, 에테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 또는 하기 기들:
    로부터 선택되고,
    q는 2-3의 정수이고,
    Rs는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택되고,
    R7은 -H, -F, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노로부터 선택되는 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R4는 이고,
    R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
    R13은 -H 또는 -NR15R16이고,
    Rs1 및 Rs2는 H이고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:

    로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
    R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노 또는 플루오로로부터 선택되는 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 N 또는 CH이고;
    L은 -O-, -S-, , 또는 -NR5-이고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
    R1은 이고;
    R2는 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시이고;
    R3은 -H, -F, -Cl, -Br, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에티닐, 에테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 또는 하기 기들:
    로부터 선택되고,
    q는 2-3의 정수이고,
    Rs는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, Rp는 -H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택되고,
    R7은 -H, -F, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노로부터 선택되고;
    R4는 -T1-R8이고,
    T1은 로부터 선택되고,
    p1은 0이고, p2는 2-3의 정수이고;
    Rp는 -H, 메틸 또는 에틸이고;
    R8은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 하기 기들:
    로부터 선택되고,
    R12는 -H, -F, 메틸 또는 에틸이고,
    R13은 -H, 또는 -NR15R16이고,
    R14는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 이고, 여기서 R17은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고,
    Rs1 및 Rs2는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 메틸에틸아미노에틸, 메틸에틸아미노프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 이소프로필티오에틸, 이소프로필티오프로필, 메틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 에틸설포닐에틸, 에틸설포닐프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸부틸, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들:
    에서 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
    R18은 -H, 메틸, 에틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 -H, 메틸, 에틸, 하이드록실, 시아노, 플루오로, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    R4가 4-에틸-피페라진-1-일이고, L이 -O- 또는 인 경우, R2 및 R3은 모두 수소가 아닌 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    L은 -O-이고, R4가 4-에틸-피페라진-1-일인 경우, R2 및 R3은 둘다 수소가 아닌 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:





  8. 티로신 키나아제 FGFR4와 관련된 질환 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하고,
    상기 티로신 키나아제 FGFR4와 관련된 질환 또는 자가면역 질환은 안저 질환(fundus oculi disease), 각막건조증(xerophthalmia), 건선(psoriasis), 백반증(vitiligo), 피부염(dermatitis), 원형 탈모(alopecia areata), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 대장염(colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 골수섬유증(bone marrow fibrosis), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 신경교종(glioma), 교모세포종(glioblastoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암(colorectal cancer), 악성 흑색종(melanoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 전립선암(prostate cancer), 방광암(bladder cancer), 백혈병(leukemia), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 갑상선암(thyroid cancer), 만성 과립구 백혈병(chronic granulocytic leukemia), 급성 골수 세포 백혈병(acute myelocytic leukemia), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도암(esophageal cancer), 뇌종양(brain tumor), B-세포 및 T-세포 림프종(B-cell and T-cell lymphoma), 림프종, 다발골수종(multiple myeloma), 담도암 육종(biliary tract cancerous sarcoma), 및 쓸개관암(cholangiocarcinoma)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

    화학식 (I);
    상기 화학식 (I)에서,
    X는 N이고;
    L은 -O-이고;
    R1은 이고;
    R2는 수소, 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R3은 수소, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 -T1-R8이고;
    T1은 이고;
    p1은 0이고;
    R8은 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기이고, 여기서 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 -NR10R11로 치환되거나 비치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실-치환된 C2-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고, 여기서 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기는 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된다.
  11. 제10항에 있어서,
    R4는 이고;
    R12는 -H이고,
    R13은 -NR15R16이고,
    Rs1 및 Rs2는 H이고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 또는 3-하이드록시-3-메틸부틸이고, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기:
    로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로지환족 기를 형성하고,
    R18은 -H, 메틸, 또는 에틸로부터 선택되는 것인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
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