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KR102767745B1 - 신규 아미드계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제, 염증성 질환의 치료제 및 암의 치료제 - Google Patents

신규 아미드계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제, 염증성 질환의 치료제 및 암의 치료제 Download PDF

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KR102767745B1
KR102767745B1 KR1020207006614A KR20207006614A KR102767745B1 KR 102767745 B1 KR102767745 B1 KR 102767745B1 KR 1020207006614 A KR1020207006614 A KR 1020207006614A KR 20207006614 A KR20207006614 A KR 20207006614A KR 102767745 B1 KR102767745 B1 KR 102767745B1
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KR
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cancer
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English (en)
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도모이치로 아사노
유스케 나카쓰
히사나카 이토
다카요시 오카베
Original Assignee
고쿠리츠다이가쿠호진 히로시마다이가쿠
각코 호진 도쿄 약카 다이가쿠
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
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Publication date
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Abstract

[과제] Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 신규 화합물군을 개발하고, 의약품의 후보 화합물로 하는 것을 목적으로 한다.
[해결 수단] 본 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 이들을 사용한 Pin1 저해제, 의약조성물, 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 암의 치료제 또는 예방제, 및 비만증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Figure 112020023702314-pct00085

Description

신규 아미드계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제, 염증성 질환의 치료제 및 암의 치료제
본 발명은, 아미드계의 신규한 저분자 유기 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 화합물을 사용한 Pin1 저해제, 의약조성물, 비알코올성 지방성 간염(NASH)·염증성 장질환·폐섬유증을 포함하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 암의 치료제 또는 예방제, 및 비만증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
Pin1은, 단백질에서의 프롤린의 시스/트랜스 입체 구조 변화를 촉매하는 펩티딜프롤릴 시스-트랜스 이성화 효소(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)의 일종이며, 인산화한 세린(serine) 또는 트레오닌(threonin)의 다음에 위치하는 프롤린에 특이적으로 작용하여 입체 구조를 변화시키는 특징을 가진다. 따라서, Pin1은, 단백질의 인산화를, 단백질의 구조 변화에 결부시키는 분자이며, 세포 내의 시그널 전달에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. Pin1에 대해서는, Pin1 녹아웃 마우스가 알츠하이머병상의 증상을 나타내는 것이나(비특허문헌 1), Pin1 저해제가 암 세포의 증식을 억제하는 것(비특허문헌 2 및 3)이 보고되어 있다.
또한, 본 발명자들은, 이전에, 시스-트랜스 이성화 효소의 일종인 Pin1이, 인슐린 시그널에 있어서 중심적인 역할을 하는 IRS-1과 결합하여, 그 시그널 전달을 항진(亢進)시키는 것에 대하여 보고하고 있다(비특허문헌 4).
Pin1을 저해하는 화합물로서는, 페닐알라닌올인산 에스테르 유도체, 인돌 또는 벤즈이미다졸알라닌 유도체, 프레데리카마이신 A 화합물, 페닐이미다졸 유도체, 나프틸 치환 아미노산 유도체, 글루타민산 또는 아스파라긴산 유도체 등이 보고되어 있다(특허문헌 1∼4 및 비특허문헌 2, 3, 5 및 6).
본 발명자들은, 이전에, Pin1 저해제로서 공지의 화합물로서, 하기 구조를 가지는 Juglone과,
동일하게 Pin1 저해제로서 공지의 화합물로서, 하기 구조를 가지는 (R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acid(이하, C1이라고 함)을 사용하여,
대장의 염증(炎症)을 유도한 마우스에 이 Pin1 저해제를 경구 투여한 바, 대장의 염증 발증이 억제되는 것을 발견하였다(비특허문헌 7).
국제공개 제2004/087720호 공보 국제공개 제2006/040646호 공보 국제공개 제2005/007123호 공보 국제공개 제2002/060436호 공보
Yih-Cherng Liou 외 11명 저, Nature지, 2003년 7월 31일 발행, Vol.424, pp.556∼561 Andrew Potter 외 16명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2010년 11월 15일 발행(2010년 9월 17일 온라인판 발행), Vol.20, No.22, pp.6483∼6488 Andrew Potter 외 14명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2010년 1월 15일 발행(2009년11월22일 온라인판 발행), Vol.20, No.2, pp.586∼590 Yusuke Nakatsu(나카쓰(中津) 유스케(祐介), Tomoichiro Asano(아사노(淺野) 도모이치로(知一郎) 외 21명 저, The Journal of Biological Chemistry지(J. Biol. Chem.), 2011년 6월 10일 발행(2011년 3월 17일 온라인판 발행), Vol.286, No.23, pp.20812∼20822 Liming Dong 외 11명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2010년 4월 1일 발행(2010년 2월 14일 온라인판 발행), Vol.20, No.7, pp.2210∼2214 Hidehiko Nakagawa 외 6명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2015년 12월 1일 발행(2015년 10월 22일 온라인판 발행), Vol.25, pp.5619∼5624 아사노(淺野) 도모이치로(知一郎) 저, 「Pin1 저해약에 의한 염증성 장질환의 신규 치료」, 오사카(大阪)상공회의소주최 DSANJ 질환별 상담회(소화기 질환 영역) 자료, 2015년 1월 30일 발행
본 발명은, 상기한 종래의 상황을 감안하여, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 신규 화합물군을 개발하고, 의약품의 후보 화합물로 하는 것을 목적으로 한다.
상기한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 예의(銳意) 연구를 행한 결과, 나프틸기가 탄소나 아미드 결합을 통하여 2 이상의 환과 연결되어 있는 아미드계 화합물을 다수 합성함으로써, 신규한 화합물군을 개발했다. 이러한 신규 화합물은, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 동시에, 비알코올성 지방성 간염이나 암 등의 치료제가 되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 신규 화합물 또는 그의 염에 관한 하기의 제1 발명과, Pin1 저해제에 관한 하기의 제2 발명과, 의약조성물에 관한 하기의 제3 발명과, 비알코올성 지방성 간염, 염증성 장질환, 폐섬유증을 포함하는 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 하기의 제4 발명과, 암의 치료제 또는 예방제에 관한 하기의 제5 발명과, 비만증의 치료제 또는 예방제에 관한 하기의 제6 발명을 제공한다.
제1 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
(식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기, 치환기를 가지는 나프틸기, 또는, 하기 식(II), 식(III), 식(IV), 혹은 식(V)으로 표시되는 기이며,
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, R4는, 2가의 옥시기, 또는 카르보닐기를 나타낸다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.)
(식 중, R4는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기를 나타내고, Y는, -NH-기, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.)
R3는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기이며,
X는, 단결합, -CH2-기, 또는 -NH-기이다.)
제1 발명의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 R2가, 하기 식(II)으로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 m이 1이며, 상기 n이 0인 것이 바람직하다. 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 R1이, 수소 원자인 것이 바람직하다. 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 있어서는, 상기 X가 단결합인 것이 바람직하다.
제2 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 Pin1 저해제를 제공한다.
제3 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 가지는 의약조성물을 제공한다.
제4 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
(식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기, 치환기를 가지는 나프틸기, 또는, 하기 식(II), 식(III), 식(IV), 혹은 식(V)으로 표시되는 기이며,
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, R4는, 2가의 옥시기, 또는 카르보닐기를 나타낸다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.)
(식 중, R4는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기를 나타내고, Y는, -NH-기, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.)
R3는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기이며, X는, 단결합, -CH2-기, 또는 -NH-기이다.)
제4 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서, 상기 섬유화를 수반하는 염증성 질환은, 비알코올성 지방성 간염, 염증성 장질환 또는 폐섬유증이다.
상기 어느 하나의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R2가, 하기 식(II)으로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
상기 어느 하나의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 m이 1이며, 상기 n이 0인 것이 바람직하다. 상기 어느 하나의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R1이, 수소 원자인 것이 바람직하다. 상기 어느 하나의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 X가 단결합인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 어느 하나의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제4 발명은, 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이기도 하다.
제4 발명은, 섬유화를 수반하는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이기도 하다.
또한, 제4 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함으로써, 섬유화를 수반하는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이기도 하다.
제5 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 암의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
(식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기, 치환기를 가지는 나프틸기, 또는, 하기 식(II), 식(III), 식(IV), 혹은 식(V)으로 표시되는 기이며,
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, R4는, 2가의 옥시기, 또는 카르보닐기를 나타낸다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.)
(식 중, R4는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기를 나타내고, Y는, -NH-기, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.)
R3는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기이며,
X는, 단결합, -CH2-기, 또는 -NH-기이다.)
제5 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 상기 암이, 대장암 또는 전립선암인 경우에 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 어느 하나의 암의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R2가, 하기 식(II)으로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
상기 어느 하나의 암의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 m이 1이며, 상기 n이 0인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 암의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R1이, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 암의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 X가 단결합인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 암의 치료제 또는 예방제는, 다른 암의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 어느 하나의 암의 치료제 또는 예방제는, 다른 암의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제5 발명은, 암의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이기도 하다.
제5 발명은, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이기도 하다.
또한, 제5 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함으로써, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이기도 하다.
제6 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 비만증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
(식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기, 치환기를 가지는 나프틸기, 또는, 하기 식(II), 식(III), 식(IV), 혹은 식(V)으로 표시되는 기이며,
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, R4는, 2가의 옥시기, 또는 카르보닐기를 나타낸다.)
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.)
(식 중, R4는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기를 나타내고, Y는, -NH-기, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.)
R3는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기이며,
X는, 단결합, -CH2-기, 또는 -NH-기이다.)
제6 발명의 비만증 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R2가, 하기 식(II)으로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 m이 1이며, 상기 n이 0인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R1이, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 X가 단결합인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제6 발명은, 비만증의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이기도 하다.
제6 발명은, 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이기도 하다.
또한, 제6 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함으로써, 비만증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이기도 하다.
제1 발명의 신규한 화합물 또는 그의 염은, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 화합물 또는 그 전구체가 되고, 또는, 비알코올성 지방성 간염, 암 등의 치료제, 예방제 또는 그 프로드러그로 되므로, Pin1 저해제의 개발, 또는, 염증성 질환이나 암 등에 사용하는 의약품의 개발에 사용할 수 있는 효과를 나타낸다.
제2 발명의 Pin1 저해제는, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 나타낸다.
제3 발명 의약조성물은, Pin1의 기능 저해를 하나의 작용 기전으로서 질환을 치료 또는 예방하는 효과를 나타낸다.
제4 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 비알코올성 지방성 간염, 염증성 장질환, 폐섬유증 등의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 증상을 경감하고, 또는 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 발증을 예방하는 효과를 얻을 수 있다.
제5 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 암의 증식을 억제하고, 또는 암의 발생을 예방하는 효과를 나타낸다.
제6 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 비만증을 치료하고, 또는 비만증이 되는 것을 예방하는 효과를 나타낸다.
도 1은 NASH 치료 실험에서의 마우스의 간 중량과, 혈중 ALT(GPT)의 농도와, 공복시 혈당의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 (A)는, 마우스의 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 1의 (B)는, 마우스의 혈중 ALT(GPT)의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 1의 (C)는, 마우스의 공복시 혈당의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 (A)∼(C)에 있어서, 막대 그래프는, 각각 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 2는 NASH 치료 실험에 있어서, 마우스의 간장 조직의 절편을 현미경 관찰한 결과를 나타낸 도면을 대신하는 사진이다. 도 2의 (A)는, 통상식(通常食)을 준 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (B)는, HFDT를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (C)는, HFDT와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 NASH 치료 실험에 있어서, 마우스의 간장 조직의 절편을 Aza 염색하여 현미경 관찰한 결과를 나타낸 도면을 대신하는 사진이다. 도 3의 (A)는, 통상식을 준 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (B)는, MCDD를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (C)는, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 4는 암의 치료 실험에서의 제1 종양 및 제2 종양의 체적 변화를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 4의 (A)는, 화합물 투여 개시 시점에서의 제1 종양의 체적을 100으로 하고, 9주일 투여 후의 종양의 체적의 비(%)의 분포를 나타낸 것이며, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, H-163을 투여한 마우스, H-144를 투여한 마우스에서의 사이즈 변화 분포를 박스 플롯(box plot)에 의해 나타낸다. 도 4의 (B)는, 제2 종양의 체적 분포를 나타낸 것이며, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, H-163을 투여한 마우스, H-144를 투여한 마우스에서의 종양 체적의 분포를 박스 플롯에 의해 나타낸다.
도 5는 대장암 모델 마우스를 사용한 치료 실험에 있어서의 대장암 1개당의 종양 면적을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 좌측으로부터, 본 발명의 화합물을 투여하지 않은 대장암 모델 마우스(콘트롤)의 종양 면적의 분포와, H-163을 투여한 대장암 모델 마우스에서의 종양 면적의 분포를, 각각 박스 플롯에 의해 나타낸다.
1. 화합물 또는 그의 염
1-1. 화합물의 구조
본 발명의 화합물은, 하기 식(I)으로 표시되는 화학 구조를 가진다.
식(I) 중, m이 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내지만, m과 n은 0≤m＋n≤2의 관계를 만족시키는 정수이다. 즉, (m, n)의 조합은, (0, 0), (0, 1), (1, 0), (1, 1), (2, 0)의 5종류이다.
본 발명의 화합물은, 나프틸기의 부분과, 그것과 연결된 쇄상(鎖狀) 부분으로 이루어진다. 쇄상 부분은 나프틸기가 임의의 개소에 연결된 구조를 가질 수 있지만, 이들 구조는, 나프틸기의 1번 위치의 개소에 연결된 구조와, 나프틸기의 2번 위치의 개소에 연결한 구조의 2개로 나눌 수 있다. 본 발명의 화합물은, 쇄상 부분이 나프틸기의 2번 위치의 개소에 연결된 경우에는, (m, n)의 5종류의 조합에 기초하여, 하기 식(VI)∼식(X)으로 표시되는 5종류의 화학 구조를 가질 수 있다.
식(VI)은, 식(I)에 있어서, m=0 및 n=0인 경우의 식을 나타낸다.
식(VII)은, 식(I)에 있어서, m=0 및 n=1인 경우의 식을 나타낸다.
식(VIII)은, 식(I)에 있어서, m=1 및 n=0인 경우의 식을 나타낸다.
식(IX)은, 식(I)에 있어서, m=1 및 n=1인 경우의 식을 나타낸다.
식(X)은, 식(I)에 있어서, m=2 및 n=0인 경우의 식을 나타낸다.
본 발명의 화합물로서는, 쇄상 부분이 나프틸기의 2번 위치의 개소에 연결된 상기 식(VI)∼식(X)으로 표시되는 화합물로 하는 것이 바람직하고, 특히, m=1 및 n=0인 식(VIII)으로 표시되는 화합물로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 쇄상 부분이 나프틸기의 1번 위치의 개소에 연결된 경우에는, (m, n)의 5종류의 조합에 기초하여 마찬가지로, 하기 식(XI)∼식(XV)으로 표시되는 5종류의 화학 구조로 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는 식(I)에 있어서, R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이다.
본 발명의 화합물은, R1이 수소 원자이며 카르복실기가 되는 경우에, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가진다. 따라서, R1은, 수소 원자인 것이 바람직하다.
그러나, R1이, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기인 경우에는, 식(I)으로 표시되는 화합물은 R1의 부분에서 에스테르 결합을 형성하게 되게 되므로, 가수분해하여 카르복실기로 변화할 수 있다. 따라서, R1이, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기라도, 본 발명의 화합물을 프로드러그로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식(I)의 R1 등에서 사용되는 「탄화수소기」는, 탄소 원자와 수소 원자로 이루어진 화합물의 기를 의미하고, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소기, 단환식 포화 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 할 수 있고, 탄소수 1 내지 16 개인 것이 바람직하다. 구체예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기 등을 들 수 있다.
여기서, 「알킬기」로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있다. 「알케닐기」로서는, 예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기 등이 있다. 「알키닐기」로서는, 예를 들면, 에티닐기, 프로파르길기, 1-프로피닐기 등이 있다. 「시클로알킬기」로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. 「아릴기」로서는, 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 플루오레닐기, 안트릴기, 비페닐레닐기, 페난트레닐기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기, 페날레닐기, 플루오란세닐기, 피레닐기, 나프타세닐기, 헥사세닐기 등이 있다. 「아랄킬기」로서는, 예를 들면, 벤질기, 스티릴기, 페네틸기 등이 있다.
본 발명에 있어서, 식(I)의 R1 등에서 사용되는 「복소환기」는, 탄소 원자와 탄소 이외의 원자로 이루어지는 환식 화합물의 기를 일컫는다.
「복소환기」로서는, 방향족의 복소환기를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 「복소환기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 1종 또는 2종을 1 내지 4 개 헤테로 원자로서 포함하는, 5 내지 14 원환이며, 단환식 내지 5환식의 복소환기로 할 수 있다. 구체예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 2- 또는 3-티에닐기, 2- 또는 3-퓨릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐기, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴기, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴기, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴기, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴기, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐기, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1H- 또는 2H-테트라졸릴기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5원환기로 할 수 있다. 또한, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, N-옥시드-2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐기, N-옥시드-2-, 4- 또는 5-피리미디닐기, 티오모르폴리닐기, 모르폴리닐기, 피페리디노기, 2-, 3- 또는 4-피페리딜기, 티오피라닐기, 1,4-옥사디닐기, 1,4-티아디닐기, 1,3-티아디닐기, 피페라지닐기, 트리아지닐기, 3- 또는 4-피리다지닐기, 피라지닐기, N-옥시드-3- 또는 4-피리다지닐기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 6원환기로 할 수 있다. 또한, 예를 들면, 인돌릴기, 벤조퓨릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 크산텐일기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 인돌리디닐기, 퀴놀리지닐기, 1,8-나프티리디닐기, 디벤조퓨라닐기, 카르바졸릴기, 아크리디닐기, 페난트리딘일기, 페리미디닐기, 페나지닐기, 크로마닐기, 페노티아지닐기, 페녹사지닐기, 7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 2환식 내지 4환식 축합환기로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식(I)의 R1 등에서 사용되는 「치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기」는, 제1급 아미노기, 제2급 아미노기, 또는 제3급 아미노기이다. 제1급 아미노기는, -NH2기이다. 제2급 아미노기는, 치환기를 1개 가지는 아미노기이며, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 알콕시카르보닐아미노기 등으로 할 수 있다. 또한, 제3급 아미노기는, 동일하거나 또는 상이한 치환기를 2개 가지는 아미노기이며, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 디알킬아미노기, 디아릴아미노기 등으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는 식(I)에 있어서, R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기, 치환기를 가지는 나프틸기, 또는 (II), (III), (IV), 혹은 (V)으로 표시되는 기이다.
본 발명의 화합물에 대해서는, 특히, 나프틸기의 부분과, 카르복시산의 부분과, R2의 부분이, Pin1의 기능을 저해하는 활성에 관여하는 것으로 여겨진다. R2의 부분에 대해서는, 방향환 또는 복소환을 가지는 베리에이션이 넓은 화학 구조로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기」는, 탄소만으로 이루어지는 3개 이상의 환의 축합환을 포함하는 방향족 화합물의 기를 일컫는다.
「3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기」로서는, 3환식의 아릴기로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 「3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 플루오레닐기, 안트릴기, 비페닐레닐기, 인다세닐기, 페난트레닐기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기, 페날레닐기, 플루오란테닐기, 피레닐기, 나프타세닐기, 헥사세닐기 등으로 할 수 있다.
본 발명에서의 「치환기를 가지고 있어도 되는 3 이상의 환의 축합환을 포함하는 아릴기」의 구체적인 화학 구조를 예시하면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같은 기로 할 수 있다.
식(I)에서의 R2는, 치환기를 가지는 나프틸기로 할 수 있지만, 예를 들면, 이들로 한정하는 것은 아니지만, 6-메톡시카르보닐-2-나프틸기, 5-메틸-1-나프틸기 등으로 할 수 있다.
식(I)에서의 R2는, 식(II)으로 표시되는 기로 할 수 있지만, 식(II)의 구조는 하기와 같다.
(식 중, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환기를 나타내고, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 환 A, 환 B 및 환 C는 축합환을 형성한다.)
식(II)에 있어서, 환 B 및 환 C는, 벤젠환으로 하는 것이 바람직하다. 식(II)으로 표시되는 기의 구체적인 화학 구조를 예시하면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같은 기로 할 수 있다.
식(I)에서의 R2는, 식(III)으로 표시되는 기로 할 수 있지만, 식(III)의 구조는 하기와 같다.
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, R4는, 2가의 옥시기, 또는 카르보닐기를 나타낸다.)
식(III)으로 표시되는 기의 구체적인 화학 구조를 예시하면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같은 기로 할 수 있다.
식(I)에서의 R2는, 식(IV)으로 표시되는 기로 할 수 있지만, 식(IV)의 구조는 하기와 같다.
(식 중, 환 D 및 환 E는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.)
식(IV)으로 표시되는 기의 구체적인 화학 구조를 예시하면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같은 기로 할 수 있다.
식(I)에서의 R2는, 식(V)으로 표시되는 기로 할 수 있지만, 식(V)의 구조는 하기와 같다.
(식 중, R4는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기를 나타내고, Y는, -NH-기, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기를 나타낸다.)
식(V)으로 표시되는 기의 구체적인 화학 구조를 예시하면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같은 기로 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는 식(I)에서의 R2로서는, 상기 식(II), 상기 식(III), 또는 상기 식(IV)으로 표시되는 기로 하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R2를, 상기 식(II)으로 표시되는 기로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 나타내는 식(I)에 있어서, R3는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기이다.
R3는, 나프틸기의 1∼8번 위치의 어느 개소에 설치해도 되지만, 본 발명의 화합물의 쇄상 부분이 나프틸기에 연결되는 개소에 대해서는, R3를 설치할 수는 없다. 또한, R3는, 나프틸기에 설치하지 않아도 되고, 치환기를 가지지 않는 나프틸기로 할 수도 있다. R3를 나프틸기에 설치하는 경우에는, 1∼7 개 설치할 수 있지만, 각각 다른 치환기로 해도 되고, 또한, 전부 또는 일부가 동일한 치환기로 해도 된다. R3는, 원자의 수가 1∼10인 치환기로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 나타내는 식(I)에 있어서, X는, 단결합, -CH2-기, 또는 -NH-기이다.
X는, 단결합으로 하는 것이 바람직하다. X가 단결합인 경우에는, 상기 식(I)은, 하기 식(XVI)으로 표시할 수 있다.
(식 중, m, n, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일함.)
본 발명에 있어서 사용되는 「치환기」는, 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 C1-6 알킬기), 시클로알킬기(예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-6 시클로알킬기), 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파르길기 등의 C2-6 알키닐기), 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기 등의 C2-6 알케닐기), 아랄킬기(예를 들면, 벤질기, α-메틸벤질기, 페네틸기 등의 C7-11 아랄킬기), 아릴기(예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등의 C6-10 아릴기 등, 바람직하게는 페닐기), 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시 등의 C1-6 알콕시기), 아릴옥시기(예를 들면, 페녹시 등의 C6-10 아릴옥시기), 알카노일기(예를 들면, 포르밀기나, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등의 C1-6 알킬-카르보닐기), 아릴카르보닐기(예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의 C6-10 아릴-카르보닐기), 알카노일옥시기(예를 들면, 포르밀옥시기나, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기 등의 C1-6 알킬-카르보닐옥시기), 아릴카르보닐옥시기(예를 들면, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기 등의 C6-10 아릴-카르보닐옥시기), 카르복실기, 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐 등의 C1-6 알콕시-카르보닐기), 아랄킬옥시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 등의 C7-11 아랄킬옥시카르보닐기), 카르바모일기, 할로게노알킬기(예를 들면, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등의 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 등의 모노-C1-4 알킬아미노기), 디알킬아미노기(예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 디-C1-4 알킬아미노기), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, 이소프록시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등의 C1-6 알콕시카르보닐아미노기), 환형 아미노기(탄소 원자와 1개의 질소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함해도 되는 3 내지 6 원의 환형 아미노기이며, 예를 들면, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 디하이드로피리딜기, 피리딜기, N-메틸피페라지닐기, N-에틸피페라지닐기 등), 알킬렌디옥시기(예를 들면, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등의 C1-3 알킬렌디옥시기), 하이드록시기, 시아노기, 머캅토기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 술파모일기, 모노알킬술파모일기(예를 들면, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일등의 모노-C1-6 알킬술파모일기), 디알킬술파모일기(예를 들면, N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N,N-디프로필술파모일기, N,N-디부틸술파모일기 등의 디-C1-6 알킬술파모일기), 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등의 C1-6 알킬티오기), 아릴티오기(예를 들면, 페닐티오기, 나프틸티오기 등의 C6-10 아릴티오기), 알킬술피닐기(예를 들면, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 부틸술피닐기 등의 C1-6 알킬술피닐기), 알킬술포닐기(예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 부틸술포닐기 등의 C1-6 알킬술포닐기), 또는 아릴술포닐기(예를 들면, 페닐술포닐기, 나프틸술포닐기 등의 C6-10 아릴술포닐기)이다.
본 발명에 있어서, 「치환기」를 원자의 수가 1∼10인 치환기로 하는 경우에는, 상기한 치환기 중 원자의 수가 1∼10 개인 것으로 하지만, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 아세틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 클로로메틸기, 제1급 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 하이드록시기, 술포기, 메틸티오기 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는」이란, 상기와 같은 치환기를 가지거나, 또는 가지지 않는 것을 의미한다. 치환기를 가지는 경우에는, 2 이상의 치환기를 가질 수 있고, 이들은 동일하거나 또는 상이한 치환기이면 된다. 본 발명의 화합물에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는」 경우에는, 치환기의 수를 0∼3 개로 하는 것이 바람직하다.
1-2. 화합물의 염
본 발명의 화합물의 염으로서는, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 산성 또는 염기성의 아미노산과의 염 등으로 할 수 있다. 식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물이 산성관능기를 가지는 경우에는, 무기염기, 유기염기, 염기성의 아미노산과의 염으로 할 수 있다. 또한, 식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물이, 염기성관능기를 가지는 경우에는, 무기산, 유기산, 산성아미노산과의 염으로 할 수 있다.
무기염기와의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등이 있다. 유기염기와의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 트리메틸아민, 에탄올아민, 시클로헥실아민 등과의 염이 있다. 무기산과의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 염산, 인산 등과의 염이 있다. 유기산과의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산 등과의 염이 있다. 산성아미노산과의 염으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아스파라긴산, 글루타민산과의 염을 들 수 있고, 염기성의 아미노산과의 염으로서는, 예를 들면, 알기닌, 리신과의 염이 있다.
1-3. 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면,
나프틸기를 가지는 아미노산의 유도체를 원료로서, 하기 반응식으로 나타내는 스킴에 의해 합성할 수 있다.
(식 중, m, n, R1, R2, R3, 및 X는, 상기한 것과 동일한 것을 나타내고, Z는, 수산기 또는 염소 원자를 나타낸다.)
상기 스킴에 있어서, (1)의 반응은, R1을 가지는 알코올을, 나프틸기를 가지는 아미노산유도체의 카르복시산과 반응시켜 탈수 축합함으로써, 나프틸기를 가지는 아미노산유도체에 에스테르 결합을 통하여 R1을 연결하는 반응이다. 그리고, (2)의 반응은, R2 및 X를 가지는 카르복시산 또는 산염화물과, (1)의 반응에 의해 생긴 화합물의 아미노기를 반응시켜서 탈수 축합함으로써, 아미드 결합을 통하여 X 및 R2를 연결하는 반응이다.
상기 스킴에 있어서, R1이 H인 화합물을 합성하는 경우에는, (1) 및 (2)의 반응을 행한 후에 가수분해 등에 의해 R1을 탈리(脫離)함으로써, R1이 H인 화합물을 얻을 수 있고, 또한, R1이 수소 원자인 나프틸기를 가지는 아미노산유도체에 직접 R2 및 X를 가지는 카르복시산과 탈수 축합함으로써, (1)의 반응을 행하지 않고, R1이 H인 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, X가 -NH-기인 경우 등, 우레아 결합을 가지는 화합물로 하는 경우에는, 하기 반응식으로 나타내는 스킴에 의해 합성할 수도 있다.
(식 중, m, n, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일한 것을 나타낸다.)
상기 스킴에 있어서, (3)의 반응은, 나프틸기를 가지는 아미노산유도체의 아미노기를, 포스겐과 반응시켜 이소시아나토기로 하는 반응이다. 그리고, (4)의 반응은, (3)의 반응에 의해 생긴 화합물의 이소시아나토기와, R2를 가지는 아미노기를 반응시킴으로써, 우레아 결합을 통하여 R2를 연결시키는 반응이다.
또한, 우레아 결합을 가지는 화합물을 합성하는 경우에는, 하기 반응식에 나타낸 스킴과 같이, 나프틸기를 가지는 아미노산유도체의 아미노기에, R2와 연결한 이소시아나토기를 반응시켜도 된다.
(식 중, m, n, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일한 것을 나타낸다.)
2. Pin1 저해제
Pin1는, 단백질에서의 프롤린의 시스/트랜스 입체 구조 변화를 촉매하는 펩티딜프롤릴시스-트랜스 이성화 효소(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)의 일종이며, 인산화한 세린 또는 트레오닌의 다음에 위치로 하는 프롤린에 특이적으로 작용하여 입체 구조를 변화시키는 효소이다.
본 발명의 Pin1 저해제는, 이 Pin1의 기능을 저해하는 화합물이며, 상기 1-1.에 기재된 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, Pin1 저해제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「Pin1의 기능을 저해한다」는, Pin1의 이성화 효소 활성(이소메라제 활성)을 저해하는 것, 및/ 또는, Pin1이 IRS-1 등의 다른 단백질과 결합 또는 상호 작용하는 활성을 저해하는 것을 의미한다.
본 발명의 Pin1 저해제가 Pin1의 기능을 저해하는 활성은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, AMPK(AMP 활성화 프로테인키나제의 인산화를 지표(指標)로 함으로써(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266을 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수 있다. 또한, 펩티드를 기질로 한 Pin1에 의한 이소메라제 활성을, 흡광도의 변화에 의해 검출함으로써(Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수도 있다. 혹은, 기질이 되는 펩티드와 경합하는 Pin1으로의 결합을 검출함으로써(Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수도 있다.
3. 의약조성물
본 발명의 의약조성물은, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 의약조성물은, Pin1의 기능 저해를 하나의 작용 기전으로 하여 각종 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 화합물 내에 산성의 관능기를 가지는 경우에는, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등으로 할 수 있다. 또한, 화합물 내에 염기성의 관능기를 가지는 경우에는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 염산, 인산, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산 등과의 염으로 할 수 있다.
본 발명의 의약조성물은, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 얻을 수 있고, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 정제(錠劑), 과립제, 캡슐제, 산제(散劑), 액제, 주사제, 좌제, 첩부제, 점안제, 흡입제로 할 수 있다.
본 발명의 의약조성물로 사용하는, 약학적으로 허용되는 담체로서는, 각종 무기 또는 유기 담체 물질을 사용할 수 있다. 의약조성물을, 정제, 과립제 등의 고형제로 하는 경우에는, 부형제(賦形劑), 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 사용할 수 있고, 액제, 주사제 등의 액상(液狀) 제제로 하는 경우에는, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 항산화제, 방부제, 착색제 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
이들로 한정되는 것은 아니지만, 부형제로서는, 예를 들면, 유당, D-만니톨, 전분 등을 사용할 수 있고, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 사용할 수 있고, 결합제로서는, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 붕괴제로서는, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다.
또한, 용제로서는, 예를 들면, 증류수, 알코올, 프로필렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 용해 보조제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올 등을 사용할 수 있고, 현탁화제로서는, 예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산 나트륨 등을 사용할 수 있고, 완충제로서는, 예를 들면, 인산염, 아세트산염 등을 사용할 수 있다.
4. 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제·예방제
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 섬유화를 수반하는 염증성 질환은, 조직의 염증이 계속됨으로써 섬유화를 일으키는 질환이며, 비알코올성 지방성 간염, 염증성 장질환, 및 폐섬유증을 포함한다.
본 발명에 있어서, 「비알코올성 지방성 간염」은, NASH(Non-Alcoholic SteatoHepatitis)로두 불리우며, 간장애를 일으킬 만큼의 알코올 섭취 경력이 없음에도 불구하고, 알코올성 간염과 유사한 지방 침착이 인정되는 비알코올성 지방성 간 질환 중, 중증인 것을 일컫는다. 비알코올성 지방성 간염은, 간세포가 사멸하여 섬유 조직에 의해 치환되는 간경변을 야기하는 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 「염증성 장질환」은, 대장이나 소장의 점막에 만성의 염증이나 궤양을 야기하는 질환의 총칭이다. 염증성 장질환에는, 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis)과 크론병(Crohn's Disease)이, 대표적인 질환으로서 포함된다. 궤양성 대장염은, 대장에 만성적으로 염증이 생겨서 궤양이 생기는 질환이며, 크론병은, 소화관의 전체 부위에 궤양이나 부증 등의 염증성의 병변이 생기는 질환이다. 염증성 장질환에 의해, 장관의 섬유화에 의한 협착을 야기한 경우에는, 수술할 수밖에 없다.
본 발명에 있어서, 「폐섬유증」은, 폐의 조직에 만성적인 염증이 생기고, 염증 조직이 섬유화하여 경화되어, 폐의 팽창·신축이 방해되는 질환이다.
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유함으로써, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 염증성 장질환, 폐섬유증 등의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 증상을 경감하고, 또는 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 발생을 예방하는 효과를 얻을 수 있다. 이러한 약효는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, Pin1의 기능을 저해하는 작용 기전에 기초한 것으로 여겨진다.
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에서 유효성분으로서 함유되는 식(I)으로 표시되는 화합물은, R1, R2 및 R3 등에 있어서, 베리에이션이 넓은 화학 구조로 할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 약제의 흡수성, 분포성, 분해성, 배설 용이성 등이 적합하게 되도록 화학 구조를 변경할 수 있다.
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 비알코올성 지방성 간염, 염증성 장질환, 폐섬유증 등의 섬유화를 수반하는 염증성 질환으로 진단된 환자뿐만 아니라, 이러한 질환일 가능성이 있는 환자나, 이러한 것을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 상기 3.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다.
비알코올성 지방성 간염의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 이들 제형으로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제 등으로서 경구 투여할 수 있다. 또한, 부작용을 경감하기 위해 간장에 직접 작용시키는 관점에서, 주사제로서 튜브 등에 의해 간장에 직접 투여할 수도 있다.
염증성 장질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 이들 제형으로 한정되는 것은 아니지만, 장에 직접 작용시키는 관점에서, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제, 또는 좌제로 하는 것이 바람직하다.
폐섬유증의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 이들 제형으로 한정되는 것은 아니지만, 폐에 직접 작용시키는 관점에서, 흡입제 등으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 이외에, 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 부신피질 스테로이드, 항TNFα항체, 5-ASA(5-아미노살리실산; 메살라진), 오베티콜산(6-에틸-케노데옥시콜산) 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다.
5. 암의 치료제 또는 예방제
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 암의 증식을 억제하고, 또는 암의 발생을 예방하는 효과를 얻을 수 있다. 이러한 약효는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, Pin1의 기능을 저해하는 작용 기전에 기초한 것으로 여겨진다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 대장암, 전립선암, 뇌종양, 후두암, 폐암, 유방암, 식도암, 위암, 십이지장암, 간장암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 고환암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 등에 사용할 수 있다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 대장암 또는 전립선암의 치료제 또는 예방제로서 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제에서 유효성분으로서 함유되는 식(I)으로 표시되는 화합물은, R1, R2 및 R3 등에 있어서, 베리에이션이 넓은 화학 구조로 할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 약제의 흡수성, 분포성, 분해성, 배설 용이성 등이 적합하게 되도록 화학 구조를 변경할 수 있다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 암으로 진단된 환자뿐만 아니라, 암의 가능성이 있는 환자나, 암을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
특히, 대장암을 발증할 우려가 있는 환자에 대하여 예방제로서 투여하는 것이 유효하다. 여기서, 대장암을 발증할 우려가 있는 환자는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 가족성 대장 폴리포시스, 린치 증후군, MUTYH 관련 대장 폴리포시스, 포이츠-제거스(Peutz-Jeghers) 증후군, 청년성 폴리포시스, 코든(Cowden)병, 크론병, 궤양성 대장염, 크론카이트-카나다(Cronkhite-Canada) 증후군 등의 환자가 있다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 상기 3.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 암의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 이리노테칸, 독소루비신, 베바시주맙, 세툭시맙 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 암 치료제 또는 예방제는, 다른 암의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다.
6. 비만증의 치료제 또는 예방제
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 3.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 비만증을 치료하고, 또는 비만증이 되는 것을 예방하는 효과를 얻을 수 있다. 이러한 약효는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, Pin1의 기능을 저해하는 작용 기전에 기초한 것으로 여겨진다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제로 유효성분으로서 함유되는 식(I)으로 표시되는 화합물은, R1, R2 및 R3 등에 있어서, 베리에이션이 넓은 화학 구조로 할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 약제의 흡수성, 분포성, 분해성, 배설 용이성 등이 적합하게 되도록 화학 구조를 변경할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「비만증」은, 내장 혹은 피하에 지방이 과잉으로 축적한 상태가 된 질환이며, 복부 CT 스캔에서의 지방의 면적 등으로부터 진단할 수 있다. 본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 비만증으로 진단된 환자뿐만 아니라, 비만증의 가능성이 있는 환자나, 비만증을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 상기 3.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효성분에 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 세틸리스탯(cetilistat), 올리스탯(orlistat), 로카세린(lorcaserin) 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(화합물의 합성)
(실시예 1-1) 중간체의 합성
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용하는 중간체(H-34, H-47, 및 H-48)를 제조했다.
D-나프틸알라닌(5.0g, 23.2mmol)의 메탄올(100mL) 용액에, 염화티오닐(4.9g, 3.0mL, 41mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 톨루엔을 가하고 수회 감압 하 농축하여 염화티오닐를 제거하여, 하기 구조식으로 표시되는 H-34를 백색 분말로서 얻었다(6.2g, 23.2mmol, 100%).
Figure 112020023702314-pct00043
H-34
H-34 염산염(400mg, 1.4mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, 0℃에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(3mL)을 가하고, 동일 온도에서 트리포스겐(178mg, 0.6mmol)의 디클로로메탄(1mL) 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압 하 농축하고, 하기 구조식으로 표시되는 H-48을 얻었다. 이것을 정제하지 않고, 다음 공정에 사용했다.
H-48
D-나프틸알라닌(3.0g, 13.9mmol), 벤질알코올(22.5g, 21mL, 209mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(4.0g, 20.9mmol)의 벤젠(180mL) 용액을 환류(還流)하고, 공비(共沸)탈수를 행하면서 3일간 교반했다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 3회 세정했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사에 1M 염산을 가하여, 얻어진 분말을 에테르로 현탁하고, 감압 하 여과했다. 고체를 수회 에테르로 세정하고, 하기 구조식으로 표시되는 H-47을 백색 분말로서 얻었다(4.59g, 13.5mmol, 97%).
H-47
(실시예 1-2) H-53의 합성
H-47 염산염(200mg, 0.587mmol)과 6-메톡시카르보닐-2-나프탈렌카르복시산(149mg, 0.646mmol)의 DMF(2mL) 용액에, N-메틸모르폴린(178mg, 0.19mL, 1.76mmol)을 실온에서 가하고, 또한 동일 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(146mg, 0.763mmol)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 3:1), H-53을 백색 분말로서 얻었다(63mg, 0.338mmol, 21%).
H-53에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.45(1H, dd, J=14.2, 5.5 Hz), 3.17(1H, dd, J=14.2, 5.9Hz), 3.99(3H, s), 5.17(1H, d, J=11.9Hz), 5.24-5.31(1H, m), 5.27(1H, d, J=11.9Hz), 6.77(1H, d, J=7.8Hz), 7.17(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.28-7.39(5H, m), 7.43-7.49(2H, m), 7.52(1H, bs), 7.63-7.68(1H, m), 7.71(1H, d, J=8.3Hz), 7.78-7.86(2H, m), 7.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.99(1H, d, J=8.7Hz), 8.10(1H, dd, J=8.7, 1.4Hz), 8.21(1H, s), 8.62(1H, s); HRESIMS calcd for C33H27NO5Na [M＋Na]＋ 540.1787, found 540.1787.
확인된 H-53의 화학 구조는 하기와 같다.
H-53
(실시예 1-3) H-62의 합성
H-53(63mg, 0.122mmol)의 THF(2mL) 용액에 5% Pd/C(50mg)를 가하고, 수소 분위기 하 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 아세트산 에틸로 잔사를 세정한 후 용액을 감압 하 농축하여, H-62를 백색 분말로서 얻었다(48mg, 0.112mmol, 92%).
H-62에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.47(1H, dd, J=13.7, 6.0Hz), 3.58(1H, dd, J=13.7, 5.5Hz), 3.98(3H, s), 5.23(1H, ddd, J=7.3, 6.0, 5.5Hz), 6.86(1H, d, J=7.3Hz), 7.35(1H, d, J=7.7Hz), 7.40-7.48(2H, m), 7.68(1H, bs), 7.70-7.82(5H, m), 7.88(1H, d, J=8.7Hz), 8.03(1H, d, J=8.2Hz), 8.12(1H, bs), 8.54(1H, bs); HRESIMS calcd for C26H21NO5Na [M＋Na]＋ 450.1317, found 450.1317.
확인된 H-62의 화학 구조는 하기와 같다.
H-62
(실시예 1-4) H-85의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)과 9-플루오렌카르복시산(174mg, 0.83mmol)의 DMF(2mL) 용액에, N-메틸모르폴린(229mg, 0.25mL, 2.26mmol)을 실온에서 가하고, 또한 동일 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(188mg, 0.98mmol)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(클로로포름:아세트산 에틸, 20:1), H-85를 담황색 분말로서 얻었다(137mg, 0.325mmol, 43%).
H-85에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.05(1H, dd, J=14.1, 6.4Hz), 3.20(1H, dd, J=14.1, 5.5Hz), 3.65(3H, s), 4.75(1H, s), 4.88(1H, ddd, J=7.8, 6.4, 5.5Hz), 5.70(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.13-7.26(3H, m), 7.34-7.48(5H, m), 7.53-7.60(3H, m), 7.70-7.79(3H, m); HRESIMS calcd for C28H23NO3Na [M＋Na]＋ 444.1576, found 444.1575.
확인된 H-85의 화학 구조는 하기와 같다.
H-85
(실시예 1-5) H-101의 합성
H-85(130mg, 0.31mmol)의 THF(4mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.5mL, 1.5mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 4시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-101을 담황색 분말로서 얻었다(110mg, 0.26mmol, 84%).
H-101에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.23-3.37(2H, m), 4.61(1H, td, J=8.7, 5.0Hz), 6.63(1H, bs), 6.70(1H, d, J=7.4Hz), 6.79(1H, t, J=7.8Hz), 7.20-7.57(7H, m), 7.66(1H, d, J=7.8Hz), 7.70(1H, d, J=7.3Hz), 7.76(1H, s), 7.86(2H, d, J=8.2Hz), 7.92(1H, d, J=7.7Hz), 8.35(1H, d, J=8.7Hz); HRESIMS calcd for C27H21NO4Na [M＋Na]＋ 446.1368, found 446.1365.
확인된 H-101의 화학 구조는 하기와 같다.
H-101
(실시예 1-6) H-91의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)과 9-플루오렌아세트산(202mg, 0.904mmol)의 DMF(2mL) 용액에, N-메틸모르폴린(229mg, 0.25mL, 2.26mmol)을 실온에서 가하고, 또한 동일 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(188mg, 0.98mmol)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 2:1), H-91을 백색 분말로서 얻었다(182mg, 0.418mmol, 56%).
H-91에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.54(1H, dd, J=15.1, 7.3Hz), 2.69(1H, dd, J=15.1, 7.3Hz), 3.23(1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 3.33(1H, dd, J=13.7, 6.0Hz), 3.73(3H, s), 4.49(1H, t, J=7.3Hz), 5.11(1H, ddd, J=7.7, 6.4, 6.0Hz), 5.84(1H, d, J=7.7Hz), 7.09(1H, td, J=7.4, 1.0Hz), 7.21(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.24-7.39 (4H, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.53(1H, s), 7.67-7.84(5H, m); HRESIMS calcd for C29H25NO3Na [M＋Na]＋ 458.1732, found 458.1732.
확인된 H-91의 화학 구조는 하기와 같다.
H-91
(실시예 1-7) H-103의 합성
H-91(174mg, 0.40mmol)의 THF(4mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.2mL, 1.2mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-103을 담황색 결정으로서 얻었다(160mg, 0.38mmol, 95%).
H-103에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 2.49-2.57(2H, m), 3.04(1H, dd, J=13.7, 10.0Hz), 3.28-3.33(1H, m), 4.25(1H, t, J=7.3Hz), 4.76-4.83(1H, m), 6.80(1H, t, J=7.3Hz), 7.14(1H, d, J=7.4Hz), 7.18(1H, t, J=7.3Hz), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.32(1H, t, J=7.3Hz), 7.43-7.51(4H, m), 7.75-7.92(6H, m), 8.46(1H, d, J=8.3Hz); HRESIMS calcd for C28H23NO3Na [M＋Na]＋ 444.1576, found 444.1572.
확인된 H-103의 화학 구조는 하기와 같다.
H-103
(실시예 1-8) H-105의 합성
H-47 염산염(280mg, 0.82mmol)과 9-플루오렌카르복시산(190mg, 0.90mmol)의 DMF(2mL) 용액에, N-메틸모르폴린(332mg, 0.36mL, 3.28mmol)을 실온에서 가하고, 또한 동일 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(204mg, 1.07mmol)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(클로로포름:아세트산 에틸, 10:1), H-105를 백색 결정으로서 얻었다(213mg, 0.429mmol, 52%).
H-105에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.07(1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 3.17(1H, dd, J=13.7, 5.4Hz), 4.74(1H, s), 4.93(1H, ddd, J=7.8, 6.4, 5.4Hz), 5.00(1H, d, J=12.3Hz), 5.08(1H, d, J=12.3Hz), 5.71(1H, d, J=7.8Hz), 6.80(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.09-7.18(5H, m), 7.26-7.52(10H, m), 7.68-7.76(3H, m), 7.80-7.85(1H, m); HRESIMS calcd for C34H27NO3Na [M＋Na]＋ 520.1889, found 520.1887.
확인된 H-105의 화학 구조는 하기와 같다.
H-105
(실시예 1-9) H-109의 합성
H-105(177mg, 0.356mmol)의 THF(5mL) 용액에 5% Pd/C(100mg)를 가하고, 수소 분위기 하 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 아세트산 에틸로 잔사를 세정한 후 용액을 감압 하 농축하여, H-109를 백색 결정으로서 얻었다(142mg, 0.346mmol, 98%).
H-109에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.13(1H, dd, J=13.7, 10.1Hz), 3.37(1H, dd, J=13.7, 4.6Hz), 4.59-4.67(1H, m), 4.78(1H, s), 6.70-6.77(2H, m), 7.20-7.29(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.45(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.49-7.57(2H, m), 7.75(1H, d, J=7.3Hz), 7.78-7.95(5H, m), 8.81(1H, d, J=8.2Hz); HRESIMS calcd for C27H21NO3Na [M＋Na]＋ 430.1419, found 430.1422.
확인된 H-109의 화학 구조는 하기와 같다.
H-109
(실시예 1-10) H-129의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에, 트리에틸아민(183mg, 0.25mL, 1.81mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 디페닐카르바모일클로라이드 (209mg, 0.904mmol)의 디클로로메탄(1mL) 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(클로로포름:아세트산 에틸, 10:1), H-129를 무색 유상(油狀) 물질로서 얻었다(184mg, 0.434mmol, 58%).
H-129에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.14(1H, dd, J=13.8, 6.4Hz), 3.31(1H, dd, J=13.8, 5.5Hz), 3.74(3H, s), 4.84-4.94(2H, m), 7.08-7.22(11H, m), 7.41(1H, s), 7.45-7.52(2H, m), 7.68-7.72(1H, m), 7.74(1H, d, J=8.7Hz), 7.80-7.85(1H, m); HRESIMS calcd for C27H24N2O3Na [M＋Na]＋ 447.1685, found 447.1687.
확인된 H-129의 화학 구조는 하기와 같다.
H-129
(실시예 1-11) H-161의 합성
H-129(154mg, 0.363mmol)의 THF(4mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.6mL, 1.57mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-161을 아몰퍼스로서 얻었다(145mg, 0.354mmol, 97%).
H-161에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.14(1H, dd, J=14.2, 8.7Hz), 3.39(1H, dd, J=14.2, 5.1Hz), 4.78(1H, ddd, J=8.7, 6.8, 5.1Hz), 4.89(1H, d, J=6.8Hz), 7.00-7.06(4H, m), 7.09-7.16(6H, m), 7.23(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.41(1H, s), 7.48-7.54(2H, m), 7.67-7.73(1H, m), 7.76(1H, d, J=8.7Hz), 7.82-7.87(1H, m); HRESIMS calcd for C26H22N2O3Na [M＋Na]＋ 433.1528, found 433.1525.
확인된 H-161의 화학 구조는 하기와 같다.
H-161
(실시예 1-12) H-138의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)과 2-나프탈렌아세트산(168mg, 0.904mmol)의 DMF(2mL) 용액에, N-메틸모르폴린(305mg, 0.33mL, 3.0mmol)을 실온에서 가하고, 또한 동일 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(188mg, 0.98mmol)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(클로로포름:아세트산 에틸, 10:1), H-138을 백색 결정으로서 얻었다(174mg, 0.438mmol, 58%).
H-138에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.13(1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 3.22(1H, dd, J=13.7, 5.5Hz), 3.67(1H, d, J=15.6Hz), 3.71(3H, s), 3.72(1H, d, J=15.6Hz), 4.96(1H, ddd, J=7.8, 6.4, 5.5Hz), 5.89(1H, d, J=7.8Hz), 6.95(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.26(1H, s), 7.36-7.53 (6H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.74(3H, m), 7.78-7.84(1H, m); HRESIMS calcd for C26H23NO2Na [M＋Na]＋ 420.1576, found 420.1577.
확인된 H-138의 화학 구조는 하기와 같다.
H-138
(실시예 1-13) H-158의 합성
H-138(152mg, 0.383mmol)의 THF(4mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.5mL, 1.53mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-158을 백색 아몰퍼스로서 얻었다(139mg, 0.363mmol, 95%).
H-158에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.05(1H, dd, J=13.7, 10.0Hz), 3.25(1H, dd, J=13.7, 4.6Hz), 3.53(1H, d, J=14.2Hz), 3.60(1H, d, J=14.2Hz), 4.56(1H, ddd, J=10.0, 8.2, 4.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.3Hz), 7.36(1H, d, J=8.2Hz), 7.39-7.49 (4H, m), 7.56(1H, s), 7.58-7.65(2H, m), 7.68(1H, s), 7.70-7.86 (4H, m), 8.51(1H, d, J=8.2Hz); HRESIMS calcd for C25H21NO3Na [M＋Na]＋ 406.1419, found 406.1422.
확인된 H-158의 화학 구조는 하기와 같다.
H-158
(실시예 1-14) H-143의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에, 트리에틸아민(183mg, 0.25mL, 1.81mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 10H-페녹사진-10-카르보닐클로라이드(221mg, 0.904mmol)를 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 4:1), H-143을 황색 유상 물질로서 얻었다(167mg, 0.381mmol, 51%).
H-143에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.23(1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 3.34(1H, dd, J=13.7, 5.9Hz), 3.75(3H, s), 4.88(1H, ddd, J=7.3, 6.4, 5.9Hz), 5.79(1H, d, J=7.3Hz), 6.84(2H, td, J=6.9, 2.3Hz), 7.01-7.10(4H, m), 7.21(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.28(2H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 7.45-7.53(3H, m), 7.70-7.86(3H, m); HRESIMS calcd for C27H22N2O4Na [M＋Na]＋ 461.1477, found 461.1473.
확인된 H-143의 화학 구조는 하기와 같다.
H-143
(실시예 1-15) H-162의 합성
H-143(141mg, 0.322mmol)의 THF(4mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.3mL, 1.3mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-162를 아몰퍼스로서 얻었다(133mg, 0.314mmol, 97%).
H-162에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.24(1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 3.40(1H, dd, J=14.2, 5.5Hz), 4.87(1H, ddd, J=6.8, 7.3, 5.5Hz), 5.72(1H, d, J=6.8Hz), 6.84(2H, td, J=6.8, 2.3Hz), 7.01-7.08(4H, m), 7.19(1H, dd, J=7.3, 1.2Hz), 7.28(2H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.70-7.85(3H, m); HRESIMS calcd for C26H20N2O4Na [M＋Na]＋ 447.1321, found 447.1320.
확인된 H-162의 화학 구조는 하기와 같다.
H-162
(실시예 1-16) H-144의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에, 트리에틸아민(183mg, 0.25mL, 1.81mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 9H-카르바졸-9-카르보닐클로라이드(207mg, 0.904mmol)를 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 4:1), H-144를 백색 결정으로서 얻었다(210mg, 0.381mmol, 66%).
H-144에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.45(1H, dd, J=14.2, 6.5Hz), 3.61(1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 3.86(3H, s), 5.19(1H, ddd, J=7.4, 6.5, 5.4Hz), 6.24(1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.31(4H, m), 7.34(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.45-7.51(2H, m), 7.69(1H, s), 7.71-7.79(3H, m), 7.80-7.86(2H, m), 7.95-7.99(2H, m); HRESIMS calcd for C27H22N2O3Na [M＋Na]＋ 445.1528, found 445.1530.
확인된 H-144의 화학 구조는 하기와 같다.
H-144
(실시예 1-17) H-163의 합성
H-144(177mg, 0.42mmol)의 THF(5mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.7mL, 1.7mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-163을 황색 결정으로서 얻었다(158mg, 0.386mmol, 92%).
H-163에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.28(1H, dd, J=13.7, 11.4Hz), 3.51(1H, dd, J=13.7, 4.5Hz), 4.80(1H, ddd, J=11.4, 8.2, 4.5Hz), 7.17(2H, t, J=7.4Hz), 7.24(2H, t, J=7.4Hz), 7.46-7.55(4H, m), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.86-7.96(4H, m), 8.09(2H, d, J=7.7Hz), 8.72(1H, d, J=8.2Hz); HRESIMS calcd for C26H20N2O3Na [M＋Na]＋ 431.1372, found 431.1369.
확인된 H-163의 화학 구조는 하기와 같다.
H-163
(실시예 1-18) H-156의 합성
H-34 염산염(300mg, 1.13mmol)과 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르보닐클로라이드(346mg, 1.36mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에, 트리에틸아민(366mg, 0.50mL, 3.62mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 6:1∼1:1), H-156을 아몰퍼스로서 얻었다(310mg, 0.692mmol, 61%).
H-156에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.10(1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 3.23(1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 3.69(3H, s), 4.72(1H, d, J=7.3Hz), 4.78(1H, ddd, J=7.3, 6.4, 5.4Hz), 6.75(1H, d, J=11.9Hz), 6.86(1H, d, J=11.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.39(9H, m), 7.45-7.54(2H, m), 7.68-7.74(2H, m), 7.80-7.85(1H, m); HRESIMS calcd for C29H24N2O3Na [M＋Na]＋ 471.1685, found 471.1685.
확인된 H-156의 화학 구조는 하기와 같다.
H-156
(실시예 1-19) H-164의 합성
H-156(295mg, 0.659mmol)의 THF(6mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 2.6mL, 2.6mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-164를 백색 결정으로서 얻었다(242mg, 0.558mmol, 85%).
H-164에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.06(1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 3.34(1H, bd, J=14.2Hz), 4.51-4.60(2H, m), 6.57(1H, bs), 6.78(1H, d, J=11.5Hz), 6.97-7.37(10H, m), 7.50-7.59(2H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.84-7.91(1H, m); HRESIMS calcd for C28H22N2O3Na [M＋Na]＋ 457.1528, found 457.1528.
확인된 H-164의 화학 구조는 하기와 같다.
H-164
(실시예 1-20) H-178의 합성
H-164(146mg, 0.336mmol)의 THF(6mL) 용액에 5% Pd/C(100mg)를 가하고, 수소 분위기 하 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 아세트산 에틸로 잔사를 세정한 후 용액을 감압 하 농축하여, H-178을 아몰퍼스로서 얻었다(138mg, 0.316mmol, 94%).
H-178에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.40-3.30(4H, m), 3.07(1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 3.39(1H, dd, J=14.2, 5.0Hz), 4.69(1H, ddd, J=9.2, 6.4, 5.0Hz), 4.82(1H, d, J=6.4Hz), 6.86-7.25(9H, m), 7.35(1H, s), 7.47-7.75(2H, m), 7.65-7.72(1H, m), 7.75(1H, d, J=8.2Hz), 7.81-7.86(1H, m); HRESIMS calcd for C28H24N2O3Na [M＋Na]＋ 459.1685, found 459.1684.
확인된 H-178의 화학 구조는 하기와 같다.
H-178
(실시예 1-21) H-287의 합성
H-48(200mg, 0.784mmol)과 o-페녹시아닐린(160mg, 0.863mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 실온에서 8시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고 1M 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 3:1), H-287을 아몰퍼스로서 얻었다(228mg, 0.518mmol, 66%).
H-287에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.12(1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 3.21(1H, dd, J=14.2, 5.9Hz), 3.65(3H, s), 4.89(1H, ddd, J=7.8, 6.4, 5.9Hz), 5.45(1H, d, J=7.8Hz), 6.78(1H, dd, J=7.8, 1.4Hz), 6.90(1H, td, J=8.2, 1.8Hz), 6.93-7.04 (4H, m), 7.10(1H, t, J=7.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.28-7.34(2H, m), 7.40-7.46(2H, m), 7.52(1H, bs), 7.68-7.73(2H, m), 7.74-7.80(1H, m), 8.04(1H, dd, J=8.3, 1.4Hz); HRESIMS calcd for C27H24N2O4Na [M＋Na]＋ 463.1634, found 463.1631.
확인된 H-287의 화학 구조는 하기와 같다.
H-287
(실시예 1-22) H-334의 합성
H-287(187mg, 0.43mmol)의 THF(5mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.7mL, 1.7mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-334를 백색 결정으로서 얻었다(150mg, 0.35mmol, 82%).
H-334에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6) δ 3.06(1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 3.21(1H, dd, J=14.2, 5.1Hz), 4.55(1H, ddd, J=7.7, 7.3, 5.1Hz), 6.77(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 6.86(1H, td, J=7.7, 1.8Hz), 6.94-6.99(2H, m), 7.02(1H, td, J=8.1, 1.4Hz), 7.12(1H, t, J=7.3Hz), 7.23(1H, d, J=7.7Hz), 7.31-7.41(3H, m), 7.41-7.49(2H, m), 7.67(1H, bs), 7.75-7.88(3H, m), 8.18(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 8.41(1H, bs); HRESIMS calcd for C26H22N2O4Na [M＋Na]＋ 449.1477, found 449.1475.
확인된 H-334의 화학 구조는 하기와 같다.
H-334
(실시예 1-23) H-291의 합성
H-48(200mg, 0.784mmol)과 4-아미노벤조페논(170mg, 0.863mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 실온에서 18시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 2:1), H-291을 황색 유상 물질로서 얻었다(300mg, 0.664mmol, 85%).
H-291에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.08(1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 3.22(1H, dd, J=14.2, 5.5Hz), 3.65(3H, s), 4.92(1H, ddd, J=7.8, 6.8, 5.5Hz), 6.40(1H, d, J=7.8Hz), 6.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.74(14H, m), 8.32(1H, bs); HRESIMS calcd for C28H24N2O4Na [M＋Na]＋ 475.1634, found 475.1631.
확인된 H-291의 화학 구조는 하기와 같다.
H-291
(실시예 1-24) H-341의 합성
H-291 (263mg, 0.58mmol)의 THF(5mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 2.3mL, 2.3mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-341을 황색 아몰퍼스로서 얻었다(194mg, 0.443mmol, 76%).
H-341에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.18(1H, dd, J=13.7, 7.3Hz), 3.30(1H, dd, J=13.7, 5.0Hz), 4.63(1H, ddd, J=7.8, 7.3, 5.0Hz), 6.58-6.65(3H, m), 7.38-7.70(11H, m), 7.73(1H, bs), 7.79-7.89(3H, m), 9.20(1H, bs); HRESIMS calcd for C27H22N2O4Na [M＋Na]＋ 461.1477, found 461.1474.
확인된 H-341의 화학 구조는 하기와 같다.
H-341
(실시예 1-25) H-521의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)과 9-카르바졸아세트산 (205mg, 0.91mmol)의 DMF(2mL) 용액에, N-메틸모르폴린(306mg, 0.33mL, 3.02mmol)을 실온에서 가하고, 또한 동일 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(217mg, 1.13mmol)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 5:1∼1:1), H-521을 백색 분말로서 얻었다(187mg, 0.429mmol, 57%).
H-521에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.96(1H, dd, J=14.2, 7.4Hz), 3.16(1H, dd, J=14.2, 5.5Hz), 3.63(3H, s), 4.81(1H, d, J=17.8Hz), 4.88(1H, d, J=17.8Hz), 4.89-4.96(1H, m), 5.95(1H, d, J=8.2Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.12(1H, bs), 7.16(2H, d, J=7.8Hz), 7.23(2H, t, J=7.3Hz), 7.32(2H, t, J=7.3Hz), 7.42-7.52 (4H, m), 7.71-7.76(1H, m), 8.03(2H, d, J=7.8Hz); HRESIMS calcd for C28H24N2O3Na [M＋Na]＋ 459.1685, found 459.1682.
확인된 H-521의 화학 구조는 하기와 같다.
H-521
(실시예 1-26) H-536의 합성
H-521(100mg, 0.229mmol)의 THF(4mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 0.69mL, 0.69mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 5시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-536을 담황색 결정으로서 얻었다(85mg, 0.201mmol, 87%).
H-536에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.08(1H, dd, J=13.7, 7.4Hz), 3.26-3.32(1H, m), 4.54-4.63(1H, m), 4.92(1H, d, J=16.9Hz), 5.05(1H, d, J=16.9Hz), 7.11(2H, td, J=7.3, 0.9Hz), 7.16(2H, td, J=6.8, 1.3Hz), 7.24(2H, d, J=7.8Hz), 7.42(1H, dd, J=8.7, 1.4Hz), 7.48-7.55(2H, m), 7.77(1H, s), 7.82-7.87(2H, m), 7.89-7.93(1H, m), 8.07(2H, d, J=7.3Hz), 8.76(1H, bs); HRESIMS calcd for C27H22N2O3Na [M＋Na]＋ 445.1528, found 445.1525.
확인된 H-536의 화학 구조는 하기와 같다.
H-536
(비교예 1-1) 비교예가 되는 화합물(H-65)의 합성
본 발명의 화합물에 대한 비교예가 되는 화합물(H-65)을 제조했다.
D-나프틸알라닌(200mg, 0.93mmol)의 수산화 나트륨 수용액(45mg NaOH/0.5mL) 용액에, 0℃에서 Z-Cl(239mg, 0.20mL, 1.4mmol)을 가하고, 또한 동일 온도에서 수산화 나트륨 수용액(45mg NaOH/0.5mL) 용액을 가하고, 동일 온도에서 5시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 에테르와 헥산의 혼합액으로 현탁하고, 흡인 여과한 후 고체를 헥산으로 세정하여, H-65를 백색 결정으로서 얻었다(200mg, 0.573mmol, 62%).
H-65에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 2.99(1H, dd, J=14.2, 10.5Hz), 3.23(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 4.26-4.33(1H, m), 4.93(2H, s), 7.17-7.26(5H, m), 7.41-7.51(3H, m), 7.69-7.89(5H, m), 7.45(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.49-7.57(2H, m), 7.75(1H, d, J=7.3Hz), 7.78-7.95(5H, m), 8.81(1H, d, J=8.2Hz); HRESIMS calcd for C21H19NO4Na [M＋Na]＋ 372.1212, found 372.1212.
확인된 H-65의 화학 구조는 하기와 같다.
H-65
[실시예 2]
(Pin1을 저해하는 활성의 평가)
실시예 1에서 합성한 화합물이 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 평가하기 위하여, 본 발명자들이 이전에 개발한 방법(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266)을 따라, Pin1에 의해 인산화가 억제되는 것이 밝혀져 있는 AMPK(AMP 활성 프로테인키나제의 인산화의 정도를 지표로 하여, 세포를 사용한 어세이를 행하였다.
간결하게 설명하면, 콜라겐 코팅된 24well 플레이트에 293T세포를 파종했다. 48시간 후에 실시예에서 합성한 각 화합물(100μM)을 첨가하고, 30분 인큐베이터 내에서 정치(靜置)했다. 그 후, 10mM 2-DG를 첨가하고, 1시간 후에 머캅토에탄올과 SDS를 포함하는 버퍼로 샘플을 회수했다.
통상적인 방법에 따라 SDS-PAGE, 블로팅을 행한 후, 3% BSA로 1시간 블록킹을 행하였다. 그 후, 1차 항체로서 pAMPK antibody(Cell signaling 1: 2000, Can get signal solution1: Toyobo로 희석), 2차 항체로서 HRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1: 4000, Can get signal solution2: Toyobo로 희석)와 각각, 상온(常溫)에서 1시간 반응시켜, 검출했다.
Pin1의 기능을 저해하는 활성은, 공지의 Pin1 저해제인 C1에 의한 저해의 정도와 비교함으로써, 하기와 같이 평가했다.
(＋＋＋): C1보다 강하게 AMPK의 인산화를 촉진한다.
(＋＋): C1과 동일한 정도 AMPK의 인산화를 촉진한다.
(＋): AMPK의 인산화는 촉진하지만, C1보다 약하다.
(-): AMPK 인산화의 촉진이 거의 인정되지 않는다.
실시예 1에서 합성한 화합물의 일부에 대하여, 상기한 방법에 의해 평가를 행한 결과는 하기와 같다.
(＋＋＋): H-103(실시예 1-7), H-109(실시예 1-9), H-178(실시예 1-20), H-334(실시예 1-22)
(＋＋): H-101(실시예 1-5), H-161(실시예 1-11), H-158(실시예 1-13), H-162(실시예 1-15), H-163(실시예 1-17), H-341(실시예 1-24)
(＋): H-62(실시예 1-3), H-164(실시예 1-19), H-521(실시예 1-25), H-536(실시예 1-26)
(-): H-105(실시예 1-8), H-65(비교예 1-1)
H-53, H-91, H-129, H-138, H-143, H-144, H-156, 및 H-291의 활성에 대해서는 미측정이지만, 이들은 각각, H-62, H-103, H-161, H-158, H-162, H-163, H-164, 및 H-341의 카르복시산에 메틸기 또는 벤질기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물로 될 수 있다.
또한, H-85의 활성에 대해서는 미측정이지만, 이것은 H-109의 카르복시산에메틸기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물로 될 수 있다.
H-105에 대해서는, 세포 실험에서는 Pin1 저해 활성이 없는 결과였지만, H-109의 카르복시산에 벤질기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물로 될 수 있다.
결과를 표에 정리하면, 하기와 같다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[실시예 3]
(NASH 치료 실험)
(실시예 3-1)
본 발명의 화합물에 의한 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 치료 효과를 시험하기 위하여, NASH의 모델 마우스에 의한 동물 실험을 행하였다.
NASH의 모델 마우스(이하, 「NASH 마우스」라고 함)은, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 트랜스 지방산 함유 고지방식(HFDT)을 8주일 주는 것에 의해 제작했다. 8주일의 HFDT의 섭취 기간 중에, 본 발명의 화합물(H-163 또는 H-144)을 2.5mg/Kg/day로 주 3회 복강내 투여한 군과, 본 발명의 화합물(H-163 또는 H-144)을 5.0mg/Kg/day로 주 3회 경구 투여한 군과, 공지의 Pin1 저해제인 Juglone을 2.5mg/Kg/day로 주 3회 복강내 투여한 군과, Juglone을 5.0mg/Kg/day로 주 3회 경구 투여한 군과, 아무것도 투여하지 않은 군으로 나누어서 동물 실험을 행하였다. 또한, 콘트롤 마우스로 하기 위하여, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 통상식을 8주일 주었다.
이들 마우스의 간 중량의 변화와, 혈중 ALT(GPT)의 농도와, 공복시 혈당을 측정한 결과를, 각각, 도 1의 (A)∼(C)에 나타내었다.
도 1의 (A)는, 마우스의 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 간 중량의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (A)에 나타낸 바와 같이, NASH 마우스에서는, 간장에 지방이 축적되어 간 중량이 증가하였지만, 본 발명의 화합물(H-163 및 H-144)을 투여한 경우에는, 간 중량의 증가가 현저하게 억제되었다. 또한, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스는, 간 중량의 증가가 현저하게 억제되었지만, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스는, 8주일 이내에 모두 사망했다. Juglone는 특이성이 낮은 Pin1 저해제이므로, 중증의 부작용이 생긴 것으로 여겨진다.
도 1의 (B)는, 혈중 ALT(GPT)의 농도(IU/ml)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 혈중 ALT의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (B)에 나타낸 바와 같이, Pin1 저해제를 제공하지 않은 NASH 마우스에서는, 간장의 염증을 나타내는 ALT의 수치가 상승하였지만, 본 발명의 화합물(H-163 및 H-144)을 투여한 경우에는, ALT의 수치가 감소하고, 간장의 염증 억제가 관찰되었다.
도 1의 (C)는, 공복시 혈당의 농도(mg/dl)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 공복시 혈당의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (C)에 나타낸 바와 같이, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스는, 8주일 이내에 모두 사망하고, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스는, 사망하지는 않았지만 혈당값의 이상(異常) 상승이 관찰되었다. 한편, 본 발명의 화합물(H-163 및 H-144)을 투여한 NASH 마우스에서는, 공복시 혈당의 큰 이상은 관찰되지 않았다. Juglone은 특이성이 낮은 Pin1 저해제이므로, 중증의 부작용이 생기며, 이에 비해, 본 발명의 화합물은 부작용이 현저하게 작은 것이 확인되었다.
(실시예 3-2)
다음으로, 통상식을 준 콘트롤 마우스, HFDT를 준 NASH 마우스, HFDT와 H-163을 준 NASH 마우스에 대하여, 간장 조직의 절편을 현미경 관찰한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2의 (A)는, 통상식을 준 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (B)는, HFDT를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (C)는, HFDT와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 2의 (A)에 나타낸 바와 같이, 콘트롤 마우스에서는 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되지 않았지만, 도 2의 (B)에 나타낸 바와 같이, HFDT를 준 NASH 마우스에서는, 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되었다. 그러나, 도 2의 (C)에 나타낸 바와 같이, NASH 마우스라도, H-163을 투여함으로써 지방의 축적이 현저하게 억제되었다.
(실시예 3-3)
다음으로, NASH 마우스로서, 메티오닌·콜린 결핍식(MCDD)을 제공하는 것에 의해 간장에 지방을 축적시킨 NASH 마우스를 제작하고, 동물 실험을 행하였다.
NASH 마우스는, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 메티오닌·콜린 결핍식(MCDD)을 8주일 제공하는 것에 의해 제작했다. 8주일의 MCDD의 섭취 기간 중에, 본 발명의 화합물(H-163)을 2.5mg/kg/day로 주 3회 복강내 투여한 군과, 아무 것도 투여하지 않는 군으로 나누어서 동물 실험을 행하였다. 또한, 콘트롤 마우스로 만들 기 위하여, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 통상의 식사를 8주일 제공하였다.
이들 마우스의 간장 조직의 절편을 Aza 염색하여 현미경 관찰한 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3의 (A)는, 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (B)는, MCDD를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (C)는, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 3의 (A)에 나타낸 바와 같이, 콘트롤 마우스에서는 간장 조직에 지방의 축적은 관찰되지 않았지만, 도 3의 (B)에 나타낸 바와 같이, MCDD를 준 NASH 마우스에서는, 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되었다. 또한, 도 3의 (C)에 나타낸 바와 같이, NASH 마우스라도, H-163을 투여함으로써 지방의 축적이 현저하게 억제되었다. 그리고, 도 3의 (B)에 나타낸 바와 같이, H-163을 투여하지 않은 경우에는, 간장 조직의 섬유화가 Aza 염색에 의해 관찰되었다(백색 화살표의 끝에 나타내는 착색된 부분). 한편, 도 3의 (C)에 나타낸 바와 같이, H-163을 투여한 경우에는, 간장 조직의 섬유화가 현저하게 억제되어 있었다.
[실시예 4]
(암의 치료 실험)
(실시예 4-1)
본 발명의 화합물에 의한 암의 치료 효과를 시험하기 위하여, 암 세포를 이식한 마우스를 사용한 동물 실험을 행하였다.
누드마우스(BALB/c-slc-nu/nu mice)에 매트리겔를 사용하여, 제1 종양(DU145 세포)을 등부(back portion) 중앙의 상부에 이식했다.
계속하여, 5주일 후, 제2 종양(DU145 세포)을, 등부 좌우의 중앙부 근처에 이식했다.
제1 종양이 계측 가능하게 된 6주째(이 시점에서 제2 종양은 매우 작고 측정 불가능한 사이즈)로부터, 본 발명의 화합물인 H-163 또는 H-144를, 2.5mg/kg/day로 주 5일, 복강내 투여를 9주일 계속했다. 콘트롤 마우스로서, 화합물을 투여하지 않는 군을 준비했다.
9주일 후의 제1 종양 및 제2 종양의 체적 변화를 측정한 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4의 (A)는, 화합물 투여 개시 시점에서의 제1 종양의 체적을 100으로 하고, 9주일 투여 후의 종양의 체적의 비(%)의 분포를 나타낸 것이며, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, H-163을 투여한 마우스, H-144를 투여한 마우스에서의 사이즈 변화 분포를 박스 플롯에 의해 나타낸다.
도 4의 (A)에 나타낸 바와 같이, H-163 또는 H-144를 투여한 마우스는, 콘트롤 마우스와 비교하여, 종양 사이즈의 증식이 억제되어 있었다.
도 4의 (B)는, 제2 종양의 체적 분포를 나타낸 것이며, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, H-163을 투여한 마우스, H-144를 투여한 마우스에서의 종양 체적의 분포를 박스 플롯에 의해 나타낸다. 제2 종양에 대해서는, 화합물 투여 개시 시점에서의 종양 체적이 극히 작아 측정할 수 없으므로, 비가 아닌 체적(mm3)으로 나타내고 있다.
도 4의 (B)에 나타낸 바와 같이, H-163 또는 H-141을 투여한 마우스는, 콘트롤 마우스와 비교하여, 종양 사이즈의 증식이 억제되어 있었다.
(실시예 4-2)
동물 실험용 마우스에 대하여, 아족시메탄(AOM) 12mg/kg의 복강내 투여를 첫날에 행하고, 그 후 6일째로부터, 5일간의 덱스트란 황산 나트륨(DSS) 3% 경구투여와 16일간의 DSS 무투여 기간을 4코스 반복하여, 대장의 염증에 의해 암이 발생한 대장암 모델 마우스를 작성했다. 본 발명의 화합물(H-163)을 투여하는 군과, 본 발명의 화합물을 투여하지 않은 군(콘트롤)을 준비하고, 본 발명의 화합물(H-163)을 투여하는 군에는, 6일째로부터 1.25mg/kg/day로 주 3회 경구투여를 계속했다.
첫날로부터 89일 경과 후, 대장암 모델 마우스를 해부하고, 발생한 대장암의 수와 대장암 1개당의 종양 면적(종양 면적 총계/종양 개수)을 측정했다.
도 5는, 개체마다의 대장암 1개당의 종양 면적의 분포를 나타낸 그래프이며, 좌측으로부터, 본 발명의 화합물을 투여하지 않은 대장암 모델 마우스(콘트롤), H-163을 투여한 대장암 모델 마우스에서의 종양 면적의 분포를 박스 플롯에 의해 나타낸다.
어느 군에도 대장암이 발생하고, 그 개수에는 유의한 차이는 관찰되지 않았지만, 도 5에 나타낸 바와 같이, H-163을 투여한 대장암 모델 마우스에서는, 콘트롤의 대장암 모델 마우스와 비교하여, 종양의 면적 축소가 확인되어, 특히 중앙값에 있어서 큰 차가 인정되었다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물 또는 그의 염, Pin1 저해제, 의약조성물, 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제, 암의 치료제 또는 예방제, 및 비만증의 치료제 또는 예방제는, 모두 의약 산업에 있어서 유용하다.

Claims (26)

  1. 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:

    (상기 식(I) 중에서, m은 1이고, n은 0이며,
    R1은, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 1종 또는 2종을 1 내지 4 개 헤테로 원자로서 포함하는 5 내지 14 원환、제1급 아미노기, 제2급 아미노기, 또는 제3급 아미노기이며,
    R2는,
    , , , , , , 또는 이고,
    R3는, 나프틸기에 연결된, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼7 개의 치환기이며,
    X는 단결합, -CH2-기 또는 -NH-기임).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 수소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X가 단결합인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 섬유화를 수반하는 염증성(炎症性) 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항이 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 조합하여 이루어지는, 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  6. 섬유화를 수반하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물..
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암이 대장암 또는 전립선암인, 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물..
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 암의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효성분을 조합하여 이루어지는, 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  10. 암의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

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