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KR102736604B1 - 폐암의 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법 - Google Patents

폐암의 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법 Download PDF

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Abstract

폐암의 검출용 키트 또는 디바이스, 및 검출 방법을 제공한다. 피험체의 검체 중의 miRNA와 특이적 결합 가능한 핵산을 포함하는 폐암 검출용 키트 또는 디바이스, 및 그 miRNA를 in vitro에서 측정하는 것을 포함하는 폐암을 검출하는 방법.

Description

폐암의 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법{KIT OR DEVICE FOR DETECTING LUNG CANCER, AND LUNG CANCER DETECTION METHOD}
본 발명은 피험체에 있어서 폐암으로의 이환의 유무의 검사를 위해서 사용되는 특정의 miRNA와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 폐암의 검출용 키트 또는 디바이스, 및 상기 핵산을 이용하여 상기 miRNA의 발현량을 측정하는 것을 포함하는 폐암의 검출 방법에 관한 것이다.
폐는 호흡에 의해서 신체 내에 산소를 받아들이고, 이산화탄소를 배출하는 중요한 역할을 하고 있다. 입이나 코로부터 받아들여진 공기는 기관, 기관지를 통해 좌우로 나뉘어서 왼쪽 폐, 오른쪽 폐에 들어가고, 보다 미세한 관을 통해서 폐 내 전체에 퍼져서 최종적으로는 폐포에 있어서 산소가 혈액으로 받아들여지고, 이산화탄소가 배출된다(비특허문헌 1).
국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 간타이사쿠조호센터가 개시하는 2012년의 일본국 내에 있어서의 부위별의 암의 통계에 따르면, 폐암 이환자수는 107,241명, 즉 남성에서는 10명에 1명, 여성에서는 22명에 1명이 폐암으로 이환되게 되고, 이환자수가 제 3위인 암 부위이다. 또한, 여성보다 남성쪽이 2배 가까이 이환될 가능성이 높다. 폐암에 의한 사망자수는 남녀 합쳐서 71,518명에 달하고, 사망자수가 제1위인 암 부위이다. 또한, 미국의 2014년의 추정 폐암 이환자수는 224,210명에 달하고, 그 중 약 159,260명이 사망하게 된다(비특허문헌 1).
폐암은 조직형이 복수종이며, 약 15%를 차지하는 소세포 폐암에 대해 나머지의 조직형을 비소세포 폐암이라고 부른다. 비소세포 폐암은 또한, 선암, 편평 상피암, 대세포암의 3가지로 크게 분류된다. 이들 조직형은 발생 부위, 진행 형식과 속도, 증상 등이 크게 달라지기 때문에 치료법도 달라진다.
폐암의 진행도는 종양의 퍼짐(T0, is, 1~4), 림프절 전이(N0~3), 원격 전이(M0, M1)의 정도에 따라서 스테이지 0~4로 분류된다. 특히, 종양의 퍼짐에 대해서는 T1은 종양의 최대 지름이 3㎝ 이하인 것, T2는 3㎝를 초과하거나 7㎝ 이하인 것, T3은 7㎝를 초과하거나 인접 부위에 침윤이 확인되는 것, T4는 크기에 관계없이 더 넓은 인접 부위에 침윤이 미치는 것을 나타낸다.
폐암의 생존률은 진행도에 따라 다르다. 비특허문헌 1에 의하면, 비소세포 폐암의 5년 상대 생존률은 스테이지 1에서는 45~49%, 스테이지 2에서는 30~31%, 스테이지 3에서는 5~14%, 스테이지 4에서는 1%라고 보고되어 있다. 따라서, 폐암을 조기 단계에서 발견하여 치료할 수 있다면 생존률의 향상에 크게 기여된다.
폐암의 치료는 절제 수술, 방사선 치료, 항암제 치료를 중심으로 행해진다. 특히, 조기의 폐암에서는 수술이 적응 가능해져서 완치될 가능성이 높다(비특허문헌 1). 또한, 조기의 폐암이라면 치료 선택지가 몇 가지 존재하고, 예를 들면 흉강경하 수술, 체간부 정위방사선 치료(SBRT), 광선 역학적 치료, 레이저 치료, 및 체내에서 방사선을 조사하는 소선원 치료 등, 환자에게 부담이 적은 치료도 적용할 수 있는 가능성이 있다(비특허문헌 1).
비특허문헌 1에 기재되어 있는 바와 같이, 폐암의 검사에는 기왕력 조사나 신체 검사에 추가하여 가장 보급되어 있는 것이 흉부 X선 검사이다. 흉부 X선 검사에서 의심이 있는 소견이 나온 경우에는 보다 정밀한 CT 검사, MRI 검사, PET 검사 등의 화상 진단을 실시한다. 또한, 검체를 이용한 검사로서 객담 세포진, 흉수 검사, 병변에 바늘을 찔러서 세포나 조직을 채취하여 현미경으로 조사하는 병리 검사가 있다. 또한, 폐암 검출을 위한 종양 마커로서는 CEA나 CYFRA21-1이 알려져 있다.
연구 단계이기는 하지만, 특허문헌 1~2에 나타내는 바와 같이 혈액을 비롯한 생체 샘플 중의 마이크로RNA(miRNA)의 발현량, 또는 miRNA의 발현량과 다른 단백질 마커의 발현량을 조합함으로써 폐암을 검출한다고 하는 보고가 있다.
특허문헌 1에는 혈청 중의 miR-19b(miR-19b-3p) 등을 이용하여 폐암이나 그 밖의 폐질환을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
특허문헌 2에는 혈청이나 혈장 중의 miR-1268이나 miR-1228을 이용하여 폐암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
특허문헌 3에는 혈액 세포 중의 miR-1307 등을 이용해서 폐암을 검출하는 방법이 나타내어져 있다.
일본 특허 공표 2013-502931호 공보 국제 공개 제2011/146937호 미국 특허 출원 제13/376281호 명세서
American Cancer Society 「Lung Cancer(Non-Small Cell)」, 2013년 감수, p. 2~7, 37~56 Sobin, L. 외, 「TNM Classification of Malignant Tumours 제7판」, 2010년, p. 129-134 Okamura, K. 외, Lung Cancer, 2013년, 제80(1)권, p. 45-9
본 발명의 과제는 신규한 폐암 종양 마커를 발견하고, 상기 마커에 특이적으로 결합 가능한 핵산을 이용하여 폐암을 효과적으로 검출할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 폐암의 검사로서는 흉부 X선 검사가 보급되어 있지만 폐암에 의한 사망자수는 해마다 증가 추세에 있고, 암 부위별 사망자수가 제 1위인 것으로부터도 X선 검사가 폐암을 억제하고 있다고는 반드시 말할 수 없다. 또한, CT 검사나 MRI 검사는 고성능으로 폐암을 검출하는 것이 가능하지만, 특수한 장치가 필요하며, 검사 비용도 고가이기 때문에 1차 검사로서 널리 보급하기에는 부적합하다.
폐암 검출을 위한 혈중 종양 마커에는, 예를 들면 CEA나 CYFRA21-1 등이 알려져 있지만(비특허문헌 3), 그 유용성은 확립되어 있지 않아 미국암협회의 폐암의 가이드에는 이들 마커에 관한 기재는 없다(비특허문헌 1). 비특허문헌 3에 의하면, 이들 혈중 종양 마커의 일반적인 폐암 검출 감도는 CEA는 69%, CYFRA21-1에서는 43%라고 보고되어 있다. 또한, CEA, CYFRA21-1 등의 종양 마커는 폐암 이외의 이유로도 상승하는 경우가 있기 때문에 폐암의 유무를 판정하는 것은 가능하지 않다고 언급되어 있다. 다른 암을 잘못해서 폐암으로 진단해 버리면, 적절한 치료의 기회를 놓치거나 잘못된 의료를 적용함으로써 환자에게 불필요한 경제적, 체력적 부담을 강요하게된다.
또한, 연구 단계이기는 하지만 혈액을 비롯한 생체 샘플 중의 마이크로RNA(miRNA)의 발현량을 이용하여 폐암을 판별한다고 하는 보고가 하기와 같이 있지만, 실용화에 이르고 있지 않다.
특허문헌 1에는 혈청 중의 miR-19b(miR-19b-3p) 등을 이용해서 폐암이나 그 밖의 폐질환을 검출하는 방법이 나타내어져 있다. 그러나, 음성 대상으로서 이용된 건상체의 검체수는 십수 증례로 적기 때문에, 피검자 간의 차에 대한 마커의 보편성이 담보되어 있다고는 말하기 곤란하여 폐암을 검출하는 방법으로서 신뢰성이 낮다.
특허문헌 2에는 혈청이나 혈장 중의 miR-1268이나 miR-1228을 이용하여 폐암을 검출하는 방법이 나타내어져 있지만, 폐암 이외의 암으로서는 중피종 3증례밖에 확인되고 있지 않아 폐암 이외의 암도 검출해 버리는 위양성이 높은 마커일 가능성을 배제할 수 없다.
특허문헌 3에는 혈액 세포 중의 혈액 세포 중의 miR-1307 등을 이용해서 폐암을 검출하는 방법이 나타내어져 있지만, 하나의 증례군을 이용하여 얻어진 마커를 독립된 별도의 증례군에서 검증하고 있지 않기 때문에 폐암을 검증하는 방법으로서 신뢰성이 낮다.
이와 같이, 폐암의 검출에 있어서 기존의 종양 마커는 그 성능이 낮지만, 또한 연구 단계의 마커에 대해서는 성능이나 검출의 방법이 구체적으로 나타내어져 있지 않기 때문에, 이들을 이용한 경우에는 건상체를 폐암 환자라고 검출함에 따른 불필요한 추가 검사의 실시나, 폐암 환자를 간과함에 따른 치료 기회의 손실이 발생될 가능성이 있다. 또한, 수십 개~수백 개로 이루어지는 miRNA를 측정하는 것은 검사 비용을 증대시키기 때문에 건강 진단과 같은 대규모의 스크리닝에는 사용하기 곤란하다. 또한, 종양 마커를 측정하기 위해서 폐 조직을 채취하는 것은 환자에 미치는 침습성이 높아 바람직하지 않기 때문에 저침습에 채용할 수 있는 혈액으로부터의 검출이 가능하고, 폐암 환자를 폐암 환자로, 건상체를 건상체로 옳게 판별할 수 있는 정밀도가 높은 폐암 마커가 요구되고 있다. 특히, 폐암은 조기에 발견하면 수술 적응의 가능성이 커서 생존률을 대폭 향상시킬 수 있다. 또한, 조기 폐암은 복수의 치료 선택지가 존재하고, 흉강경하 수술이나 체간부 정위방사선 치료 등, 환자에게 부담이 적은 치료에도 적응할 수 있는 가능성이 있기 때문에 진행도가 낮은 폐암에서도 검출할 수 있는 감도의 높은 폐암 마커가 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토의 결과, 저침습에 채취할 수 있는 혈액으로부터 폐암의 검출 마커에 사용 가능한 복수개의 유전자를 발견하고, 이것에 특이적으로 결합 가능한 핵산을 사용함으로써 폐암을 유의하게 검출할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
<발명의 개요>
즉, 본 발명은 이하의 특징을 있는다.
(1) 폐암 마커인 miR-6768-5p, miR-6836-3p, miR-6782-5p, miR-3663-3p, miR-1908-3p, miR-6726-5p, miR-4258, miR-1343-3p, miR-4516, miR-6875-5p, miR-4651, miR-6825-5p, miR-6840-3p, miR-6780b-5p, miR-6749-5p, miR-8063, miR-6784-5p, miR-3679-5p, miR-3184-5p, miR-663b, miR-6880-5p, miR-1908-5p, miR-92a-2-5p, miR-7975, miR-7110-5p, miR-6842-5p, miR-6857-5p, miR-5572, miR-3197, miR-6131, miR-6889-5p, miR-4454, miR-1199-5p, miR-1247-3p, miR-6800-5p, miR-6872-3p, miR-4649-5p, miR-6791-5p, miR-4433b-3p, miR-3135b, miR-128-2-5p, miR-4675, miR-4472, miR-6785-5p, miR-6741-5p, miR-7977, miR-3665, miR-128-1-5p, miR-4286, miR-6765-3p, miR-4632-5p, miR-365a-5p, miR-6088, miR-6816-5p, miR-6885-5p, miR-711, miR-6765-5p, miR-3180, miR-4442, miR-4792, miR-6721-5p, miR-6798-5p, miR-3162-5p, miR-6126, miR-4758-5p, miR-2392, miR-486-3p, miR-6727-5p, miR-4728-5p, miR-6746-5p, miR-4270, miR-3940-5p, miR-4725-3p, miR-7108-5p, miR-3656, miR-6879-5p, miR-6738-5p, miR-1260a, miR-4446-3p, miR-3131, miR-4463, miR-3185, miR-6870-5p, miR-6779-5p, miR-1273g-3p, miR-8059, miR-4697-5p, miR-4674, miR-4433-3p, miR-4257, miR-1915-5p, miR-4417, miR-1343-5p, miR-6781-5p, miR-4695-5p, miR-1237-5p, miR-6775-5p, miR-7845-5p, miR-4746-3p, miR-7641, miR-7847-3p, miR-6806-5p, miR-4467, miR-4726-5p, miR-4648, miR-6089, miR-1260b, miR-4532, miR-5195-3p, miR-3188, miR-6848-5p, miR-1233-5p, miR-6717-5p, miR-3195, miR-6757-5p, miR-8072, miR-4745-5p, miR-6511a-5p, miR-6776-5p, miR-371a-5p, miR-1227-5p, miR-7150, miR-1915-3p, miR-187-5p, miR-614, miR-1225-5p, miR-451a, miR-939-5p, miR-223-3p, miR-125a-3p, miR-92b-5p, miR-22-3p, miR-6073, miR-6845-5p, miR-6769b-5p, miR-4665-3p, miR-1913, miR-1228-3p, miR-940, miR-296-3p, miR-4690-5p, miR-548q, miR-663a, miR-1249, miR-1202, miR-7113-3p, miR-1225-3p, miR-4783-3p, miR-4448 및 miR-4534로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 폐암의 검출용 키트.
(2)(1)에 있어서,
miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-6782-5p가 hsa-miR-6782-5p이고, miR-3663-3p가 hsa-miR-3663-3p이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-6825-5p가 hsa-miR-6825-5p이고, miR-6840-3p가 hsa-miR-6840-3p이고, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-6749-5p가 hsa-miR-6749-5p이고, miR-8063이 hsa-miR-8063이고, miR-6784-5p가 hsa-miR-6784-5p이고, miR-3679-5p가 hsa-miR-3679-5p이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-7110-5p가 hsa-miR-7110-5p이고, miR-6842-5p가 hsa-miR-6842-5p이고, miR-6857-5p가 hsa-miR-6857-5p이고, miR-5572가 hsa-miR-5572이고, miR-3197이 hsa-miR-3197이고, miR-6131이 hsa-miR-6131이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-1199-5p가 hsa-miR-1199-5p이고, miR-1247-3p가 hsa-miR-1247-3p이고, miR-6800-5p가 hsa-miR-6800-5p이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-128-2-5p가 hsa-miR-128-2-5p이고, miR-4675가 hsa-miR-4675이고, miR-4472가 hsa-miR-4472이고, miR-6785-5p가 hsa-miR-6785-5p이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-3665가 hsa-miR-3665이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-4632-5p가 hsa-miR-4632-5p이고, miR-365a-5p가 hsa-miR-365a-5p이고, miR-6088이 hsa-miR-6088이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-6885-5p가 hsa-miR-6885-5p이고, miR-711이 hsa-miR-711이고, miR-6765-5p가 hsa-miR-6765-5p이고, miR-3180이 hsa-miR-3180이고, miR-4442가 hsa-miR-4442이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-6721-5p가 hsa-miR-6721-5p이고, miR-6798-5p가 hsa-miR-6798-5p이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-6126이 hsa-miR-6126이고, miR-4758-5p가 hsa-miR-4758-5p이고, miR-2392가 hsa-miR-2392이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-6727-5p가 hsa-miR-6727-5p이고, miR-4728-5p가 hsa-miR-4728-5p이고, miR-6746-5p가 hsa-miR-6746-5p이고, miR-4270이 hsa-miR-4270이고, miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이고, miR-4725-3p가 hsa-miR-4725-3p이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-6879-5p가 hsa-miR-6879-5p이고, miR-6738-5p가 hsa-miR-6738-5p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, miR-4463이 hsa-miR-4463이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-6870-5p가 hsa-miR-6870-5p이고, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-8059가 hsa-miR-8059이고, miR-4697-5p가 hsa-miR-4697-5p이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-4257이 hsa-miR-4257이고, miR-1915-5p가 hsa-miR-1915-5p이고, miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-1343-5p가 hsa-miR-1343-5p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-4695-5p가 hsa-miR-4695-5p이고, miR-1237-5p가 hsa-miR-1237-5p이고, miR-6775-5p가 hsa-miR-6775-5p이고, miR-7845-5p가 hsa-miR-7845-5p이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-4726-5p가 hsa-miR-4726-5p이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, miR-6089가 hsa-miR-6089이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-4532가 hsa-miR-4532이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-6848-5p가 hsa-miR-6848-5p이고, miR-1233-5p가 hsa-miR-1233-5p이고, miR-6717-5p가 hsa-miR-6717-5p이고, miR-3195가 hsa-miR-3195이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4745-5p가 hsa-miR-4745-5p이고, miR-6511a-5p가 hsa-miR-6511a-5p이고, miR-6776-5p가 hsa-miR-6776-5p이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-7150이 hsa-miR-7150이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-614가 hsa-miR-614이고, miR-1225-5p가 hsa-miR-1225-5p이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-939-5p가 hsa-miR-939-5p이고, miR-223-3p가 hsa-miR-223-3p이고, miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-22-3p가 hsa-miR-22-3p이고, miR-6073이 hsa-miR-6073이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-1913이 hsa-miR-1913이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-296-3p가 hsa-miR-296-3p이고, miR-4690-5p가 hsa-miR-4690-5p이고, miR-548q가 hsa-miR-548q이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-1249가 hsa-miR-1249이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-1225-3p가 hsa-miR-1225-3p이고, miR-4783-3p가 hsa-miR-4783-3p이고, miR-4448이 hsa-miR-4448이고, 그리고 miR-4534가 hsa-miR-4534인 키트.
(3)(1) 또는 (2)에 있어서,
상기 핵산이 하기 (a)~(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(4)(1) 내지 (3) 항 중 어느 하나에 있어서,
상기 키트가 다른 폐암 마커인 miR-19b-3p, miR-1228-5p 및 miR-1307-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 키트.
(5)(4)에 있어서,
miR-19b-3p가 hsa-miR-19b-3p이고, miR-1228-5p가 hsa-miR-1228-5p이고, 그리고 miR-1307-3p가 hsa-miR-1307-3p인 키트.
(6)(4) 또는 (5)에 있어서,
상기 핵산이 하기 (f)~(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(7)(1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서,
상기 키트가 다른 폐암 마커인 miR-4271, miR-642b-3p, miR-6075, miR-6125, miR-887-3p, miR-6851-5p, miR-6763-5p, miR-3928-3p, miR-4443, miR-3648, miR-149-3p, miR-4689, miR-4763-3p, miR-6729-5p, miR-3196, miR-8069, miR-1268a, miR-4739, miR-1268b, miR-5698, miR-6752-5p, miR-4507, miR-564, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6087, miR-4731-5p, miR-615-5p, miR-760, miR-6891-5p, miR-6887-5p, miR-4525, miR-1914-3p, miR-619-5p, miR-5001-5p, miR-6722-3p, miR-3621, miR-4298, miR-675-5p 및 miR-4655-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 키트.
(8)(7)에 있어서,
miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-642b-3p가 hsa-miR-642b-3p이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-887-3p가 hsa-miR-887-3p이고, miR-6851-5p가 hsa-miR-6851-5p이고, miR-6763-5p가 hsa-miR-6763-5p이고, miR-3928-3p가 hsa-miR-3928-3p이고, miR-4443이 hsa-miR-4443이고, miR-3648이 hsa-miR-3648이고, miR-149-3p가 hsa-miR-149-3p이고, miR-4689가 hsa-miR-4689이고, miR-4763-3p가 hsa-miR-4763-3p이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-3196이 hsa-miR-3196이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-1268a가 hsa-miR-1268a이고, miR-4739가 hsa-miR-4739이고, miR-1268b가 hsa-miR-1268b이고, miR-5698이 hsa-miR-5698이고, miR-6752-5p가 hsa-miR-6752-5p이고, miR-4507이 hsa-miR-4507이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-6087이 hsa-miR-6087이고, miR-4731-5p가 hsa-miR-4731-5p이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-6891-5p가 hsa-miR-6891-5p이고, miR-6887-5p가 hsa-miR-6887-5p이고, miR-4525가 hsa-miR-4525이고, miR-1914-3p가 hsa-miR-1914-3p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-5001-5p가 hsa-miR-5001-5p이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-3621이 hsa-miR-3621이고, miR-4298이 hsa-miR-4298이고, miR-675-5p가 hsa-miR-675-5p이고, 그리고 miR-4655-5p가 hsa-miR-4655-5p인 키트.
(9)(7) 또는 (8)에 있어서,
상기 핵산이 하기 (k)~(o)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(k) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)~(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(10)(1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서,
상기 키트가 (1) 또는 (2)에 기재된 모든 폐암 마커로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 적어도 2개 이상의 핵산을 포함하는 키트.
(11) 폐암 마커인 miR-6768-5p, miR-6836-3p, miR-6782-5p, miR-3663-3p, miR-1908-3p, miR-6726-5p, miR-4258, miR-1343-3p, miR-4516, miR-6875-5p, miR-4651, miR-6825-5p, miR-6840-3p, miR-6780b-5p, miR-6749-5p, miR-8063, miR-6784-5p, miR-3679-5p, miR-3184-5p, miR-663b, miR-6880-5p, miR-1908-5p, miR-92a-2-5p, miR-7975, miR-7110-5p, miR-6842-5p, miR-6857-5p, miR-5572, miR-3197, miR-6131, miR-6889-5p, miR-4454, miR-1199-5p, miR-1247-3p, miR-6800-5p, miR-6872-3p, miR-4649-5p, miR-6791-5p, miR-4433b-3p, miR-3135b, miR-128-2-5p, miR-4675, miR-4472, miR-6785-5p, miR-6741-5p, miR-7977, miR-3665, miR-128-1-5p, miR-4286, miR-6765-3p, miR-4632-5p, miR-365a-5p, miR-6088, miR-6816-5p, miR-6885-5p, miR-711, miR-6765-5p, miR-3180, miR-4442, miR-4792, miR-6721-5p, miR-6798-5p, miR-3162-5p, miR-6126, miR-4758-5p, miR-2392, miR-486-3p, miR-6727-5p, miR-4728-5p, miR-6746-5p, miR-4270, miR-3940-5p, miR-4725-3p, miR-7108-5p, miR-3656, miR-6879-5p, miR-6738-5p, miR-1260a, miR-4446-3p, miR-3131, miR-4463, miR-3185, miR-6870-5p, miR-6779-5p, miR-1273g-3p, miR-8059, miR-4697-5p, miR-4674, miR-4433-3p, miR-4257, miR-1915-5p, miR-4417, miR-1343-5p, miR-6781-5p, miR-4695-5p, miR-1237-5p, miR-6775-5p, miR-7845-5p, miR-4746-3p, miR-7641, miR-7847-3p, miR-6806-5p, miR-4467, miR-4726-5p, miR-4648, miR-6089, miR-1260b, miR-4532, miR-5195-3p, miR-3188, miR-6848-5p, miR-1233-5p, miR-6717-5p, miR-3195, miR-6757-5p, miR-8072, miR-4745-5p, miR-6511a-5p, miR-6776-5p, miR-371a-5p, miR-1227-5p, miR-7150, miR-1915-3p, miR-187-5p, miR-614, miR-1225-5p, miR-451a, miR-939-5p, miR-223-3p, miR-125a-3p, miR-92b-5p, miR-22-3p, miR-6073, miR-6845-5p, miR-6769b-5p, miR-4665-3p, miR-1913, miR-1228-3p, miR-940, miR-296-3p, miR-4690-5p, miR-548q, miR-663a, miR-1249, miR-1202, miR-7113-3p, miR-1225-3p, miR-4783-3p, miR-4448 및 miR-4534로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 폐암의 검출용 디바이스.
(12)(11)에 있어서,
miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-6782-5p가 hsa-miR-6782-5p이고, miR-3663-3p가 hsa-miR-3663-3p이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-6825-5p가 hsa-miR-6825-5p이고, miR-6840-3p가 hsa-miR-6840-3p이고, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-6749-5p가 hsa-miR-6749-5p이고, miR-8063이 hsa-miR-8063이고, miR-6784-5p가 hsa-miR-6784-5p이고, miR-3679-5p가 hsa-miR-3679-5p이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-7110-5p가 hsa-miR-7110-5p이고, miR-6842-5p가 hsa-miR-6842-5p이고, miR-6857-5p가 hsa-miR-6857-5p이고, miR-5572가 hsa-miR-5572이고, miR-3197이 hsa-miR-3197이고, miR-6131이 hsa-miR-6131이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-1199-5p가 hsa-miR-1199-5p이고, miR-1247-3p가 hsa-miR-1247-3p이고, miR-6800-5p가 hsa-miR-6800-5p이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-128-2-5p가 hsa-miR-128-2-5p이고, miR-4675가 hsa-miR-4675이고, miR-4472가 hsa-miR-4472이고, miR-6785-5p가 hsa-miR-6785-5p이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-3665가 hsa-miR-3665이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-4632-5p가 hsa-miR-4632-5p이고, miR-365a-5p가 hsa-miR-365a-5p이고, miR-6088이 hsa-miR-6088이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-6885-5p가 hsa-miR-6885-5p이고, miR-711이 hsa-miR-711이고, miR-6765-5p가 hsa-miR-6765-5p이고, miR-3180이 hsa-miR-3180이고, miR-4442가 hsa-miR-4442이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-6721-5p가 hsa-miR-6721-5p이고, miR-6798-5p가 hsa-miR-6798-5p이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-6126이 hsa-miR-6126이고, miR-4758-5p가 hsa-miR-4758-5p이고, miR-2392가 hsa-miR-2392이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-6727-5p가 hsa-miR-6727-5p이고, miR-4728-5p가 hsa-miR-4728-5p이고, miR-6746-5p가 hsa-miR-6746-5p이고, miR-4270이 hsa-miR-4270이고, miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이고, miR-4725-3p가 hsa-miR-4725-3p이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-6879-5p가 hsa-miR-6879-5p이고, miR-6738-5p가 hsa-miR-6738-5p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, miR-4463이 hsa-miR-4463이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-6870-5p가 hsa-miR-6870-5p이고, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-8059가 hsa-miR-8059이고, miR-4697-5p가 hsa-miR-4697-5p이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-4257이 hsa-miR-4257이고, miR-1915-5p가 hsa-miR-1915-5p이고, miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-1343-5p가 hsa-miR-1343-5p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-4695-5p가 hsa-miR-4695-5p이고, miR-1237-5p가 hsa-miR-1237-5p이고, miR-6775-5p가 hsa-miR-6775-5p이고, miR-7845-5p가 hsa-miR-7845-5p이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-4726-5p가 hsa-miR-4726-5p이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, miR-6089가 hsa-miR-6089이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-4532가 hsa-miR-4532이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-6848-5p가 hsa-miR-6848-5p이고, miR-1233-5p가 hsa-miR-1233-5p이고, miR-6717-5p가 hsa-miR-6717-5p이고, miR-3195가 hsa-miR-3195이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4745-5p가 hsa-miR-4745-5p이고, miR-6511a-5p가 hsa-miR-6511a-5p이고, miR-6776-5p가 hsa-miR-6776-5p이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-7150이 hsa-miR-7150이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-614가 hsa-miR-614이고, miR-1225-5p가 hsa-miR-1225-5p이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-939-5p가 hsa-miR-939-5p이고, miR-223-3p가 hsa-miR-223-3p이고, miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-22-3p가 hsa-miR-22-3p이고, miR-6073이 hsa-miR-6073이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-1913이 hsa-miR-1913이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-296-3p가 hsa-miR-296-3p이고, miR-4690-5p가 hsa-miR-4690-5p이고, miR-548q가 hsa-miR-548q이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-1249가 hsa-miR-1249이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-1225-3p가 hsa-miR-1225-3p이고, miR-4783-3p가 hsa-miR-4783-3p이고, miR-4448이 hsa-miR-4448이고, 그리고 miR-4534가 hsa-miR-4534인 디바이스.
(13)(11) 또는 (12)에 있어서,
상기 핵산이 하기 (a)~(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(14)(11) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서,
상기 디바이스가 다른 폐암 마커인 miR-19b-3p, miR-1228-5p 및 miR-1307-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 디바이스.
(15)(14)에 있어서,
miR-19b-3p가 hsa-miR-19b-3p이고, miR-1228-5p가 hsa-miR-1228-5p이고, 그리고 miR-1307-3p가 hsa-miR-1307-3p인 디바이스.
(16)(14) 또는 (15)에 있어서,
상기 핵산이 하기 (f)~(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(17)(11) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서,
상기 디바이스가 다른 폐암 마커인 miR-4271, miR-642b-3p, miR-6075, miR-6125, miR-887-3p, miR-6851-5p, miR-6763-5p, miR-3928-3p, miR-4443, miR-3648, miR-149-3p, miR-4689, miR-4763-3p, miR-6729-5p, miR-3196, miR-8069, miR-1268a, miR-4739, miR-1268b, miR-5698, miR-6752-5p, miR-4507, miR-564, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6087, miR-4731-5p, miR-615-5p, miR-760, miR-6891-5p, miR-6887-5p, miR-4525, miR-1914-3p, miR-619-5p, miR-5001-5p, miR-6722-3p, miR-3621, miR-4298, miR-675-5p 및 miR-4655-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 디바이스.
(18)(17)에 있어서,
miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-642b-3p가 hsa-miR-642b-3p이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-887-3p가 hsa-miR-887-3p이고, miR-6851-5p가 hsa-miR-6851-5p이고, miR-6763-5p가 hsa-miR-6763-5p이고, miR-3928-3p가 hsa-miR-3928-3p이고, miR-4443이 hsa-miR-4443이고, miR-3648이 hsa-miR-3648이고, miR-149-3p가 hsa-miR-149-3p이고, miR-4689가 hsa-miR-4689이고, miR-4763-3p가 hsa-miR-4763-3p이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-3196이 hsa-miR-3196이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-1268a가 hsa-miR-1268a이고, miR-4739가 hsa-miR-4739이고, miR-1268b가 hsa-miR-1268b이고, miR-5698이 hsa-miR-5698이고, miR-6752-5p가 hsa-miR-6752-5p이고, miR-4507이 hsa-miR-4507이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-6087이 hsa-miR-6087이고, miR-4731-5p가 hsa-miR-4731-5p이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-6891-5p가 hsa-miR-6891-5p이고, miR-6887-5p가 hsa-miR-6887-5p이고, miR-4525가 hsa-miR-4525이고, miR-1914-3p가 hsa-miR-1914-3p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-5001-5p가 hsa-miR-5001-5p이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-3621이 hsa-miR-3621이고, miR-4298이 hsa-miR-4298이고, miR-675-5p가 hsa-miR-675-5p이고, 그리고 miR-4655-5p가 hsa-miR-4655-5p인 디바이스.
(19)(17) 또는 (18)에 있어서,
상기 핵산이 하기 (k)~(o)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(k) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)~(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(20)(11) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서,
상기 디바이스가 하이브리디제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 디바이스.
(21)(20)에 있어서,
상기 하이브리디제이션 기술이 핵산 어레이 기술인 디바이스.
(22)(11) 내지 (21) 중 어느 하나에 있어서,
상기 디바이스가 (11) 또는 (12)에 기재된 모든 폐암 마커에서 선택되는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 적어도 2개 이상의 핵산을 포함하는 디바이스.
(23)(1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 키트 또는 (11) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 디바이스를 이용하여 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그 측정된 발현량과 마찬가지로 측정된 건상체의 대조 발현량을 이용하여 피험체가 폐암으로 이환되어 있는 것, 또는 폐암으로 이환되어 있지 않은 것을 in vitro에서 평가하는 것을 포함하는 폐암의 검출 방법.
(24)(23)에 있어서,
상기 피험체가 인간인 방법.
(25)(23) 또는 (24)에 있어서,
상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 방법.
<용어의 정의>
본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.
뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, DNA, RNA 등의 약호에 의한 표시는 「염기서열 또는 아미노산 서열을 포함하는 명세서 등의 작성을 위한 가이드 라인」(일본 특허청 편) 및 당기술분야에 있어서의 관용에 따르는 것으로 한다.
본 명세서에 있어서 「폴리뉴클레오티드」란 RNA, DNA, 및 RNA/DNA(키메라) 중 어느 것이나 포함하는 핵산에 대하여 사용된다. 또한, 상기 DNA에는 cDNA, 게놈 DNA, 및 합성 DNA 중 어느 것이나 포함된다. 또한, 상기 RNA에는 total RNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, 비코딩(non-coding) RNA, 및 합성 RNA 중 어느 것이나 포함된다. 본 명세서에 있어서 「합성 DNA」 및 「합성 RNA」는 소정의 염기서열(천연형 서열 또는 비천연형 서열 중 어느 것이라도 좋다.)에 의거해서, 예를 들면 자동 핵산 합성기를 이용하여 인공적으로 제작된 DNA 및 RNA를 말한다. 본 명세서에 있어서 「비천연형 서열」은 광의의 의미로 이용하는 것을 의도하고 있으며, 천연형 서열과 다른, 예를 들면 1 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실, 삽입, 및/또는 첨가를 포함하는 서열(즉, 변이서열), 1 이상의 수식 뉴클레오티드를 포함하는 서열(즉, 수식서열) 등을 포함한다. 또한, 본 명세서에서는 폴리뉴클레오티드는 핵산과 호환적으로 사용된다.
본 명세서에 있어서 「단편」이란 폴리뉴클레오티드의 연속된 부분의 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드이며 15 염기 이상, 바람직하게는 17 염기 이상, 보다 바람직하게는 19 염기 이상의 길이를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「유전자」란 RNA 및 2본쇄 DNA뿐 아니라, 그것을 구성하는 정쇄(또는 센스쇄) 또는 상보쇄(또는 안티센스쇄) 등의 각 1본쇄의 DNA를 포함하는 것을 의미하여 이용된다. 또한, 그 길이에 따라서 특별히 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 명세서에 있어서 「유전자」는 특별히 언급하지 않는 한 인간 게놈 DNA를 포함하는 2본쇄 DNA, 1본쇄 DNA(정쇄), cDNA를 포함하는 상기 정쇄와 상보적인 서열을 갖는 1본쇄 DNA(상보쇄), 마이크로RNA(miRNA) 및 이것들의 단편, 및 전사 산물 중 어느 것이나 포함한다. 또한, 상기 「유전자」는 특정의 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 「유전자」뿐만 아니라, 이것들에 의해서 코딩되는 RNA와 생물학적 기능이 동일한 RNA, 예를 들면 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자 다형 등의 변이체, 및 유도체를 코딩하는 「핵산」을 포함한다. 이러한 동족체, 변이체, 또는 유도체를 코딩하는 「핵산」으로서는, 구체적으로는 후에 기재된 스트린젠트한 조건 하에서 서열번호 1~618 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열의 상보서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「핵산」을 예시할 수 있다. 또한, 「유전자」는 기능 영역의 다름을 따지는 것이 아니라, 예를 들면 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손, 또는 인트론을 포함할 수 있다. 또한, 「유전자」는 세포에 포함되어 있어도 좋고, 세포 밖으로 방출되어서 단독으로 존재하고 있어도 좋고, 또한 엑소좀이라고 불리는 소포에 내포된 상태로 되어 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「엑소좀」이란 세포로부터 분비되는 지질 이중막에 포함된 소포이다. 엑소좀은 다포 엔도좀으로부터 유래하고, 세포 밖 환경으로 방출될 때에 RNA, DNA 등의 「유전자」나 단백질 등의 생체 물질을 내부에 포함하는 경우가 있다. 엑소좀은 혈액, 혈청, 혈장, 림프액 등의 체액에 포함되는 것이 알려져 있다. 또한, 「엑소좀」은 일반적으로 「엑소좀」이라고 불리는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서 「전사 산물」이란 유전자의 DNA 서열을 주형으로 하여 합성된 RNA인 것을 말한다. RNA 폴리머라아제가 유전자의 상류에 있는 프로모터라고 불리는 부위에 결합하고, DNA의 염기서열에 상보적으로 되도록 3' 말단에 리보 뉴클레오티드를 결합시켜 나가는 형태로 RNA가 합성된다. 이 RNA에는 유전자 그 자체뿐 아니라, 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손, 또는 인트론을 비롯한 전사 개시점에서 폴리 A 서열의 말단에 이르기까지의 전체 서열이 포함된다.
또한, 본 명세서에 있어서 「마이크로RNA(miRNA)」는 특별히 언급하지 않는 한, 헤어핀 모양 구조의 RNA 전구체로서 전사되고, RNase III 절단 활성을 갖는 dsRNA 절단 효소에 의해 절단되고, RISC라고 칭하는 단백질 복합체에 포함되고, mRNA의 번역 억제에 관여하는 15~25 염기의 비코딩 RNA를 의도하여 이용된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 특정의 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 「miRNA」뿐만 아니라, 상기 「miRNA」의 전구체(pre-miRNA, pri-miRNA), 및 이것들과 생물학적 기능이 동등한 miRNA, 예를 들면 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자 다형 등의 변이체, 및 유도체도 포함한다. 이러한 전구체, 동족체, 변이체, 또는 유도체로서는, 구체적으로는 miRBase release 20(http://www.mirbase.org/)에 의해 동정할 수 있고, 이후에 기재된 스트린젠트한 조건 하에서 서열번호 1~618 중 어느 하나로 나타내어지는 하나의 특정 염기서열의 상보서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「miRNA」를 예시할 수 있다. 그리고, 또한 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 miR 유전자의 유전자 산물이어도 좋고, 그러한 유전자 산물은 성숙 miRNA(예를 들면, 상기와 같은 mRNA의 번역 억제에 관여하는 15~25 염기, 또는 19~25 염기의 비코딩 RNA), 또는 miRNA 전구체(예를 들면, 상기와 같은 pre-miRNA 또는 pri-miRNA)를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프로브」란 유전자의 발현에 의해서 발생된 RNA 또는 그것으로부터 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 검출하기 위해서 사용되는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프라이머」란 유전자의 발현에 의해서 발생된 RNA 또는 그것으로부터 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 인식하여 증폭하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
여기서, 상보적인 폴리뉴클레오티드(상보쇄, 역쇄)란 서열번호 1~618 중 어느 하나에 의해서 정의되는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 전장 서열, 또는 그 부분 서열(여기서는 편의상 이것을 정쇄라고 부른다)에 대하여 A:T(U), G:C와 같은 염기쌍 관계에 의거해서, 염기적으로 상보적인 관계에 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 단, 이러한 상보쇄는 대상으로 하는 정쇄의 염기서열과 완전히 상보서열을 형성하는 경우에 한정되지 않고, 대상으로 하는 정쇄와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈할 수 있는 정도의 상보 관계를 갖는 것이어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「스트린젠트한 조건」이란 핵산 프로브가 다른 서열에 대한 보다 큰 정도(예를 들면, 백그라운드 측정값의 평균+백그라운드 측정값의 표준 오차×2 이상의 측정값)이고, 그 표적 서열에 대하여 하이브리다이즈하는 조건을 말한다. 스트린젠트한 조건은 서열 의존성이며, 하이브리디제이션이 행해지는 환경에 따라서 다르다. 하이브리디제이션 및/또는 세정 조건의 스트린젠시를 제어함으로써 핵산 프로브에 대하여 100% 상보적인 표적 서열이 동정될 수 있다. 「스트린젠트한 조건」의 구체예는 후술한다.
본 명세서에 있어서 「Tm값」이란 폴리뉴클레오티드의 2본쇄 부분이 1본쇄로 변성되고, 2본쇄와 1본쇄이 1:1의 비로 존재하는 온도를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「변이체」란 핵산의 경우, 다형성, 돌연변이 등에 기인 한 천연의 변이체, 또는 서열번호 1~618 중 어느 하나의 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열, 또는 그 부분 서열에 있어서 1, 2, 또는 3, 또는 그것 이상의 염기의 결실, 치환, 부가, 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 서열번호 1~618 중 어느 하나의 서열의 전구체 RNA(premature miRNA)의 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열, 또는 그 부분 서열에 있어서 1 또는 2 이상의 염기의 결실, 치환, 부가, 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 염기서열의 각각 또는 그 부분 서열과 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상의 동일성을 나타내는 변이체, 또는 상기 염기서열 또는 그 부분 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드와 상기 정의의 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 핵산을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「수 개」란 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 정수를 의미한다.
본 명세서에 있어서 변이체는 부위 특이적 돌연변이 유발법, PCR법을 이용한 돌연변이 도입법 등의 주지의 기술을 이용하여 제작 가능하다.
본 명세서에 있어서 「동일성」은 상기 BLAST나 FASTA에 의한 단백질 또는 유전자의 검색 시스템을 이용하여 갭을 도입하거나, 또는 갭을 도입하지 않고 결정할 수 있다(Zheng Zhang 등, 2000년, J. Comput. Biol., 7권, p203-214; Altschul, S. F. 외, 1990년, Journal of Molecular Biology, 제215권, p403-410; Pearson, W. R. 외, 1988년, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 제85권, p2444-2448).
본 명세서에 있어서 「유도체」란 수식 핵산, 비제한적으로 예를 들면 형광단 등에 의한 레이블화 유도체, 수식 뉴클레오티드(예를 들면, 할로겐, 메틸 등의 알킬, 메톡시 등의 알콕시, 티오, 카르복시메틸 등의 기를 포함하는 뉴클레오티드 및 염기의 재구성, 이중결합의 포화, 탈아미노화, 산소 분자의 황 분자로의 치환 등을 받은 뉴클레오티드 등)를 포함하는 유도체, PNA(peptide nucleic acid; Nielsen, P. E. 외, 1991년, Science, 254권, p1497-500), LNA(locked nucleic acid; Obika, S. 외, 1998년, Tetrahedron Lett., 39권, p5401-5404) 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 상기 폐암 마커인 miRNA에서 선택되는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 「핵산」은 합성 또는 조제된 핵산이며, 구체적으로는 「핵산 프로브」 또는 「프라이머」를 포함하고, 피험체 중의 폐암의 존재의 유무를 검출하기 위해서, 또는 폐암의 이환의 유무, 이환의 정도, 폐암의 개선의 유무나 개선의 정도, 폐암의 치료에 대한 감수성을 진단하기 위해서, 또는 폐암의 예방, 개선, 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서, 직접 또는 간접적으로 이용된다. 이것들에는 폐암의 이환에 관련하여 생체 내, 특히 혈액, 소변 등의 체액 등의 검체에 있어서 서열번호 1~618 중 어느 하나로 나타내어지는 전사 산물 또는 그 cDNA 합성 핵산을 특이적으로 인식하고 결합할 수 있는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이들 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드는 상기 성질에 의거해서 생체 내, 조직이나 세포 내 등에서 발현한 상기 유전자를 검출하기 위한 프로브로서, 또한 생체 내에서 발현된 상기 유전자를 증폭하기 위한 프라이머로서 유효하게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 「검출」이라고 하는 용어는 검사, 측정, 검출, 또는 판정 지원이라고 하는 용어로 치환할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「평가」라고 하는 용어는, 검사 결과 또는 측정 결과에 의거해서 진단 또는 평가를 지원하는 것을 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 「피험체」는 인간, 침팬지를 포함하는 영장류, 개, 고양이 등의 애완 동물, 소, 말, 양, 염소 등의 가축 동물, 마우스, 랫트 등의 설치류 등의 포유 동물을 의미한다. 또한, 「건상체」도 또한, 이와 같은 포유 동물이며, 검출하고자 하는 암으로 이환되어 있지 않은 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 「P」 또는 「P값」이란 통계학적 검정에 있어서 귀무가설 하에서 실제로 데이터로부터 계산된 통계량보다 극단적인 통계량이 관측 될 확률을 나타낸다. 따라서, 「P」 또는 「P값」이 작을수록 비교 대상 사이에 유의차가 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에 있어서 「감도」는 (진양성의 수)/(진양성의 수+위음성의 수)의 값을 의미한다. 감도가 높으면 폐암을 조기에 발견하는 것이 가능해져서 완전한 암부의 절제나 재발률의 저하로 이어진다.
본 명세서에 있어서 「특이성」은 (진음성의 수)/(진음성의 수+위양성의 수)를 의미한다. 특이도가 높으면 건상체를 폐암 환자로 오판별함에 따른 쓸데없는 추가 검사의 실시를 막을 수 있어 환자의 부담의 경감이나 의료비의 삭감으로 이어진다.
본 명세서에 있어서 「정밀도」는 (진양성의 수+진음성의 수)/(전체 증례수)의 값을 의미한다. 정밀도는 전체 검체에 대한 판별 결과가 바른 비율을 나타내고 있으며, 검출 성능을 평가하는 제 1 지표가 된다.
본 명세서에 있어서 판정, 검출, 또는 진단의 대상이 되는 「검체」란 폐암의 발생, 폐암의 진행, 및 폐암에 대한 치료 효과의 발휘에 따른 본 발명의 유전자가 발현 변화하는 조직 및 생체 재료를 가리킨다. 구체적으로는 폐조직 및 그 주변의 혈관, 림프절, 및 장기, 또한 전이가 의심되는 장기, 피부, 및 혈액, 소변, 타액, 땀, 조직 침출액 등의 체액, 혈액으로부터 조제된 혈청, 혈장, 기타, 또한 모발 등을 가리킨다. 또한, 이것들로부터 추출된 생체 시료, 구체적으로는 RNA나 miRNA 등의 유전자를 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6768-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6768-5p」라고 하는 용어는 서열번호 1에 기재된 hsa-miR-6768-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027436)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6768-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6768-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No.MI0022613, 서열번호 175)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6836-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6836-3p」라고 하는 용어는 서열번호 2에 기재된 hsa-miR-6836-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027575)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6836-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6836-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6836」(miRBase Accession No.MI0022682, 서열번호 176)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6782-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6782-5p」라고 하는 용어는 서열번호 3에 기재된 hsa-miR-6782-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027464)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6782-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6782-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6782」(miRBase Accession No.MI0022627, 서열번호 177)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3663-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3663-3p」라고 하는 용어는 서열번호 4에 기재된 hsa-miR-3663-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018085)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3663-3p 유전자는 Liao JY 등, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3663-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3663」(miRBase Accession No.MI0016064, 서열번호 178)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-3p」라고 하는 용어는 서열번호 5에 기재된 hsa-miR-1908-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0026916)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1908-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329, 서열번호 179)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6726-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6726-5p」라고 하는 용어는 서열번호 6에 기재된 hsa-miR-6726-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027353)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6726-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6726-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No.MI0022571, 서열번호 180)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4258 유전자」 또는 「hsa-miR-4258」이라고 하는 용어는 서열번호 7에 기재된 hsa-miR-4258 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016879)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4258 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4258」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4258」(miRBase Accession No.MI0015857, 서열번호 181)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1343-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1343-3p」라고 하는 용어는 서열번호 8에 기재된 hsa-miR-1343-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019776)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1343-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1343-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320, 서열번호 182)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4516 유전자」 또는 「hsa-miR-4516」이라고 하는 용어는 서열번호 9에 기재된 hsa-miR-4516 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019053)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4516 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4516」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4516」(miRBase Accession No.MI0016882, 서열번호 183)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6875-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6875-5p」라고 하는 용어는 서열번호 10에 기재된 hsa-miR-6875-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027650)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6875-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6875-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6875」(miRBase Accession No.MI0022722, 서열번호 184)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4651 유전자」 또는 「hsa-miR-4651」이라고 하는 용어는 서열번호 11에 기재된 hsa-miR-4651 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019715)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4651 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4651」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No.MI0017279, 서열번호 185)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6825-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6825-5p」라고 하는 용어는 서열번호 12에 기재된 hsa-miR-6825-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027550)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6825-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6825-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6825」(miRBase Accession No.MI0022670, 서열번호 186)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6840-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6840-3p」라고 하는 용어는 서열번호 13에 기재된 hsa-miR-6840-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027583)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6840-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6840-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6840」(miRBase Accession No.MI0022686, 서열번호 187)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6780b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6780b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 14에 기재된 hsa-miR-6780b-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027572)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6780b-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6780b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6780b」(miRBase Accession No.MI0022681, 서열번호 188)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6749-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6749-5p」라고 하는 용어는 서열번호 15에 기재된 hsa-miR-6749-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027398)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6749-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6749-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6749」(miRBase Accession No.MI0022594, 서열번호 189)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8063 유전자」 또는 「hsa-miR-8063」이라고 하는 용어는 서열번호 16에 기재된 hsa-miR-8063 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030990)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8063 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8063」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8063」(miRBase Accession No.MI0025899, 서열번호 190)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6784-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6784-5p」라고 하는 용어는 서열번호 17에 기재된 hsa-miR-6784-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027468)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6784-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6784-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6784」(miRBase Accession No.MI0022629, 서열번호 191)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3679-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3679-5p」라고 하는 용어는 서열번호 18에 기재된 hsa-miR-3679-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018104)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3679-5p 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3679-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3679」(miRBase Accession No.MI0016080, 서열번호 192)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3184-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3184-5p」라고 하는 용어는 서열번호 19에 기재된 hsa-miR-3184-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015064)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3184-5p 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3184-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3184」(miRBase Accession No.MI0014226, 서열번호 193)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663b 유전자」 또는 「hsa-miR-663b」라고 하는 용어는 서열번호 20에 기재된 hsa-miR-663b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005867)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-663b 유전자는 Takada S 등, 2008년, Leukemia, 22권, p1274-1278에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-663b」(miRBase Accession No.MI0006336, 서열번호 194)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6880-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6880-5p」라고 하는 용어는 서열번호 21에 기재된 hsa-miR-6880-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027660)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6880-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6880-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6880」(miRBase Accession No.MI0022727, 서열번호 195)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-5p」라고 하는 용어는 서열번호 22에 기재된 hsa-miR-1908-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007881)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1908-5p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329, 서열번호 179)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92a-2-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92a-2-5p」라고 하는 용어는 서열번호 23에 기재된 hsa-miR-92a-2-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004508)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-92a-2-5p 유전자는 Mourelatos Z 등, 2002년, Genes Dev, 16권, p720-728에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92a-2-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-92a-2」(miRBase Accession No.MI0000094, 서열번호 196)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7975 유전자」 또는 「hsa-miR-7975」라고 하는 용어는 서열번호 24에 기재된 hsa-miR-7975 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0031178)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7975 유전자는 Velthut-Meikas A 등, 2013년, Mol Endocrinol, 온라인판에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7975」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7975」(miRBase Accession No.MI0025751, 서열번호 197)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7110-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7110-5p」라고 하는 용어는 서열번호 25에 기재된 hsa-miR-7110-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028117)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7110-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7110-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7110」(miRBase Accession No.MI0022961, 서열번호 198)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6842-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6842-5p」라고 하는 용어는 서열번호 26에 기재된 hsa-miR-6842-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027586)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6842-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6842-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6842」(miRBase Accession No.MI0022688, 서열번호 199)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6857-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6857-5p」라고 하는 용어는 서열번호 27에 기재된 hsa-miR-6857-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027614)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6857-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6857-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6857」(miRBase Accession No.MI0022703, 서열번호 200)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5572 유전자」 또는 「hsa-miR-5572」이라고 하는 용어는 서열번호 28에 기재된 hsa-miR-5572 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022260)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5572 유전자는 Tandon M 등, 2012년, Oral Dis, 18권, p127-131에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5572」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5572」(miRBase Accession No.MI0019117, 서열번호 201)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3197 유전자」 또는 「hsa-miR-3197」이라고 하는 용어는 서열번호 29에 기재된 hsa-miR-3197 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015082)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3197 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3197」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3197」(miRBase Accession No.MI0014245, 서열번호 202)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6131 유전자」 또는 「hsa-miR-6131」이라고 하는 용어는 서열번호 30에 기재된 hsa-miR-6131 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0024615)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6131 유전자는 Dannemann M 등, 2012년, Genome Biol Evol, 4권, p552-564에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6131」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6131」(miRBase Accession No.MI0021276, 서열번호 203)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6889-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6889-5p」라고 하는 용어는 서열번호 31에 기재된 hsa-miR-6889-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027678)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6889-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6889-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6889」(miRBase Accession No.MI0022736, 서열번호 204)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4454 유전자」 또는 「hsa-miR-4454」라고 하는 용어는 서열번호 32에 기재된 hsa-miR-4454 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018976)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4454 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4454」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4454」(miRBase Accession No.MI0016800, 서열번호 205)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1199-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1199-5p」라고 하는 용어는 서열번호 33에 기재된 hsa-miR-1199-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0031119)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1199-5p 유전자는 Salvi A 등, 2013년, Int J Oncol, 42권, p391-402에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1199-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1199」(miRBase Accession No.MI0020340, 서열번호 206)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1247-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1247-3p」라고 하는 용어는 서열번호 34에 기재된 hsa-miR-1247-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022721)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1247-3p 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1247-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1247」(miRBase Accession No.MI0006382, 서열번호 207)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6800-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6800-5p」라고 하는 용어는 서열번호 35에 기재된 hsa-miR-6800-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027500)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6800-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6800-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6800」(miRBase Accession No.MI0022645, 서열번호 208)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6872-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6872-3p」라고 하는 용어는 서열번호 36에 기재된 hsa-miR-6872-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027645)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6872-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6872-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6872」(miRBase Accession No.MI0022719, 서열번호 209)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4649-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4649-5p」라고 하는 용어는 서열번호 37에 기재된 hsa-miR-4649-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019711)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4649-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4649-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4649」(miRBase Accession No.MI0017276, 서열번호 210)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6791-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6791-5p」라고 하는 용어는 서열번호 38에 기재된 hsa-miR-6791-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027482)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6791-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6791-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6791」(miRBase Accession No.MI0022636, 서열번호 211)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433b-3p」라고 하는 용어는 서열번호 39에 기재된 hsa-miR-4433b-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030414)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4433b-3p 유전자는 Ple H 등, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No.MI0025511, 서열번호 212)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3135b 유전자」 또는 「hsa-miR-3135b」라고 하는 용어는 서열번호 40에 기재된 hsa-miR-3135b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018985)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3135b 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3135b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No.MI0016809, 서열번호 213)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-128-2-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-128-2-5p」라고 하는 용어는 서열번호 41에 기재된 hsa-miR-128-2-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0031095)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-128-2-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-128-2-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-128-2」(miRBase Accession No.MI0000727, 서열번호 214)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4675 유전자」 또는 「hsa-miR-4675」라고 하는 용어는 서열번호 42에 기재된 hsa-miR-4675 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019757)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4675 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4675」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4675」(miRBase Accession No.MI0017306, 서열번호 215)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4472 유전자」 또는 「hsa-miR-4472」이라고 하는 용어는 서열번호 43에 기재된 hsa-miR-4472 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018999)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4472 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4472」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4472-1, hsa-mir-4472-2」(miRBase Accession No.MI0016823, MI0016824, 서열번호 216, 217)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6785-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6785-5p」라고 하는 용어는 서열번호 44에 기재된 hsa-miR-6785-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027470)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6785-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6785-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6785」(miRBase Accession No.MI0022630, 서열번호 218)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6741-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6741-5p」라고 하는 용어는 서열번호 45에 기재된 hsa-miR-6741-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027383)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6741-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6741-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No.MI0022586, 서열번호 219)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7977 유전자」 또는 「hsa-miR-7977」이라고 하는 용어는 서열번호 46에 기재된 hsa-miR-7977 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0031180)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7977 유전자는 Velthut-Meikas A 등, 2013년, Mol Endocrinol, 온라인판에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7977」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7977」(miRBase Accession No.MI0025753, 서열번호 220)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3665 유전자」 또는 「hsa-miR-3665」라고 하는 용어는 서열번호 47에 기재된 hsa-miR-3665 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018087)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3665 유전자는 Xie X 등, 2005년, Nature, 434권, p338-345에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3665」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3665」(miRBase Accession No.MI0016066, 서열번호 221)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-128-1-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-128-1-5p」라고 하는 용어는 서열번호 48에 기재된 hsa-miR-128-1-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0026477)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-128-1-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-128-1-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No.MI0000447, 서열번호 222)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4286 유전자」 또는 「hsa-miR-4286」이라고 하는 용어는 서열번호 49에 기재된 hsa-miR-4286 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016916)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4286 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4286」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4286」(miRBase Accession No.MI0015894, 서열번호 223)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6765-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6765-3p」라고 하는 용어는 서열번호 50에 기재된 hsa-miR-6765-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027431)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6765-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6765-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610, 서열번호 224)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4632-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4632-5p」라고 하는 용어는 서열번호 51에 기재된 hsa-miR-4632-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022977)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4632-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4632-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4632」(miRBase Accession No.MI0017259, 서열번호 225)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-365a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-365a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 52에 기재된 hsa-miR-365a-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0009199)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-365a-5p 유전자는 Xie X 등, 2005년, Nature, 434권, p338-345에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-365a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-365a」(miRBase Accession No.MI0000767, 서열번호 226)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6088 유전자」 또는 「hsa-miR-6088」이라고 하는 용어는 서열번호 53에 기재된 hsa-miR-6088 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023713)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6088 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6088」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6088」(miRBase Accession No.MI0020365, 서열번호 227)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6816-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6816-5p」라고 하는 용어는 서열번호 54에 기재된 hsa-miR-6816-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027532)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6816-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6816-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No.MI0022661, 서열번호 228)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6885-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6885-5p」라고 하는 용어는 서열번호 55에 기재된 hsa-miR-6885-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027670)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6885-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6885-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6885」(miRBase Accession No.MI0022732, 서열번호 229)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-711 유전자」 또는 「hsa-miR-711」이라고 하는 용어는 서열번호 56에 기재된 hsa-miR-711 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0012734)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-711 유전자는 Artzi S 등, 2008년, BMC Bioinformatics, 9권, p39에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-711」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-711」(miRBase Accession No.MI0012488, 서열번호 230)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6765-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6765-5p」라고 하는 용어는 서열번호 57에 기재된 hsa-miR-6765-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027430)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6765-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6765-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610, 서열번호 224)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3180 유전자」 또는 「hsa-miR-3180」이라고 하는 용어는 서열번호 58에 기재된 hsa-miR-3180 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018178)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3180 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3180」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3180-4, hsa-mir-3180-5」(miRBase Accession No.MI0016408, MI0016409, 서열번호 231, 232)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4442 유전자」 또는 「hsa-miR-4442」이라고 하는 용어는 서열번호 59에 기재된 hsa-miR-4442 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018960)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4442 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4442」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4442」(miRBase Accession No.MI0016785, 서열번호 233)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4792 유전자」 또는 「hsa-miR-4792」이라고 하는 용어는 서열번호 60에 기재된 hsa-miR-4792 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019964)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4792 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4792」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4792」(miRBase Accession No.MI0017439, 서열번호 234)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6721-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6721-5p」라고 하는 용어는 서열번호 61에 기재된 hsa-miR-6721-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025852)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6721-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6721-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6721」(miRBase Accession No.MI0022556, 서열번호 235)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6798-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6798-5p」라고 하는 용어는 서열번호 62에 기재된 hsa-miR-6798-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027496)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6798-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6798-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6798」(miRBase Accession No.MI0022643, 서열번호 236)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3162-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3162-5p」라고 하는 용어는 서열번호 63에 기재된 hsa-miR-3162-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015036)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3162-5p 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3162-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No.MI0014192, 서열번호 237)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6126 유전자」 또는 「hsa-miR-6126」이라고 하는 용어는 서열번호 64에 기재된 hsa-miR-6126 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0024599)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6126 유전자는 Smith JL 등, 2012년, J Virol, 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6126」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6126」(miRBase Accession No.MI0021260, 서열번호 238)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4758-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4758-5p」라고 하는 용어는 서열번호 65에 기재된 hsa-miR-4758-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019903)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4758-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4758-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4758」(miRBase Accession No.MI0017399, 서열번호 239)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-2392 유전자」 또는 「hsa-miR-2392」이라고 하는 용어는 서열번호 66에 기재된 hsa-miR-2392 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019043)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-2392 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-2392」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-2392」(miRBase Accession No.MI0016870, 서열번호 240)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-486-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-486-3p」라고 하는 용어는 서열번호 67에 기재된 hsa-miR-486-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004762)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-486-3p 유전자는 Fu H 등, 2005년, FEBS Lett, 579권, p3849-3854에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-486-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-486 hsa-mir-486-2」(miRBase Accession No.MI0002470, MI0023622, 서열번호 241, 242)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6727-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6727-5p」라고 하는 용어는 서열번호 68에 기재된 hsa-miR-6727-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027355)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6727-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6727-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6727」(miRBase Accession No.MI0022572, 서열번호 243)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4728-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4728-5p」라고 하는 용어는 서열번호 69에 기재된 hsa-miR-4728-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019849)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4728-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4728-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4728」(miRBase Accession No.MI0017365, 서열번호 244)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6746-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6746-5p」라고 하는 용어는 서열번호 70에 기재된 hsa-miR-6746-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027392)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6746-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6746-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6746」(miRBase Accession No.MI0022591, 서열번호 245)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4270 유전자」 또는 「hsa-miR-4270」이라고 하는 용어는 서열번호 71에 기재된 hsa-miR-4270 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016900)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4270 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4270」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4270」(miRBase Accession No.MI0015878, 서열번호 246)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3940-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3940-5p」라고 하는 용어는 서열번호 72에 기재된 hsa-miR-3940-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019229)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3940-5p 유전자는 Liao JY 등, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3940-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No.MI0016597, 서열번호 247)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4725-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4725-3p」라고 하는 용어는 서열번호 73에 기재된 hsa-miR-4725-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019844)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4725-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4725-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4725」(miRBase Accession No.MI0017362, 서열번호 248)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7108-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7108-5p」라고 하는 용어는 서열번호 74에 기재된 hsa-miR-7108-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028113)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7108-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7108-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7108」(miRBase Accession No.MI0022959, 서열번호 249)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3656 유전자」 또는 「hsa-miR-3656」이라고 하는 용어는 서열번호 75에 기재된 hsa-miR-3656 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018076)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3656 유전자는 Meiri E 등, 2010년, Nucleic Acids Res, 38권, p6234-6246에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3656」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3656」(miRBase Accession No.MI0016056, 서열번호 250)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6879-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6879-5p」라고 하는 용어는 서열번호 76에 기재된 hsa-miR-6879-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027658)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6879-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6879-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6879」(miRBase Accession No.MI0022726, 서열번호 251)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6738-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6738-5p」라고 하는 용어는 서열번호 77에 기재된 hsa-miR-6738-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027377)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6738-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6738-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6738」(miRBase Accession No.MI0022583, 서열번호 252)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260a 유전자」 또는 「hsa-miR-1260a」라고 하는 용어는 서열번호 78에 기재된 hsa-miR-1260a 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005911)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1260a 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260a」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1260a」(miRBase Accession No.MI0006394, 서열번호 253)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4446-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4446-3p」라고 하는 용어는 서열번호 79에 기재된 hsa-miR-4446-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018965)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4446-3p 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4446-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4446」(miRBase Accession No.MI0016789, 서열번호 254)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3131 유전자」 또는 「hsa-miR-3131」이라고 하는 용어는 서열번호 80에 기재된 hsa-miR-3131 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0014996)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3131 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3131」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3131」(miRBase Accession No.MI0014151, 서열번호 255)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4463 유전자」 또는 「hsa-miR-4463」이라고 하는 용어는 서열번호 81에 기재된 hsa-miR-4463 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018987)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4463 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4463」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4463」(miRBase Accession No.MI0016811, 서열번호 256)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3185 유전자」 또는 「hsa-miR-3185」라고 하는 용어는 서열번호 82에 기재된 hsa-miR-3185 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015065)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3185 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3185」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No.MI0014227, 서열번호 257)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6870-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6870-5p」라고 하는 용어는 서열번호 83에 기재된 hsa-miR-6870-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027640)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6870-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6870-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6870」(miRBase Accession No.MI0022717, 서열번호 258)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6779-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6779-5p」라고 하는 용어는 서열번호 84에 기재된 hsa-miR-6779-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027458)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6779-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6779-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6779」(miRBase Accession No.MI0022624, 서열번호 259)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1273g-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1273g-3p」라고 하는 용어는 서열번호 85에 기재된 hsa-miR-1273g-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022742)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1273g-3p 유전자는 Reshmi G 등, 2011년, Genomics, 97권, p333-340에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1273g-3p 」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1273g」(miRBase Accession No.MI0018003, 서열번호 260)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8059 유전자」 또는 「hsa-miR-8059」라고 하는 용어는 서열번호 86에 기재된 hsa-miR-8059 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030986)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8059 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8059」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8059」(miRBase Accession No.MI0025895, 서열번호 261)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4697-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4697-5p」라고 하는 용어는 서열번호 87에 기재된 hsa-miR-4697-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019791)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4697-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4697-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4697」(miRBase Accession No.MI0017330, 서열번호 262)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4674 유전자」 또는 「hsa-miR-4674」라고 하는 용어는 서열번호 88에 기재된 hsa-miR-4674 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019756)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4674 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4674」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No.MI0017305, 서열번호 263)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433-3p」라고 하는 용어는 서열번호 89에 기재된 hsa-miR-4433-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018949)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4433-3p 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4433」(miRBase Accession No.MI0016773, 서열번호 264)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4257 유전자」 또는 「hsa-miR-4257」이라고 하는 용어는 서열번호 90에 기재된 hsa-miR-4257 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016878)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4257 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4257」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4257」(miRBase Accession No.MI0015856, 서열번호 265)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1915-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1915-5p」라고 하는 용어는 서열번호 91에 기재된 hsa-miR-1915-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007891)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1915-5p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1915-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336, 서열번호 266)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4417 유전자」 또는 「hsa-miR-4417」이라고 하는 용어는 서열번호 92에 기재된 hsa-miR-4417 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018929)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4417 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4417」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4417」(miRBase Accession No.MI0016753, 서열번호 267)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1343-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1343-5p」라고 하는 용어는 서열번호 93에 기재된 hsa-miR-1343-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027038)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1343-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1343-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320, 서열번호 182)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6781-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6781-5p」라고 하는 용어는 서열번호 94에 기재된 hsa-miR-6781-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027462)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6781-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6781-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No.MI0022626, 서열번호 268)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4695-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4695-5p」라고 하는 용어는 서열번호 95에 기재된 hsa-miR-4695-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019788)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4695-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4695-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4695」(miRBase Accession No.MI0017328, 서열번호 269)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1237-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1237-5p」라고 하는 용어는 서열번호 96에 기재된 hsa-miR-1237-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022946)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1237-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1237-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1237」(miRBase Accession No.MI0006327, 서열번호 270)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6775-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6775-5p」라고 하는 용어는 서열번호 97에 기재된 hsa-miR-6775-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027450)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6775-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6775-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6775」(miRBase Accession No.MI0022620, 서열번호 271)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7845-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7845-5p」라고 하는 용어는 서열번호 98에 기재된 hsa-miR-7845-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030420)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7845-5p 유전자는 Ple H 등, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7845-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7845」(miRBase Accession No.MI0025515, 서열번호 272)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4746-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4746-3p」라고 하는 용어는 서열번호 99에 기재된 hsa-miR-4746-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019881)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4746-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4746-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4746」(miRBase Accession No.MI0017385, 서열번호 273)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7641 유전자」 또는 「hsa-miR-7641」이라고 하는 용어는 서열번호 100에 기재된 hsa-miR-7641 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0029782)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7641 유전자는 Yoo JK 등, 2013년, Arch Pharm Res, 36권, p353-358에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7641」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7641-1, hsa-mir-7641-2」(miRBase Accession No.MI0024975, MI0024976, 서열번호 274, 275)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7847-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-7847-3p」라고 하는 용어는 서열번호 101에 기재된 hsa-miR-7847-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030422)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7847-3p 유전자는 Ple H 등, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7847-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7847」(miRBase Accession No.MI0025517, 서열번호 276)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6806-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6806-5p」라고 하는 용어는 서열번호 102에 기재된 hsa-miR-6806-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027512)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6806-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6806-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6806」(miRBase Accession No.MI0022651, 서열번호 277)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4467 유전자」 또는 「hsa-miR-4467」이라고 하는 용어는 서열번호 103에 기재된 hsa-miR-4467 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018994)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4467 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4467」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4467」(miRBase Accession No.MI0016818, 서열번호 278)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4726-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4726-5p」라고 하는 용어는 서열번호 104에 기재된 hsa-miR-4726-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019845)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4726-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4726-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4726」(miRBase Accession No.MI0017363, 서열번호 279)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4648 유전자」 또는 「hsa-miR-4648」이라고 하는 용어는 서열번호 105에 기재된 hsa-miR-4648 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019710)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4648 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4648」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4648」(miRBase Accession No.MI0017275, 서열번호 280)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6089 유전자」 또는 「hsa-miR-6089」라고 하는 용어는 서열번호 106에 기재된 hsa-miR-6089 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023714)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6089 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6089」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6089-1, hsa-mir-6089-2」(miRBase Accession No.MI0020366, MI0023563, 서열번호 281, 282)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260b 유전자」 또는 「hsa-miR-1260b」라고 하는 용어는 서열번호 107에 기재된 hsa-miR-1260b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015041)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1260b 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1260b」(miRBase Accession No.MI0014197, 서열번호 283)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4532 유전자」 또는 「hsa-miR-4532」이라고 하는 용어는 서열번호 108에 기재된 hsa-miR-4532 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019071)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4532 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4532」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4532」(miRBase Accession No.MI0016899, 서열번호 284)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5195-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-5195-3p」라고 하는 용어는 서열번호 109에 기재된 hsa-miR-5195-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0021127)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5195-3p 유전자는 Schotte D 등, 2011년, Leukemia, 25권, p1389-1399에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5195-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5195」(miRBase Accession No.MI0018174, 서열번호 285)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3188 유전자」 또는 「hsa-miR-3188」이라고 하는 용어는 서열번호 110에 기재된 hsa-miR-3188 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015070)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3188 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3188」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3188」(miRBase Accession No.MI0014232, 서열번호 286)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6848-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6848-5p」라고 하는 용어는 서열번호 111에 기재된 hsa-miR-6848-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027596)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6848-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6848-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6848」(miRBase Accession No.MI0022694, 서열번호 287)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1233-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1233-5p」라고 하는 용어는 서열번호 112에 기재된 hsa-miR-1233-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022943)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1233-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1233-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1233-1, hsa-mir-1233-2」(miRBase Accession No.MI0006323, MI0015973, 서열번호 288, 289)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6717-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6717-5p」라고 하는 용어는 서열번호 113에 기재된 hsa-miR-6717-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025846)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6717-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6717-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6717」(miRBase Accession No.MI0022551, 서열번호 290)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3195 유전자」 또는 「hsa-miR-3195」라고 하는 용어는 서열번호 114에 기재된 hsa-miR-3195 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015079)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3195 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3195」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3195」(miRBase Accession No.MI0014240, 서열번호 291)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6757-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6757-5p」라고 하는 용어는 서열번호 115에 기재된 hsa-miR-6757-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027414)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6757-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6757-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No.MI0022602, 서열번호 292)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8072 유전자」 또는 「hsa-miR-8072」이라고 하는 용어는 서열번호 116에 기재된 hsa-miR-8072 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030999)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8072 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8072」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No.MI0025908, 서열번호 293)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4745-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4745-5p」라고 하는 용어는 서열번호 117에 기재된 hsa-miR-4745-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019878)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4745-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4745-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4745」(miRBase Accession No.MI0017384, 서열번호 294)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6511a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6511a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 118에 기재된 hsa-miR-6511a-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025478)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6511a-5p 유전자는 Joyce CE 등, 2011년, Hum Mol Genet, 20권, p4025-4040에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6511a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6511a-1, hsa-mir-6511a-2, hsa-mir-6511a-3, hsa-mir-6511a-4」(miRBase Accession No.MI0022223, MI0023564, MI0023565, MI0023566, 서열번호 295, 296, 297, 298)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6776-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6776-5p」라고 하는 용어는 서열번호 119에 기재된 hsa-miR-6776-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027452)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6776-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6776-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6776」(miRBase Accession No.MI0022621, 서열번호 299)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-371a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-371a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 120에 기재된 hsa-miR-371a-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004687)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-371a-5p 유전자는 Suh MR 등, 2004년, Dev Biol, 270권, p488-498에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-371a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-371a」(miRBase Accession No.MI0000779, 서열번호 300)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1227-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1227-5p」라고 하는 용어는 서열번호 121에 기재된 hsa-miR-1227-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022941)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1227-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1227-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1227」(miRBase Accession No.MI0006316, 서열번호 301)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7150 유전자」 또는 「hsa-miR-7150」이라고 하는 용어는 서열번호 122에 기재된 hsa-miR-7150 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028211)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7150 유전자는 Oulas A 등, 2009년, Nucleic Acids Res, 37권, p3276-3287에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7150」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7150」(miRBase Accession No.MI0023610, 서열번호 302)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1915-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1915-3p」라고 하는 용어는 서열번호 123에 기재된 hsa-miR-1915-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007892)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1915-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1915-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336, 서열번호 266)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-187-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-187-5p」라고 하는 용어는 서열번호 124에 기재된 hsa-miR-187-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004561)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-187-5p 유전자는 Lim LP 등, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-187-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-187」(miRBase Accession No.MI0000274, 서열번호 303)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-614 유전자」 또는 「hsa-miR-614」라고 하는 용어는 서열번호 125에 기재된 hsa-miR-614 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003282)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-614 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-614」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-614」(miRBase Accession No.MI0003627, 서열번호 304)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-19b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-19b-3p」라고 하는 용어는 서열번호 126에 기재된 hsa-miR-19b-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0000074)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-19b-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2001년, Science, 294권, p853-858에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-19b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-19b-1, hsa-mir-19b-2」(miRBase Accession No.MI0000074, MI0000075, 서열번호 305, 306)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1225-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1225-5p」라고 하는 용어는 서열번호 127에 기재된 hsa-miR-1225-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005572)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1225-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1225-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1225」(miRBase Accession No.MI0006311, 서열번호 307)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-451a 유전자」 또는 「hsa-miR-451a」라고 하는 용어는 서열번호 128에 기재된 hsa-miR-451a 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0001631)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-451a 유전자는 Altuvia Y 등, 2005년, Nucleic Acids Res, 33권, p2697-2706에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-451a」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-451a」(miRBase Accession No.MI0001729, 서열번호 308)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-939-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-939-5p」라고 하는 용어는 서열번호 129에 기재된 hsa-miR-939-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004982)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-939-5p 유전자는 Lui WO 등, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-939-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-939」(miRBase Accession No.MI0005761, 서열번호 309)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-223-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-223-3p」라고 하는 용어는 서열번호 130에 기재된 hsa-miR-223-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0000280)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-223-3p 유전자는 Lim LP 등, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-223-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-223」(miRBase Accession No.MI0000300, 서열번호 310)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1228-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1228-5p」라고 하는 용어는 서열번호 131에 기재된 hsa-miR-1228-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005582)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1228-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1228-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318, 서열번호 311)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-125a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-125a-3p」라고 하는 용어는 서열번호 132에 기재된 hsa-miR-125a-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004602)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-125a-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-125a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-125a」(miRBase Accession No.MI0000469, 서열번호 312)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 133에 기재된 hsa-miR-92b-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004792)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-92b-5p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No.MI0003560, 서열번호 313)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-22-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-22-3p」라고 하는 용어는 서열번호 134에 기재된 hsa-miR-22-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0000077)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-22-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2001년, Science, 294권, p853-858에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-22-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-22」(miRBase Accession No.MI0000078, 서열번호 314)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4271 유전자」 또는 「hsa-miR-4271」이라고 하는 용어는 서열번호 135에 기재된 hsa-miR-4271 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016901)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4271 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4271」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4271」(miRBase Accession No.MI0015879, 서열번호 315)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-642b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-642b-3p」라고 하는 용어는 서열번호 136에 기재된 hsa-miR-642b-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018444)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-642b-3p 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-642b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-642b」(miRBase Accession No.MI0016685, 서열번호 316)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6075 유전자」 또는 「hsa-miR-6075」라고 하는 용어는 서열번호 137에 기재된 hsa-miR-6075 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023700)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6075 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6075」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6075」(miRBase Accession No.MI0020352, 서열번호 317)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6125 유전자」 또는 「hsa-miR-6125」라고 하는 용어는 서열번호 138에 기재된 hsa-miR-6125 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0024598)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6125 유전자는 Smith JL 등, 2012년, J Virol, 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6125」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No.MI0021259, 서열번호 318)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-887-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-887-3p」라고 하는 용어는 서열번호 139에 기재된 hsa-miR-887-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004951)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-887-3p 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-887-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-887」(miRBase Accession No.MI0005562, 서열번호 319)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6851-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6851-5p」라고 하는 용어는 서열번호 140에 기재된 hsa-miR-6851-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027602)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6851-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6851-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6851」(miRBase Accession No.MI0022697, 서열번호 320)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6763-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6763-5p」라고 하는 용어는 서열번호 141에 기재된 hsa-miR-6763-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027426)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6763-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6763-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6763」(miRBase Accession No.MI0022608, 서열번호 321)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3928-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3928-3p」라고 하는 용어는 서열번호 142에 기재된 hsa-miR-3928-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018205)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3928-3p 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3928-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3928」(miRBase Accession No.MI0016438, 서열번호 322)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4443 유전자」 또는 「hsa-miR-4443」이라고 하는 용어는 서열번호 143에 기재된 hsa-miR-4443 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018961)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4443 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4443」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4443」(miRBase Accession No.MI0016786, 서열번호 323)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3648 유전자」 또는 「hsa-miR-3648」이라고 하는 용어는 서열번호 144에 기재된 hsa-miR-3648 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018068)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3648 유전자는 Meiri E 등, 2010년, Nucleic Acids Res, 38권, p6234-6246에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3648」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3648」(miRBase Accession No.MI0016048, 서열번호 324)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-149-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-149-3p」라고 하는 용어는 서열번호 145에 기재된 hsa-miR-149-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004609)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-149-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-149-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-149」(miRBase Accession No.MI0000478, 서열번호 325)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4689 유전자」 또는 「hsa-miR-4689」라고 하는 용어는 서열번호 146에 기재된 hsa-miR-4689 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019778)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4689 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4689」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4689」(miRBase Accession No.MI0017322, 서열번호 326)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4763-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4763-3p」라고 하는 용어는 서열번호 147에 기재된 hsa-miR-4763-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019913)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4763-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4763-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4763」(miRBase Accession No.MI0017404, 서열번호 327)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6729-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6729-5p」라고 하는 용어는 서열번호 148에 기재된 hsa-miR-6729-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027359)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6729-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6729-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No.MI0022574, 서열번호 328)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3196 유전자」 또는 「hsa-miR-3196」이라고 하는 용어는 서열번호 149에 기재된 hsa-miR-3196 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015080)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3196 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3196」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3196」(miRBase Accession No.MI0014241, 서열번호 329)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8069 유전자」 또는 「hsa-miR-8069」라고 하는 용어는 서열번호 150에 기재된 hsa-miR-8069 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030996)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8069 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8069」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8069」(miRBase Accession No.MI0025905, 서열번호 330)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1268a 유전자」 또는 「hsa-miR-1268a」라고 하는 용어는 서열번호 151에 기재된 hsa-miR-1268a 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005922)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1268a 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1268a」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1268a」(miRBase Accession No.MI0006405, 서열번호 331)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4739 유전자」 또는 「hsa-miR-4739」라고 하는 용어는 서열번호 152에 기재된 hsa-miR-4739 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019868)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4739 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4739」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4739」(miRBase Accession No.MI0017377, 서열번호 332)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1268b 유전자」 또는 「hsa-miR-1268b」라고 하는 용어는 서열번호 153에 기재된 hsa-miR-1268b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018925)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1268b 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1268b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1268b」(miRBase Accession No.MI0016748, 서열번호 333)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5698 유전자」 또는 「hsa-miR-5698」이라고 하는 용어는 서열번호 154에 기재된 hsa-miR-5698 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022491)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5698 유전자는 Watahiki A 등, 2011년, PLoS One, 6권, e24950에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5698」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5698」(miRBase Accession No.MI0019305, 서열번호 334)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6752-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6752-5p」라고 하는 용어는 서열번호 155에 기재된 hsa-miR-6752-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027404)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6752-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6752-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6752」(miRBase Accession No.MI0022597, 서열번호 335)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4507 유전자」 또는 「hsa-miR-4507」이라고 하는 용어는 서열번호 156에 기재된 hsa-miR-4507 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019044)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4507 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4507」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4507」(miRBase Accession No.MI0016871, 서열번호 336)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-564 유전자」 또는 「hsa-miR-564」라고 하는 용어는 서열번호 157에 기재된 hsa-miR-564 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003228)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-564 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-564」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-564」(miRBase Accession No.MI0003570, 서열번호 337)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4497 유전자」 또는 「hsa-miR-4497」이라고 하는 용어는 서열번호 158에 기재된 hsa-miR-4497 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019032)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4497 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4497」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4497」(miRBase Accession No.MI0016859, 서열번호 338)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6877-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6877-5p」라고 하는 용어는 서열번호 159에 기재된 hsa-miR-6877-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027654)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6877-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6877-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6877」(miRBase Accession No.MI0022724, 서열번호 339)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6087 유전자」 또는 「hsa-miR-6087」이라고 하는 용어는 서열번호 160에 기재된 hsa-miR-6087 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023712)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6087 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6087」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6087」(miRBase Accession No.MI0020364, 서열번호 340)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4731-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4731-5p」라고 하는 용어는 서열번호 161에 기재된 hsa-miR-4731-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019853)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4731-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4731-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4731」(miRBase Accession No.MI0017368, 서열번호 341)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-615-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-615-5p」라고 하는 용어는 서열번호 162에 기재된 hsa-miR-615-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004804)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-615-5p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-615-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-615」(miRBase Accession No.MI0003628, 서열번호 342)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-760 유전자」 또는 「hsa-miR-760」이라고 하는 용어는 서열번호 163에 기재된 hsa-miR-760 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004957)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-760 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-760」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-760」(miRBase Accession No.MI0005567, 서열번호 343)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6891-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6891-5p」라고 하는 용어는 서열번호 164에 기재된 hsa-miR-6891-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027682)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6891-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6891-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6891」(miRBase Accession No.MI0022738, 서열번호 344)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6887-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6887-5p」라고 하는 용어는 서열번호 165에 기재된 hsa-miR-6887-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027674)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6887-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6887-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6887」(miRBase Accession No.MI0022734, 서열번호 345)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4525 유전자」 또는 「hsa-miR-4525」라고 하는 용어는 서열번호 166에 기재된 hsa-miR-4525 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019064)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4525 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4525」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4525」(miRBase Accession No.MI0016892, 서열번호 346)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1914-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1914-3p」라고 하는 용어는 서열번호 167에 기재된 hsa-miR-1914-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007890)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1914-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1914-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1914」(miRBase Accession No.MI0008335, 서열번호 347)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-619-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-619-5p」라고 하는 용어는 서열번호 168에 기재된 hsa-miR-619-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0026622)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-619-5p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-619-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-619」(miRBase Accession No.MI0003633, 서열번호 348)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5001-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-5001-5p」라고 하는 용어는 서열번호 169에 기재된 hsa-miR-5001-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0021021)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5001-5p 유전자는 Hansen TB 등, 2011년, RNA Biol, 8권, p378-383에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5001-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5001」(miRBase Accession No.MI0017867, 서열번호 349)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6722-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6722-3p」라고 하는 용어는 서열번호 170에 기재된 hsa-miR-6722-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025854)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6722-3p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6722-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No.MI0022557, 서열번호 350)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3621 유전자」 또는 「hsa-miR-3621」이라고 하는 용어는 서열번호 171에 기재된 hsa-miR-3621 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018002)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3621 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3621」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3621」(miRBase Accession No.MI0016012, 서열번호 351)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4298 유전자」 또는 「hsa-miR-4298」이라고 하는 용어는 서열번호 172에 기재된 hsa-miR-4298 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016852)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4298 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4298」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4298」(miRBase Accession No.MI0015830, 서열번호 352)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-675-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-675-5p」라고 하는 용어는 서열번호 173에 기재된 hsa-miR-675-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004284)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-675-5p 유전자는 Cai X 등, 2007년, RNA, 13권, p313-316에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-675-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-675」(miRBase Accession No.MI0005416, 서열번호 353)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4655-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4655-5p」라고 하는 용어는 서열번호 174에 기재된 hsa-miR-4655-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019721)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4655-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4655-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4655」(miRBase Accession No.MI0017283, 서열번호 354)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6073 유전자」 또는 「hsa-miR-6073」이라고 하는 용어는 서열번호 561에 기재된 hsa-miR-6073 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023698)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6073 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6073」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6073」(miRBase Accession No.MI0020350, 서열번호 580)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6845-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6845-5p」라고 하는 용어는 서열번호 562에 기재된 hsa-miR-6845-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027590)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6845-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6845-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No.MI0022691, 서열번호 581)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6769b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6769b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 563에 기재된 hsa-miR-6769b-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027620)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6769b-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6769b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6769b」(miRBase Accession No.MI0022706, 서열번호 582)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4665-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4665-3p」라고 하는 용어는 서열번호 564에 기재된 hsa-miR-4665-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019740)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4665-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4665-3p」는 그 전구체 로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295, 서열번호 583)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1913 유전자」 또는 「hsa-miR-1913」이라고 하는 용어는 서열번호 565에 기재된 hsa-miR-1913 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007888)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1913 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1913」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1913」(miRBase Accession No.MI0008334, 서열번호 584)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1228-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1228-3p」라고 하는 용어는 서열번호 566에 기재된 hsa-miR-1228-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005583)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1228-3p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1228-3p」는 그 전구체 로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318, 서열번호 311)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-940 유전자」 또는 「hsa-miR-940」이라고 하는 용어는 서열번호 567에 기재된 hsa-miR-940 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004983)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-940 유전자는 Lui WO 등, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-940」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-940」(miRBase Accession No.MI0005762, 서열번호 585)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-296-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-296-3p」라고 하는 용어는 서열번호 568에 기재된 hsa-miR-296-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004679)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-296-3p 유전자는 Houbaviy HB 등, 2003년, Dev Cell, 5권, p351-358에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-296-3p」는 그 전구체 로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-296」(miRBase Accession No.MI0000747, 서열번호 586)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4690-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4690-5p」라고 하는 용어는 서열번호 569에 기재된 hsa-miR-4690-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019779)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4690-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4690-5p」는 그 전구체 로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4690」(miRBase Accession No.MI0017323, 서열번호 587)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-548q 유전자」 또는 「hsa-miR-548q」라고 하는 용어는 서열번호 570에 기재된 hsa-miR-548q 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0011163)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-548q 유전자는 Wyman SK 등, 2009년, PLoS One. 제4권, e5311에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-548q」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-548q」(miRBase Accession No.MI0010637, 서열번호 588)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663a 유전자」 또는 「hsa-miR-663a」라고 하는 용어는 서열번호 571에 기재된 hsa-miR-663a 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003326)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-663a 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663a」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-663a」(miRBase Accession No.MI0003672, 서열번호 589)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1249 유전자」 또는 「hsa-miR-1249」라고 하는 용어는 서열번호 572에 기재된 hsa-miR-1249 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005901)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1249 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1249」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1249」(miRBase Accession No.MI0006384, 서열번호 590)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1202 유전자」 또는 「hsa-miR-1202」이라고 하는 용어는 서열번호 573에 기재된 hsa-miR-1202 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005865)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1202 유전자는 Marton S 등, 2008년, Leukemia, 22권, p330-338에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1202」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1202」(miRBase Accession No.MI0006334, 서열번호 591)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7113-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-7113-3p」라고 하는 용어는 서열번호 574에 기재된 hsa-miR-7113-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028124)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-7113-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7113-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7113」(miRBase Accession No.MI0022964, 서열번호 592)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1225-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1225-3p」라고 하는 용어는 서열번호 575에 기재된 hsa-miR-1225-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005573)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1225-3p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1225-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1225」(miRBase Accession No.MI0006311, 서열번호 307)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4783-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4783-3p」라고 하는 용어는 서열번호 576에 기재된 hsa-miR-4783-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019947)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4783-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4783-3p」는 그 전구체 로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4783」(miRBase Accession No.MI0017428, 서열번호 593)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4448 유전자」 또는 「hsa-miR-4448」이라고 하는 용어는 서열번호 577에 기재된 hsa-miR-4448 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018967)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4448 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4448」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4448」(miRBase Accession No.MI0016791, 서열번호 594)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4534 유전자」 또는 「hsa-miR-4534」라고 하는 용어는 서열번호 578에 기재된 hsa-miR-4534 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019073)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4534 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4534」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No.MI0016901, 서열번호 595)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1307-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1307-3p」라고 하는 용어는 서열번호 579에 기재된 hsa-miR-1307-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005951)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1307-3p 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1307-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1307」(miRBase Accession No.MI0006444, 서열번호 596)이 알려져 있다.
또한, 성숙형의 miRNA는 헤어핀 모양 구조를 취하는 RNA 전구체로부터 성숙 miRNA로서 절출(切出)될 때에, 서열의 전후 1~수 염기가 짧거나, 또는 길게 절출되는 경우나, 염기의 치환이 생겨서 변이체로 되는 경우가 있으며, isomiR이라고 칭한다(Morin RD. 외, 2008년, Genome Res., 제18권, p.610-621). miRBase Release20에서는 서열번호 1~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 외에, 수 개의 isomiR이라고 불리는 서열번호 355~560 및 597~618 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 변이체 및 단편도 나타내어져 있다. 이들 변이체도 또한, 서열번호 1~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 갖는 miRNA로서 얻을 수 있다. 즉, 본 발명의 서열번호 5, 8, 9, 11, 18, 20, 22, 23, 24, 28, 29, 30, 32, 34, 37, 40, 41, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 72, 73, 75, 78, 79, 80, 81, 82, 85, 88, 89, 91, 92, 95, 96, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 117, 118, 120, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 138, 139, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 565, 566, 567, 568, 569, 571, 572, 573, 576, 577, 579로 나타내어지는 염기서열 또는 그 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase Release 20에 등록되어 있는 가장 긴 변이체로서 각각 서열번호 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 및 617로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드가 예시된다.
또한, 본 발명의 서열번호 5, 8, 9, 11, 18, 20, 22, 23, 24, 28, 29, 30, 32, 34, 37, 40, 41, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 72, 73, 75, 78, 79, 80, 81, 82, 85, 88, 89, 91, 92, 95, 96, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 117, 118, 120, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 138, 139, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 565, 566, 567, 568, 569, 571, 572, 573, 576, 577, 579로 나타내어지는 염기서열 또는 그 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase Release 20에 등록되어 있는 가장 짧은 변이체로서 각각 서열번호 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526,528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 및 618로 나타내어지는 서열의 폴리뉴클레오티드가 예시된다.
또한, 이들 변이체 및 단편 이외에도, miRBase에 등록된 서열번호 1~174 및 561~579의 수 개의 isomiR인 폴리뉴클레오티드가 예시된다.
또한, 서열번호 1~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 예로서는 각각 전구체인 서열번호 175~354 및 579~596 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드가 예시된다.
서열번호 1~618로 나타내어지는 유전자의 명칭과 miRBase Accession No.(등록번호)를 표 1에 기재했다.
본 명세서에 있어서 「특이적으로 결합 가능한」이란 본 발명에서 사용하는 핵산 프로브 또는 프라이머가 특정의 표적 핵산과 결합하고, 다른 핵산과 실질적으로 결합할 수 없다는 것을 의미한다.
(표 1)
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 2014-125561호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명에 의해, 폐암을 용이하게, 또한 높은 정밀도로 검출하는 것이 가능해진다.
예를 들면, 저침습적으로 채취할 수 있는 환자의 혈액, 혈청, 및 또는 혈장 중의 수 개의 miRNA 발현량의 측정값을 지표로 하여 용이하게 환자가 폐암인지의 여부를 검출할 수 있다.
도 1은 전구체인 서열번호 179로 나타내어지는 hsa-mir-1908로부터 생성되는 서열번호 22로 나타내어지는 hsa-miR-1908-5p 및 서열번호 5로 나타내어지는 hsa-miR-1908-3p의 염기서열의 관계를 나타낸다.
도 2는 왼쪽 도면은 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명)와 폐암 환자(17명)의 hsa-miR-6768-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 세로축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 피셔의 판별 분석에 의해서 최적화된 양군을 판별하는 역치(10.08)를 나타낸다. 오른쪽 도면은 테스트 검체군으로서 선택 한 건상체(50명)와 폐암 환자(8명)의 hsa-miR-6768-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 세로축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 학습 검체군에서 설정한 양군을 판별하는 역치(10.08)를 나타낸다.
도 3은 왼쪽 도면은 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명, 동그라미)와 폐암 환자(17명, 삼각)의 hsa-miR-6768-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 가로축으로 하고, hsa-miR-6836-3p(서열번호 2)의 발현량 측정값을 세로축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 피셔의 판별 분석에 의해서 최적화된 양군을 판별하는 판별 함수(0=-1.42x+y+4.7)를 나타낸다. 오른쪽 도면은 테스트 검체군으로 선택한 건상체(50명, 동그라미)와 폐암 환자(8명, 삼각)의 hsa-miR-6768-5p(서열번호 1)의 발현량 측정값을 가로축으로 하고, hsa-miR-6836-3p(서열번호 2)의 발현량 측정값을 세로축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 학습 검체군에서 설정한 양군을 판별하는 역치(0=-1.42x+y+4.7)를 나타낸다.
도 4A는 학습 검체군으로서 선택한 폐암 환자 17명, 건상체 99명, 췌장암 환자 75명, 담도암 환자 62명, 대장암 환자 32명, 위암 환자 35명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 33명, 및 췌담도 양성 질환 환자 13명의 hsa-miR-6768-5p(서열번호 1), hsa-miR-6717-5p(서열번호 113), hsa-miR-19b-3p(서열번호 126), hsa-miR-6073(서열번호 561)의 발현량 측정값으로부터 피셔의 판별 분석을 이용하여 판별식(-1.86xhsa-miR-6768-5p-0.68xhsa-miR-19b-3p+0.43xhsa-miR-6073-0.87xhsa-miR-6717-5p+25.68)을 작성하고, 그 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 세로축으로 하고, 검체군을 가로축으로 하여 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0으로 되는 양군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다. 도 4B는 테스트 검체군으로서 선택한 폐암 환자 8명, 건상체 51명, 췌장암 환자 23명, 담도암 환자 38명, 대장암 환자 18명, 위암 환자 15명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 19명, 및 췌담도 양성 질환 환자 8명을 hsa-miR-6768-5p(서열번호 1), hsa-miR-6717-5p(서열번호 113), hsa-miR-19b-3p(서열번호 126), hsa-miR-6073(서열번호 561)의 발현량 측정값에 대하여, 학습 검체군에서 작성한 그 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 세로축으로 하고, 검체군을 가로축으로 하여 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0으로 되는 양군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다.
이하에, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
1. 폐암의 표적 핵산
본 발명의 상기 정의의 폐암 검출용 핵산 프로브 또는 프라이머를 사용하여 폐암 또는 폐암 세포의 존재 및/또는 부존재를 검출하기 위한, 폐암 마커로서의 주요한 표적 핵산에는 hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-1913, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-548q, hsa-miR-663a, hsa-miR-1249, hsa-miR-1202, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4448, 및 hsa-miR-4534로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA를 이용할 수 있다. 또한, 이들 miRNA와 조합시킬 수 있는 다른 폐암 마커, 즉 hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1228-5p 및 hsa-miR-1307-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA도 표적 핵산으로서 바람직하게 이용할 수 있다. 또한, 이들 miRNA와 조합할 수 있는 다른 폐암 마커, 즉 hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 및 hsa-miR-4655-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA도 표적 핵산으로서 바람직하게 이용할 수 있다.
상기 miRNA에는, 예를 들면 서열번호 1~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 인간 유전자(즉, 각각 hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-1913, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-548q, hsa-miR-663a, hsa-miR-1249, hsa-miR-1202, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4448, 및 hsa-miR-4534, hsa-miR-1307-3p, hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 및 hsa-miR-4655-5p), 그 동족체, 그 전사 산물, 및 그것들의 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기서, 유전자, 동족체, 전사 산물, 변이체, 및 유도체는 상기 정의와 같다.
바람직한 표적 핵산은 서열번호 1~618 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 인간 유전자, 또는 그 전사 산물이며, 보다 바람직하게는 상기 전사 산물, 즉 miRNA, 그 전구체 RNA인 pri-miRNA 또는 pre-miRNA이다.
제 1 표적 유전자는 hsa-miR-6768-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 2 표적 유전자는 hsa-miR-6836-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 3 표적 유전자는 hsa-miR-6782-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 4 표적 유전자는 hsa-miR-3663-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 5 표적 유전자는 hsa-miR-1908-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 6 표적 유전자는 hsa-miR-6726-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 7 표적 유전자는 hsa-miR-4258 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 8 표적 유전자는 hsa-miR-1343-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 9 표적 유전자는 hsa-miR-4516 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 10 표적 유전자는 hsa-miR-6875-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 11 표적 유전자는 hsa-miR-4651 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 12 표적 유전자는 hsa-miR-6825-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 13 표적 유전자는 hsa-miR-6840-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 14 표적 유전자는 hsa-miR-6780b-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 15 표적 유전자는 hsa-miR-6749-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 16 표적 유전자는 hsa-miR-8063 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 17 표적 유전자는 hsa-miR-6784-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 18 표적 유전자는 hsa-miR-3679-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 19 표적 유전자는 hsa-miR-3184-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 20 표적 유전자는 hsa-miR-663b 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 21 표적 유전자는 hsa-miR-6880-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 22 표적 유전자는 hsa-miR-1908-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 23 표적 유전자는 hsa-miR-92a-2-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 24 표적 유전자는 hsa-miR-7975 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 25 표적 유전자는 hsa-miR-7110-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 26 표적 유전자는 hsa-miR-6842-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 27 표적 유전자는 hsa-miR-6857-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 28 표적 유전자는 hsa-miR-5572 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 29 표적 유전자는 hsa-miR-3197 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 30 표적 유전자는 hsa-miR-6131 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 31 표적 유전자는 hsa-miR-6889-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 32 표적 유전자는 hsa-miR-4454 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 33 표적 유전자는 hsa-miR-1199-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 34 표적 유전자는 hsa-miR-1247-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 35 표적 유전자는 hsa-miR-6800-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 36 표적 유전자는 hsa-miR-6872-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 37 표적 유전자는 hsa-miR-4649-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 38 표적 유전자는 hsa-miR-6791-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 39 표적 유전자는 hsa-miR-4433b-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 40 표적 유전자는 hsa-miR-3135b 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 41 표적 유전자는 hsa-miR-128-2-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 42 표적 유전자는 hsa-miR-4675 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 43 표적 유전자는 hsa-miR-4472 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 44 표적 유전자는 hsa-miR-6785-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 45 표적 유전자는 hsa-miR-6741-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 46 표적 유전자는 hsa-miR-7977 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 47 표적 유전자는 hsa-miR-3665 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 48 표적 유전자는 hsa-miR-128-1-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 49 표적 유전자는 hsa-miR-4286 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 50 표적 유전자는 hsa-miR-6765-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 51 표적 유전자는 hsa-miR-4632-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 52 표적 유전자는 hsa-miR-365a-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 53 표적 유전자는 hsa-miR-6088 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 54 표적 유전자는 hsa-miR-6816-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 55 표적 유전자는 hsa-miR-6885-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 56 표적 유전자는 hsa-miR-711 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 57 표적 유전자는 hsa-miR-6765-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 58 표적 유전자는 hsa-miR-3180 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 59 표적 유전자는 hsa-miR-4442 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 60 표적 유전자는 hsa-miR-4792 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 61 표적 유전자는 hsa-miR-6721-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 62 표적 유전자는 hsa-miR-6798-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 63 표적 유전자는 hsa-miR-3162-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 64 표적 유전자는 hsa-miR-6126 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 65 표적 유전자는 hsa-miR-4758-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 66 표적 유전자는 hsa-miR-2392 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 67 표적 유전자는 hsa-miR-486-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 68 표적 유전자는 hsa-miR-6727-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 69 표적 유전자는 hsa-miR-4728-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 70 표적 유전자는 hsa-miR-6746-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 71 표적 유전자는 hsa-miR-4270 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 72 표적 유전자는 hsa-miR-3940-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 73 표적 유전자는 hsa-miR-4725-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 74 표적 유전자는 hsa-miR-7108-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 75 표적 유전자는 hsa-miR-3656 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 76 표적 유전자는 hsa-miR-6879-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 77 표적 유전자는 hsa-miR-6738-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 78 표적 유전자는 hsa-miR-1260a 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 79 표적 유전자는 hsa-miR-4446-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 80 표적 유전자는 hsa-miR-3131 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 81 표적 유전자는 hsa-miR-4463 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 82 표적 유전자는 hsa-miR-3185 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 83 표적 유전자는 hsa-miR-6870-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 84 표적 유전자는 hsa-miR-6779-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 85 표적 유전자는 hsa-miR-1273g-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 86 표적 유전자는 hsa-miR-8059 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 87 표적 유전자는 hsa-miR-4697-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 88 표적 유전자는 hsa-miR-4674 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 89 표적 유전자는 hsa-miR-4433-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 90 표적 유전자는 hsa-miR-4257 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 91 표적 유전자는 hsa-miR-1915-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 92 표적 유전자는 hsa-miR-4417 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 93 표적 유전자는 hsa-miR-1343-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 94 표적 유전자는 hsa-miR-6781-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 95 표적 유전자는 hsa-miR-4695-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 96 표적 유전자는 hsa-miR-1237-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 97 표적 유전자는 hsa-miR-6775-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 98 표적 유전자는 hsa-miR-7845-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 99 표적 유전자는 hsa-miR-4746-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 100 표적 유전자는 hsa-miR-7641 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 101 표적 유전자는 hsa-miR-7847-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 102 표적 유전자는 hsa-miR-6806-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 103 표적 유전자는 hsa-miR-4467 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 104 표적 유전자는 hsa-miR-4726-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 105 표적 유전자는 hsa-miR-4648 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 106 표적 유전자는 hsa-miR-6089 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 107 표적 유전자는 hsa-miR-1260b 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 108 표적 유전자는 hsa-miR-4532 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 109 표적 유전자는 hsa-miR-5195-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 110 표적 유전자는 hsa-miR-3188 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 111 표적 유전자는 hsa-miR-6848-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 112 표적 유전자는 hsa-miR-1233-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 113 표적 유전자는 hsa-miR-6717-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 114 표적 유전자는 hsa-miR-3195 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 115 표적 유전자는 hsa-miR-6757-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 116 표적 유전자는 hsa-miR-8072 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 117 표적 유전자는 hsa-miR-4745-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 118 표적 유전자는 hsa-miR-6511a-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 119 표적 유전자는 hsa-miR-6776-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 120 표적 유전자는 hsa-miR-371a-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 121 표적 유전자는 hsa-miR-1227-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 122 표적 유전자는 hsa-miR-7150 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 123 표적 유전자는 hsa-miR-1915-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 124 표적 유전자는 hsa-miR-187-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 125 표적 유전자는 hsa-miR-614 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 126 표적 유전자는 hsa-miR-19b-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 127 표적 유전자는 hsa-miR-1225-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 128 표적 유전자는 hsa-miR-451a 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 129 표적 유전자는 hsa-miR-939-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 130 표적 유전자는 hsa-miR-223-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 131 표적 유전자는 hsa-miR-1228-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(특허문헌 2).
제 132 표적 유전자는 hsa-miR-125a-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 133 표적 유전자는 hsa-miR-92b-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 134 표적 유전자는 hsa-miR-22-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있지 않다.
제 135 표적 유전자는 hsa-miR-4271 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 136 표적 유전자는 hsa-miR-642b-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 137 표적 유전자는 hsa-miR-6075 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 138 표적 유전자는 hsa-miR-6125 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 139 표적 유전자는 hsa-miR-887-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 140 표적 유전자는 hsa-miR-6851-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 141 표적 유전자는 hsa-miR-6763-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 142 표적 유전자는 hsa-miR-3928-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 143 표적 유전자는 hsa-miR-4443 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 144 표적 유전자는 hsa-miR-3648 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 145 표적 유전자는 hsa-miR-149-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 146 표적 유전자는 hsa-miR-4689 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 147 표적 유전자는 hsa-miR-4763-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 148 표적 유전자는 hsa-miR-6729-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 149 표적 유전자는 hsa-miR-3196 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 150 표적 유전자는 hsa-miR-8069 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 151 표적 유전자는 hsa-miR-1268a 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다(특허문헌 2).
제 152 표적 유전자는 hsa-miR-4739 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 153 표적 유전자는 hsa-miR-1268b 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 154 표적 유전자는 hsa-miR-5698 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 155 표적 유전자는 hsa-miR-6752-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 156 표적 유전자는 hsa-miR-4507 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 157 표적 유전자는 hsa-miR-564 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 158 표적 유전자는 hsa-miR-4497 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 159 표적 유전자는 hsa-miR-6877-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 160 표적 유전자는 hsa-miR-6087 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 161 표적 유전자는 hsa-miR-4731-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 162 표적 유전자는 hsa-miR-615-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 163 표적 유전자는 hsa-miR-760 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 164 표적 유전자는 hsa-miR-6891-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 165 표적 유전자는 hsa-miR-6887-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 166 표적 유전자는 hsa-miR-4525 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 167 표적 유전자는 hsa-miR-1914-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 168 표적 유전자는 hsa-miR-619-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 169 표적 유전자는 hsa-miR-5001-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 170 표적 유전자는 hsa-miR-6722-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 171 표적 유전자는 hsa-miR-3621 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 172 표적 유전자는 hsa-miR-4298 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 173 표적 유전자는 hsa-miR-675-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 174 표적 유전자는 hsa-miR-4655-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 175 표적 유전자는 hsa-miR-6073 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 176 표적 유전자는 hsa-miR-6845-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 177 표적 유전자는 hsa-miR-6769b-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 178 표적 유전자는 hsa-miR-4665-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 179 표적 유전자는 hsa-miR-1913 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 180 표적 유전자는 hsa-miR-1228-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 181 표적 유전자는 hsa-miR-940 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 182 표적 유전자는 hsa-miR-296-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 183 표적 유전자는 hsa-miR-4690-5p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 184 표적 유전자는 hsa-miR-548q 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 185 표적 유전자는 hsa-miR-663a 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 186 표적 유전자는 hsa-miR-1249 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 187 표적 유전자는 hsa-miR-1202 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 188 표적 유전자는 hsa-miR-7113-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 189 표적 유전자는 hsa-miR-1225-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 190 표적 유전자는 hsa-miR-4783-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 191 표적 유전자는 hsa-miR-4448 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 192 표적 유전자는 hsa-miR-4534 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 193 표적 유전자는 hsa-miR-1307-3p 유전자, 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 또는 그것들의 변이체 또는 유도체이다. 이제까지, 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 폐암의 마커로 될 수 있다고 하는 보고가 알려져 있다(특허문헌 3).
2. 폐암의 검출용 핵산 프로브 또는 프라이머
본 발명에 있어서는, 상기 폐암 마커로서의 표적 핵산에 특이적으로 결합 가능한 핵산을 폐암을 검출 또는 진단하기 위한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머로서 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 폐암을 검출하기 위한, 또는 폐암을 진단하기 위해서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 상기 폐암 마커로서의 표적 핵산, 예를 들면 인간 유래의 hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-1913, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-548q, hsa-miR-663a, hsa-miR-1249, hsa-miR-1202, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4448, 또는 hsa-miR-4534, 또는 그것들의 조합, 또는 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 그것들의 변이체 또는 유도체, 및 그것들과 경우에 따라 조합할 수 있는 hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1228-5p, 또는 hsa-miR-1307-3p, 또는 그것들의 조합, 또는 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 그것들의 변이체 또는 유도체, 및 그것들과 경우에 따라 조합할 수 있는 hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 또는 hsa-miR-4655-5p, 또는 그것들의 조합, 또는 그것들의 동족체, 그것들의 전사 산물, 그것들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현량 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.
상기 표적 핵산은 건상체와 비교하여 폐암으로 이환된 피험체에 있어서, 그 표적 핵산의 종류에 따라서 그것들의 발현량이 증가하는 것도 있고, 또는 감소하는 것도 있다(이하, 「증가/저하」라고 칭한다.). 따라서, 본 발명의 핵산은 폐암의 이환이 의심되는 피험체(예를 들면, 인간) 유래의 체액과 건상체 유래의 체액에 대해서 상기 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 이것들을 비교하여 폐암을 검출하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머이다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 126, 131 및 579 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 126, 131 및 579 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 135~174 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 135~174 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머를 더 포함할 수 있다.
구체적으로는 상기 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1~618 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 상기 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건(후술)에서 각각 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 및 그것들의 폴리뉴클레오티드군의 염기서열에 있어서 15 이상, 바람직하게는 17 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군에서 선택된 1 또는 복수의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다. 이들 폴리뉴클레오티드는 표적 핵산인 상기 폐암 마커를 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머로서 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로는 본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머의 예는 이하의 폴리뉴클레오티드 (a)~(e)로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 복수의 폴리뉴클레오티드이다.
(a) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 상기 폴리뉴클레오티드 (a)~(e)에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드 이외에, 하기 (f)~(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 더 포함할 수 있다.
(f) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및 (j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 상기 폴리뉴클레오티드 (a)~(j)에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드 이외에 하기 (k)~(o)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 더 포함할 수 있다.
(k) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)~(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
상기 폴리뉴클레오티드에 있어서 「15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편」은 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15에서부터 서열의 전체 염기수 미만, 17에서부터 서열의 전체 염기수 미만, 19에서부터 서열의 전체 염기수 미만 등의 범위의 염기수를 포함할 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는 것으로 한다.
본 발명에서 사용되는 상기 폴리뉴클레오티드류 또는 그 단편류는 모두 DNA여도 좋고 RNA여도 좋다.
본 발명에서 사용 가능한 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA 재조합 기술, PCR법, DNA/RNA 자동 합성기에 의한 방법 등의 일반적인 기술을 이용하여 제작할 수 있다.
DNA 재조합 기술 및 PCR법은, 예를 들면 Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, US(1993); Sambrook 등, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US(1989) 등에 기재되는 기술을 사용할 수 있다.
서열번호 1~174 및 561~579로 나타내어지는 인간 유래의 hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-1913, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-548q, hsa-miR-663a, hsa-miR-1249, hsa-miR-1202, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4448, 및 hsa-miR-4534, hsa-miR-1307-3p, hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 및 hsa-miR-4655-5p는 공지이며, 상술한 바와 같이 그 취득 방법도 알려져 있다. 그 때문에, 이 유전자를 클로닝함으로써 본 발명에서 사용 가능한 핵산 프로브 또는 프라이머로서의 폴리뉴클레오티드를 제작할 수 있다.
그러한 핵산 프로브 또는 프라이머는 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포라미디트법이 사용되고, 이 방법에 의해서 약 100 염기까지의 1본쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는, 예를 들면 Polygen사, ABI사, Applied BioSystems사 등에서 시판되고 있다.
또는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해 제작할 수 있다. cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 microRNA Cloning Kit Wako 등을 이용할 수 있다.
여기서, 서열번호 1~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머의 서열은 miRNA 또는 그 전구체로서는 생체 내에서 존재하고 있지 않다. 예를 들면, 서열번호 5 및 서열번호 22로 나타내어지는 염기서열은 서열번호 179로 나타내어지는 전구체로부터 생성되지만, 이 전구체는 도 1에 나타내는 바와 같은 헤어핀 모양 구조를 갖고 있으며, 서열번호 5 및 서열번호 22로 나타내어지는 염기서열은 서로 미스매치 서열을 갖고 있다. 마찬가지로, 서열번호 5 또는 서열번호 22로 나타내어지는 염기서열에 대한 전체에 상보적인 염기서열이 생체 내에서 자연적으로 생성되는 것은 아니다. 이 때문에, 서열번호 1~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머는 생체 내에 존재하지 않는 인공적인 염기서열을 갖게 된다.
3. 폐암 검출용 키트 또는 디바이스
본 발명은 폐암 마커인 표적 핵산을 측정하기 위한 본 발명에 있어서 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용 가능한 폴리뉴클레오티드(여기에는, 변이체, 단편, 또는 유도체를 더 포함할 수 있다. 이하, 검출용 폴리뉴클레오티드라고 칭하는 경우가 있다.)의 하나 또는 복수를 포함하는 폐암 검출용 키트 또는 디바이스를 제공한다.
본 발명에 있어서의 폐암 마커인 표적 핵산은 바람직하게는 이하의 군 1에서 선택된다: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-1913, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-548q, hsa-miR-663a, hsa-miR-1249, hsa-miR-1202, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4448, 및 hsa-miR-4534.
경우에 따라, 측정에 사용할 수 있는 추가의 표적 핵산은 이하의 군 2에서 선택된다: hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1228-5p 및 hsa-miR-1307-3p.
경우에 따라, 측정에 사용할 수 있는 추가의 표적 핵산은 이하의 군 3에서 더 선택된다: hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 및 hsa-miR-4655-5p.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 폐암 마커인 표적 핵산과 특이적으로 결합 가능한 핵산, 바람직하게는 상기 2에 기재된 핵산 프로브 또는 프라이머, 구체적으로는 상기 2에 기재된 폴리뉴클레오티드류에서 선택되는 1 또는 복수의 폴리뉴클레오티드 또는 그것들의 변이체 등을 포함한다.
구체적으로는, 본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는, 으로 이루어짐) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는, 으로 이루어짐) 폴리뉴클레오티드, 그들 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 적어도 1개 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 126 및 131 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는, 으로 이루어짐) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는, 으로 이루어짐) 폴리뉴클레오티드, 그들 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그것들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 1개 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는, 으로 이루어짐) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는, 으로 이루어짐) 폴리뉴클레오티드, 그들 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 1개 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함할 수 있는 단편은, 예를 들면 하기 (1)~(3)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드이다.
(1) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(2) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(3) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그것들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 126, 134, 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그것들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그것들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그것들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체이다.
바람직한 실시형태에서는 상기 단편은 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 단편의 크기는 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15에서부터 서열의 전체 염기수 미만, 17에서부터 서열의 전체 염기수 미만, 19에서부터 서열의 전체 염기수 미만 등의 범위의 염기수이다.
본 발명의 키트 또는 디바이스를 구성하는 상기 폴리뉴클레오티드의 조합으로서는 구체적으로는 표 1에 나타내는 서열번호(표 1 중의 miRNA 마커에 대응하는 서열번호 1~174 및 561~579)의 조합에 관한 상기 폴리뉴클레오티드를 예시할 수 있지만, 그것들은 어디까지나 예시이며, 다른 각종 가능한 조합 모두가 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
예를 들면, 본 발명에 있어서 폐암과 건상체를 판별하기 위한 키트 또는 디바이스를 구성하는 상기 조합으로서는 표 1에 나타내는 서열번호로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드를 2개 이상 조합하는 것이 바람직하고, 통상적으로는 2개의 조합으로 충분한 성능을 얻을 수 있다.
구체적으로 폐암과 건상체를 판별하기 위한 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 2개의 조합으로서, 서열번호 1~174 및 561~579로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드로 구성되는 2개의 조합 중, 신규로 발견된 서열번호 1~125, 127~130, 132~174, 및 561~578로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합이 바람직하다.
또한, 폐암을 건상체뿐만 아니라 다른 암과도 판별할 수 있는 암종 특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 19, 21, 26, 29, 31, 52, 53, 63, 65, 69, 72, 87, 90, 113, 124, 125, 126, 128, 130, 143, 148, 160, 162, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 및 579의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(이후, 본 군을 「암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1」이라고 한다)에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와 그 밖의 서열번호의 폴리뉴클레오티드의 복수개의 조합이 바람직하다.
또한, 폐암을 건상체뿐만 아니라 다른 암과도 판별할 수 있는 암종 특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합이 보다 바람직하다.
또한, 폐암을 건상체뿐만 아니라 다른 암과도 판별할 수 있는 암종 특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합 중, 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에 포함되는 서열번호 1, 2, 3, 10, 63, 113, 124, 125, 126, 128, 130, 143, 160, 561, 568, 573, 및 578의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(이후, 본 군을 「암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 2」라고 한다)에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합이 보다 바람직하다.
상기 암종 특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합의 갯수로서는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 그것 이상의 갯수의 조합이 가능하지만, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합이 있으며, 통상적으로는 4개의 조합으로 충분한 성능을 얻을 수 있다.
이하에, 비한정적으로 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 53, 113, 125(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614)의 조합
(2) 서열번호 1, 10, 63, 113(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
(3) 서열번호 1, 19, 113, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4443)의 조합
(4) 서열번호 1, 10, 113, 126(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-19b-3p)의 조합
(5) 서열번호 1, 2, 10, 113(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 2, 19, 53, 113(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6717-5p)의 조합
(2) 서열번호 2, 72, 113, 125(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614)의 조합
(3) 서열번호 2, 19, 72, 113(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
(4) 서열번호 2, 19, 113, 579(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-1307-3p)의 조합
(5) 서열번호 1, 2, 19, 113(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 3, 125, 128, 568(마커: hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-451a, hsa-miR-296-3p)의 조합
(2) 서열번호 1, 3, 10, 113(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
(3) 서열번호 3, 113, 125, 126(마커: hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p)의 조합
(4) 서열번호 1, 3, 126, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(5) 서열번호 3, 126, 130, 561(마커: hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-6073)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 10, 113, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4443)의 조합
(2) 서열번호 1, 10, 113, 569(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4690-5p)의 조합
(3) 서열번호 1, 10, 113, 562(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6845-5p)의 조합
(4) 서열번호 1, 10, 113, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4534)의 조합
(5) 서열번호 1, 7, 10, 113(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 63으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 63, 567, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-940, hsa-miR-4534)의 조합
(2) 서열번호 1, 53, 63, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-4534)의 조합
(3) 서열번호 1, 63, 162, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-1202)의 조합
(4) 서열번호 1, 63, 162, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-4534)의 조합
(5) 서열번호 1, 63, 576, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4534)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 10, 113, 567(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-940)의 조합
(2) 서열번호 1, 53, 63, 113(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6717-5p)의 조합
(3) 서열번호 1, 53, 113, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4443)의 조합
(4) 서열번호 2, 19, 113, 125(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614)의 조합
(5) 서열번호 2, 10, 113, 130(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-223-3p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 124로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 113, 124, 125, 126(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p)의 조합
(2) 서열번호 124, 125, 128, 568(마커: hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-451a, hsa-miR-296-3p)의 조합
(3) 서열번호 113, 124, 125, 162(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-615-5p)의 조합
(4) 서열번호 52, 124, 126, 561(마커: hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073)의 조합
(5) 서열번호 19, 113, 124, 126(마커: hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-19b-3p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 125로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 113, 125, 160(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-6087)의 조합
(2) 서열번호 31, 113, 125, 568(마커: hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-296-3p)의 조합
(3) 서열번호 2, 53, 113, 125(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614)의 조합
(4) 서열번호 1, 10, 113, 125(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614)의 조합
(5) 서열번호 1, 113, 125, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-4443)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 126으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 126, 561, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-1202)의 조합
(2) 서열번호 113, 125, 126, 568(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-296-3p)의 조합
(3) 서열번호 113, 125, 126, 561(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073)의 조합
(4) 서열번호 1, 113, 125, 126(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p)의 조합
(5) 서열번호 1, 52, 126, 561(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 128로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 26, 113, 125, 128(마커: hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-451a)의 조합
(2) 서열번호 1, 113, 125, 128(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-451a)의 조합
(3) 서열번호 1, 10, 113, 128(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-451a)의 조합
(4) 서열번호 31, 113, 125, 128(마커: hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-451a)의 조합
(5) 서열번호 2, 19, 113, 128(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-451a)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 130으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 3, 130, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-4443)의 조합
(2) 서열번호 1, 10, 113, 130(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-223-3p)의 조합
(3) 서열번호 1, 63, 130, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-4534)의 조합
(4) 서열번호 124, 125, 130, 568(마커: hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-296-3p)의 조합
(5) 서열번호 2, 19, 113, 130(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-223-3p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 143으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 3, 126, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-4443)의 조합
(2) 서열번호 1, 63, 130, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-4443)의 조합
(3) 서열번호 1, 10, 52, 143(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-4443)의 조합
(4) 서열번호 2, 19, 113, 143(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4443)의 조합
(5) 서열번호 63, 124, 130, 143(마커: hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-4443)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 160으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 10, 113, 160(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6087)의 조합
(2) 서열번호 7, 113, 125, 160(마커: hsa-miR-4258, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-6087)의 조합
(3) 서열번호 1, 113, 160, 567(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-940)의 조합
(4) 서열번호 1, 113, 160, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4534)의 조합
(5) 서열번호 2, 19, 113, 160(마커: hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6087)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 561로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 113, 125, 130, 561(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-6073)의 조합
(2) 서열번호 7, 126, 143, 561(마커: hsa-miR-4258, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-6073)의 조합
(3) 서열번호 1, 113, 126, 561(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073)의 조합
(4) 서열번호 1, 126, 561, 568(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-296-3p)의 조합
(5) 서열번호 7, 113, 126, 561(마커: hsa-miR-4258, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 568로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 7, 125, 126, 568(마커: hsa-miR-4258, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-296-3p)의 조합
(2) 서열번호 124, 125, 126, 568(마커: hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-296-3p)의 조합
(3) 서열번호 7, 113, 125, 568(마커: hsa-miR-4258, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-296-3p)의 조합
(4) 서열번호 1, 113, 125, 568(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-296-3p)의 조합
(5) 서열번호 113, 125, 128, 568(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-451a, hsa-miR-296-3p)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 573으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 113, 125, 126, 573(마커: hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(2) 서열번호 1, 113, 125, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-1202)의 조합
(3) 서열번호 1, 53, 113, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-1202)의 조합
(4) 서열번호 1, 124, 126, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(5) 서열번호 1, 63, 130, 573(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-1202)의 조합
그리고 또한, 비한정적으로 서열번호 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 5개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다.
(1) 서열번호 1, 126, 567, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-4534)의 조합
(2) 서열번호 1, 19, 113, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-4534)의 조합
(3) 서열번호 31, 126, 561, 578(마커: hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-4534)의 조합
(4) 서열번호 1, 126, 160, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4534)의 조합
(5) 서열번호 1, 113, 125, 578(마커: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-4534)의 조합
본 발명의 키트 또는 디바이스에는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드(여기에는, 변이체, 단편, 또는 유도체를 포함할 수 있다.)에 추가하여 폐암 검출을 가능하게 하는 기존의 폴리뉴클레오티드 또는 장래 발견될 수 있는 폴리뉴클레오티드도 포함할 수 있다.
본 발명의 키트에는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드에 추가하여 CEA나 CYFRA21-1 등의 공지의 폐암 검사용 마커를 측정하기 위한 항체도 포함할 수 있다.
본 발명의 키트에 포함되는 상기 폴리뉴클레오티드는 개별적으로 또는 임의로 조합하여 다른 용기에 포장될 수 있다.
본 발명의 키트에는 체액, 세포, 또는 조직으로부터 핵산(예를 들면, total RNA)을 추출하기 위한 키트, 표지용 형광 물질, 핵산 증폭용 효소 및 배지, 사용 설명서 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 디바이스는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드 등의 핵산이, 예를 들면 고상으로 결합 또는 부착된 암 마커 측정을 위한 디바이스이다. 고상의 재질의 예는 플라스틱, 종이, 유리, 실리콘 등이며, 가공이 용이함에서 바람직한 고상의 재질은 플라스틱이다. 고상의 형상은 임의이며, 예를 들면 사각형, 둥근형, 스트립형, 필름형 등이다. 본 발명의 디바이스에는, 예를 들면 하이브리디제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스가 포함되고, 구체적으로는 블롯팅 디바이스, 핵산 어레이(예를 들면, 마이크로어레이, DNA칩, RNA칩 등) 등이 예시된다.
핵산 어레이 기술은 필요에 따라서 L 리신 코팅이나 아미노기, 카르복실기 등의 관능기 도입 등의 표면 처리가 실시된 고상의 표면에 스폿터 또는 어레이어라고 불리는 고밀도 분주기를 이용하여 핵산을 스폿팅하는 방법, 노즐로부터 미소한 액적을 압전 소자 등에 의해 분사하는 잉크젯을 이용하여 핵산을 고상으로 분사하는 방법, 고상 위에서 순차 뉴클레오티드 합성을 행하는 방법 등의 방법을 이용하여, 상기 핵산을 하나씩 결합 또는 부착시킴으로써 칩 등의 어레이를 제작하고, 이 어레이를 이용하여 하이브리디제이션을 이용하여 표적 핵산을 측정하는 기술이다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 군 1의 폐암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상에서부터 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함한다. 본 발명의 키트 또는 디바이스는 경우에 따라 상기 군 2의 폐암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상에서부터 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 키트 또는 디바이스는 경우에 따라 상기 군 3의 폐암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상에서부터 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 하기 4의 폐암의 검출을 위해서 사용할 수 있다.
4. 폐암의 검출 방법
본 발명은 또한, 상기 3에서 설명한 본 발명의 키트 또는 디바이스(본 발명에서 사용 가능한 상기 핵산을 포함한다.)를 이용하여, 검체 중의 이하의 군 A: hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-6073, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-1913, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-548q, hsa-miR-663a, hsa-miR-1249, hsa-miR-1202, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4448, 및 hsa-miR-4534에서부터 선택되는 폐암 유래의 유전자의 발현량, 및 경우에 따라 이하의 군 B: hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1228-5p 및 hsa-miR-1307-3p에서 선택되는 폐암 유래의 유전자의 발현량, 및 경우에 따라 이하의 군 C: hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 및 hsa-miR-4655-5p에서 선택되는 폐암 유래의 유전자의 발현량 중 1개 이상으로 나타내어지는 폐암 유래의 유전자의 발현량을 in vitro에서 측정하고, 또한 폐암의 이환이 의심되는 피험체와 건상체(비폐암 환자를 포함함)로부터 채취한 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체에 대해서 검체 중의 상기 유전자의 발현량과 건상체의 대조 발현량을 이용하여, 예를 들면 양 발현량을 비교하여 상기 검체 중의 표적 핵산의 발현량에 통계학적으로 유의하게 차가 있는 경우, 피험체가 폐암으로 이환되어 있다고 평가하는 것을 포함하는 폐암의 검출 방법을 제공 한다.
본 발명의 상기 방법은 저침습적으로 감도 및 특이성이 높은 암의 조기 진단을 가능하게 하고, 이것에 의해 조기의 치료 및 예후의 개선을 이끌어 내고, 또한 질병 악화의 모니터링이나 외과적, 방사선 요법적, 및 화학적인 치료의 유효성의 모니터링을 가능하게 한다.
본 발명의 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체로부터 폐암 유래의 유전자를 추출하는 방법에서는 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(도레이 카부시키가이샤) 중의 RNA 추출용 시약을 첨가하여 조제하는 것이 특히 바람직하지만, 일반적인 산성 페놀법(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)법)을 이용해도 좋고, Trizol(등록상표)(Life Technologies사)을 이용해도 좋고, Trizol(life technologies사)이나 Isogen(닛폰진사) 등의 산성 페놀을 포함하는 RNA 추출용 시약을 첨가하여 조제해도 좋다. 또한, miRNeasy(등록상표) Mini Kit(Qiagen사) 등의 키트를 이용할 수 있지만, 이들 방법에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 키트 또는 디바이스의 피험체 유래의 검체 중의 폐암 유래의 miRNA 유전자의 발현 산물의 in vitro에서의 검출을 위한 사용을 제공한다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 키트 또는 디바이스는 위에서 설명한 바와 같은 본 발명에서 사용 가능한 폴리뉴클레오티드를 단일로 또는 모든 가능한 한 조합으로 포함하는 것이 사용된다.
본 발명의 폐암의 검출 또는 (유전자) 진단에 있어서, 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 폴리뉴클레오티드는 프로브 또는 프라이머로서 이용할 수 있다. 프라이머로서 이용하는 경우에는 Life Technologies사의 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays, Qiagen사의 miScript PCR System 등을 이용할 수 있지만, 이들 방법에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 폴리뉴클레오티드는 노던 블롯법, 서던 블롯법, in situ 하이브리디제이션법, 노던 하이브리디제이션법, 서던 하이브리디제이션법 등의 하이브리디제이션 기술, 정량 RT-PCR법 등의 정량 증폭 기술 등의 특정 유전자를 특이적으로 검출하는 공지의 방법에 있어서, 정상법에 따라서 프라이머 또는 프로브로서 이용할 수 있다. 측정 대상 검체로서는 사용하는 검출 방법의 종류에 따라서, 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등의 체액을 채취한다. 또는, 그러한 체액 상기 방법에 의해 제조한 total RNA를 이용해도 좋고, 또한 상기 RNA를 기초로 해서 조제되는 cDNA를 포함하는 각종 폴리뉴클레오티드를 이용해도 좋다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 폐암의 진단 또는 이환의 유무의 검출을 위해 유용하다. 구체적으로는, 상기 키트 또는 디바이스를 사용한 폐암의 검출은 폐암의 이환이 의심되는 피험체로부터 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등의 검체를 이용하여, 상기 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산 프로브 또는 프라이머에 의해 검출되는 유전자의 발현량을 in vitro에서 검출함으로써 행할 수 있다. 폐암의 이환이 의심되는 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등의 검체 중의 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 적어도 1개 이상으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열, 및 경우에 따라 서열번호 126 및 131의 1개 이상으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열, 및 경우에 따라 서열번호 135~174 중 1개 이상으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드(그 변이체, 단편 또는 유도체를 포함한다.)에 의해서 측정되는 표적 miRNA 마커의 발현량이 건상체의 혈액, 혈청, 또는 혈장, 소변 등의 검체 중의 그것들의 발현량과 비교하여 통계학적으로 유의하게 차가 있는 경우, 상기 피험체는 폐암으로 이환되고 있다고 평가할 수 있다.
본 발명의 방법은 흉부 X선 검사에 추가하여, CT 검사, MRI 검사, PET 검사 등의 화상 진단법과 조합할 수 있다. 본 발명의 방법은 폐암을 특이적으로 검출하는 것이 가능하며, 폐암 이외의 암에서 실질적으로 식별할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스를 이용한 검체 중에 폐암 유래의 유전자의 발현 산물이 포함되지 않은 것, 또는 폐암 유래의 유전자의 발현 산물이 포함되는 것의 검출 방법은 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등의 체액을 채취하고, 거기에 포함되는 표적 유전자의 발현량을 본 발명의 폴리뉴클레오티드군에서 선택된 단수 또는 복수의 폴리뉴클레오티드(변이체, 단편, 또는 유도체를 포함한다.)를 이용하여 측정함으로써 폐암의 유무를 평가하는 것 또는 폐암을 검출하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 폐암의 검출 방법을 이용하여, 예를 들면 폐암 환자에 있어서 그 질환의 개선을 위해서 치료약을 투여한 경우에 있어서의 상기 질환의 개선의 유무 또는 개선의 정도를 평가 또는 진단할 수 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들면 이하의 (a), (b), 및 (c)의 스텝:
(a) 피험체 유래의 검체를 in vitro에서 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 스텝,
(b) 검체 중의 표적 핵산의 발현량을 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 프로브 또는 프라이머로 해서 측정하는 스텝,
(c)(b)의 결과를 기초로 상기 피험체 중의 폐암(세포)의 존재 또는 부존재를 평가하는 스텝을 포함할 수 있다.
구체적으로는, 본 발명은 miR-6768-5p, miR-6836-3p, miR-6782-5p, miR-3663-3p, miR-1908-3p, miR-6726-5p, miR-4258, miR-1343-3p, miR-4516, miR-6875-5p, miR-4651, miR-6825-5p, miR-6840-3p, miR-6780b-5p, miR-6749-5p, miR-8063, miR-6784-5p, miR-3679-5p, miR-3184-5p, miR-663b, miR-6880-5p, miR-1908-5p, miR-92a-2-5p, miR-7975, miR-7110-5p, miR-6842-5p, miR-6857-5p, miR-5572, miR-3197, miR-6131, miR-6889-5p, miR-4454, miR-1199-5p, miR-1247-3p, miR-6800-5p, miR-6872-3p, miR-4649-5p, miR-6791-5p, miR-4433b-3p, miR-3135b, miR-128-2-5p, miR-4675, miR-4472, miR-6785-5p, miR-6741-5p, miR-7977, miR-3665, miR-128-1-5p, miR-4286, miR-6765-3p, miR-4632-5p, miR-365a-5p, miR-6088, miR-6816-5p, miR-6885-5p, miR-711, miR-6765-5p, miR-3180, miR-4442, miR-4792, miR-6721-5p, miR-6798-5p, miR-3162-5p, miR-6126, miR-4758-5p, miR-2392, miR-486-3p, miR-6727-5p, miR-4728-5p, miR-6746-5p, miR-4270, miR-3940-5p, miR-4725-3p, miR-7108-5p, miR-3656, miR-6879-5p, miR-6738-5p, miR-1260a, miR-4446-3p, miR-3131, miR-4463, miR-3185, miR-6870-5p, miR-6779-5p, miR-1273g-3p, miR-8059, miR-4697-5p, miR-4674, miR-4433-3p, miR-4257, miR-1915-5p, miR-4417, miR-1343-5p, miR-6781-5p, miR-4695-5p, miR-1237-5p, miR-6775-5p, miR-7845-5p, miR-4746-3p, miR-7641, miR-7847-3p, miR-6806-5p, miR-4467, miR-4726-5p, miR-4648, miR-6089, miR-1260b, miR-4532, miR-5195-3p, miR-3188, miR-6848-5p, miR-1233-5p, miR-6717-5p, miR-3195, miR-6757-5p, miR-8072, miR-4745-5p, miR-6511a-5p, miR-6776-5p, miR-371a-5p, miR-1227-5p, miR-7150, miR-1915-3p, miR-187-5p, miR-614, miR-1225-5p, miR-451a, miR-939-5p, miR-223-3p, miR-125a-3p, miR-92b-5p, miR-22-3p, miR-6073, miR-6845-5p, miR-6769b-5p, miR-4665-3p, miR-1913, miR-1228-3p, miR-940, miR-296-3p, miR-4690-5p, miR-548q, miR-663a, miR-1249, miR-1202, miR-7113-3p, miR-1225-3p, miR-4783-3p, miR-4448 및 miR-4534로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그 측정된 발현량과 마찬가지로 측정된 건상체의 대조 발현량을 이용하여 피험체가 폐암으로 이환되어 있는 것, 또는 폐암으로 이환되어 있지 않은 것을 in vitro에서 평가하는 것을 포함하는 폐암의 검출 방법을 제공한다.
본 명세서에 있어서 「평가」한다는 것은 의사에 의한 판정이 아니라 in vitro에서의 검사에 의한 결과에 의거한 평가 지원이다.
상기와 같이, 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 표적 핵산은 구체적으로는 miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-6782-5p가 hsa-miR-6782-5p이고, miR-3663-3p가 hsa-miR-3663-3p이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-6825-5p가 hsa-miR-6825-5p이고, miR-6840-3p가 hsa-miR-6840-3p이고, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-6749-5p가 hsa-miR-6749-5p이고, miR-8063이 hsa-miR-8063이고, miR-6784-5p가 hsa-miR-6784-5p이고, miR-3679-5p가 hsa-miR-3679-5p이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-7110-5p가 hsa-miR-7110-5p이고, miR-6842-5p가 hsa-miR-6842-5p이고, miR-6857-5p가 hsa-miR-6857-5p이고, miR-5572가 hsa-miR-5572이고, miR-3197이 hsa-miR-3197이고, miR-6131이 hsa-miR-6131이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-1199-5p가 hsa-miR-1199-5p이고, miR-1247-3p가 hsa-miR-1247-3p이고, miR-6800-5p가 hsa-miR-6800-5p이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-128-2-5p가 hsa-miR-128-2-5p이고, miR-4675가 hsa-miR-4675이고, miR-4472가 hsa-miR-4472이고, miR-6785-5p가 hsa-miR-6785-5p이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-3665가 hsa-miR-3665이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-4632-5p가 hsa-miR-4632-5p이고, miR-365a-5p가 hsa-miR-365a-5p이고, miR-6088이 hsa-miR-6088이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-6885-5p가 hsa-miR-6885-5p이고, miR-711이 hsa-miR-711이고, miR-6765-5p가 hsa-miR-6765-5p이고, miR-3180이 hsa-miR-3180이고, miR-4442가 hsa-miR-4442이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-6721-5p가 hsa-miR-6721-5p이고, miR-6798-5p가 hsa-miR-6798-5p이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-6126이 hsa-miR-6126이고, miR-4758-5p가 hsa-miR-4758-5p이고, miR-2392가 hsa-miR-2392이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-6727-5p가 hsa-miR-6727-5p이고, miR-4728-5p가 hsa-miR-4728-5p이고, miR-6746-5p가 hsa-miR-6746-5p이고, miR-4270이 hsa-miR-4270이고, miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이고, miR-4725-3p가 hsa-miR-4725-3p이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-6879-5p가 hsa-miR-6879-5p이고, miR-6738-5p가 hsa-miR-6738-5p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, miR-4463이 hsa-miR-4463이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-6870-5p가 hsa-miR-6870-5p이고, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-8059가 hsa-miR-8059이고, miR-4697-5p가 hsa-miR-4697-5p이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-4257이 hsa-miR-4257이고, miR-1915-5p가 hsa-miR-1915-5p이고, miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-1343-5p가 hsa-miR-1343-5p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-4695-5p가 hsa-miR-4695-5p이고, miR-1237-5p가 hsa-miR-1237-5p이고, miR-6775-5p가 hsa-miR-6775-5p이고, miR-7845-5p가 hsa-miR-7845-5p이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-4726-5p가 hsa-miR-4726-5p이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, miR-6089가 hsa-miR-6089이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-4532가 hsa-miR-4532이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-6848-5p가 hsa-miR-6848-5p이고, miR-1233-5p가 hsa-miR-1233-5p이고, miR-6717-5p가 hsa-miR-6717-5p이고, miR-3195가 hsa-miR-3195이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4745-5p가 hsa-miR-4745-5p이고, miR-6511a-5p가 hsa-miR-6511a-5p이고, miR-6776-5p가 hsa-miR-6776-5p이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-7150이 hsa-miR-7150이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-614가 hsa-miR-614이고, miR-1225-5p가 hsa-miR-1225-5p이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-939-5p가 hsa-miR-939-5p이고, miR-223-3p가 hsa-miR-223-3p이고, miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-22-3p가 hsa-miR-22-3p이고, miR-6073이 hsa-miR-6073이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-1913이 hsa-miR-1913이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-296-3p가 hsa-miR-296-3p이고, miR-4690-5p가 hsa-miR-4690-5p이고, miR-548q가 hsa-miR-548q이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-1249가 hsa-miR-1249이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-1225-3p가 hsa-miR-1225-3p이고, miR-4783-3p가 hsa-miR-4783-3p이고, miR-4448이 hsa-miR-4448이고, 그리고 miR-4534가 hsa-miR-4534이다.
또한, 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 구체적으로는 핵산(구체적으로는 프로브 또는 프라이머)가 하기 (a)~(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~125, 및 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~125, 및 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1~125, 및 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~125, 및 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에서는 또한, miR-19b-3p, miR-1228-5p 및 miR-1307-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 이용할 수 있다.
그러한 핵산은 구체적으로는 miR-19b-3p가 hsa-miR-19b-3p이고, miR-1228-5p가 hsa-miR-1228-5p 및 miR-1307-3p가 hsa-miR-1307-3p이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 구체적으로는 그러한 핵산은 하기 (f)~(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드,
(f) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에 있어서의 핵산은 또한 miR-4271, miR-642b-3p, miR-6075, miR-6125, miR-887-3p, miR-6851-5p, miR-6763-5p, miR-3928-3p, miR-4443, miR-3648, miR-149-3p, miR-4689, miR-4763-3p, miR-6729-5p, miR-3196, miR-8069, miR-1268a, miR-4739, miR-1268b, miR-5698, miR-6752-5p, miR-4507, miR-564, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6087, miR-4731-5p, miR-615-5p, miR-760, miR-6891-5p, miR-6887-5p, miR-4525, miR-1914-3p, miR-619-5p, miR-5001-5p, miR-6722-3p, miR-3621, miR-4298, miR-675-5p 및 miR-4655-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 이용할 수 있다.
그러한 핵산은 구체적으로는 miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-642b-3p가 hsa-miR-642b-3p이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-887-3p가 hsa-miR-887-3p이고, miR-6851-5p가 hsa-miR-6851-5p이고, miR-6763-5p가 hsa-miR-6763-5p이고, miR-3928-3p가 hsa-miR-3928-3p이고, miR-4443이 hsa-miR-4443이고, miR-3648이 hsa-miR-3648이고, miR-149-3p가 hsa-miR-149-3p이고, miR-4689가 hsa-miR-4689이고, miR-4763-3p가 hsa-miR-4763-3p이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-3196이 hsa-miR-3196이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-1268a가 hsa-miR-1268a이고, miR-4739가 hsa-miR-4739이고, miR-1268b가 hsa-miR-1268b이고, miR-5698이 hsa-miR-5698이고, miR-6752-5p가 hsa-miR-6752-5p이고, miR-4507이 hsa-miR-4507이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-6087이 hsa-miR-6087이고, miR-4731-5p가 hsa-miR-4731-5p이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-6891-5p가 hsa-miR-6891-5p이고, miR-6887-5p가 hsa-miR-6887-5p이고, miR-4525가 hsa-miR-4525이고, miR-1914-3p가 hsa-miR-1914-3p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-5001-5p가 hsa-miR-5001-5p이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-3621이 hsa-miR-3621이고, miR-4298이 hsa-miR-4298이고, miR-675-5p가 hsa-miR-675-5p이고, 그리고 miR-4655-5p가 hsa-miR-4655-5p이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 구체적으로는 그러한 핵산은 하기 (k)~(o)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(k) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(l) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(m) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(n) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열, 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(o) 상기 (k)~(n) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명 방법에서 이용되는 검체로서는 피험체의 생체 조직(바람직하게는, 폐 조직), 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등의 체액 등으로부터 조제되는 검체를 예시할 수 있다. 구체적으로는, 상기 조직으로부터 조제되는 RNA 함유 검체, 그것으로부터 또한 조제되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 검체, 혈액, 혈청, 혈장, 소변 등의 체액, 피험체의 생체 조직의 일부 또는 전부를 바이옵시 등에 의해 채취하거나 수술에 의해서 적출한 생체 조직 등이며, 이것들로부터 측정을 위한 검체를 조제할 수 있다.
본 명세서에서 피험체란 포유 동물, 예를 들면 비제한적으로 인간, 원숭이, 마우스, 랫트 등을 가리키고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 방법은 측정 대상으로서 이용하는 검체의 종류에 따라서 스텝을 변경할 수 있다.
측정 대상물로서 RNA를 이용하는 경우, 폐암(세포)의 검출은, 예를 들면 하기 스텝 (a), (b), 및 (c):
(a) 피험체의 검체로부터 조제된 RNA 또는 그것으로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드(cDNA)를 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 폴리뉴클레오티드와 결합시키는 스텝,
(b) 상기 폴리뉴클레오티드에 결합된 검체 유래의 RNA 또는 상기 RNA로부터 합성된 cDNA를 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 프로브로서 이용하는 하이브리디제이션에 의해서, 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 프라이머로서 이용하는 정량 RT-PCR에 의해서 측정하는 스텝,
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 의거해서 폐암(유래의 유전자의 발현)의 존재 또는 부존재를 평가하는 스텝을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해서 폐암(유래의 유전자의 발현)을 in vitro에서 검출, 검사, 평가, 또는 진단하기 위해서, 예를 들면 각종 하이브리디제이션법을 사용할 수 있다.
이러한 하이브리디제이션법에는, 예를 들면 노던 블롯법, 서던 블롯법, RT-PCR법, DNA칩 해석법, in situ 하이브리디제이션법, 노던 하이브리디제이션법, 서던 하이브리디제이션법 등을 사용할 수 있다.
노던 블롯법을 이용하는 경우에는 본 발명에서 사용 가능한 상기 핵산 프로브를 이용함으로써 RNA 중의 각 유전자 발현의 유무나 그 발현량을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 핵산 프로브(상보쇄)를 방사성 동위 원소(32P, 33P, 35S 등)나 형광 물질 등으로 표지하고, 그것을 정상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 트랜스퍼한 피검자의 생체 조직 유래의 RNA와 하이브리다이즈시킨 후, 형성된 DNA/RNA 이중쇄의 표지물(방사성 동위 원소 또는 형광 물질)로부터 유래하는 시그널을 방사선 검출기(BAS-1800II(후지샤신필름 가부시키가이샤) 등을 예시할 수 있음) 또는 형광 검출기(STORM 865(GE헬스케어사) 등을 예시할 수 있음)에 의해 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
정량 RT-PCR법을 이용하는 경우에는 본 발명에서 사용 가능한 상기 프라이머를 이용함으로써 RNA 중의 유전자 발현의 유무나 그 발현량을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 피검체의 생체 조직 유래의 RNA로부터 정상법에 따라서 cDNA를 조제하고, 이것을 주형으로 해서 표적의 각 유전자의 영역이 증폭될 수 있도록 본 발명의 1쌍의 프라이머(상기 cDNA에 결합하는 정쇄와 역쇄로 이루어짐)를 cDNA와 하이브리다이즈시켜서 정상법에 의해 PCR법을 행하고, 얻어진 2본쇄 DNA를 검출하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 2본쇄 DNA의 검출법으로서는 상기 PCR을 미리 방사성 동위 원소나 형광 물질로 표지해 둔 프라이머를 이용하여 행하는 방법, PCR 산물을 아가로오스겔에서 전기영동하고, 에티디움 브로마이드 등으로 2본쇄 DNA를 염색하여 검출하는 방법, 생산된 2본쇄 DNA를 정상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 트랜스퍼시키고, 표지된 핵산 프로브와 하이브리다이즈시켜서 검출하는 방법을 포함할 수 있다.
핵산 어레이 해석을 이용하는 경우에는 본 발명의 핵산 프로브(1본쇄 또는 2본쇄)를 기판(고상)에 부착한 RNA칩 또는 DNA칩을 이용한다. 핵산 프로브를 부착시킨 영역을 프로브 스폿, 핵산 프로브를 부착시키고 있지 않은 영역을 블랭크 스폿이라고 칭한다. 유전자군을 기판에 고상화 한 것에는 일반적으로 핵산 칩, 핵산 어레이, 마이크로어레이 등과 같은 명칭이 있고, DNA 또는 RNA 어레이에는 DNA 또는 RNA 마크로 어레이와 DNA 또는 RNA 마이크로어레이가 포함되지만, 본 명세서에서는 칩이라고 한 경우, 그것들 모두를 포함하는 것으로 한다. DNA칩으로서는 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(도레이 카부시키가이샤)을 이용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
DNA칩의 측정은 한정되지 않지만, 예를 들면 핵산 프로브의 표지물로부터 유래하는 시그널을 화상 검출기(Typhoon 9410(GE헬스케어사), 3D-Gene(등록상표) 스캐너(도레이 카부시키가이샤) 등을 예시할 수 있음)로 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
*본 명세서 중에서 사용하는 「스트린젠트한 조건」이란 상술과 같이 핵산 프로브가 다른 서열에 대한 보다 큰 정도(예를 들면, 백그라운드 측정값의 평균+백그라운드 측정값의 표준 오차×2 이상의 측정값)에서 그 표적 서열에 대하여 하이브리다이즈하는 조건이다.
스트린젠트한 조건은 하이브리디제이션과 그 후의 세정의 조건에 따라서 규정된다. 그 하이브리디제이션의 조건은 한정되지 않지만, 예를 들면 30℃~60℃이고, SSC, 계면활성제, 포름아미드, 덱스트란 황산염, 블로킹제 등을 포함하는 용액 중에서 1~24시간의 조건으로 한다. 여기서, 1×SSC는 150mM 염화나트륨 및 15mM 구연산 나트륨을 포함하는 수용액(pH7.0)이며, 계면활성제는 SDS(도데실 황산나트륨), Triton, 또는 Tween 등을 포함한다. 하이브리디제이션 조건으로서는 보다 바람직하게는 3~10×SSC, 0.1~1% SDS를 포함한다. 스트린젠트한 조건을 규정하는 또 하나의 조건인 하이브리디제이션 후의 세정 조건으로서는, 예를 들면 30℃의 0.5×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.2×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.05×SSC 용액에 의한 연속된 세정 등의 조건을 예시할 수 있다. 상보쇄는 이러한 조건에서 세정해도 대상으로 하는 정쇄와 하이브리다이즈 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 이러한 상보쇄로서 대상의 정쇄의 염기서열과 완전히 상보적인 관계에 있는 염기서열로 이루어지는 쇄, 및 상기 쇄와 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90% 또는 적어도 95%, 예를 들면 적어도 98% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 염기서열로 이루어지는 쇄를 예시할 수 있다.
이들 하이브리디제이션에 있어서의 「스트린젠트한 조건」의 다른 예에 대해서는, 예를 들면 Sambrook, J. & Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42~7.45, 제2권 8.9~8.17 등에 기재되어 있으며, 본 발명에 있어서 이용할 수 있다.
본 발명의 키트 중의 폴리뉴클레오티드 단편을 프라이머로서 PCR을 실시할 때의 조건의 예로서는, 예를 들면 10mM Tris-HCL(pH8.3), 50mM KCL, 1~2mM MgCl2 등의 조성의 PCR 버퍼를 이용하고, 상기 프라이머의 서열로부터 계산된 Tm값+5~10℃에 있어서 15초에서 1분 정도 처리하는 것 등이 예시된다. 이러한 Tm값의 계산 방법으로서 Tm값=2×(아데닌 잔기수+티민 잔기수)+4×(구아닌 잔기수+사이토신 잔기수) 등이 예시된다.
또한, 정량 RT-PCR법을 이용하는 경우에는 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays(Life Technologies사): LNA(등록상표)-based MicroRNA PCR(Exiqon사): Ncode(등록상표) miRNA qRT-PCT 키트(invitrogen사) 등의 miRNA를 정량적으로 측정하기 위해서 특별히 고안된 시판의 측정용 키트를 이용해도 좋다.
유전자 발현량의 산출에는 한정되지 않지만, 예를 들면 Statistical analysis of gene expression microarray data(Speed T. 저, Chapman and Hall/CRC), 및 A beginner's guide Microarray gene expression data analysis(Causton H. C. 외저, Blackwell publishing) 등에 기재된 통계학적 처리를 본 발명에 있어서 이용할 수 있다. 예를 들면, DNA칩 상의 블랭크 스폿의 측정값의 평균값에 블랭크 스폿의 측정값의 표준 편차의 2배, 바람직하게는 3배, 보다 바람직하게는 6배를 가산하고, 그 값 이상의 시그널값을 갖는 프로브 스폿을 검출 스폿으로 간주할 수 있다. 또한, 블랭크 스폿의 측정값의 평균값을 백그라운드로 간주하고, 프로브 스폿의 측정값으로부터 감산하여 유전자 발현량으로 할 수 있다. 유전자 발현량의 결손값에 대해서는 분석 대상에서 제외하거나, 바람직하게는 각 DNA칩에 있어서의 유전자 발현량의 최소값으로 치환하거나, 보다 바람직하게는 유전자 발현량의 최소값의 대수값에서 0.1을 감산한 값으로 치환할 수 있다. 또한, 저시그널의 유전자를 제거하기 위해서 측정 샘플수의 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상에 있어서 2의 6승, 바람직하게는 2의 8승, 보다 바람직하게는 2의 10승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 해석 대상으로서 선택할 수 있다. 유전자 발현량의 정규화(노멀라이제이션)로서는 한정되지 않지만, 예를 들면 global normalization이나 quantile normalization(Bolstad, B. M. 등, 2003년, Bioinformatics, 19권, p185-193) 등이 예시된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트, 디바이스(예를 들면, 칩), 또는 그것들의 조합을 이용하여 피험체 유래의 검체 중의 표적 유전자 또는 유전자의 발현량을 측정하고, 폐암 환자 유래의 검체와 건상체 유래의 검체의 유전자 발현량을 교사 샘플로 해서 판별식(판별 함수)을 작성하고, 검체가 폐암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 또한, 본 발명의 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트, 디바이스(예를 들면, 칩), 또는 그들의 조합을 이용하여, 검체가 폐암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 폐암 유래의 유전자를 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 것이 이미 알려진 복수의 검체 중의 표적 유전자의 발현량을 in vitro에서 측정하는 제 1 스텝, 상기 제 1 스텝에서 얻어진 상기 표적 유전자(표적 핵산)의 발현량의 측정값을 교사 샘플로 한 판별식을 작성하는 제 2 스텝, 피험체 유래의 검체 중의 상기 표적 유전자의 발현량을 제 1 스텝과 마찬가지로 in vitro에서 측정하는 제 3 스텝, 상기 제 2 스텝에서 얻어진 판별식에 제 3 스텝에서 얻어진 상기 표적 유전자의 발현량의 측정값을 대입하고, 상기 판별식으로부터 얻어진 결과에 의거해서, 검체가 폐암 유래의 유전자를 포함하는 것/또는 폐암 유래의 유전자를 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 제 4 스텝을 포함하고, 여기서 상기 표적 유전자가 상기 폴리뉴클레오티드, 키트, 또는 디바이스(예를 들면, 칩)에 포함되는 검출용 폴리뉴클레오티드에 의해서 검출 가능한 것인 방법을 제공한다. 여기서, 피셔의 판별 분석, 마할라노비스 거리에 의한 비선형 판별 분석, 뉴트럴 네트워크, Support Vector Machine(SVM) 등을 이용해서 판별식을 작성할 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는다.
선형 판별 분석은 군 분류의 경계가 직선 또는 초평면인 경우, 식 1을 판별식으로서 이용하여 군의 소속을 판별하는 방법이다. 여기서, x는 설명 변수, w는 설명 변수의 관계, w0은 정수항으로 한다.
판별식으로 얻어진 값을 판별 득점이라고 부르고, 새롭게 부여된 데이터 세트의 측정값을 설명 변수로 하여 상기 판별식에 대입하여 판별 득점의 부호로 군 분류를 판별할 수 있다.
선형 판별 분석의 1종 피셔의 판별 분석은 클래스 판별을 행하는데 적합한 차원을 선택하기 위한 차원 삭감법이며, 합성 변수의 분산에 착안하여 같은 레이블을 가진 데이터의 분산을 최소화함으로써 식별력이 높은 합성 변수를 구성하는(Venables, W. N. 외저, Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer., 2002년). 피셔의 판별 분석에서는 식 2를 최대로 하는 투영 방향 w를 구한다. 여기서, μ는 입력의 평균, ng는 클래스 g에 속하는 데이터수, μg은 클래스 g에 속하는 데이터의 입력의 평균으로 한다. 분자·분모는 각각 데이터를 벡터 w의 방향에 투영했을 때의 클래스간 분산, 클래스내 분산으로 되어 있으며, 이 비를 최대화함으로써 판별식 계수 wi를 구하는(카나모리 히로후미 외저, 「패턴 인식」, 쿄리츠슈판(2009년), Richard O. 외저, Pattern Classification Second Edition., Wiley-Interscience, 2000년).
마할라노비스 거리는 데이터의 상관을 고려한 식 3에 의해 산출되고, 각 군에서의 마할라노비스 거리가 가까운 군을 소속군으로서 판별하는 비선형 판별 분석으로서 이용할 수 있다. 여기서, μ는 각 군의 중심 벡터, S-1은 그 군의 분산 공분산 행렬의 역행렬이다. 중심 벡터는 설명 변수 x로부터 산출되고, 평균 벡터나 중앙값 벡터 등을 이용할 수 있다.
SVM이란 V. Vapnik이 고안한 판별 분석법이다(The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995년). 분류해야 할 군 분류가 이미 알려진 데이터 세트의 특정의 데이터 항목을 설명 변수, 분류해야 할 군 분류를 목적 변수로서 상기 데이터 세트를 이미 알려진 군 분류로 옳게 분류하기 위한 초평면이라고 불리는 경계면을 결정하고, 상기 경계면을 이용하여 데이터를 분류하는 판별식을 결정한다. 그리고, 상기 판별식은 새롭게 부여되는 데이터 세트의 측정값을 설명 변수로서 상기 판별식에 대입함으로써 군 분류를 판별할 수 있다. 또한, 이 때의 판별 결과는 분류해야 할 군이어도 좋고, 분류해야 할 군으로 분류될 수 있는 확률이어도 좋고, 초평면으로부터의 거리여도 좋다. SVM에서는 비선형인 문제에 대응하기 위한 방법으로서, 특징 벡터를 고차원으로 비선형 변환하고, 그 공간에서 선형의 식별을 행하는 방법이 알려져 있다. 비선형으로 사상한 공간에서의 두 가지 요소의 내적이 각각의 아래의 공간에서의 입력만으로 표현되는 바와 같은 식의 것을 커널이라고 부르고, 커널의 일례로서 리니어 커널, RBF(Radial Basis Function) 커널, 가우시안커널을 예시할 수 있다. 커널에 의해서 고차원으로 사상하면서 실제로는 사상된 공간에서의 특징의 계산을 회피하여 커널의 계산만으로 최적의 판별식, 즉 판별식을 구성할 수 있다(예를 들면, 아소 히데키 외저, 통계 과학의 프론티어 6 「패턴 인식과 학습의 통계학 새로운 개념과 방법」, 이와나미쇼텐(2004년), Nello Cristianini 외저, SVM 입문, 쿄리츠슈판(2008년)).
SVM법의 1종인 C-support vector classification(C-SVC)은 2군의 설명 변수 로 학습을 행하여 초평면을 작성하고, 알려지지 않은 데이터 세트가 어느 군으로 분류되는지를 판별한다(C. Cortes 외, 1995년, Machine Learning, 20권, p273-297).
본 발명의 방법에서 사용 가능한 C-SVC의 판별식의 산출예를 이하에 나타낸다. 우선, 전체 피험체를 폐암 환자와 건상체의 2군으로 군 분류한다. 피험체가 폐암 환자이거나, 또는 건상체이라고 판단하기 위해서는, 예를 들면 폐 조직 검사를 이용할 수 있다.
이어서, 분류된 2군의 혈청 유래의 검체의 망라적 유전자 발현량으로 이루어지는 데이터 세트(이하, 학습 검체군)를 준비하고, 상기 2군 사이에서 유전자 발현량에 명확한 차가 보이는 유전자를 설명 변수, 상기 군 분류를 목적 변수(예를 들면, -1과 +1)로 한 C-SVC에 의한 판별식을 결정한다. 식 4는 최적화하는 목적 함수이며, 여기서 e는 모든 입력 벡터, y는 목표 변수, a는 Lagrange 미정 승수 벡터, Q는 양의 정부호 행렬 C는 제약 조건을 조정하는 파라미터를 나타낸다.
식 5는 최종으로 얻어진 판별식이고, 판별식에 의해서 얻어진 값의 부호로 소속하는 군을 결정할 수 있다. 여기서, x는 서포트 벡터, y는 군의 소속을 나타내는 레이블, a는 대응하는 계수, b는 정수항, K는 커널 함수이다.
커널 함수로서는, 예를 들면 식 6에서 정의된 RBF 커널을 이용할 수 있다.
여기서, x는 서포트 벡터, γ는 초평면의 복잡성을 조정하는 커널 파라미터를 나타낸다.
이들 외에도 피험체 유래의 검체가 폐암 유래의 표적 유전자의 발현을 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하거나, 또는 그 발현량을 건상체 유래의 대조와 비교하여 평가하는 방법으로서 뉴트럴 네트워크, k-최근접 이웃 알고리즘, 의사 결정 트리, 로지스틱 회귀 분석 등의 방법을 선택할 수 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들면 이하의 스텝 (a), (b), 및 (c):
(a) 폐암 환자 유래의 폐암 유래 유전자를 포함하는 조직 및/또는 건상체 유래의 폐암 유래 유전자를 포함하지 않는 조직인 것이 이미 알려져 있는 검체 중의 표적 유전자의 발현량을, 본 발명에 의한 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트, 또는 디바이스(예를 들면, DNA칩)를 이용하여 측정하는 스텝,
(b)(a)에서 측정된 발현량의 측정값에서 상기 식 1~3, 5 및 6의 판별식을 작성하는 스텝,
(c) 피험체 유래의 검체 중의 상기 표적 유전자의 발현량을 본 발명에 의한 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트, 또는 디바이스(예를 들면, DNA칩)를 이용하여 측정하고, (b)에서 작성한 판별식에 측정값을 대입하여 얻어진 결과에 의거해서 검체가 폐암 유래의 표적 유전자의 발현을 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하거나, 또는 그 발현량을 건상체 유래의 대조와 비교하여 평가하는 스텝을 포함할 수 있다. 여기서, 식 1~3, 5, 및 6의 식 중의 x는 설명 변수이며, 상기 2절에 기재된 폴리뉴클레오티드류에서 선택되는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편 등을 측정함으로써 얻어지는 값을 포함하고, 구체적으로는 본 발명의 폐암 환자 와 건상체를 판별하기 위한 설명 변수는, 예를 들면 하기 (1)~(3)에서 선택되는 유전자 발현량이다.
(1) 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 DNA 중 어느 하나에 의해서 측정되는 폐암 환자 또는 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
(2) 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 DNA 중 어느 하나에 의해서 측정되는 폐암 환자 또는 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
(3) 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 DNA 중 어느 하나에 의해서 측정되는 폐암 환자 또는 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
이상에 나타내는 바와 같이, 피험체 유래의 검체가 폐암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 방법으로서, 판별식의 작성에는 학습 검체군으로부터 작성한 판별식이 필요하며, 상기 판별식의 판별 정밀도를 높이기 위해서는 학습 검체군 중 2군 사이에 명확한 차가 있는 유전자를 판별식에 이용하는 것이 필요하다.
또한, 판별식의 설명 변수에 이용되는 유전자의 결정은 다음과 같이 행하는 것이 바람직하다. 우선, 학습 검체군인 폐암 환자군의 망라적 유전자 발현량과 건상체군의 망라적 유전자 발현량을 데이터 세트로 하고, 파라메트릭 해석인 t 검정의 P값, 비파라메트릭 해석인 Mann-Whitney의 U 검정의 P값, 또는 Wilcoxon 검정의 P값 등을 이용하여 상기 2군 사이에 있어서의 각 유전자의 발현량의 차의 크기를 구한다.
검정에 의해서 얻어진 P값의 위험률(유의 수준)이, 예를 들면 5%, 1%, 또는 0.01%보다 작은 경우에 통계학적으로 유의하다고 간주할 수 있다.
검정을 반복하여 행하는 것에 기인하는 제 1 종의 과오의 확률의 증가를 보정하기 위해서 공지의 방법, 예를 들면 본페로니, 홀름 등의 방법에 의해서 보정할 수 있다(예를 들면, 나가타 야스시 외저, 「통계적 다중 비교법의 기초」, 사이엔티스트사(2007년)). 본페로니 보정을 예시하면, 예를 들면 검정에 의해서 얻어진 P값을 검정의 반복 횟수, 즉 해석에 이용하는 유전자수로 곱하고, 소정의 유의 수준과 비교함으로써 검정 전체에서의 제 1 종의 과오를 발생시킬 확률을 억제할 수 있다.
또한, 검정이 아니라 폐암 환자군의 유전자 발현량과 건상체군의 유전자 발현량의 사이에서 각각의 유전자 발현량의 중앙값의 발현비의 절대값(Fold change)을 산출하여 판별식의 설명 변수에 이용되는 유전자를 선택해도 좋다. 또한, 폐암 환자군과 건상체군의 유전자 발현량을 이용하여 ROC 곡선을 작성하고, AUROC값을 기준으로 하여 판별식의 설명 변수에 이용되는 유전자를 선택해도 좋다.
이어서, 여기서 구한 유전자 발현량의 차가 큰 임의의 수의 유전자를 이용하여 상기 각종 방법으로 산출할 수 있는 판별식을 작성한다. 최대의 판별 정밀도를 얻는 판별식을 구축하는 방법으로서, 예를 들면 P값의 유의 수준을 충족한 유전자의 전체 조합에 의해 판별식을 구축하는 방법이나, 판별식을 작성하기 위해서 사용하는 유전자를 유전자 발현량의 차가 큰 순서로 하나씩 증가시키면서 반복하여 평가하는 방법 등이 있다(Furey TS. 외, 2000년, Bioinformatics. 16권, p906 -14). 이 판별식에 대해, 다른 독립의 폐암 환자 또는 건상체의 유전자 발현량을 설명 변수에 대입하고, 이 독립의 폐암 환자 또는 건상체에 대해서 소속하는 군의 판별 결과를 산출한다. 즉, 발견된 진단 유전자 세트 및 진단용 유전자 세트를 이용하여 구축한 판별식을 독립의 검체군에서 평가함으로써 보다 보편적인 폐암을 검출할 수 있는 진단용 유전자 세트 및 폐암을 판별하는 방법을 발견할 수 있다.
또한, 상기 판별식의 판별 성능(범화성)의 평가에는 Split-sample법을 이용하는 것이 바람직하다. 즉, 데이터 세트를 학습 검체군과 테스트 검체군으로 분할하고, 학습 검체군에 의해 통계학적 검정에 의한 유전자의 선택과 판별식 작성을 행하고, 그 판별식에 의해 테스트 검체군을 판별한 결과와 테스트 검체군이 소속하는 실제의 군을 이용하여 정밀도·감도·특이도를 산출하여 판별 성능을 평가한다. 한편, 데이터 세트를 분할하지 않고 전체 검체를 이용하여 통계학적 검정에 의한 유전자의 선택과 판별식 작성을 행하고, 신규로 준비한 검체를 그 판별식에 의해 판별하여 정밀도·감도·특이도를 산출하여 판별 성능을 평가할 수도 있다.
본 발명은 폐암의 진단 및 치료에 유용한 검출용 또는 질환 진단용 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 이용한 폐암의 검출 방법, 및 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폐암의 검출 키트 및 디바이스를 제공한다. 특히, 기존의 종양 마커 CEA에 의한 폐암 진단법을 넘는 정밀도를 나타내는 진단용 유전자의 선정과 판별식의 작성을 실시하기 위해, 본 발명의 방법에 있어서 예를 들면 CEA에 의해 음성이라고 판단되었음에도 불구하고, 조영제를 이용한 컴퓨터 단층 촬영 등의 정밀 검사에 의해서 최종적으로 폐암이 존재하는 것이 명확해진 환자 유래의 혈청 중의 발현 유전자와, 폐암이 존재하지 않는 환자 유래의 혈청 중의 발현 유전자를 비교함으로써 CEA를 넘는 정밀도를 나타내는 진단용 유전자 세트 및 판별식을 구축할 수 있다.
예를 들면, 위에 기재된 바와 같은 서열번호 1~125, 127~130, 132~134, 및 561~578 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 의거한 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드, 및 경우에 따라 서열번호 126, 131 및 579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 의거한 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드, 및 경우에 따라 서열번호 135~174 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 의거한 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드로부터의 임의의 조합을 진단용 유전자 세트로 한다. 또한, 조직 진단의 진단 결과가 클래스 I의 폐암 환자 유래의 검체와, 클래스 II의 건상체 유래의 검체에 있어서의 상기 진단용 유전자 세트의 발현량을 이용하여 판별식을 구축한다. 그 결과, 미지의 검체의 상기 진단용 유전자 세트의 발현량을 측정함으로써 미지의 검체가 폐암 유래 유전자를 포함하는 것 또는 폐암 유래 유전자를 포함하지 않는 것을 최고로 100%의 정밀도로 구분할 수 있다.
실시예
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이 실시예에 의해서 제한되지 않는 것으로 한다.
[참고예]
<폐암 환자와 건상체의 검체의 채취>
인폼드 콘센트를 얻는 건상체 100명과 폐암 이외의 원발암이 확인되어 있지 않은 폐암 환자 17명(폐선암은 8예이고, 그 중 6예가 T2N0M0, 1예가 T2N1M0, 1예가 T2N2M0. 편평 상피암은 8예이고, 그 중 5예가 T2N0M0, 1예가 T4N0M0, 1예가 T2N1M0, 1예가 T4N2M0)으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K60(테르모 가부 시키가이샤)를 이용하여 각각 혈청을 채취하여 학습 검체군으로 했다. 마찬가지로, 인폼드 콘센트를 얻은 건상체 50명과 폐암 이외의 원발암이 확인되어 있지 않은 폐암 환자 8명(폐선암은 5예이고, 그 중 3예가 T2N0M0, 1예가 T3N0M0, 1예가 T4N2M0. 편평 상피암은 3예이고, 그 중 1예가 T2N0M0, 1예가 T4N0M0, 1예가 T2N1M0)으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K60(테르모 가부시키가이샤)을 이용하여 각각 혈청를 채취하여 테스트 검체군으로 했다. 이들 폐암 검체의 조직형과 병기를 표 2-1, 표 2-2에 정리했다.
<total RNA의 추출>
검체로서 상기 학습 검체군, 테스트 검체군 합하여 건상체 150명과 폐암 환자 25명의 합계 175명에서 각각 얻어진 혈청 300μL로부터, 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(도레이 카부시키가이샤) 중의 RNA 추출용 시약을 이용하여 동 사의 정해진 프로토콜에 따라서 total RNA를 얻었다.
<유전자 발현량의 측정>
검체로서 상기 학습 검체군, 테스트 검체군 합하여 건상체 150명과 폐암 환자 25명의 합계 175명의 혈청에서 얻은 total RNA에 대하여, 3D-Gene(등록상표) miRNA Labeling kit(도레이 카부시키가이샤)를 이용하여 동 사가 정한 프로토콜(ver2.20)에 의거해서 miRNA를 형광 표지했다. 올리고 DNA칩으로서, miRBase release 20에 등록된 miRNA의 중에서 2,555종의 miRNA와 상보적인 서열을 갖는 프로브를 탑재한 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(도레이 카부시키가이샤)을 이용하여 동 사가 정한 프로토콜에 의거해서 스트린젠트한 조건에서 total RNA 중의 miRNA와 DNA칩 상의 프로브의 하이브리디제이션 및 하이브리디제이션 후의 세정을 행했다. DNA칩을 3D-Gene(등록상표) 스캐너(도레이 카부시키가이샤)를 이용하여 스캔하고, 화상을 취득하여 3D-Gene(등록상표) Extraction(도레이 카부시키가이샤)에서 형광 강도를 수치화 했다. 수치화된 형광 강도를 바닥이 2인 대수값으로 변환하여 유전자 발현량으로 하여 블랭크값의 감산을 행하고, 결손값은 각 DNA칩에 있어서의 유전자 발현량의 최소값의 대수값으로부터 0.1을 감산한 값으로 치환했다. 그 결과, 폐암 환자 25명의 혈청 및 건상체 150명의 혈청에 대한 망라적인 miRNA의 유전자 발현량을 얻었다. 수치화된 miRNA의 유전자 발현량을 이용한 계산 및 통계 해석은 R 언어 3.0.2(R Development Core Team(2013). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http://www.R-project.org/) 및 MASS 패키지 7.3-30(Venables, W.N. & Ripley, B.D(2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0)을 이용하여 실시했다.
[참고예 2]
<폐암 이외의 암의 검체의 채취>
인폼드 콘센트를 얻은 다른 장기에 암이 확인되고 있지 않은 췌장암 환자 75명, 담도암 환자 62명, 대장암 환자 32명, 위암 환자 35명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 33명, 및 췌담도 양성 질환 환자 13명으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K60(테르모 가부시키가이샤)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 참고예 1의 폐암 환자 17명과 건상체 99명을 합하여 학습 검체군으로 했다. 마찬가지로, 인폼 드 콘센트를 얻은 다른 장기에 암이 확인되고 있지 않은 췌장암 환자 28명, 담도암 환자 38명, 대장암 환자 18명, 위암 환자 15명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 19명, 및 췌담도 양성 질환 환자 8명으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K60(테르모 가부시키가이샤)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 참고예 1의 폐암 이외의 장기에 암이 확인되고 있지 않은 폐암 환자 8명, 건상체 51명을 합하여 검체군으로 했다. 이후의 조작은 참고예 1과 마찬가지로 행했다.
(표 2-1)
*
(표 2-2)
[실시예 1]
<학습 검체군의 검체를 이용한 유전자 마커의 선정과 테스트 검체군의 검체를 이용한 단독의 유전자 마커의 폐암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 학습 검체군에서 폐암을 건상체와 판별하기 위한 유전자 마커를 선정하고, 학습 검체군과는 독립한 테스트 검체군의 검체에 있어서 선정된 유전자 마커에 대해서 각각 단독에서의 폐암 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다.
구체적으로는, 우선 상기 참고예에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군의 miRNA 발현량을 모두 quantile normalization으로 정규화했다.
이어서, 학습 검체군을 이용하여 진단용 유전자의 선정을 행했다. 여기서, 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해 학습 검체군의 폐암 환자군 또는 학습 검체군의 건상체군 중 어느 하나에 있어서 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 선택했다. 또한, 폐암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성이 있는 유전자로서 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분산을 가정한 양측 t검정에 의해 얻어진 P값을 본페로니 보정하고, p<0.01을 충족하는 유전자를 판별식의 설명 변수에 이용하는 유전자 마커로서 획득하여 표 3에 기재했다.
이와 같이 하여, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-7975, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6857-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3197, hsa-miR-6131, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4675, hsa-miR-4472, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7977, hsa-miR-3665, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-4442, hsa-miR-4792, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-4270, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3656, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-4463, hsa-miR-3185, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-8059, hsa-miR-4697-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-4257, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-7641, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4648, hsa-miR-6089, hsa-miR-1260b, hsa-miR-4532, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-3188, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-6776-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-7150, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-92b-5p 및 hsa-miR-22-3p 유전자와 이것들에 관련되는 서열번호 1~134의 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 발견했다.
이 중, 폐암의 유무를 검사하는 마커로서 신규로 발견된 유전자는 서열번호 1~125, 127~130, 및 132~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
또한, 이들 유전자의 발현량을 지표로 해서 피셔의 판별 해석에 의해 폐암의 유무를 판별하는 판별식을 작성했다. 즉, 학습 검체군에 있어서 신규로 발견된 서열번호 1~134 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 식 2에 입력하여 판별식을 작성하고, 산출한 정밀도·감도·특이도를 표 4에 나타냈다. 또한, 그 때의 판별식 관계와 정수항을 표 5에 나타냈다.
상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하여 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립된 검체에서 검증했다(표 4). 예를 들면, 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열의 발현량 측정값을 학습 검체군의 건상체(100명)와 폐암 환자(17명)에서 비교한 경우, 건상체군에 대해 폐암 환자군의 유전자 발현량의 측정값이 유의하게 낮은 것이 나타내어지고(도 2 왼쪽 참조), 또한 이 결과는 테스트 검체군의 건상체(50명)와 폐암 환자(8명)에서도 재현할 수 있었다(도 2 오른쪽 참조). 마찬가지로 서열번호 2~134로 나타내어지는 다른 폴리뉴클레오티드에 있어서도, 건상체군에 대해 폐암 환자군의 유전자 발현량의 측정값이 유의하게 낮거나(-) 또는 높은(+) 결과(표 3)가 얻어지고, 이들 결과는 테스트 검체군에서 검증이 가능했다. 또한, 예를 들면 이 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열에 관해 학습 검체군에서 설정한 양군을 판별하는 역치(10.08)를 이용하여 폐암 검출의 적중률을 산출한 결과, 진양성 7예, 진음성 50예, 위양성 0예, 위음성 1예이며, 이들 값으로부터 검출 성능으로서 정밀도 98.3%, 민감도 87.5%, 특이도 100%가 얻어졌다. 이와 같이 하여 서열번호 1~134로 나타내어지는 모든 폴리뉴클레오티드의 검출 성능을 산출하여 표 4에 기재했다.
예를 들면, 서열번호 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 38, 41, 42, 44, 65, 124, 125, 및 133으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 33개의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 있어서 각각 민감도 87.5%, 100%, 100%, 75%, 75%, 75%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 100%, 75%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 87.5%, 75%, 87.5%, 75%, 75%, 75%, 75%, 75%, 75%, 및 75%를 나타냈다(표 4). 여기서, 폐암의 혈중 종양 마커인 CEA나 CYFRA21-1의 일반적인 폐암 검출 감도는 CEA는 69%, CYFRA21-1에서는 43%로 보고되고 있다(비특허문헌 3). 따라서, 테스트 검체군에 있어서, 서열번호 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 38, 41, 42, 44, 65, 124, 125, 및 133으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 33개의 폴리뉴클레오티드는 단독으로 기존 마커인 CEA나 CYFRA21-1을 상회하는 감도로 폐암을 판별하는 것이 증명될 수 있었다.
또한, 예를 들면 서열번호 2, 3, 11, 13, 20, 21, 22, 30, 31, 37로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 10개의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 포함되어 있던 폐선암 및 편평 상피암에서 종양 지름이 7㎝ 미만이며 또한 림프절 전이가 없는 검체 4예를 모두 옳게 폐암이라고 판별할 수 있었다. 따라서, 이들 폴리뉴클레오티드는 비교적 조기의 폐암도 검출할 수 있어 폐암의 조기 진단에 공헌한다.
(표 3)
[실시예 2]
<테스트 검체군 검체를 이용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 폐암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 조합시켜 폐암 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다. 구체적으로는, 실시예 1에 있어서 선택된 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견된 서열번호 1~125, 127~130, 및 132~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 조합 8,910종류에 대하여 피셔의 판별 분석을 행하고, 폐암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축했다. 이어서, 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하여 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립된 검체에서 검증했다.
예를 들면, 서열번호 1과 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열의 발현량 측정값을 학습 검체군의 건상체(100명)와 폐암 환자(17명)에서 비교한 경우, 건상체 군과 폐암 환자군의 유전자 발현량의 측정값이 유의하게 분리하는 분산도가 얻어지고(도 3 왼쪽 참조), 또한 이 결과는 테스트 검체군의 건상체(50명)와 폐암 환자(8명)에서도 재현할 수 있었다(도 3 오른쪽 참조). 마찬가지로, 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견된 서열번호 1~125, 127~130, 및 132~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 다른 조합에 있어서도, 건상체군과 폐암 환자군의 유전자 발현량의 측정값을 유의하게 분리하는 분산도가 얻어지고, 이들 결과는 테스트 검체군에서 검증이 가능하였다. 또한, 예를 들면 이 서열번호 1과 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열에 관해 학습 검체군에서 설정한 양군을 판별하는 함수(0=-1.42x+y+4.7)를 이용하여 폐암 검출의 적중률을 산출한 결과, 진양성 7예, 진음성 50예, 위양성 0예, 위음성 1예이며, 이들 값으로부터 검출 성능으로서 정밀도 98.3%, 민감도 87.5%, 특이도 100%가 얻어졌다. 이와 같이 하여 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 신규로 발견된 서열번호 1~125, 127~130, 및 132~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 2개의 조합 전체 종류의 검출 성능을 산출했다. 이 중, 예로서 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값을 포함하는 조합 133종류와 그 검출 성능에 대해서 표 6에 기재했다. 예를 들면, 서열번호 1과 서열번호 6, 서열번호 1과 서열번호 11, 서열번호 1과 서열번호 19, 서열번호 1과 서열번호 34, 서열번호 1과 서열번호 38, 서열번호 1과 서열번호 52, 서열번호 1과 서열번호 53, 서열번호 1과 서열번호 56, 및 서열번호 1과 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값의 조합 9종류에 대해서는 모두 테스트 검체군에 있어서 감도 100%를 나타냈다. 마찬가지로 서열번호 1과 서열번호 2~134로 나타내어지는 2개의 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합 133종류에 대해서는 모두 감도 75% 이상를 나타냈다. 이 감도는 기존의 혈중 종양 마커인 CEA(69%)나 CYFRA21-1(43%)(비특허문헌 3)보다 높은 감도였다. 마찬가지로, 기존 마커인 CEA나 CYFRA21-1을 상회하는 폴리뉴클레오티드의 측정값의 조합은 테스트 검체군에서 5,742종류 얻어지고, 그 조합에는 실시예 1에서 얻어진 표 3에 기재된 염기서열 1~134 모두가 적어도 1회는 사용되었다. 따라서, 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 2개 조합한 경우에 있어서도 우수한 폐암의 검출 감도가 얻어졌다.
또한, 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정값을 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 그것 이상의 갯수를 조합함으로써, 또한 우수한 감도로 폐암을 검출하는 마커가 얻어진다. 예를 들면, 실시예 1에서 선택된 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에 대해서 테스트 검체군에 있어서의 건상체군과 폐암군의 사이에서 측정된 발현량값을 얻고, 군 사이의 차의 통계적 유의성을 나타내는 Student's의 t-test에 의한 P값의 내림차순으로 전체 폴리뉴클레오티드를 순위화하고(P값이 가장 낮은 것이 1위가 된다), 상위의 폴리뉴클레오티드로부터 1개씩 조합에 추가함으로써 1개에서부터 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합의 폐암 검출 감도를 평가했다. 즉, 이 평가에 있어서의 폴리뉴클레오티드의 조합의 순서는 서열번호로 나타내면, 표 3에 나타내는 서열번호 134에서부터 133, 132로 순서대로 거슬러 올라간 순서로 된다. 그 결과, 테스트 검체군에 있어서의 감도는 1개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 134)에서 62.5%, 3개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 132~134)에서 75%, 5개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 130~134)에서 87.5%, 6개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 129~134)에서 100%, 10개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 125~134)에서 100%, 20개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 115~134)에서 100%, 30개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 105~134)에서 100%, 50개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 85~134)에서 100%, 80개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 55~134)에서 100%, 120개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 15~134)에서 100%, 134개의 폴리뉴클레오티드(서열번호 1~134)에서 100%였다.
즉, 단독의 폴리뉴클레오티드, 또는 보다 적은 수의 폴리뉴클레오티드보다 복수의 폴리뉴클레오티드를 조합한 경우의 쪽이 높은 폐암 판별 성능을 얻는 것이 가능한 것이 나타내어졌다. 여기서, 복수의 폴리뉴클레오티드의 조합은 상기와 같이 통계적 유의차의 순서로 조합하는 경우에 한정되지 않고, 어떤 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용해도 폐암의 검출에 이용할 수 있다.
이러한 결과로부터, 서열번호 1~134로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드는 우수한 폐암의 검출용 마커라고 할 수 있다.
(표 4)
(표 5)
(표 6)
(실시예 3)
<전체 검체를 이용한 경우의 유전자 마커의 선정과 채취된 유전자 마커의 폐암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 이용한 학습 검체군 및 테스트 검체군의 검체를 통합하여 전체 검체를 이용하고, 유전자 마커의 선정 및 그 폐암 판별 성능 평가를 행했다.
구체적으로는, 상기 참고예에서 얻은 폐암 환자 25명의 혈청 및 건상체 150명에서 혈청에 대한 miRNA 발현량에 대해서, quantile normalization에 의해 정규화했다. 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해 유전자 마커의 선정에서는 폐암 환자군 또는 건상체군 중 어느 하나에 있어서 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 선택했다. 또한, 폐암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성을 얻기 위해서, 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분 산을 가정한 양측 t 검정에 의해 얻어진 P값을 본페로니 보정하고, p<0.01을 충족하는 유전자를 판별식의 설명 변수에 이용하는 유전자 마커로서 선택하여 표 7에 기재했다. 이와 같이 하여, 표 3에 기재된 유전자에 추가하여 hsa-miR-4271, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6075, hsa-miR-6125, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-4443, hsa-miR-3648, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-8069, hsa-miR-1268a, hsa-miR-4739, hsa-miR-1268b, hsa-miR-5698, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4507, hsa-miR-564, hsa-miR-4497, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-4731-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3621, hsa-miR-4298, hsa-miR-675-5p 및 hsa-miR-4655-5p 유전자, 이것들에 관련하는 서열번호 135~174의 염기서열을 발견했다. 서열번호 1~134의 염기서열과 마찬가지로 서열번호 135~174로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드에 있어서도 건상체군에 대해 폐암 환자군의 측정값이 유의하게 낮거나(-), 또는 높은(+) 결과(표 7)가 얻어지고, 이들 결과는 테스트 검체군에서 검증이 가능했다. 따라서, 표 7에 기재된 유전자의 발현량 측정값을 단독 또는 표 3에 기재된 유전자 발현량의 측정값과 조합하여 사용함으로써 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 방법에 의해 신규로 얻은 검체를 판별할 수 있다.
(표 7)
(실시예 4)
<테스트 검체군 검체를 이용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 폐암 특이적인 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 사용하고, 참고예 2에 기재된 검체군의 학습 검체군을 대상으로 하여 실시예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법에 의해 폐암 환자와 건강체, 췌장암 환자, 담도암 환자, 대장암 환자, 위암 환자, 간암 환자, 및 췌담도 양성 질환 환자로 이루어지는 대조군의 혈청 중의 miRNA의 유전자 발현량의 비교를 행하여 진단용 유전자를 선택했다. 그 결과, 선택된 서열번호 561~579로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 더 조합하여 폐암 특이적인 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다.
구체적으로는, 우선 상기 참고예 2에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군의 miRNA 발현량을 모두 quantile normalization에 의해 정규화했다. 이어서, 서열번호 1~174 및 561~579로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정값을 적어도 1개 이상 포함하는 1~4개의 조합에 대해서 피셔의 판별 분석을 행하여 폐암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축했다. 이어서, 폐암 환자군을 양성 검체군, 한편 건상체군, 췌장암 환자군, 담도암 환자군, 대장암 환자군, 위암 환자군, 간암 환자군, 및 췌담도 양성 질환 환자군을 음성 검체군으로 해서, 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립된 검체에서 검증했다.
상기 서열번호(표 1의 miRNA 마커에 대응하는 서열번호 1~174 및 561~579)로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 대부분이 폐암의 존재의 유무의 판별에 있어서 비교적 높은 정밀도, 감도, 특이도를 제공할 수 있는 데다가, 폐암을 그 밖의 암으로부터 특이적으로 식별 가능했다. 표적 마커와 특이적으로 결합 가능한 폴리뉴클레오티드로서, 예를 들면 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 19, 21, 26, 29, 31, 52, 53, 63, 65, 69, 72, 87, 90, 113, 124, 125, 126, 128, 130, 143, 148, 160, 162, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 및 579로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1)에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합 중, 암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 1에 포함되는 서열번호 1, 2, 3, 10, 63, 113, 124, 125, 126, 128, 130, 143, 160, 561, 568, 573, 및 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(암종 특이성 폴리뉴클레오티드군 2)에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합에 있어서 고정밀도로 폐암을 그 밖의 암으로부터 특이적으로 식별 가능했다.
상기 암종 특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합의 갯수로서는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 그 이상의 갯수를 조합이 가능하지만, 4개 이상의 조합에 있어서 판별 정밀도 90% 이상을 나타낼 수 있었다.
구체적으로 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-1에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 94.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 91.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-2에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 94.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 92.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 97.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 96.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 100%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-3에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 85.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 84.3%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 97.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 100%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-4에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 64.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 61.6%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 94.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 92.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 10으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.5%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 63으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-5에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 63으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 79.4%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 80.8%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 63으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 95.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 63으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 63으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.5%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-6에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 67.8%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 69.2%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 97.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 95.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 113으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 124로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-7에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 124로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 79.6%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 76.8%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 124로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 95.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 91.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 124로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 124로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 125로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-8에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 125로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 77.6%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 73.7%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 125로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 94.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 93.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 125로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 96.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 125로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 126으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-9에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 126으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 90.4%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 92.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 126으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 95.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 126으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 126으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 128로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-10에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 128로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 81.4%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 81.3%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 128로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 94.9%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 128로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 128로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.5%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 130으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-11에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 130으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 83.4%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 87.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 130으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 94.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 130으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 130으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.5%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 143으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-12에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 143으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 64.6%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 66.2%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 143으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 93.9%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 143으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 143으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 160으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-13에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 160으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 70.9%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 67.2%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 160으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 92.4%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 160으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 160으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 561로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-14에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 561로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 84.9%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 81.8%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 561로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 97.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 561로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 561로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 100%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 568로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-15에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 568로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 60.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 67.2%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 568로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 97.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 96.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 568로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 96.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 568로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.5%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 573으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-16에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 573으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 53.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 53.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 573으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 95.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 573으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.0%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 573으로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 98.5%를 나타냈다.
그리고 또한, 구체적으로 서열번호 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정한 경우의 판별 정밀도를 표 8-17에 나타낸다. 예를 들면, 서열번호 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 1개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 52.8%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 53.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 96.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 94.9%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 98.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 96.5%를 나타냈다. 또한, 예를 들면 서열번호 578로 나타내어지는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 조합을 이용하여 측정한 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 99.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 99.0%를 나타냈다.
그리고 또한, 서열번호 1, 113, 126, 561로 나타내어지는 염기서열의 측정 값을 이용하여 학습 검체군의 폐암 환자 17명, 건상체 99명, 췌장암 환자 75명, 담도암 환자 62명, 대장암 환자 32명, 위암 환자 35명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 33명, 및 췌담도 양성 질환 환자 13명을 비교한 경우, 학습 검체군에서는 폐암 환자군과 그 밖의 군의 판별 득점이 유의하게 분리되는 분산도가 얻어지고(도 4A 도면 참조), 또한 그 결과는 테스트 검체군에서도 재현이 가능했다(도 4B 도면 참조).
(표 8-1)
(표 8-2)
(표 8-3)
(표 8-4)
(표 8-5)
*
(표 8-6)
(표 8-7)
(표 8-8)
(표 8-9)
(표 8-10)
(표 8-11)
(표 8-12)
(표 8-13)
(표 8-14)
(표 8-15)
(표 8-16)
(표 8-17)
산업상 이용 가능성
본 발명에 의해, 간이하고 또한 저렴한 방법으로 폐암을 효과적으로 검출할 수 있기 때문에 폐암의 조기 발견, 진단, 및 치료가 가능해진다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 환자 혈액을 이용하여 폐암을 저침습적으로 검출할 수 있기 때문에 폐암을 간편하고 또한 신속하게 검출하는 것이 가능해진다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허, 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 포함하는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Toray Industries, Inc. National Cancer Center <120> Kit and method for detecting lung cancer <130> PH-6239-PCT <150> JP 2014-125561 <151> 2014-06-18 <160> 618 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 cacacaggaa aagcggggcc cug 23 <210> 2 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2 augccucccc cggccccgca g 21 <210> 3 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 3 uagggguggg ggaauucagg ggugu 25 <210> 4 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 4 ugagcaccac acaggccggg cgc 23 <210> 5 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 5 ccggccgccg gcuccgcccc g 21 <210> 6 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 6 cgggagcugg ggucugcagg u 21 <210> 7 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 7 ccccgccacc gccuugg 17 <210> 8 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 8 cuccuggggc ccgcacucuc gc 22 <210> 9 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 9 gggagaaggg ucggggc 17 <210> 10 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 10 ugagggaccc aggacaggag a 21 <210> 11 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 11 cggggugggu gaggucgggc 20 <210> 12 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 12 uggggaggug uggagucagc au 22 <210> 13 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 13 gcccaggacu uugugcgggg ug 22 <210> 14 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 14 uggggaaggc uuggcaggga aga 23 <210> 15 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 15 ucgggccugg gguuggggga gc 22 <210> 16 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 16 ucaaaaucag gagucggggc uu 22 <210> 17 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 17 gccggggcuu ugggugaggg 20 <210> 18 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 18 ugaggauaug gcagggaagg gga 23 <210> 19 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 19 ugaggggccu cagaccgagc uuuu 24 <210> 20 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 20 gguggcccgg ccgugccuga gg 22 <210> 21 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 21 ugguggagga agagggcagc uc 22 <210> 22 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 22 cggcggggac ggcgauuggu c 21 <210> 23 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 23 ggguggggau uuguugcauu ac 22 <210> 24 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 24 auccuaguca cggcacca 18 <210> 25 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 25 ugggggugug gggagagaga g 21 <210> 26 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 26 uggggguggu cucuagccaa gg 22 <210> 27 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 27 uuggggauug ggucaggcca gu 22 <210> 28 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 28 guuggggugc aggggucugc u 21 <210> 29 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 29 ggaggcgcag gcucggaaag gcg 23 <210> 30 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 30 ggcuggucag augggagug 19 <210> 31 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 31 ucggggaguc ugggguccgg aau 23 <210> 32 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 32 ggauccgagu cacggcacca 20 <210> 33 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 33 ccugagcccg ggccgcgcag 20 <210> 34 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 34 ccccgggaac gucgagacug gagc 24 <210> 35 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 35 guaggugaca gucaggggcg g 21 <210> 36 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 36 cccaugccuc cugccgcggu c 21 <210> 37 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 37 ugggcgaggg gugggcucuc agag 24 <210> 38 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 38 ccccuggggc ugggcaggcg ga 22 <210> 39 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 39 caggaguggg gggugggacg u 21 <210> 40 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 40 ggcuggagcg agugcagugg ug 22 <210> 41 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 41 gggggccgau acacuguacg aga 23 <210> 42 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 42 ggggcuguga uugaccagca gg 22 <210> 43 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 43 gguggggggu guuguuuu 18 <210> 44 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 44 ugggagggcg uggaugaugg ug 22 <210> 45 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 45 gugggugcug gugggagccg ug 22 <210> 46 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 46 uucccagcca acgcacca 18 <210> 47 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 47 agcaggugcg gggcggcg 18 <210> 48 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 48 cggggccgua gcacugucug aga 23 <210> 49 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 49 accccacucc ugguacc 17 <210> 50 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 50 ucaccuggcu ggcccgccca g 21 <210> 51 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 51 gagggcagcg uggguguggc gga 23 <210> 52 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 52 agggacuuuu gggggcagau gug 23 <210> 53 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 53 agagaugaag cgggggggcg 20 <210> 54 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 54 uggggcgggg caggucccug c 21 <210> 55 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 55 aggggggcac ugcgcaagca aagcc 25 <210> 56 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 56 gggacccagg gagagacgua ag 22 <210> 57 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 57 gugaggcggg gccaggaggg ugugu 25 <210> 58 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 58 uggggcggag cuuccggag 19 <210> 59 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 59 gccggacaag agggagg 17 <210> 60 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 60 cggugagcgc ucgcuggc 18 <210> 61 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 61 ugggcagggg cuuauuguag gag 23 <210> 62 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 62 ccagggggau gggcgagcuu ggg 23 <210> 63 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 63 uuagggagua gaaggguggg gag 23 <210> 64 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 64 gugaaggccc ggcggaga 18 <210> 65 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 65 gugaguggga gccggugggg cug 23 <210> 66 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 66 uaggaugggg gugagaggug 20 <210> 67 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 67 cggggcagcu caguacagga u 21 <210> 68 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 68 cucggggcag gcggcuggga gcg 23 <210> 69 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 69 ugggagggga gaggcagcaa gca 23 <210> 70 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 70 ccgggagaag gagguggccu gg 22 <210> 71 <211> 20 <212> RNA <213> 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agggagaagg gucggggcag ggagggcagg gcaggcucug gggugggggg ucugugaguc 60 agccacggcu cugcccacgu cucccc 86 <210> 184 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 184 gagucugagg gacccaggac aggagaaggc cuauggugau uugcauucuu ccugcccugg 60 cuccauccuc ag 72 <210> 185 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 185 cggcgacggc ggggugggug aggucgggcc ccaagacucg ggguuugccg ggcgccucag 60 uucaccgcgg ccg 73 <210> 186 <211> 66 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 186 gggcaugggg agguguggag ucagcauggg gcuaggaggc cccgcgcuga cccgccuucu 60 ccgcag 66 <210> 187 <211> 71 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 187 ugaccacccc cgggcaaaga ccugcagauc cccuguuaga gacgggccca ggacuuugug 60 cggggugccc a 71 <210> 188 <211> 79 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 188 cagccugggg aaggcuuggc agggaagaca caugagcagu gccuccacuu cacgccucuc 60 ccuugucucc uuucccuag 79 <210> 189 <211> 69 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 189 ggcccucggg ccugggguug ggggagcucu guccugucuc acucauugcu ccuccccugc 60 cuggcccag 69 <210> 190 <211> 81 <212> RNA <213> Homo 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ccggccugug gaaga 75 <210> 197 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 197 gugcaaagag caggaggaca ggggauuuau cucccaaggg agguccccug auccuaguca 60 cggcacca 68 <210> 198 <211> 86 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 198 ggggcugggg guguggggag agagagugca cagccagcuc agggauuaaa gcucuuucuc 60 ucucucucuc ucccacuucc cugcag 86 <210> 199 <211> 65 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 199 agcccugggg guggucucua gccaaggcuc uggggucuca cccuuggcug gucucugcuc 60 cgcag 65 <210> 200 <211> 93 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 200 gcuuguuggg gauuggguca ggccaguguu caagggcccc uccucuagua cucccuguuu 60 guguucugcc acugacugag cuucucccca cag 93 <210> 201 <211> 137 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 201 agccagacaa gagggucaug gggagucacu gucaacccag agcaggcacu gccccugcga 60 ccagccuggg gcaucgguug gggugcaggg gucugcuggu gaugcuuucc aucucuuugc 120 uuuguccuga uuguagc 137 <210> 202 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 202 ggcgagggga ggcgcaggcu cggaaaggcg cgcgaggcuc caggcuccuu cccgauccac 60 cgcucuccuc gcu 73 <210> 203 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ugugauugac 60 cagcaggacu ucucaug 77 <210> 216 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 216 uggcagaccc uugcucucuc acucucccua auggggcuga agacagcuca ggggcagggu 60 gggggguguu guuuuuguuu 80 <210> 217 <211> 67 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 217 uggugggggu gggggguguu guuuuuguuu uugagacaga gucuugcucc gucgcccagg 60 ccggagu 67 <210> 218 <211> 81 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 218 cucccuggga gggcguggau gaugguggga gaggagcccc acuguggaag ucugaccccc 60 acaucgcccc accuucccca g 81 <210> 219 <211> 63 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 219 aauggguggg ugcugguggg agccgugccc uggccacuca uucggcucuc ucccucaccc 60 uag 63 <210> 220 <211> 49 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 220 uucccagcca acgcaccaaa aaugauaugg gucuguuguc uggagaaac 49 <210> 221 <211> 105 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 221 gcgggcggcg gcggcggcag cagcagcagg ugcggggcgg cggccgcgcu ggccgcucga 60 cuccgcagcu gcucguucug cuucuccagc uugcgcacca gcucc 105 <210> 222 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 222 ugagcuguug gauucggggc cguagcacug ucugagaggu uuacauuucu cacagugaac 60 cggucucuuu uucagcugcu uc 82 <210> 223 <211> 93 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 223 uacuuauggc accccacucc ugguaccaua gucauaaguu aggagauguu agagcuguga 60 guaccaugac uuaagugugg uggcuuaaac aug 93 <210> 224 <211> 87 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 224 gugaggcggg gccaggaggg uguguggcgu gggugcugcg gggccgucag ggugccugcg 60 ggacgcucac cuggcuggcc cgcccag 87 <210> 225 <211> 61 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 225 gagggcagcg uggguguggc ggaggcaggc gugaccguuu gccgcccucu cgcugcucua 60 g 61 <210> 226 <211> 87 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 226 accgcaggga aaaugaggga cuuuuggggg cagauguguu uccauuccac uaucauaaug 60 ccccuaaaaa uccuuauugc ucuugca 87 <210> 227 <211> 51 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 227 agagaugaag cgggggggcg gggucuugcu cuauugccua cgcugaucuc a 51 <210> 228 <211> 66 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 228 ccgagugggg cggggcaggu cccugcaggg acugugacac ugaaggaccu gcaccuucgc 60 ccacag 66 <210> 229 <211> 66 <212> RNA <213> Homo sapiens 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uuccacggcc 60 ucag 64 <210> 269 <211> 74 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 269 ccugcaggag gcagugggcg agcaggcggg gcagcccaau gccaugggcc ugaucucacc 60 gcugccuccu uccc 74 <210> 270 <211> 102 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 270 gugggagggc ccaggcgcgg gcaggggugg ggguggcaga gcgcuguccc gggggcgggg 60 ccgaagcgcg gcgaccguaa cuccuucugc uccguccccc ag 102 <210> 271 <211> 69 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 271 gaaccucggg gcauggggga gggaggcugg acaggagagg gcucacccag gcccuguccu 60 cugccccag 69 <210> 272 <211> 99 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 272 gcaagggaca gggagggucg uggcgacacu cgcgccagcu cccgggacgg cugggcucgg 60 gcuggucgcc gaccuccgac ccuccacuag augccuggc 99 <210> 273 <211> 71 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 273 gugucugugc cggucccagg agaaccugca gaggcaucgg gucagcggug cuccugcggg 60 ccgacacuca c 71 <210> 274 <211> 61 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 274 ucucguuuga ucucggaagc uaagcagggu ugggccuggu uaguacuugg augggaaacu 60 u 61 <210> 275 <211> 53 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 275 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ggccucugcc 60 cccag 65 <210> 322 <211> 58 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 322 gcugaagcuc uaagguuccg ccugcgggca ggaagcggag gaaccuugga gcuucggc 58 <210> 323 <211> 53 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 323 gguggggguu ggaggcgugg guuuuagaac cuaucccuuu cuagcccuga gca 53 <210> 324 <211> 180 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 324 cgcgacugcg gcggcggugg uggggggagc cgcggggauc gccgagggcc ggucggccgc 60 cccgggugcc gcgcggugcc gccggcggcg gugaggcccc gcgcgugugu cccggcugcg 120 gucggccgcg cucgaggggu ccccguggcg uccccuuccc cgccggccgc cuuucucgcg 180 <210> 325 <211> 89 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 325 gccggcgccc gagcucuggc uccgugucuu cacucccgug cuuguccgag gagggaggga 60 gggacggggg cugugcuggg gcagcugga 89 <210> 326 <211> 70 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 326 gguuucuccu ugaggagaca uggugggggc cggucaggca gcccaugcca uguguccuca 60 uggagaggcc 70 <210> 327 <211> 92 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 327 ccugucccuc cugcccugcg ccugcccagc ccuccugcuc uggugacuga ggaccgccag 60 gcaggggcug gugcugggcg gggggcggcg 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cucgggaggg gcgggagggg gguccccggu gcucggaucu cgagggugcu uauuguucgg 60 uccgagccug ggucucccuc uuccccccaa cccccc 96 <210> 343 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 343 ggcgcgucgc cccccucagu ccaccagagc ccggauaccu cagaaauucg gcucuggguc 60 uguggggagc gaaaugcaac 80 <210> 344 <211> 93 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 344 guaaggaggg ggaugagggg ucauaucucu ucucagggaa agcaggagcc cuucagcagg 60 gucagggccc cucaucuucc ccuccuuucc cag 93 <210> 345 <211> 65 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 345 gagaaugggg ggacagaugg agaggacaca ggcuggcacu gagguccccu ccacuuuccu 60 ccuag 65 <210> 346 <211> 75 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 346 gucagagggg ggaugugcau gcugguuggg gugggcugcc uguggaccaa ucagcgugca 60 cuuccccacc cugaa 75 <210> 347 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 347 cgugugagcc cgcccugugc ccggcccacu ucugcuuccu cuuagcgcag gagggguccc 60 gcacugggag gggcccucac 80 <210> 348 <211> 99 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 348 cgcccaccuc agccucccaa aaugcuggga uuacaggcau gagccacugc ggucgaccau 60 gaccuggaca uguuugugcc caguacuguc aguuugcag 99 <210> 349 <211> 100 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 349 agcucagggc ggcugcgcag agggcuggac ucagcggcgg agcuggcugc uggccucagu 60 ucugccucug uccagguccu ugugacccgc ccgcucuccu 100 <210> 350 <211> 78 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 350 ggccucaggc aggcgcaccc gaccacaugc auggcuggug gcggcgugca ggggucgggu 60 gggccaggcu guggggcg 78 <210> 351 <211> 85 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 351 gugagcugcu ggggacgcgg gucggggucu gcagggcggu gcggcagccg ccaccugacg 60 ccgcgccuuu gucugugucc cacag 85 <210> 352 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 352 ggggagguac cugggacagg aggaggaggc agccuugccu cagaaaccaa acugucaaaa 60 guguagguuc cac 73 <210> 353 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 353 cccagggucu ggugcggaga gggcccacag uggacuuggu gacgcuguau gcccucaccg 60 cucagccccu ggg 73 <210> 354 <211> 74 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 354 ccaagggcac accggggaug gcagaggguc gugggaaagu guugacccuc gucagguccc 60 cggggagccc cugg 74 <210> 355 <211> 21 <212> RNA <213> 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cuuccggagg ccc 23 <210> 404 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 404 aucgcuggcc uggucg 16 <210> 405 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 405 cuccccggug ugcaaaugug 20 <210> 406 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 406 gugugcggug uuaug 15 <210> 407 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 407 ggugagcgcu cgcuggc 17 <210> 408 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 408 cggugagcgc ucgcu 15 <210> 409 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 409 ugggcagggg cuuauuguag gaguc 25 <210> 410 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 410 ugggcagggg cuuauugua 19 <210> 411 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 411 agggaguaga agggugggga gca 23 <210> 412 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 412 uagggaguag aagggu 16 <210> 413 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 413 gugaaggccc ggcgga 16 <210> 414 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 414 gugaaggccc ggcgg 15 <210> 415 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 415 gugaguggga gccggugggg cugg 24 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RNA <213> Homo sapiens <400> 476 ugaguggggc ucccgggacg 20 <210> 477 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 477 ugcaggcaga aguggggcug acagg 25 <210> 478 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 478 cugcaggcag aaguggggcu 20 <210> 479 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 479 acucaaacug ugggggcacu uu 22 <210> 480 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 480 acucaaacug ugggggcac 19 <210> 481 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 481 ccccagggcg acgcggcggg 20 <210> 482 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 482 cgcggcgggg gcggc 15 <210> 483 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 483 ggcuacaaca caggacccgg gcg 23 <210> 484 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 484 ggcuacaaca caggacccgg g 21 <210> 485 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 485 ugcaggggca ggccagc 17 <210> 486 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 486 ugcaggggca ggccagc 17 <210> 487 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 487 cugugcaaau ccaugcaaaa cuga 24 <210> 488 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 488 ugugcaaauc caugc 15 <210> 489 <211> 27 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 489 aaaccguuac cauuacugag uuuagua 27 <210> 490 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 490 gaaaccguua ccauu 15 <210> 491 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 491 uggggagcug aggcucuggg ggug 24 <210> 492 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 492 ggcccugggg agcug 15 <210> 493 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 493 ugucaguuug ucaaauaccc caagu 25 <210> 494 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 494 uccauguggu agagu 15 <210> 495 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 495 gugggcgggg gcaggugugu gg 22 <210> 496 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 496 cgggggcagg ugugu 15 <210> 497 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 497 cacaggugag guucuuggga gcc 23 <210> 498 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 498 acaggugagg uucuu 15 <210> 499 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 499 agggacggga cgcggugcag uguugu 26 <210> 500 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 500 ggcgggcggg aggga 15 <210> 501 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 501 aagcugccag uugaagaacu guugc 25 <210> 502 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 502 aagcugccag uugaa 15 <210> 503 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 503 ugggggggaa gaaaag 16 <210> 504 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 504 ugggggggaa gaaaag 16 <210> 505 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 505 aagacacauu uggagaggga 20 <210> 506 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 506 agacacauuu ggagag 16 <210> 507 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 507 cuaguggaag aagauggcgg aag 23 <210> 508 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 508 uaguggaaga agaug 15 <210> 509 <211> 27 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 509 gugaacgggc gccaucccga ggcuuug 27 <210> 510 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 510 gugaacgggc gccauc 16 <210> 511 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 511 ggcaggaagc ggaggaaccu ug 22 <210> 512 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 512 ggaggaaccu uggagcu 17 <210> 513 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 513 guuggaggcg uggguuuuag a 21 <210> 514 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 514 guuggaggcg ugggu 15 <210> 515 <211> 29 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 515 gggagccgcg gggaucgccg agggccggu 29 <210> 516 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 516 ggcggcggug guggg 15 <210> 517 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 517 gagggaggga cgggggcugu gcu 23 <210> 518 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 518 gaggagggag ggagg 15 <210> 519 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 519 uugaggagac augguggggg c 21 <210> 520 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 520 uugaggagac auggu 15 <210> 521 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 521 aggcaggggc uggugcuggg cggg 24 <210> 522 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 522 gggcgggggg cggcg 15 <210> 523 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 523 gcggggcggc aggggcc 17 <210> 524 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 524 gggggcgggg cggca 15 <210> 525 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 525 gccgggcgug gugguggggg c 21 <210> 526 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 526 uagccgggcg uggug 15 <210> 527 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 527 aagggaggag gagcggaggg gcc 23 <210> 528 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 528 gggaggagga gcgga 15 <210> 529 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 529 cgggcguggu ggugggggug ggug 24 <210> 530 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 530 cgggcguggu ggugg 15 <210> 531 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 531 ugggggagug cagugauugu ggaa 24 <210> 532 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 532 ugggggagug cagugauug 19 <210> 533 <211> 29 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 533 gcuggguuaa gccgagcugg guugggcug 29 <210> 534 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 534 cuggguuggg cugggcugg 19 <210> 535 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 535 cuccgggcgg cgccgugu 18 <210> 536 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 536 cuccgggcgg cgccgugu 18 <210> 537 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 537 ccuccgggac ggcuggg 17 <210> 538 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 538 cuccgggacg gcugg 15 <210> 539 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 539 gaggggcucu cgcuucuggc gccaag 26 <210> 540 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 540 ggugaggcgg ggggg 15 <210> 541 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 541 ugcugggggc cacaugagug u 21 <210> 542 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 542 gcugggggcc acaugagugu 20 <210> 543 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 543 gggggucccc ggugcucgga ucu 23 <210> 544 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 544 ucgggagggg cgggag 16 <210> 545 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 545 ucggcucugg gucugugggg agc 23 <210> 546 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 546 gcccggauac cucag 15 <210> 547 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 547 ggggggaugu gcaugcuggu ugg 23 <210> 548 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 548 aucagcgugc acuuc 15 <210> 549 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 549 aggagggguc ccgcacuggg agg 23 <210> 550 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 550 ugggaggggc ccuca 15 <210> 551 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 551 cccaaaaugc ugggauuaca ggca 24 <210> 552 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 552 gcccaccuca gccuc 15 <210> 553 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 553 agggcuggac ucagcggcgg agcugg 26 <210> 554 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 554 gcggcggagc uggcugc 17 <210> 555 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 555 aggaggagga ggcag 15 <210> 556 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 556 aggaggagga ggcag 15 <210> 557 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 557 uggugcggag agggcccaca gug 23 <210> 558 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 558 gggucuggug cggag 15 <210> 559 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 559 acaccgggga uggcagaggg uc 22 <210> 560 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 560 caccggggau ggcagagggu 20 <210> 561 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 561 gguagugagu uaucagcuac 20 <210> 562 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 562 cggggccaga gcagagagc 19 <210> 563 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 563 uggugggugg ggaggagaag ugc 23 <210> 564 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 564 cucggccgcg gcgcguagcc cccgcc 26 <210> 565 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 565 ucugcccccu ccgcugcugc ca 22 <210> 566 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 566 ucacaccugc cucgcccccc 20 <210> 567 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 567 aaggcagggc ccccgcuccc c 21 <210> 568 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 568 gaggguuggg uggaggcucu cc 22 <210> 569 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 569 gagcaggcga ggcugggcug aa 22 <210> 570 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 570 gcuggugcaa aaguaauggc gg 22 <210> 571 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 571 aggcggggcg ccgcgggacc gc 22 <210> 572 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 572 acgcccuucc cccccuucuu ca 22 <210> 573 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 573 gugccagcug caguggggga g 21 <210> 574 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 574 ccucccugcc cgccucucug cag 23 <210> 575 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 575 ugagccccug ugccgccccc ag 22 <210> 576 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 576 ccccgguguu ggggcgcguc ugc 23 <210> 577 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 577 ggcuccuugg ucuaggggua 20 <210> 578 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 578 ggauggagga ggggucu 17 <210> 579 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 579 acucggcgug gcgucggucg ug 22 <210> 580 <211> 89 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 580 uagauguugg uccaaacuga aaguugauga gucacugugc cucucggggu agugaguuau 60 cagcuacagu gagagagcag uguuuggcc 89 <210> 581 <211> 61 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 581 aacugcgggg ccagagcaga gagcccuugc acaccaccag ccucuccucc cugugcccca 60 g 61 <210> 582 <211> 62 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 582 cuuccuggug gguggggagg agaagugccg uccucaugag ccccucucug ucccacccau 60 ag 62 <210> 583 <211> 79 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 583 cucgaggugc ugggggacgc gugagcgcga gccgcuuccu cacggcucgg ccgcggcgcg 60 uagcccccgc cacaucggg 79 <210> 584 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 584 accucuaccu cccggcagag gaggcugcag aggcuggcuu uccaaaacuc ugcccccucc 60 gcugcugcca aguggcuggu 80 <210> 585 <211> 94 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 585 gugaggugug ggcccggccc caggagcggg gccugggcag ccccgugugu ugaggaagga 60 aggcagggcc cccgcucccc gggccugacc ccac 94 <210> 586 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 586 aggacccuuc cagagggccc ccccucaauc cuguugugcc uaauucagag gguugggugg 60 aggcucuccu gaagggcucu 80 <210> 587 <211> 60 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 587 gagcaggcga ggcugggcug aacccguggg ugaggagugc agcccagcug aggccucugc 60 <210> 588 <211> 100 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 588 auauuaggcu ggugcaaaag uaauggcggu uuuugccauu acuuuucauu uuuaccauua 60 aaaguaaugg caaaaagcau gauuacuuuu ucaccaaccu 100 <210> 589 <211> 93 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 589 ccuuccggcg ucccaggcgg ggcgccgcgg gaccgcccuc gugucugugg cggugggauc 60 ccgcggccgu guuuuccugg uggcccggcc aug 93 <210> 590 <211> 66 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 590 gggaggaggg aggagauggg ccaaguuccc ucuggcugga acgcccuucc cccccuucuu 60 caccug 66 <210> 591 <211> 83 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 591 ccugcugcag aggugccagc ugcagugggg gaggcacugc cagggcugcc cacucugcuu 60 agccagcagg ugccaagaac agg 83 <210> 592 <211> 59 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 592 cuccagggag acagugugug aggccucuug ccauggccuc ccugcccgcc ucucugcag 59 <210> 593 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 593 gggaaagcgg agggcgcgcc cagcucccgg gcugauugcg cuaacagugg ccccgguguu 60 ggggcgcguc ugccgcugcc cc 82 <210> 594 <211> 86 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 594 aggagugacc aaaagacaag agugcgagcc uucuauuaug cccagacagg gccaccagag 60 ggcuccuugg ucuaggggua augcca 86 <210> 595 <211> 60 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 595 ugugaaugac ccccuuccag agccaaaauc accagggaug gaggaggggu cuuggguacu 60 <210> 596 <211> 149 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 596 caucaagacc cagcugaguc acugucacug ccuaccaauc ucgaccggac cucgaccggc 60 ucgucugugu ugccaaucga cucggcgugg cgucggucgu gguagauagg cggucaugca 120 uacgaauuuu cagcucuugu ucuggugac 149 <210> 597 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 597 ccggcagagg aggcugcaga gg 22 <210> 598 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 598 ccggcagagg aggcugcag 19 <210> 599 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 599 ccucacaccu gccucgcccc cc 22 <210> 600 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 600 ucacaccugc cucgc 15 <210> 601 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 601 aaggcagggc ccccgcuccc cgggc 25 <210> 602 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 602 guguguugag gaagg 15 <210> 603 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 603 gaggguuggg uggaggcucu cc 22 <210> 604 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 604 gaggguuggg uggag 15 <210> 605 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 605 gcaggcgagg cugggcuga 19 <210> 606 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 606 aggcgaggcu gggcug 16 <210> 607 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 607 cggugggauc ccgcggccgu guuuuc 26 <210> 608 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 608 ggggcgccgc gggac 15 <210> 609 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 609 aggagggagg agaugggcca aguucc 26 <210> 610 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 610 gggaggaggg aggag 15 <210> 611 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 611 agcugcagug ggggag 16 <210> 612 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 612 gcugcagugg gggag 15 <210> 613 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 613 ccccgguguu ggggcgcguc ug 22 <210> 614 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 614 cccgguguug gggcgcgucu g 21 <210> 615 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 615 ggcuccuugg ucuaggggua 20 <210> 616 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 616 cuuggucuag gggua 15 <210> 617 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 617 acucggcgug gcgucggucg uggua 25 <210> 618 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 618 acucggcgug gcguc 15

Claims (17)

  1. 폐암 마커인 miR-4258의 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는, 폐암의 검출용 키트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 핵산이 하기 (a)~(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (a) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (b) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
    (c) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (d) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
    (e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
    로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인, 키트.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 키트가, 다른 폐암 마커인, miR-19b-3p, miR-1228-5p, miR-1307-3p, miR-4271, miR-642b-3p, miR-6075, miR-6125, miR-887-3p, miR-6851-5p, miR-6763-5p, miR-3928-3p, miR-4443, miR-3648, miR-149-3p, miR-4689, miR-4763-3p, miR-6729-5p, miR-3196, miR-8069, miR-1268a, miR-4739, miR-1268b, miR-5698, miR-6752-5p, miR-4507, miR-564, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6087, miR-4731-5p, miR-615-5p, miR-760, miR-6891-5p, miR-6887-5p, miR-4525, miR-1914-3p, miR-619-5p, miR-5001-5p, miR-6722-3p, miR-3621, miR-4298, miR-675-5p, miR-4655-5p, miR-6768-5p, miR-6836-3p, miR-3663-3p, miR-1908-3p, miR-6726-5p, miR-1343-3p, miR-6875-5p, miR-4651, miR-6825-5p, miR-6840-3p, miR-6780b-5p, miR-6749-5p, miR-8063, miR-6784-5p, miR-3184-5p, miR-663b, miR-6880-5p, miR-1908-5p, miR-92a-2-5p, miR-7975, miR-7110-5p, miR-6842-5p, miR-6857-5p, miR-5572, miR-3197, miR-6131, miR-6889-5p, miR-4454, miR-1199-5p, miR-1247-3p, miR-6800-5p, miR-6872-3p, miR-4649-5p, miR-6791-5p, miR-4433b-3p, miR-3135b, miR-128-2-5p, miR-4675, miR-4472, miR-6785-5p, miR-6741-5p, miR-7977, miR-3665, miR-128-1-5p, miR-4286, miR-6765-3p, miR-4632-5p, miR-365a-5p, miR-6088, miR-6816-5p, miR-6885-5p, miR-711, miR-6765-5p, miR-3180, miR-4442, miR-4792, miR-6721-5p, miR-6798-5p, miR-3162-5p, miR-6126, miR-4758-5p, miR-2392, miR-486-3p, miR-6727-5p, miR-4728-5p, miR-6746-5p, miR-4270, miR-3940-5p, miR-4725-3p, miR-7108-5p, miR-3656, miR-6879-5p, miR-6738-5p, miR-1260a, miR-4446-3p, miR-3131, miR-4463, miR-3185, miR-6870-5p, miR-6779-5p, miR-1273g-3p, miR-8059, miR-4697-5p, miR-4674, miR-4433-3p, miR-4257, miR-1915-5p, miR-4417, miR-1343-5p, miR-6781-5p, miR-4695-5p, miR-1237-5p, miR-6775-5p, miR-7845-5p, miR-4746-3p, miR-7641, miR-7847-3p, miR-6806-5p, miR-4467, miR-4726-5p, miR-4648, miR-6089, miR-1260b, miR-4532, miR-5195-3p, miR-3188, miR-6848-5p, miR-1233-5p, miR-6717-5p, miR-3195, miR-6757-5p, miR-8072, miR-4745-5p, miR-6511a-5p, miR-6776-5p, miR-371a-5p, miR-1227-5p, miR-7150, miR-1915-3p, miR-187-5p, miR-614, miR-1225-5p, miR-451a, miR-939-5p, miR-223-3p, miR-125a-3p, miR-92b-5p, miR-22-3p, miR-6073, miR-6845-5p, miR-6769b-5p, miR-4665-3p, miR-1913, miR-1228-3p, miR-940, miR-296-3p, miR-4690-5p, miR-548q, miR-663a, miR-1249, miR-1202, miR-7113-3p, miR-1225-3p, miR-4783-3p, miR-4448 및 miR-4534로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는, 키트.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 핵산이 하기 (f)~(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (f) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (g) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
    (h) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (i) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
    (j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
    로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인, 키트.
  5. 폐암 마커인 miR-4258의 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는, 폐암의 검출용 디바이스.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 핵산이 하기 (a)~(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (a) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (b) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
    (c) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (d) 서열번호 7로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
    (e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
    로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인, 디바이스.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 디바이스가, 다른 폐암 마커인, miR-19b-3p, miR-1228-5p, miR-1307-3p, miR-4271, miR-642b-3p, miR-6075, miR-6125, miR-887-3p, miR-6851-5p, miR-6763-5p, miR-3928-3p, miR-4443, miR-3648, miR-149-3p, miR-4689, miR-4763-3p, miR-6729-5p, miR-3196, miR-8069, miR-1268a, miR-4739, miR-1268b, miR-5698, miR-6752-5p, miR-4507, miR-564, miR-4497, miR-6877-5p, miR-6087, miR-4731-5p, miR-615-5p, miR-760, miR-6891-5p, miR-6887-5p, miR-4525, miR-1914-3p, miR-619-5p, miR-5001-5p, miR-6722-3p, miR-3621, miR-4298, miR-675-5p, miR-4655-5p, miR-6768-5p, miR-6836-3p, miR-3663-3p, miR-1908-3p, miR-6726-5p, miR-1343-3p, miR-6875-5p, miR-4651, miR-6825-5p, miR-6840-3p, miR-6780b-5p, miR-6749-5p, miR-8063, miR-6784-5p, miR-3184-5p, miR-663b, miR-6880-5p, miR-1908-5p, miR-92a-2-5p, miR-7975, miR-7110-5p, miR-6842-5p, miR-6857-5p, miR-5572, miR-3197, miR-6131, miR-6889-5p, miR-4454, miR-1199-5p, miR-1247-3p, miR-6800-5p, miR-6872-3p, miR-4649-5p, miR-6791-5p, miR-4433b-3p, miR-3135b, miR-128-2-5p, miR-4675, miR-4472, miR-6785-5p, miR-6741-5p, miR-7977, miR-3665, miR-128-1-5p, miR-4286, miR-6765-3p, miR-4632-5p, miR-365a-5p, miR-6088, miR-6816-5p, miR-6885-5p, miR-711, miR-6765-5p, miR-3180, miR-4442, miR-4792, miR-6721-5p, miR-6798-5p, miR-3162-5p, miR-6126, miR-4758-5p, miR-2392, miR-486-3p, miR-6727-5p, miR-4728-5p, miR-6746-5p, miR-4270, miR-3940-5p, miR-4725-3p, miR-7108-5p, miR-3656, miR-6879-5p, miR-6738-5p, miR-1260a, miR-4446-3p, miR-3131, miR-4463, miR-3185, miR-6870-5p, miR-6779-5p, miR-1273g-3p, miR-8059, miR-4697-5p, miR-4674, miR-4433-3p, miR-4257, miR-1915-5p, miR-4417, miR-1343-5p, miR-6781-5p, miR-4695-5p, miR-1237-5p, miR-6775-5p, miR-7845-5p, miR-4746-3p, miR-7641, miR-7847-3p, miR-6806-5p, miR-4467, miR-4726-5p, miR-4648, miR-6089, miR-1260b, miR-4532, miR-5195-3p, miR-3188, miR-6848-5p, miR-1233-5p, miR-6717-5p, miR-3195, miR-6757-5p, miR-8072, miR-4745-5p, miR-6511a-5p, miR-6776-5p, miR-371a-5p, miR-1227-5p, miR-7150, miR-1915-3p, miR-187-5p, miR-614, miR-1225-5p, miR-451a, miR-939-5p, miR-223-3p, miR-125a-3p, miR-92b-5p, miR-22-3p, miR-6073, miR-6845-5p, miR-6769b-5p, miR-4665-3p, miR-1913, miR-1228-3p, miR-940, miR-296-3p, miR-4690-5p, miR-548q, miR-663a, miR-1249, miR-1202, miR-7113-3p, miR-1225-3p, miR-4783-3p, miR-4448 및 miR-4534로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는, 디바이스.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 핵산이 하기 (f)~(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (f) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (g) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
    (h) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
    (i) 서열번호 1~2, 4~6, 8, 10~17, 19~174 및 561~579 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
    (j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
    로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인, 디바이스.
  9. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 디바이스가 하이브리디제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인, 디바이스.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 하이브리디제이션 기술이 핵산 어레이 기술인, 디바이스.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 디바이스를 이용해서 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 비교하여 피험체에 있어서의 폐암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 디바이스를 이용해서 피험체의 검체에 있어서의 표적 유전자의 발현량을 측정하고, 폐암을 갖는 것이 기지인 피험체 유래의 검체의 유전자 발현량과 건상체 유래의 검체의 유전자 발현량을 교사 샘플로 해서 작성되었으며 또한 폐암과 건상을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식에, 상기 피험체 유래의 검체 중의 유전자의 발현량을 대입하고, 그것에 의해 폐암의 존재 또는 부존재를 평가하는 것을 포함하는, 피험체에 있어서의 폐암을 검출하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 피험체가 인간인, 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인, 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 피험체가 인간인, 방법.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인, 방법.
  17. 표적 유전자로서 miR-4258의 폴리뉴클레오티드를 이용해서 폐암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법으로서, 피험체의 검체에 있어서의 표적 유전자의 발현량을 측정하고, 그 측정된 발현량과, 마찬가지로 측정된 건상체의 대조 발현량을 비교해서, 피험체에 있어서의 폐암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
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