[go: up one dir, main page]

KR102642795B1 - 망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론 - Google Patents

망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론 Download PDF

Info

Publication number
KR102642795B1
KR102642795B1 KR1020187016045A KR20187016045A KR102642795B1 KR 102642795 B1 KR102642795 B1 KR 102642795B1 KR 1020187016045 A KR1020187016045 A KR 1020187016045A KR 20187016045 A KR20187016045 A KR 20187016045A KR 102642795 B1 KR102642795 B1 KR 102642795B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mirabegron
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
ethyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020187016045A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180094879A (ko
Inventor
발레리 퐁텐
세실 비달
호세-알랭 사헬
Original Assignee
소르본 유니베르시테
상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크
인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 소르본 유니베르시테, 상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크, 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 filed Critical 소르본 유니베르시테
Publication of KR20180094879A publication Critical patent/KR20180094879A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102642795B1 publication Critical patent/KR102642795B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 망막 질환을 치료하기 위한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 노화 관련 황반변성을 치료하기 위한 미라베그론의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 노화 관련 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물, 약제 및 키트에 관한 것이다.

Description

망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론
본 발명은 노화 관련 황반변성과 같은 망막 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 특히 망막 질환을 치료하기 위한, 특히 노화 관련 황반변성을 치료하기 위한 미라베그론 또는 이의 유사체, 염 또는 용매화물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
노화 관련 황반변성(AMD)은 선진국에서 실명(법적 의미에서)의 주요 원인이며, 노인에서 가장 흔한 안과 장애이다. AMD는 눈의 황반 영역에서 신경 상피 세포의 퇴행을 특징으로 한다. 고급 단계의 AMD의 두 가지 주요 형태, 즉 신생 혈관성 AMD 및 위축성 AMD가 구별될 수 있다.
습식성 또는 삼출성으로 기재된 신생 혈관성 AMD는 망막하의 새로운 비정상 혈관의 증식에 의해 명시된다. 이 현상은 "맥락막 신생 혈관 형성" 또는 "CNV"로서 지칭된다. 이러한 허약한 새로운 혈관은 혈청의 확산을 허용하여 망막 출혈의 발병을 유도하는 망막 및/또는 혈액의 상승을 유발한다. 신생 혈관성 AMD는 선진국의 노인에서 실명의 주요 원인이다. 특히, 혈관 신생 및 혈관 투과성의 강력한 자극제인 VEGFA를 표적화하는 치료법으로 환자의 임상 상태를 개선시키기 위해 다수의 치료법이 개발되었다.
지도모양 위축증 또는 건식 AMD로서 공지되기도 한 위축성 AMD는 망막 색소 상피(RPE) 세포의 점진적인 소실에 상응하고, 망막 황반의 수준에 위치된 광수용체의 점진적인 소실이 이어진다. 이 과정은 단순한 망막 검사(시신경 검사)로 볼 수 있는 황반부의 크기를 증가시키는 구멍을 생성한다.
신생 혈관성 AMD 및 위축성 AMD의 발병률은 필적할 만하지만, 위축성 병변의 확장 및 연관된 시력 장애의 확장은 일반적으로 위축성 AMD의 경우 더 느리다. 환자가 자신의 중심 시력을 잃기까지 일반적으로 5 내지 10년이 경과한다. 현재, 본질적으로 표적 분자 동정의 부족으로 인해, 위축성 AMD를 예방하거나 치료하기 위한 승인된 치료법이 없다. 일부 연구는 비타민 E 및 C, 베타카로테노이드 및 아연의 섭취가 위축성 AMD의 발달을 늦출 수 있음을 입증했다. 그러나, 질환의 진행은 멈추지 않는다.
연구에 따르면, RPE 세포에서 분자 파편으로 구성된 세포 색소인 리포푸신의 축적이 AMD의 위축성 형태와 연관된 마커임이 입증되었다(참조: Nandakumar et al, Seminars in ophthalmology. 2012, 27(5-6):197-201; Schmitz-Valckenberg et al, Survey of ophthalmology. 2009,54(1): 96-117). RPE에 의한 광수용체 외부 세그먼트 소화 결손은 이러한 축척의 원천이며, 아마도 리소좀 효소 활성의 감소와 관련되어 있다(참조: Mahon et al, Curr Eye Res. 2004, 28:277-284). 실제로, 리소좀 효소 활성은 고도로 산성인 pH 범위 중의 피크이다. 이에 의해, RPE 세포의 리소좀 pH의 증가는 적절한 망막 기능에 필수적인 이러한 소화 과정을 감소시킨다.
국제 특허 출원 제WO 2008/042399호에는 산성 리소좀 pH를 회복함으로써 AMD를 치료하는 방법이 기재되어 있다. 이 특허 출원은 또한 아데노신 또는 베타-아드레날린 수용체 자극이 리소좀 pH를 저하시킬 수 있음을 기재하고 있다.
그러나, 출원인은 베타-아드레날린 수용체를 활성화시키는 것으로 공지된 일부 분자는, RPE 세포의 리소좀 pH를 저하시킴에도 불구하고, 광수용체 외부 세그먼트 소화를 유도하지 않고(참조: 실시예), 따라서 AMD 치료용으로 적합하지 않다는 것을 입증했다.
또한, 어떤 분자도 현재 임상적으로 아직 검증되지 않았다.
이와 같이, RPE 세포에서 광수용체 외부 세그먼트의 분해를 가능하게 함으로써 AMD를 예방하고/하거나 치료할 수 있게 하기 위해 최적의 리소좀 활성을 제공하는 분자를 동정하는 것이 여전히 필요하다.
본 출원인은 놀랍게도 미라베그론과 같은 일부 아드레날린 수용체 효능제가 RPE 세포에서 리포푸신의 축적을 상당히 감소시킨다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 발명은 망막 질환, 예를 들면, 노화 관련 황반변성을 치료하기 위한 미라베그론 또는 유사체, 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 대상체에서 망막 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드또는 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 상기 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드는 미라베그론, 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
하나의 구현예에서, 상기 망막 질환은 황반에 영향을 미치는 질환이다. 하나의 특별한 구현예에서, 상기 망막 질환은 노화 관련 황반변성, 바람직하게는 위축성 노화 관련 황반변성이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같이 사용하기 위한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같이 사용하기 위한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 상기 약제학적 조성물 또는 상기 약제는 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 또는 국소 투여되도록 의도된다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 화합물, 약제학적 조성물 또는 약제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 상기 키트는 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 화합물, 상기 약제학적 조성물 또는 상기 약제를 투여하기 위한 장치 및, 임의 상기 화합물, 상기 약제학저 조성물 또는 상기 약제를 상기 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 AMD의 치료에 사용하기 위한 미라베그론에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 망막 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에 따라서, 상기 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드는 미라베그론, 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
하나의 구현예에 따라서, 상기 망막 질환은 황반에 영향을 미치는 질환이다. 하나의 구현예에 따라서, 상기 망막 질환은 노화 관련 황반변성, 바람직하게는 위축성 노화 관련 황반변성이다.
정의
본 발명에서, 하기 용어는 다음과 같이 정의된다:
- 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 상기 화합물의 산 또는 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산을 사용하여 형성된다. 산 부가 염의 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 테트라플루오로보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-냅실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기 부가 염은 무독성 염을 형성하는 염기를 사용하여 형성된다. 염기 부가 염의 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 및 아연 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 비설페이트/설페이트, 니트레이트, 시트레이트 및 아세테이트를 포함한다.
- 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 준화학량론적 양 또는 하나 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본 발명에 사용된다.
- 용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 의학적 치료의 수령을 기다리고 있거나, 의학적 치료를 받고 있거나, 의료 절차를 겪었거나 망막 질환의 발달에 대해 모니터링 받은 "환자", 즉 온혈 동물, 바람직하게는 인간일 수 있다. 하나의 구현예에서, 대상체는 성인, 예를 들면, 18세 이상의 대상체이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 어린이, 예를 들면, 18세 미만의 대상체이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 남자이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 여자이다.
- 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 망막 질환의 진행을 예방하거나 늦추기 위한 치료적 치료 및 예방적 또는 예방적 조치 둘 다를 의미한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 망막 질환을 갖고 있는 대상체, 망막 질환에 걸리기 쉬운 대상체 또는 망막 질환을 예방해야 할 대상체를 포함한다. 대상체는, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여한 후, 환자가 다음 중 적어도 하나의 관찰 가능하거나 측정 가능한 감소 또는 부재를 나타내면 망막 질환이 성공적으로 치료된다: 병원성 세포의 수의 감소, 전체 세포에 대한 병원성 세포의 백분율의 감소 및/또는 망막 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 감소, 시력의 향상 또는 삶의 질의 향상. 상기 평가 파라미터는 의사에게 친숙한 통상적인 절차를 사용하여 쉽게 측정할 수 있다.
- 용어 "비히클"은 조성물에서 목적하는 생성물을 운반하는 물질에 관한 것이고, 특히 이는 이를 용해시키기에 적합한 물질일 수 있다. 비히클은, 예를 들면, 물일 수 있다.
- "약제학적으로 허용되는 비히클"은 대상체에게 투여될 때 부작용, 알레르기성 또는 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 비히클에 관한 것이다. 이는 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제, 지연 흡수제 및 추가의 유사 물질을 포함한다. 인간에의 투여를 위해, 제제는 무균성, 발열성, 및 FDA 또는 EMA와 같은 규제 기관에 의해 요구되는 일반적 안전성 및 순도 표준과 관련된 기준을 충족해야 한다.
- "치료적 유효량"은 상당한 부정적인 또는 바람직하지 않은 효과를 일으키지 않고, (1) 망막 질환의 발병을 지연시키거나 예방하고; (2) 망막 질환의 하나 이상의 증상의 진행, 악화 또는 악화를 감소시키거나 중지하고; (3) 망막 질환의 증상을 완화하거나 개선시키고; (4) 망막 질환의 중증도 또는 발병률을 감소시키고/시키거나 (5) 망막 질환을 치료하기 위한 치료제의 필요한 충분량에 관한 것이다. 치료적 유효량은 예방적 또는 예방적 작용을 위해 망막 질환의 발병 전에 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 치료적 유효량은 치료 작용을 위해 망막 질환의 발병 후에 투여될 수 있다.
- 수치에 선행하는 "약"은 이 수치의 명목적 값의 약 10%를 의미한다.
상세한 설명
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 망막 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이고, 상기 화합물은 아드레날린 수용체 효능제이다.
바람직하게는, 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 베타 1, 2 또는 3 아드레날린 수용체 효능제, 바람직하게는 베타 3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여기서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드는 또한 용어 미라베그론하에 참조된다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 미라베그론이다.
본 출원인은 특히 미라베그론이 저농도(1pM, 실시예 및 도 1 참조)에서 리소좀 pH를 저하시킨다는 것을 입증하였다. 또한, 본 출원인은 미라베그론이 이의 활성을 위해 산성 pH를 필요로 하는 리소좀성 단백질 분해 효소인 카텝신 D의 활성을 상당히 회복시킨다는 것을 입증하였다(실시예 및 도 2 참조). 이러한 결과는 리포푸신 축적 모델에서 확인되었다. 실제로, 본 출원인은 미라베그론이 치료 2주 후 리포푸신의 축적을 감소시킨다는 것을 입증하였다(실시예 및 도 3 참조). 따라서, 본 출원인은 AMD의 치료를 위한 이 분자의 치료적 잠재력을 입증하였다.
따라서, 본 발명은 망막 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 미라베그론 또는 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
미라베그론은 다음 화학식을 갖는다:
미라베그론은 또한 BetmigaTM, BetanisTM 또는 MyrabetriqTM으로서 공지되어 있다.
미라베그론의 유사체의 예는 특허 제US6346532호에 기재된 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 미라베그론의 유사체는 다음 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
- 환 B는 벤젠 환으로 임의로 치환되고 임의로 병합된 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
- X는 결합, 하이드록시 또는 저급 알킬 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌, 카보닐, 또는 -NH-로 나타낸 그룹을 나타내고(여기서, X는 저급 알킬 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬렌 그룹이고, 환 B를 형성하는 탄소와 결합된 수소원자는 저급 알킬 그룹과 저급 알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성할 수 있다);
- A는 저급 알킬렌 또는 -저급 알킬렌-O-으로 나타낸 그룹을 나타내고;
- R1a 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내고;
- R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- Z는 질소원자 또는 =CH-로 나타낸 그룹이다.
여기서, 용어 "저급"은 다르게 구체화되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다.
"저급 알킬 그룹"의 예는 메틸, 에틸, 직쇄 또는 측쇄 프로필, 직쇄 또는 측쇄 부틸, 직쇄 또는 측쇄 펜틸 및 직쇄 또는 측쇄 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 바람직하게는 상기 저급 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
"저급 알킬렌 그룹"의 비제한적인 예는 상기 정의된 "저급 알킬 그룹"으로부터 임의의 수의 수소원자(들)를 뺌으로써 수득된 2가 그룹, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이다.
"저급 알케닐렌 그룹"의 예는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
여기서, "벤젠 환으로 임의로 치환되거나 벤젠 환과 임의로 병합된 헤테로아릴 그룹" 중 "벤젠 환과 임의로 병합된 헤테로아릴 그룹"은 상기 벤젠 환이 이후 기재된 바와 같은 헤테로아릴 그룹과 병합된 사이클릭 그룹 또는 비병합된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
"벤젠 환이 헤테로아릴 그룹과 병합된 사이클릭 그룹"의 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조푸라닐, 벤조이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜 및 벤조티아졸릴; 및 산소로 보충된 환, 예를 들면, 옥소벤조푸라닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"비병합된 헤테로아릴 그룹"의 예는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴; 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 나프틸리디닐 및 피리도피리미디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"벤젠 환으로 임의로 치환되고 임의로 병합된 헤테로아릴 그룹"에서 치환체는 이 사이클릭 그룹 상에서 일반적으로 치환된 임의의 그룹일 수 있다. 이의 예는, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 하이드록시, 설파닐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬-O-, 저급 알킬-S-, 저급 알킬-O-CO-, 카복시, 설포닐, 설피닐, 저급 알킬-SO-, 저급 알킬-SO2-, 저급 알킬-CO-, 저급 알킬-CO-O-, 카바모일, 저급 알킬-NH-CO-, 디-저급 알킬 -N-CO-, 니트로, 시아노, 아미노, 구아니디노, 저급 알킬-CO-NH-, 저급 알킬-SO2-NH-, 저급 알킬-NH-, 디-저급 알킬-N-, O-저급 알킬렌-O- 그룹 및 추가의 유사 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이러한 치환체는 또한 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 할로겐 원자, 하이드록시, 설파닐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬-O-, 저급 알킬-S-, 저급 알킬-O-CO-, 카복시, 설포닐, 설피닐, 저급 알킬-SO-, 저급 알킬-SO2-, 저급 알킬-CO-, 저급 알킬-CO-O-, 카바모일, 저급 알킬-NH-CO-, 디-저급 알킬-N-CO-, 니트로, 시아노, 아미노, 구아니디노, 저급 알킬-CO-NH-, 저급 알킬-SO2-NH, 저급 알킬-NH-, 디-저급 알킬-N- 그룹 및 추가의 유사 그룹과 같은 치환체로 치환될 수 있다. 아릴 그룹, 헤테로아릴 또는 다른 그룹과 같은 이러한 치환체는 또한 할로겐 원자 등으로 치환될 수 있다.
"저급 알케닐 그룹"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹이다. 이의 예는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"저급 알키닐 그룹"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹이다. 이의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "할로겐-저급 알킬 그룹"은 임의로 선택된 상기 기재된 알킬 그룹의 하나 (또는 그 이상)의 수소원자(들)가 하나 (또는 그 이상)의 할로겐 원자(들)로 치환되는 그룹을 의미한다.
X가 결합인 경우는 -CO- 그룹의 탄소원자가 환 B에 직접 결합된다는 것을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 미라베그론 또는 유사체는 적어도 하나의 비대칭성 탄소원자를 포함한다. 이와 같이, 광학 이성체, 예를 들면, 배열 (R) 또는 (S)의 화합물, 라세미체, 부분입체이성체 등이 존재한다. 본 발명은 모든 이성체, 각각의 개별 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 미라베그론 또는 이의 유사체 중 하나의 수화물, 용매화물(예: 에탄올 용매화물) 및 다형성 물질을 포함한다.
바람직하게는, 하나의 구현예에서, 미라베그론의 유사체는 다음 화학식 Ia를 갖는다:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
- 환　B는 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
- X는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내고;
- R은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬렌 그룹, 질소 그룹, 저급 알킬　아릴 그룹, 또는 할로겐-저급 알킬　아릴 그룹; 또는 이의 염을 나타낸다.
바람직하게는, 하나의 구현예에서, 미라베그론의 유사체는 (R)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]-2-피리딘카복시아닐리드, (R)-2-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-2-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]-아세트아닐리드, (R)-2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1H-테트라졸-5-일]-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드, (R)-2-(2-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)-아미노]에틸]아세트아닐리드, (R)-2-(2-아미노피리딘-6-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드, (R)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]-2-(2-피리딜)아세트아닐리드, (R)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)-아미노]에틸)-2-(2-피라지닐)아세트아닐리드, 및 (R)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸)-2-(2-피리미디닐)-아세트아닐리드, 또는 이의 염 중의 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 무거운 형태 또는 중수소 형태가 아니다. 하나의 특별한 구현예에서, 미라베그론은 비-중수소화된다.
하나의 구현예에서, 미라베그론은 결정성 형태이다. 하나의 특별한 구현예에서, 미라베그론은 알파 결정성 형태이다. 또 다른 특별한 구현예에서, 미라베그론은 베타 결정성 형태이다. 미라베그론의 알파 및 베타 결정성 형태는 유리 염기를 갖고, 특별한 물리화학적 특성을 갖는다. 미라베그론의 알파 및 베타 결정성 형태는 특허 제US7342117호에 기재되어 있다.
여기서, 용어 "망막 질환"은 눈의 뒤를 덮는 신경 세포의 층인 망막에 영향을 미치기 쉬운 다양한 장애를 포함한다.
망막에 영향을 미치는 장애의 예는 노화 관련 황반변성(AMD), 스타가르트병, 당뇨병성 망막증 및 색소성 망막염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 망막 질환은 황반, 즉 망막의 중심 영역에 영향을 미치는 질환이다. 황반에 영향을 미치는 질환의 예는 노화 관련 황반변성 및 스타가르트병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 망막 질환은 노화 관련 황반변성 또는 스타가르트병이다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 망막 질환은 노화 관련 황반변성이다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 노화 관련 황반변성은 노화 관련 황반병증으로도 공지된 조기 단계에 있다. 조기 단계 노화 관련 황반변성은 색소 반점(색소 상피의 변화)과 연관된 광수용체 기능 파편("드루젠"으로 공지됨)의 황반 내 및 주위에서의 축적을 특징으로 한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따르는 노화 관련 황반변성은 후기 단계에 있다. 후기 단계는 단측 또는 양측 합병증을 특징으로 한다. 이어서, 2개의 형태는 구별되고, 삼출성 또는 위축성이다.
하나의 구현예에서, 노화 관련 황반변성은 건식 AMD로서도 공지된 위축형이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 망막 질환은 스타가르트병이다. 스타가르트병은 유전적 황반 색전증으로, 일반적으로 7세 내지 12세 사이의 어린이에게서 나타난다.
하나의 구현예에서, 대상체는 망막 질환, 바람직하게는 AMD 또는 스타가르트병을 앓고 있다. 하나의 구현예에서, 대상체는 조기 단계 AMD를 앓고 있다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 후기 단계 AMD를 앓고 있다.
또 다른 구현예에서, 대상체는 망막 질환, 바람직하게는 AMD를 앓기 쉽다. 하나의 구현예에서, 대상체는 본 발명에 따르는 망막 질환의 발병 위험이 있는 대상체이다. 위험의 예는 유전성(현재 또는 이전에 대상체 가족에서 망막 질환, 바람직하게는 AMD의 다른 사례가 존재), 흡연, 나이, 태양에의 노출, 불균형한 식습관(예를 들면, 녹새 채소 및 오메가-3 지방산의 낮은 섭취량), 높은 혈중 콜레스테롤 농도, 고혈압 및 유사 인자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 대상체는 본 발명에 따르는 망막 질환에 대해 또 다른 치료로 이전에 치료받지 않았다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 본 발명에 따르는 망막 질환에 대해 또 다른 치료로 이전에 치료받았다.
하나의 구현예에서, 대상체는 45세 이상의 인간이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 18세 미만의 인간이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 조성물은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산의 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 망막 질환, 바람직하게는 노화 관련 황반변성의 치료용으로 사용된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 망막 질환, 바람직하게는 노화 관련 황반변성의 치료용으로 사용된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 약제는 본 발명에 따르는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론, 본 발명에 따르는 조성물 또는 약제학적 조성물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 약제는 망막 질환, 바람직하게는 노화 관련 황반변성의 치료용으로 사용된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론의 치료적 유효량을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론은 망막 질환, 바람직하게는 노화 관련 황반변성을 치료하기 위한 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 사용된다.
노화 관련 황반변성을 치료하기 위한 다른 치료제의 예는 항혈관증식제, 예를 들면, 라니비주맙(루센티스) 또는 베바시주맙(아바스틴), 항혈관형성제, 예를 들면, VEGF 트랩(리제네론), 베바시라닙 또는 티로신 키나제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 치료적 유효량은 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 약 1 내지 10000mg/mL, 바람직하게는 본 발명에 따르는 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 약 5 내지 약 5000mg/mL, 바람직하게는 약 10 내지 약 2000mg/mL, 바람직하게는 약 20 내지 약 100mg/mL의 범위이다.
하나의 구현예에서, 치료적 유효량은 본 발명에 따르는 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 약 1 내지 10000mg/g, 바람직하게는 본 발명에 따르는 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 약 5 내지 약 5000mg/g, 바람직하게는 약 10　내지 약 2000mg/g, 바람직하게는 약 20 내지 약 100mg/g의 범위이다.
본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론의 1일 총 사용량은 주치의가 그의 의학적 의견의 프레임워크 내에서 조정할 것으로 이해된다. 각 환자에게 특이적인 치료적 유효량은 치료되는 장애 및 이의 중증도; 사용된 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 기간 및 방식; 치료 기간; 사용된 화합물과 병용되거나 부수적으로 사용되는 약제, 및 의약 분야에서 공지된 다른 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 권장된 용량보다 낮은 용량으로 화합물을 사용하여 개시하고, 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것이 이 분야에서 일상적이다. 그러나, 화합물의 1일 투여량은 성인 1일당 약 1 내지 약 10000mg, 바람직하게는 성인 1일당 약 5 내지 약 5000, 바람직하게는 약 10 내지 약 2000mg, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 100mg의 광범위한 범위로 변할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 치료될 환자에게 투여될 투여량의 증상 조절을 위한 활성 성분을 1, 10, 20, 50, 100, 250, 500, 1000 및 2000mg 포함한다. 약제는 전형적으로 약 1 내지 약 10000mg의 활성 성분, 바람직하게는 5 내지 5000, 바람직하게는 10 내지 2000mg의 활성 성분을 함유한다. 약제의 유효량은 통상적으로 1일당 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.05mg/kg 내지 약 40mg/kg, 바람직하게는 1일당 약 0.1mg/kg 내지 20mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1mg/kg 체중 범위의 용량으로 공급된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 바람직하게는 본 발명의 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 1일 용량은 대상체의 잠재적인 신장 및/또는 간 장애에 따라 조정된다.
하나의 구현예에서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론의 1일 총 용량은 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 80mg, 바람직하게는 약 20mg 내지 약 60mg의 범위이다.
하나의 특별한 구현예에서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론의 초기 총 1일 용량은 약 10mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 20mg 내지 약 30mg의 범위이고, 바람직하게는 약 25mg이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론의 1일 총 유지 용량은 약 20mg 내지 약 80mg, 바람직하게는 약 40mg 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 50mg의 범위이다.
하나의 특별한 구현예에서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 본 발명의 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 약 25mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 특별한 구현예에서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 본 발명에 따르는 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 약 50mg의 용량으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 약제는 본 발명의 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물을 약 25mg 함유한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약제는 본 발명의 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물을 약 50mg 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 본 발명에 따르는 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 단독으로 또는 또 다른 치료제와 함께, 단일 투여 형태로, 통상적인 약제학적 기질과 혼합물로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 단일 투여 형태는 정제, 경질 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 현탁액 또는 용액과 같은 경구 투여 형태, 설하 또는 구강 투여 형태, 스프레이, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 정맥내, 수막공간내, 안내 및 비내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 경구 투여용으로 적합한 제형을 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 형태의 예는 정제(서방성 정제 포함), 경질 캡슐제, 산제, 환제(당의정 포함), 캡슐제(연질 젤라틴 캡슐제 포함), 경구 현탁액, 경구 용액 및 다른 유사 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 국소 투여용으로 적합한 제형을 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 하나의 특별한 구현예에서, 본 발명에 따르는 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 눈에 국소 투여용으로 적합한 제형을 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다.
국소 투여용으로 적합한 형태의 예는 액체, 페이스트 또는 고체 형태의 조성물, 보다 구체적으로 수용액, 콜리륨, 점적제, 분산액, 스프레이, 또는 조절 방출을 가능하게 하는 마이크로캡슐, 마이크로- 또는 나노입자 또는 중합체 또는 겔 패치를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 주사되기에 적합한 제형을 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 하나의 특별한 구현예에서, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 안내 주사용, 바람직하게는 유리체강내 주사용으로 적합한 형태를 갖는다.
주사 투여용으로 적합한 형태의 예는 멸균 수용액, 분산액, 유액, 현탁액, 사용 전에 액체를 첨가함으로써 용액 또는 현탁액을 제조하기에 적합한 고체 형태, 예를 들면, 분말을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 본 발명의 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 하루에 적어도 한 번 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 1일 1회, 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 1일 1회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 본 발명의 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 1주일에 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 1주일에 1회, 1주일에 2회, 3회, 4회 또는 최대 7회 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 본 발명에 따르는 미라베그론, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 대상체에게 한달에 최대 한번 투여된다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 분기마다 1회, 1년에 2회 또는 1년에 1회 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 망막 질환, 바람직하게는 노화 관련 황반변성을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따르는 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 대상체에게 투여된다.
본 발명은 또한 망막 색소 상피 세포에서 리소좀 pH를 낮추는 방법으로서, 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 망막 색소 상피의 광수용체 외부 세그먼트의 소화를 증가시키는 방법으로서, 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 망막 색소 상피 세포에서 리포푸신 축적을 저하시키는 방법으로서, 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물, 바람직하게는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 미라베그론을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 또는 이의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 키트는 또한 대상체에게 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제를 투여하는 데 사용되는 장치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 키트는 또한 상기 대상체에게 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제를 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
하나의 구현예에서, 키트는 추가의 치료제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 추가의 치료제는 본 발명에 따르는 망막 질환을 치료하기 위한 또 다른 제제이다.
하나의 구현예에서, 추가의 치료제는 본 발명의 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제와 동일한 투여 경로에 적합한 형태를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 추가의 치료제는 본 발명에 따르는 화합물, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 투여 경로와 상이한 투여 경로에 적합한 형태를 갖는다.
도 1은 타목시펜으로 처리된 세포의 리소좀 pH에 대한 아드레날린 수용체 효능제인 이소프로테레놀, 미라베그론, 아미베그론 및 CL-316,243의 효과를 보여주는 막대 그래프이다. 결과는 ANOVA 및 던넷 시험(Dunnett's test)에 의해 통계적으로 비교되었다. ****p<0.0001, **p<0.01.
도 2는 콘칸나마이신으로 처리된 세포의 카텝신 D 활성에 대한 아드레날린 수용체 효능제인 미라베그론, 이소프로테레놀, 아미베그론 및 CL-316,243의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 산화된 외부 세그먼트 및 아드레날린 수용체 효능제인 아미베그론, 미라베그론, CL-316,243 및 이소프로테레놀에 의한 RPE 세포의 공-처리 2주 후에 리포푸신의 자기형광 강도를 나타내는 그래프이다. 산화된 외부 세그먼트 및 DMSO로 공-처리된 세포는 대조군으로서 작용한다.
실시예
본 발명은 비제한적인 방식으로 본 발명을 예시하는 하기 실시예를 판독시 더욱 명확하게 이해될 것이다.
실시예 1
재료 및 방법
1차 돼지의 RPE 배양
돼지의 눈은 지방 도살장의 차거운 배지에서 Institut de la Vision으로 전달된다. 눈을 해부하여 눈, 유리체 및 신경 망막의 안구 앞부분을 제거한다. 이어서, 안구를 PBS로 2회 세척하고, 트립신(PBS 중 0.25%)을 충전시키고, 37℃에서 1시간 15분 배양한다. 이어서, RPE 세포를 반복 피펫팅하여 회수하고, 원심분리하여 트립신을 제거하고, 20% 태아 송아지 혈청이 보충된 DMEM 배양 배지(DMEM20%FCS)에 재현탁시킨다. 이어서, 각 눈의 세포를 6cm 직경 패트리 접시에 접종하고, 37℃에서 5% CO2를 함유하는 대기에서 배양하고, 배양 배지는 시험관내에서 24시간 및 4일 후에 교체한다. 1주일 후, 세포는 컨플루언시(confluency)에 도달하고, 이후에 계대시킬 수 있다.
RPE의 알칼리화 및 리소좀 pH ( pH L )의 측정
배양 1주 후, 세포를 트립신으로 처리하고, DMEM2%FCS에서 1.5 x 105 세포/cm2의 세포 밀도로 검정색 배경을 갖는 96-웰 플레이트로 옮긴다. 24시간 후, 세포를 베타-아드레날린 효능제(미라베그론, 아미베그론, 클렌부테롤 또는 이소프로테레놀 1pM 또는 CL-316,243 20nM)로 처리하고, 5분 후에 타목시펜(15μM)으로 처리하고, 추가의 20분 후에 pHL을 측정한다. 이 측정은 착색 지시제(Lysosensor Yellow/BlueDND-160)를 사용하여 수행하여 329 및 384nm에서 여기성을 나타내고, 염료 농도와 무관한 산성 소기관에서 pH 변동을 측정하기에 적합하다고 나타낸다. pHL을 측정하기 위해, 세포를 37℃에서 5분 동안 염료와 함께 배양하고, 염료에 의해 방출된 형광은 플레이트 판독기에서 측정한다. 이어서, 329/384nm에서 여기된 빛의 비율은 두 개의 이오노포어인 10μM의 모넨신 및 20μM의 니제리신의 존재하에 KCl 완충제에서 수행된 교정 시리즈(pH 4 내지 pH 6)를 사용하여 pH로 변환시킨다.
카텝신 D 활성 측정
배양 1주 후, 세포를 트립신으로 처리하고, DMEM2%FCS에서 1.5 x 105 세포/cm2의 세포 밀도로 3.5cm 직경의 패트리 접시로 옮긴다. 24시간 후, 세포를 베타-아드레날린 효능제뿐만 아니라 20nM의 콘칸나마이신으로 처리하여 카텝신 D의 활성을 억제한다. 24시간 처리 후, 세포를 PBS로 세척한 다음, 얼음 위의 추출 완충제로 옮긴다. 세포 추출물을 10분 동안 4℃에서 2000rpm으로 원심분리하고, 세포질 부분에 상응하는 상청액은 효소 활성의 측정까지 -80℃에서 동결시킨다. 카텝신 D의 활성은 본 발명자들이 본 실험 계획에 적응시킨 안손 방법(Anson method)(참조: J Gen Physiol. 1938, 22(1):79-89)을 사용하여 측정한다. 간단하게, 세포질 추출물은 헤모글로빈 용액(400mM의 시트레이트 완충제 중 2.5%, pH 2.8) 중에서 37℃에서10분 동안 배양한다. 5% 트리클로로아세트산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 원심분리시킨다. 헤모글로빈의 분해 생성물을 함유하는 상청액의 광학 밀도는 280nm에서 측정한다. 흡광도는 상기한 바와 같이 제조된 대조군의 값을 빼고 효소 반응을 정지시킨 후 헤모글로빈을 첨가하여 보정한다. 이어서, 카텝신 D의 한단위는 상기한 실험 조건을 사용하여 60분 배양 동안 1 내지 280nm의 흡광도 변화를 유도하는 데 필요한 효소의 양으로 정의된다. 세포 용해물의 단백질 농도는 브래드포드 방법(Bradford method)에 따라 측정하여 결과를 표준화한다.
돼지의 광수용체 외부 세그먼트 (POS) 제조
돼지 망막은 적색 빛하에 암실에서 샘플링한다. POS는 이하에 기재된 바와 같이 수크로스 구배 상의 망막으로부터 분리된다. 간단하게, 돼지 망막은 20% 수크로스, 20mM 트리스-아세테이트(pH 7.2), 2mM MgCl2, 10mM 글루코스 및 5mM 타우린을 함유하는 용액에서 균질화된다. 이어서, 샘플을 20mM의 트리스 아세테이트(pH 7.2), 10mM의 글루코스 및 5mM의 타우린을 함유하는 연속 수크로스 구배(25 내지 60%) 상에 놓고, 2시간 동안 4℃에서 25000rpm으로 원심분리한다. 수득된 핑크색 밴드는 POS에 상응하고, 이어서 샘플링하고, 사용할 때까지 -80℃에서 동결시킨다.
산화된 POS(POS-ox)를 수득하기 위해, POS를 3시간 동안 자외선(λ = 312nm)에 노출시킨다. 이어서, 그들을 PBS로 세척하고, 5000rpm으로 원심분리하고, 2.5% 수크로스를 함유하는 DMEM20%FCS에 재현탁시킨다.
RPE에서 리포푸신 축적의 시험관내 모델
배양 1주일 후, 세포를 트립신으로 처리하고, DMEM2%FCS 중에서 1.5 × 105 세포/cm2의 세포 밀도로 밝은 배경을 갖는 96-웰 플레이트로 옮겼다.
RPE 세포에서 리포푸신 유형 물질의 축적을 유도하기 위해, 후자를 2주 동안 2.5% 수크로스를 함유하는 DMEM20%FCS 중에서 5x106 POS-ox로 주당 3회 처리하였다. 병행하여, 세포는 베타-아드레날린 길항제로 처리하거나, 또는 처리하지 않는다. 리포푸신의 축적에 의해 유도된 자기형광은 플레이트 판독기를 사용하여 측정한다(480nm에서 여기 및 리포푸신의 방출 스펙트럼에 상응하는 500 내지 700nm에서 방출).
결과
리소좀 pH에 대한 효능제의 효과
실험에서 시험된 분자는 3개의 특이적 베타-3 아드레날린 수용체 효능제(미라베그론, 아미베그론, CL-316,243) 및 비특이적 효능제(이소프로테레놀)로 구성된다.
이들 분자는 15μM의 타목시펜으로 세포를 처리하고, 20분 내에 1 pH 단위 정도의 pH의 증가를 유도함으로써 유도된 RPE의 세포 리소좀 pH 알칼리화 모델에서 시험하였다.
시험된 모든 분자는 20nM에서 효과적인 CL-316,243을 제외하고는 pH를 1pM으로 재산성화시 거의 50%의 최대 효과를 수득할 수 있게 하였다(도 1).
카텝신 D 활성에 대한 효능제의 효과
카텝신 D는 광수용체 외부 세그먼트 소화에 관여하는 망막 색소 상피에 주로 존재하는 리소좀 단백질 분해 효소이다. 이의 활성은 이의 활성 부위의 아미노산 인 아스파르트산의 양성자화 및 이의 형태에 의존하고, 이들 모두는 산성 환경을 필요로 한다. 이와 같이, 카텝신 D의 활성에 대해 시험된 분자의 효과에 대한 연구는 리소좀 효소 활성에 대한 이들 분자의 효과를 결정하는 것을 가능하게 한다.
아미베그론을 제외하고, RPE 세포를 시험된 모든 분자로 처리하면 카텝신 D 활성의 부분적 회복을 가능하게 한다(도 2). 특히, 미라베그론으로의 처리는 콘칸나마이신(0.013 단위/㎖ 효소/분/㎍ 단백질)에 의한 처리로 대표되는 음성 대조군과 비교하여 효소(0.040 단위/㎖ 효소/분/㎍ 단백질)의 활성을 3배 증가시킨다.
RPE에서 리포푸신 축적에 대한 효능제의 효과
상이한 베타-아드레날린 효능제가 또한 리포푸신 축적에 작용할 수 있는지를 검증하기 위해, 본 발명자들은 또한 이 축적이 RPE 세포를 산화된 OS로 2일마다 UV 노출에 의해 처리함으로써 유도되는 세포 모델에서 그들을 시험하였다. 효능제는 OS 처리시 배양 배지에 10μM로 첨가하였다. 리포푸신 축적은 세포의 자기형광을 측정하여 공-처리 2주 후에 측정하였다.
결과는, 2주 내에, 미라베그론만이 RPE 세포에 의한 리포푸신의 축적을 거의 20% 감소시킬 수 있음을 입증한다(도 3).

Claims (15)

  1. 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 대상체에서 노화 관련 황반변성, 스타가르트병, 또는 색소성 망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 망막 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 망막 질환이 노화 관련 황반변성인, 망막 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 망막 질환이 위축성 노화 관련 황반변성인, 망막 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함하는, 망막 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 망막 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 또는 국소 투여되도록 의도되는, 망막 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 따르는 사용을 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 망막 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 장치를 추가로 포함하는, 키트.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020187016045A 2015-11-17 2016-11-17 망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론 Active KR102642795B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1561067 2015-11-17
FR1561067A FR3043555B1 (fr) 2015-11-17 2015-11-17 Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
PCT/FR2016/052981 WO2017085407A1 (fr) 2015-11-17 2016-11-17 Mirabégron pour le traitement de maladies rétiniennes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180094879A KR20180094879A (ko) 2018-08-24
KR102642795B1 true KR102642795B1 (ko) 2024-03-04

Family

ID=55236634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187016045A Active KR102642795B1 (ko) 2015-11-17 2016-11-17 망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11717513B2 (ko)
EP (1) EP3377061B1 (ko)
JP (1) JP6908616B2 (ko)
KR (1) KR102642795B1 (ko)
CA (1) CA3005527C (ko)
DK (1) DK3377061T3 (ko)
ES (1) ES2860767T3 (ko)
FR (1) FR3043555B1 (ko)
IL (1) IL259381B (ko)
PL (1) PL3377061T3 (ko)
PT (1) PT3377061T (ko)
WO (1) WO2017085407A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018112154A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Codiak Biosciences, Inc. Methods of measuring exosomes using intrinsic fluorescence
WO2022174310A1 (en) * 2021-02-22 2022-08-25 The University Of Sydney Wound healing compositions
IT202300021417A1 (it) * 2023-10-13 2025-04-13 Univ Pisa Agonisti o attivatori del recettore adrenergico beta-3

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010147830A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6441047B2 (en) * 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
TW557295B (en) * 1997-10-17 2003-10-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amide derivatives or salts thereof
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
BR0215288A (pt) * 2001-12-21 2004-12-21 King Phamaceuticals Res & Dev Composto, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e, métodos para identificar células tumorais ricas em receptores de p2x7, purinérgicos em um mamìfero, para tratar de uma condição médica em um mamìfero, e para induzir a apoptose em células neoplásticas em um paciente
US7923448B2 (en) * 2003-11-03 2011-04-12 Cornell Research Foundation, Inc. Purine receptor inhibition as a therapeutic strategy in spinal cord and brain
US20060204502A1 (en) * 2004-11-22 2006-09-14 Borea Pier A Enhancing treatment of cancer and HIF-1 mediated disorders with adenosine A3 receptor antagonists
WO2007002139A2 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Neuroprotection of retinal ganglion cells
EP2089016A4 (en) * 2006-10-03 2014-10-08 Univ Pennsylvania METHOD FOR TREATING MACULAR AGENCY
US8828966B2 (en) * 2006-10-03 2014-09-09 Claire Mitchell Method for treatment of macular degeneration by modulating P2Y12 or P2X7 receptors
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
CA2792407A1 (en) * 2010-03-08 2011-09-15 The University Of Tennessee Research Foundation Beta-adrenergic receptor agonists and uses thereof
US9655885B2 (en) * 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
WO2012156998A2 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
US10004780B2 (en) * 2012-10-17 2018-06-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of age-related macular degeneration (AMD)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010147830A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Experimental Eye Research 80(1):83-91(2005)
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(11):1077-1081(2012)

Also Published As

Publication number Publication date
CA3005527C (fr) 2025-05-27
EP3377061B1 (fr) 2020-12-30
US11717513B2 (en) 2023-08-08
JP2018533631A (ja) 2018-11-15
US20180353482A1 (en) 2018-12-13
WO2017085407A1 (fr) 2017-05-26
PT3377061T (pt) 2021-04-05
ES2860767T3 (es) 2021-10-05
KR20180094879A (ko) 2018-08-24
FR3043555B1 (fr) 2019-10-25
IL259381A (en) 2018-07-31
EP3377061A1 (fr) 2018-09-26
PL3377061T3 (pl) 2021-07-19
DK3377061T3 (da) 2021-04-06
CA3005527A1 (fr) 2017-05-26
IL259381B (en) 2021-10-31
JP6908616B2 (ja) 2021-07-28
FR3043555A1 (fr) 2017-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7311162B2 (ja) 炎症性障害の処置
KR100830861B1 (ko) 체액 잔류, 부종 또는 울혈성 심부전증을 유발하지 않는 ｐｐａｒ 리간드
KR102486434B1 (ko) 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하는 알포트 증후군의 치료 방법
EP2671586B1 (en) Drug therapy for preventing or treating glaucoma
RU2470635C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза
AU2007297539A1 (en) Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
CA3151011A1 (en) Druggable target to treat retinal degeneration
EP2319539A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for axial myopia
CN114845718B (zh) 用于治疗与过度血管形成相关的眼部疾病的化合物
JP2023553414A (ja) ドライ型加齢黄斑変性症（ａｍｄ）治療用組成物
KR102642795B1 (ko) 망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론
EP3474836B1 (en) Salbutamol-containing ophthalmic medicament
KR20230135055A (ko) 강막 비박화 치료용 점안제 및 강막 비박화 치료제의스크리닝 방법
EP2412705B1 (en) Novel therapeutic agent for cognitive impairment
WO2005079792A1 (ja) 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤
US20220062255A1 (en) Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
IL297706A (en) Use of dopamine d3 partial agonists in the treatment of central nervous system diseases
JPWO2005072066A1 (ja) 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤
US10576151B2 (en) Ciclopirox for use in modulation of glucose homeostasis
HK40061312B (en) Compounds for treatment of eye diseases associated with excessive vascularisation
HK40061312A (en) Compounds for treatment of eye diseases associated with excessive vascularisation
HUT65880A (en) Process for preparation of ophtalmological medicaments containing pyridine derivatives usefules for treatment of ocular hypertension
EA043539B1 (ru) Фармацевтическая комбинация и ее применение в способе лечения офтальмологических заболеваний
KR20140097485A (ko) 망막 보호용의 7-(1h-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20180605

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20210727

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20230626

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20240113

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20240227

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20240228

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration