KR102635701B1 - 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 및 이의 제조방법 - Google Patents
약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 마이크로 니들은 니들 가공홈이 형성되고 상기 니들 가공홈의 단부에 에어벤트 홀이 형성되는 몰드의 일면에 제1 폴리머를 도포하여 형성되는 제1 폴리머층과, 음압을 적용하여 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 상기 제1 폴리머층이 형성되어 약물이 저장가능한 약물 저장공간과, 상기 약물 저장공간에 주입되는 임의의 약물과, 상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 도포되어 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 하는 제2 폴리머층을 포함함으로써, 액상 물질 주입 시 니들 형상의 끝단에 air bubble(공기방울 포획현상)이 발생하는 것을 방지하여 완벽한 니들 형상의 구현이 가능하고, 약물저장 공간이 형성되어 모든 종류의 약물 탑재가 가능한 효과가 있다.
Description
본 발명은 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 액상 물질 주입 시 니들 형상의 끝단에 air bubble(공기방울 포획현상)이 발생하는 것을 방지하여 완벽한 니들 형상의 구현이 가능하고, 약물저장 공간이 형성되어 모든 종류의 약물 탑재가 가능한 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
마이크로 니들은 기존 주사기의 효능과 패치의 편의성을 결합한 새로운 시스템으로, 화장품, 의약품, 백신의 다양한 분야에서 새로운 약물 전달 방법으로 개발되어 이용되고 있다.
통상 마이크로 니들 패치는 피부 장벽층인 각질층을 통과하여 혈액 내로 유효 성분을 전달해서 경구용 약물전달시스템보다 유효성과 부작용을 극소화할 수 있으며, 투여횟수를 감소시켜 환자복용 순응도를 높일 수 있다.
현재 대량 생산을 위한 마이크로 니들 제작방식은 크게 드로잉 기술과 몰딩 기술로 구분할 수 있다. 폴리머의 점성을 이용한 드로잉 기술은 크게 수직인장 방식과 회전인장 방식의 2가지 방식으로 나뉘고, 나머지 대부분의 니들 패치 제조 회사들은 몰딩 기술을 활용 중인데, 종래의 기술에서는 니들 제작을 위한 폴리머의 점성으로 인하여 도 1에서 보는 바와 같이, 폴리머 도포 과정 중 몰드 내 공기가 포획될 수 있고 이로 인하여 정상적인 니들 끝단 형상을 제작하기 힘들다.
도 1은 마이크로 니들을 제작하기 위한 일반적인 몰드 구조이다. 대부분의 마이크로 니들의 제작은 대부분 단면 가공된 몰드를 이용하여, 액상 폴리머 도포 시 니들 몰드 구조 내 폴리머가 충분히 채워지지 않게 되어 니들 구조의 끝단에 공기층(trapped air)이 남게 된다. 또한, 액상 폴리머 제조시 필연적으로 공기방울(air bubble)이 잔존하게 된다. 이러한 현상으로 인하여 피부 관통을 위한 니들 끝단 형상 제작이 힘들게 되고, 정상적인 니들 제조 관련 수율이 낮아지게 된다. 특히 점성이 높은 상태의 폴리머인 경우, 이러한 현상을 극복하기 힘들다.
기존의 마이크로 니들의 분류는 [표 1]과 같은데, 할로우 니들을 제외한 대부분의 마이크로 니들은 일반적으로 친수성 고분자물질과 약물을 혼합한 형태로 제조되며, 니들 구조의 형상과 강도는 제조 과정에 의존한다.
이에 고분자물질과 약물 사이의 물리/화학적 상호작용을 동반하기 때문에, 약물의 활성 저하 및 안정성 손실, 그리고 니들 구조의 물리적 특성 변화 등 초래하게 된다.
또한, 소수, 지용, 난용 성질을 갖는 약물인 경우, 니들의 물리적 구조를 형성하는 친수성 고분자물질과 혼합이 매우 까다롭기 때문에, 생분해성 마이크로니들 제조 자체가 매우 힘들며, 각각의 약물의 특성에 따른 약물 탑재를 위한 부가적인 공정이 필요하다.
| 구분 | 내용 |
| 솔리드 니들 | 피부 전처리 용도로 주로 사용되며 접종 후 피부 표면에 미세 구멍 형성 후, 약물 도포 혹은 약물이 함유된 패치 적용으로 약물의 체내 흡수 유도 및 피부 내 전달 |
| 코팅 니들 | 니들 표면에 수용성 제제(점성 증가제 혹은 표면 처리제)를 이용하여 약물을 코팅하는 방식으로 피부 내 적용 시 니들에 코팅된 약물이 피부 내로 용해되면서 약물 전달. |
| 용융 니들 | 마이크로 니들 내부에 생분해성 폴리머 등을 활용한 약물을 담지한 형태로, 피내 적용 시 피부 내로 완전히 용해. |
| 할로우 니들 | 내부가 비어있는 니들로서 액체형 제제 또는 많은 양의 약물이나 백신을 전달하는데 용이. |
본 발명은 이러한 종래의 문제점을 극복하기 위하여 안출한 것으로서, 기존의 마이크로 니들과는 달리, 에어벤트 홀(air vent through-hole)을 갖는 몰드를 활용하여, 새로운 방식의 약물 저장공간을 갖는 용해성 마이크로 니들을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 이러한 방식을 활용하여 약물과 니들 구조를 완전히 분리함으로써, 모든 종류의 약물 탑재가 가능한 마이크로 니들을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 몰드 위에 니들 구조물 제작을 위하여 도포하는 폴리머 양의 조절을 통한 솔리드 니들 및 약물 저장공간을 갖는 니들의 제작이 가능하고, 더불어 폴리머 양의 미세 조절을 통한 약물 저장공간 형성을 위한 폴리머 두께(t p ) 제어 가능한 용해성 마이크로 니들 제조방법을 제공하고자 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 니들 가공홈이 형성되고 상기 니들 가공홈의 단부에 에어벤트 홀이 형성되는 몰드의 일면에 제1 폴리머를 도포하여 형성되는 제1 폴리머층과, 음압을 적용하여 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 상기 제1 폴리머층이 형성되어 약물이 저장가능한 약물 저장공간과, 상기 약물 저장공간에 주입되는 임의의 약물과, 상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 도포되어 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 하는 제2 폴리머층을 포함하는 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들이 제공된다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 폴리머의 양을 조절하여 상기 약물 저장공간 형성을 위한 제1 폴리머층의 두께(t p ) 제어가 가능하다.
또한, 상기 제2 폴리머층의 상부에 제3 폴리머를 더 도포하여 제3 폴리머층을 형성할 수도 있다.
한편, 상기 몰드의 타면에는 소정 깊이로 식각되는 식각홈이 형성될 수 있으며, 상기 니들 가공홈과 식각홈이 관통되어 에어벤트 홀을 형성함으로써, 액체재료 주입 시 상기 에어벤트 홀로 공기가 빠져나갈 수 있게 된다.
본 발명에서는 상기 니들 가공홈이 형성된 몰드의 일면에 상기 니들 가공홈과 연통되어 약물 저장 증대 및 니들 부피 증대를 위한 확대홀이 가공된 별도의 기판을 본딩할 수 있다.
상기 확대홀은 건식 식각 공정을 활용한 수직 가공, 정밀 가공을 활용한 경사 가공 또는 등방성 식각공정을 이용하여 곡면형상의 단면을 갖도록 가공할 수 있다.
한편, 상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위한 마이크로 니들 제조방법은, 니들 가공홈이 형성되고 상기 니들 가공홈의 단부에 에어벤트 홀이 형성되는 몰드의 일면에 제1 폴리머를 도포하는 단계와, 음압을 적용하여 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 제1 폴리머층이 형성되어 약물이 저장가능한 약물 저장공간을 형성하는 단계와, 상기 약물 저장공간에 임의의 약물을 주입하는 단계와, 상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 제2 폴리머를 도포하여 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 제2 폴리머층을 형성하는 단계와, 상기 몰드를 제거하는 단계를 포함한다.
이상에서 살펴본 본 발명에 의하면, 기존의 마이크로 니들과는 달리, 에어벤트 홀(air vent through-hole)을 갖는 몰드를 활용하여, 새로운 방식의 약물 저장공간을 갖는 용해성 마이크로 니들을 제작할 수 있다.
또한, 이러한 방식을 활용하여 약물과 니들 구조를 완전히 분리함으로써, 마이크로 니들에 모든 종류의 약물의 탑재가 가능한 효과가 있다.
또한, 몰드 위에 니들 구조물 제작을 위하여 도포하는 폴리머 양의 조절을 통한 솔리드 니들 및 약물 저장공간을 갖는 니들의 제작이 가능하고, 더불어 폴리머 양의 미세 조절을 통한 약물 저장공간 형성을 위한 폴리머 두께(t p ) 제어 가능하다.
또한, 니들 가공홈이 형성된 몰드의 일면에 상기 니들 가공홈과 연통되는 확대홀이 형성된 기판을 본딩함으로써, 마이크로 니들의 약물 저장 증대 및 니들 부피 증대가 가능한 효과가 있다.
도 1은 마이크로 니들을 제작하기 위한 일반적인 몰드 구조를 도시한 단면도이다.
도 2 내지 도 3은 본 발명의 에어 벤트 홀이 형성되는 몰드 구조를 도시한 단면도이다.
도 4는 본 발명의 마이크로 니들 몰드 제작공정을 나타내는 단면도이다.
도 5는 본 발명의 에어벤트 홀(air bent through-hole)을 갖는 몰드에서 음압을 활용한 포획된 공기방울(air bubble) 및 공기층(trapped air) 제거를 나타내는 단면도이다.
도 6은 본 발명의 에어벤트 홀(air bent through-hole)을 갖는 몰드를 활용한 솔리드 니들 제작을 도시한 단면도이다.
도 7은 본 발명의 마이크로 니들을 제작하는 공정을 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예로서, 약물 저장 증대를 위한 니들 구조를 보인 단면도이다.
도 9는 본 발명에 의해 제작된 실리콘 몰드를 나타내는 사진이다.
도 10은 니들 제작 방법에 따른 니들 형상의 변화로서, (a)단면 가공 몰드, (b)양면 가공 몰드, (c)양면 가공 몰드와 음압 적용을 나타내는 SEM 사진이다(1 : 몰드 형상, 2 : SEM imagine).
도 11은 폴리머 도포 양에 따른 솔리드 및 속이 비어있는 마이크로 니들 구조의 단면 SEM 사진이다.
도 12는 쥐 피부 투과시험으로서, (좌) 니들 어레이의 상부사진, (우) 단면 사진이다.
도 13은 약물의 피부 투과 시험 결과로서, (a)마이크로니들의 쥐 피부에 삽입 직후 이미지, (b) 1시간 경과 후 이미지, (c)시간에 대한 누적 약물량 측정 결과이다(QD의 발광 이미지는 UV 램프 및 광학 현미경을 활용하여 관찰함).
도 14는 본 발명의 마이크로 니들 구조의 쥐 피부 관통 시험 중 측정한 load-displacement 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 내지 도 3은 본 발명의 에어 벤트 홀이 형성되는 몰드 구조를 도시한 단면도이다.
도 4는 본 발명의 마이크로 니들 몰드 제작공정을 나타내는 단면도이다.
도 5는 본 발명의 에어벤트 홀(air bent through-hole)을 갖는 몰드에서 음압을 활용한 포획된 공기방울(air bubble) 및 공기층(trapped air) 제거를 나타내는 단면도이다.
도 6은 본 발명의 에어벤트 홀(air bent through-hole)을 갖는 몰드를 활용한 솔리드 니들 제작을 도시한 단면도이다.
도 7은 본 발명의 마이크로 니들을 제작하는 공정을 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예로서, 약물 저장 증대를 위한 니들 구조를 보인 단면도이다.
도 9는 본 발명에 의해 제작된 실리콘 몰드를 나타내는 사진이다.
도 10은 니들 제작 방법에 따른 니들 형상의 변화로서, (a)단면 가공 몰드, (b)양면 가공 몰드, (c)양면 가공 몰드와 음압 적용을 나타내는 SEM 사진이다(1 : 몰드 형상, 2 : SEM imagine).
도 11은 폴리머 도포 양에 따른 솔리드 및 속이 비어있는 마이크로 니들 구조의 단면 SEM 사진이다.
도 12는 쥐 피부 투과시험으로서, (좌) 니들 어레이의 상부사진, (우) 단면 사진이다.
도 13은 약물의 피부 투과 시험 결과로서, (a)마이크로니들의 쥐 피부에 삽입 직후 이미지, (b) 1시간 경과 후 이미지, (c)시간에 대한 누적 약물량 측정 결과이다(QD의 발광 이미지는 UV 램프 및 광학 현미경을 활용하여 관찰함).
도 14는 본 발명의 마이크로 니들 구조의 쥐 피부 관통 시험 중 측정한 load-displacement 결과를 나타내는 그래프이다.
이하에서는 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
본 발명은 니들 형상의 끝단에 air bubble(공기방울 포획현상)이 발생하는 것을 방지하여 완벽한 니들 형상의 구현이 가능하고, 약물저장 공간이 형성되어 모든 종류의 약물 탑재가 가능한 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 이와 같은 니들을 제조하기 위해 몰드의 구조가 중요하다.
도 2 내지 도 3은 본 발명의 에어 벤트 홀이 형성되는 몰드 구조를 도시한 단면도이고, 도 4는 본 발명의 마이크로 니들 몰드 제작공정을 나타내는 단면도이다.
본 발명은 마이크로 니들을 제작하기 위한 몰드 구조로서, 몰드(10)의 일면에 니들을 제작하기 위한 액상 재료가 주입되는 니들 가공홈(12)이 형성되고, 상기 몰드(10)의 타면에는 소정 깊이의 식각홈(14)이 형성되며, 상기 니들 가공홈(12)과 식각홈(14)이 서로 관통됨으로써 상기 니들 가공홈(12)에 액상 재료 주입 시 관통된 에어벤트 홀(40)을 통해 공기가 배출되도록 하는 구성에 그 특징이 있다. 즉, 상기 몰드(10)의 양면에 상기 니들 가공홈(12)과 식각홈(14)이 가공되고, 상기 니들 가공홈(12)과 식각홈(14)이 관통되어 에어벤트 홀(40)을 형성함으로써, 액체재료 주입 시 상기 에어벤트 홀(40)로 공기가 빠져나갈 수 있는 것이다.
따라서, 에어벤트 홀(40)을 통해 공기가 배출됨과 동시에 도 2에서 보는 바와 같이, 니들의 단부가 소정만큼 에어벤트 홀(40)로 나옴으로써, 니들의 형상이 완벽하게 이루어질 수 있는 것이다.
도 4는 본 발명의 마이크로 니들 몰드 제작공정을 나타내는 단면도로서, 본 발명의 마이크로 니드 몰드의 제작공정은 다음과 같다.
먼저, 몰드가 될 실리콘 웨이퍼(10)의 양면에 산화막(20)(30)을 증착한다(a).
이후, 니들 몰드의 상부 형상을 위한 상기 실리콘 웨이퍼 일면의 산화막을 패터닝한다(b).
패터닝된(22) 상기 실리콘 웨이퍼의 일면에 습식 식각을 진행하여 니들 가공홈(12)을 형성한다(c). 여기서, 상기 습식 식각은 KOH를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 한다.
이후, 니들 몰드의 하부 식각을 위하여 상기 실리콘 웨이퍼의 타면의 산화막을 패터닝한다(d).
상기 실리콘 웨이퍼의 타면에 습식 식각을 수행하여 식각홈(14)을 형성한다.
이후, 에어벤트 홀(40)의 제작을 위하여 추가적인 건식 식각을 수행한다(e).
몰드 제작을 위한 실리콘 웨이퍼의 양면 식각 공정 수행 후, 열산화 막을 BOE를 활용하여 제거한다.
그리고 젤라틴 니들의 완전 경화 후, 몰드와 니들 구조의 분리를 용이하게 하기 위하여 식각된 실리콘 웨이퍼의 양면을 테프론 가스(C4F6)를 이용하여 소수성 표면처리를 수행한다(f).
이와 같은 마이크로 니들을 제작용 몰드는 상기 니들 가공홈(12)에 액상 재료 주입 시 관통된 에어벤트 홀(40)을 통해 공기가 배출되도록 하여, 도 2에서 보는 바와 같이, 니들의 단부가 소정만큼 에어벤트 홀(40)로 나옴으로써, 니들의 형상이 완벽하게 이루어질 수 있는 것이다.
도 3은 니들 제작을 위한 상부 가공 및 하부 가공을 통해 air vent through-hole을 갖는 몰드 구조의 단면을 나타낸다.
실리콘 웨이퍼인 경우, 식각 각도(α)가 일정한 값(54.7o)을 갖기 때문에, 실리콘 웨이퍼의 두께 (T S )와 몰드 구조 식각을 위한 정사각형 형태의 상부 식각면의 한 변의 길이(W T )로 부터 상부 식각 깊이(D F )가 결정된다. 하부 식각 깊이 (D F )로부터 정사각형 형태의 air vent through-hole의 한 변의 길이(W B )를 조절할 수 있다.
본 발명의 몰드는 실리콘 웨이퍼 뿐만 아니라, 기계적 혹은 화학적 가공이 가능한 금속 재질 및 유리기판 등 활용가능하다.
도 5는 음압을 활용한 포획된 공기방울(air bubble) 및 공기층(trapped air) 제거를 나타내는 단면도이고, 도 6은 에어벤트 홀(air bent through-hole)을 갖는 몰드를 활용한 솔리드 니들 제작을 도시한 단면도로서, 음압 챔버를 활용한 음압을 이용하면 상기 에어벤트 홀(40)을 통해 포획된 공기방울(air bubble) 및 공기층(trapped air) 제거가 가능하다.
도면에서는 음압 챔버의 도시는 생략하였으나, 상기 식각홈(14)이 형성된 몰드의 타면(하면)에 음압 챔버를 연결하여 공기 흡입을 유도함으로써, 솔리드 니들 제작 시 음압을 활용하여 효율적인 니들 모양을 생성할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 몰드 구조는 도 1에 도시한 종래의 일반적인 단면 가공 몰드에서, 액상 물질 주입시 니들 형상의 끝단에 air bubble(공기방울 포획현상)로 인하여 완벽한 니들 형상을 구현하지 못하는 문제점을 해소할 수 있게 된다.
이와 같은 구조를 갖는 몰드를 이용하여, 본 발명의 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들을 제조하는 방법은 다음과 같다.
도 7은 본 발명의 마이크로 니들을 제작하는 공정을 나타내는 도면이다.
먼저, 니들 가공홈의 단부에 에어벤트 홀이 형성되는 본 발명의 몰드에 제1 폴리머를 도포한다(a).
이후, 음압을 적용하면 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 상기 제1 폴리머층이 형성되어 약물이 저장가능한 약물 저장공간을 형성하게 된다(c).
이후, 상기 약물 저장공간에 임의의 약물을 주입한다(d).
상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 제2 폴리머를 도포하여 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 제2 폴리머층을 형성한다(e).
상기 제2 폴리머층의 상부에 제3 폴리머를 더 도포하여 제3 폴리머층을 형성한다(f).
이후, 상기 몰드를 제거하면 약물 저장공간에 약물이 저장된 니들이 완성되는 것이다(g).
이와 같은 제조공정에 의해 제조된 본 발명의 마이크로 니들은, 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 약물 저장공간이 형성된 제1 폴리머층과, 상기 약물 저장공간에 주입되는 임의의 약물과, 상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 도포되어 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 하는 제2 폴리머층과, 상기 제2 폴리머층의 상부에 제3 폴리머를 더 도포하여 이루어지는 제3 폴리머층을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 폴리머의 양을 조절하여 상기 약물 저장공간 형성을 위한 제1 폴리머층의 두께(t p ) 제어가 가능하다.
도 8은 본 발명의 실시예로서, 약물 저장 증대를 위한 니들 구조를 보인 단면도이다.
도 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에서는 상기 니들 가공홈이 형성된 몰드의 일면에 상기 니들 가공홈과 연통되어 약물 저장 증대 및 니들 부피 증대를 위한 확대홀이 가공된 별도의 기판을 본딩하여 구성할 수 있다.
약물 저장 증대 및 니들 부피 증대를 위한 니들 제작 방법은 크게 3가지이다.
즉, ICP RIE 등과 같은 건식 식각 공정을 활용한 수직 가공(a), Sand-blast와 CNC 등과 같은 정밀 가공을 활용한 경사 가공(b), 등방성 식각공정(c)을 이용하여 가공한 후 몰드와 본딩하여 완성한다.
도 8의 (b)에 도시한 경사 가공된 기판과 접합한 경우. β는 통상 sandblast 공정으로 유리를 가공할 경우, 70∼ 80o 수준이지만, 가공시간에 상관된 변수이며, (c)는 곡면 형상의 단면을 갖는 기판과 접합하여 니들의 약물 저장을 증대시킬 수 있다.
<실시예>
1.1. Air vent through-hole 을 갖는 실리콘 몰드
1.1.1 제작공정
니들 제작을 위한 제작공정은 도 4에 도시한 바와 같이, 525 ± 25 μm 두께의 실리콘 웨이퍼의 양면에 열산화막(SiO2) 증착 후(a), 상부 니들 몰드 형상 제작을 위하여 실리콘 웨이퍼 앞면의 산화막을 패터닝한다(b). 이때, 몰드 형상 제작을 위한 패턴의 정사각형의 한 변의 길이는 530μm이다. KOH를 사용하여 습식 식각을 수행한다(c). 니들 몰드의 하부 식각을 위하여 실리콘 웨이퍼의 뒷면의 열산화막 패터닝 후 KOH 습식 식각 수행한다. 이 과정의 정도에 따라 air vent through-hole의 크기가 결정된다. 현미경을 활용하여 air vent through-hole의 제작 여부를 확인하고, 필요시 추가적인 얕은 건식 식각 공정을 수행으로 air vent through-hole을 제작한다. 모든 식각 공정 후, BOE를 활용하여 열산화막을 제거한다. 그리고 폴리머 니들 구조의 경화 후, 몰드와 니들 구조의 분리를 용이하게 하기 위하여 식각된 실리콘 웨이퍼의 양면을 테프론 가스(C4F6)를 이용하여 소수성 표면처리를 수행한다. 더불어, 끝단이 뾰족한 니들 제작의 효율성을 평가하기 위하여 단면 식각만 수행한 몰드 역시 준비한다.
1.1.2 몰드 제작 결과 (V-groove silicon mold with air vent through-hole)
도 9는 본 발명에 의해 제작된 실리콘 몰드를 나타내는 사진으로, 제작된 몰드의 사진, 몰드 구조의 상부 및 단면 SEM 사진이다. 실리콘 웨이퍼의 두께(T S )는 525 μm이다. 몰드의 상부 정사각형 형태의 식각면의 한 변의 길이(W T )는 530 μm이고, 실리콘 결정 방향에 따른 식각되는 각도(α)는 54.7o로써, 피라미드 형태의 구조를 갖는다. 몰드의 상부 식각 깊이(D F )는 370 μm이고, 하부에 생성되는 정사각형 형태의 air vent through-hole의 한 변의 길이(W B )는 16 μm이다.
1.2. 젤라틴 니들 제작
1.2.1. 폴리머 준비
본 발명에서는 용해성 폴리머 제작을 위하여 젤라틴 및 다른 여러 종류의 폴리머 활용이 가능하다. 젤라틴인 경우, 그 혼합 순서는 아래와 같다.
a. 증류수(Distilled water) 9 mL과 젤라틴 1 g을 혼합하여 10 % (w/v) 젤라틴 혼합 용액 10mL 제조 후 Conical tube (50 mL)에 보관. 증류수 계량은 Syringe (10mL Disposable syringe, 한국백신)를 사용하고, 젤라틴 및 액상 젤라틴의 부피 측정은 정밀전자저울(Precision balances, WTC 200, RADWAG)로 수행함.
b. 균질기(Homogenizer, DH.WHG02019, 대한과학)를 이용하여 200 rpm으로 10% 젤라틴 용액을 균일하게 혼합 후, 항온수조(Water bath, VS-1205WP, VISION SCIENTIFIC CO., LTD)를 활용하여 60도에서 30분 동안 용해.
c. 준비된 젤라틴 혼합 용액은 항온수조를 활용하여 60 ℃에서 보관.
1.2.2. 마이크로 니들 제작 공정
니들 제작을 위하여 5 x 5 마이크로 니들 어레이 몰드에 Micro Pipet (20 ~ 200 μL HHT-D200, Discovery Comfort)를 활용하여 젤라틴 용액을 도포 후 음압챔버 (-80 kPa)에서 10분 동안 유지하고 Hot Plate(HI-1000, AS ONE) 90 ℃에서 30분간 경화한다. 경화된 젤라틴을 몰드를 분리시켜 젤라틴 마이크로 니들 제작을 완료한다.
1.2.3. 마이크로 니들 제작 결과
도 10은 단면 가공 몰드 및 양면 가공 몰드, 그리고 음압 활용 여부에 따른 제작된 마이크로 니들의 SEM 사진이다. 1 mL의 10% 젤라틴을 몰드상에 도포 후, 핫플레이트를 이용하여 90 ℃에서 30분 동안 열을 가하여 제작하였다. 단면 가공된 몰드를 사용할 경우(a), 니들 몰드 구조 내부로 젤라틴 용액이 완전하게 채워지기 힘들기 때문에, 뽀죡한 니들 끝단 형성이 힘들다. 그러나, 양면 가공된 몰드를 사용할 경우(b), 니들 몰드 구조 내부로 젤라틴 용액이 충분히 채워지지만, 하부 air vent through-hole의 단면 형상(정사각형)이 끝단에 형성되어, 궁극적으로 피부 관통에 효율적인 뾰족한 형상은 얻기 힘들다. 음압 챔버를 활용할 경우(c), 젤라틴 용액 도포 후 음압 적용으로 점성이 큰 젤라틴 용액도 몰드의 끝단까지 성공적으로 채워지게 되고, 니들 끝단 형상이 뾰족하게 형성됨을 확인하였다.
도 11은 젤라틴 도포 양에 따른 마이크로 니들의 단면 SEM 사진이다. 도 11(a)는 도 10(c-2)의 단면 SEM 사진으로써, 솔리드 니들 형태가 제작된다. 도 10(b)는 젤라틴의 양을 0.16 mL를 사용한 경우인데, 점성 유체인 젤라틴의 양이 니들 몰드 구조 표면만 도포되어 속이 비어있는 형태로 제작된다. 약물저장을 위한 속이 비어있는 마이크로 니들의 두께 (t p )는 약 23 μm 이고, 저장 가능한 약물의 부피는 약 0.04 μL 이다. 도 11(c)는 젤라틴 0.16 mL를 사용하여 제작한 니들의 후면 SEM 사진으로 마이크로니들 내부에 공간이 형성되었음을 확인하였다. 본 결과로부터 폴리머 양에 따른 두께 제어 가능성을 제시한다.
1.3. 피부 투과능 시험
도 12는 쥐(Sprague-Dawley rat, 수컷 8주령)의 피부 투과시험 시험 사진이다. 쥐의 등 부분에 있는 털을 제모 한 후, 적당한 크기의 테스트용 피부를 채취하기 위하여, 메스 및 가위를 이용하여 절제하고 냉동 보관하였다. 실험 전 2시간 동안 해동한 후 피부 투과능 시험을 수행하였다.
쥐 피부에 제작된 마이크로 니들을 얹히고, 만능시험기 (MTS, LRX-plus)를 0.3 mm/min 속도로 마이크로니들 패치를 쥐 피부로 인가한 후, 표면 상부 및 단면을 현미경 (HIROX, KH-7700)으로 촬영하였다. 모두 쥐 피부 상부에 5 x 5 마이크로 니들 어레이의 투과 흔적을 관찰되었으며(a), 이는 단면 관찰을 통하여 확인하였다 (b). 이 동물실험으로부터 제안하는 니들은 피부를 관통하기 위한 충분한 강도가 있는 것으로 확인하였다.
1.4. 약물의 피부 투과능 시험
도 13(a)와 (b)는 당뇨병 치료제인 메트포르민(Metformin) 및 QD (Quantum Dot, CdSe@CdZns, size : 20.52 nm, Zeta-potential : +12.9 mV in EtOH, Emission peak : ~616 nm)를 마이크로니들 내 저장 후 쥐 피부를 투과하여 1시간 후 약물 방출 거동을 확인한 결과이다. 약물과 QD를 저장한 마이크로 니들 어레이 형상은 뚜렷이 관찰되었으며, 1시간 후 마이크로 니들 구조가 완전히 용해되고 약물이 피부 내부에 확산됨을 확인하였다. 이를 통해 선행 연구된 마이크로니들 패치는 피부를 충분히 관통하며, 약물 또한 방출이 진행됨을 알 수 있다.
도 13(c)는 마이크로 니들 패치에 저장된 약물의 피투 투과 시험 결과이다. 당뇨병 치료제인 메트포르민 (Metformin)을 마이크로니들 저장 후 Franz diffusion cell을 사용하여 약물의 피부투과능 측정하였으며, 선행연구 마이크로니들 패치의 경우 140분 전·후로 방출이 진행되었다. 마이크로 니들 어레이 (5 x 5) 에 함유된 약물의 부피는 총 30 μg인데, 35 분 경과 후 저장된 약물의 63 %가 방출되며. 1시간 후 87 % 수준의 약물이 방출되는 것으로 측정되었다.
1.5. 압축 시험
도 14는 쥐 피부 관통하는 과정 중 인가한 힘(load)에 대한 니들의 피부 깊이 방향으로 삽입된 변위(displacement)를 나타낸다. 제작된 5 x 5 마이크니들 어레이의 정량적 기계적 특성 시험을 위하여 만능 재료 시험기 (LLOYD INSTRUMENTS, AMETEK LRX-plus)로 압축 시험을 진행하였다. 힘(load)은 0.3 mm/min 속도로 설정하였다.
실험결과로부터, 힘의 인가에 따른 변위가 마이크로 니들의 높이인 0.370 mm일 때, 필요한 힘의 크기는 0.81 N이다. load-displacement의 기울기가 다른데, displacement가 니들 구조의 높이인 0.370 mm 보다 작은 영역에서는 displacement의 증가에 따라 인가한 힘이 증가 하지만, displacement가 니들 구조의 높이인 0.370 mm 부근에서는 길이가 증가하더라도 힘은 크게 증가하지 않는다. 즉, 니들 구조의 파괴 없이, 전체적으로 눌리는 현상으로써, 실험 수행한 힘의 적용시간 및 크기 범위 내에서 니들 구조의 파괴 현상이 발견되지 않았다.
한국인뿐만 아니라 및 외국인의 피부 두께[표 2], 그리고 상대적으로 약한 인간의 피부 강도 (0.057 N)를 고려할 때, 제안하는 마이크로 니들은 다양한 인종의 여러 신체 부위의 피부에 적용가능하다.([표 2] Epidermis thickness according to ethnic origin [4] (unit : μm))
| Breast | Scalp | Abdomen | Back | Hand back | Foot back | |
| Caucasian | - | - | 41 | 66 | - | - |
| Korean | - | - | 79 | 76 | 189 | 163 |
| Anatolian | 120.6 | 111.9 | 145.2 | 128.1 | 220 | 236 |
본 발명의 권리는 위에서 설명된 실시예에 한정되지 않고 청구범위에 기재된 바에 의해 정의되며, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 청구범위에 기재된 권리범위 내에서 다양한 변형과 개작을 할 수 있다는 것은 자명하다.
10: 몰드 12: 니들 가공홈
14: 식각홈 20, 30: 산화막
40: 에어벤트 홀
14: 식각홈 20, 30: 산화막
40: 에어벤트 홀
Claims (11)
- 니들 가공홈이 일면에 형성되는 몰드의 타면에는 소정 깊이로 식각되어 상기 니들 가공홈에 니들의 단부와 공기가 빠지는 에어벤트 홀이 형성되는 식각홈이 형성되며, 상기 니들 가공홈이 형성된 몰드의 일면에 상기 니들 가공홈과 연통되어 약물 저장 증대 및 니들 부피 증대를 위한 확대홀이 가공된 별도의 기판을 본딩하는 몰드구조를 이루어
상기 몰드의 일면으로 제1 폴리머를 도포하여 형성되는 제1 폴리머층;
음압을 적용하여 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 형성되는 상기 제1 폴리머층에 약물이 저장가능하게 구비되는 약물 저장공간;
상기 약물 저장공간에 주입되는 임의의 약물; 및
상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 도포되어 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 하는 제2 폴리머층; 을 포함하고,
상기 제2 폴리머층의 상부에 제3 폴리머를 더 도포하여 제3 폴리머층을 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들.
- 청구항 1에 있어서,
상기 제1 폴리머의 양을 조절하여 상기 약물 저장공간 형성을 위한 제1 폴리머층의 두께(t p ) 제어가 가능한 것을 특징으로 하는 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 니들 가공홈이 형성되고 상기 니들 가공홈의 단부에 에어벤트 홀이 형성되는 몰드의 일면에 제1 폴리머를 도포하는 단계;
음압을 적용하여 상기 니들 가공홈의 형상에 맞게 제1 폴리머층이 형성되어 약물이 저장가능한 약물 저장공간을 형성하는 단계;
상기 약물 저장공간에 임의의 약물을 주입하는 단계; 및
상기 약물과 제1 폴리머층의 상면에 제2 폴리머를 도포하여 상기 약물이 상기 약물 저장공간 내에 저장되도록 제2 폴리머층을 형성하는 단계; 및
상기 몰드를 제거하는 단계;를 포함하며
상기 제2 폴리머층의 상면에 제3 폴리머를 도포하여 제3 폴리머층을 형성하는 단계; 상기 니들 가공홈이 형성된 몰드의 일면에 상기 니들 가공홈과 연통되어 약물 저장 증대 및 니들 부피 증대를 위한 확대홀이 형성되는 별도의 기판을 본딩하는 단계가 더 포함되는 것을 특징으로 하는 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 제조방법.
- 청구항 7에 있어서,
상기 제1 폴리머의 양을 조절하여 상기 약물 저장공간 형성을 위한 제1 폴리머층의 두께(t p ) 제어가 가능한 것을 특징으로 하는 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 청구항 7에 있어서,
상기 확대홀은 건식 식각 공정을 활용한 수직 가공, 정밀 가공을 활용한 경사 가공 또는 등방성 식각공정을 이용하여 곡면형상의 단면을 갖도록 가공하는 것을 특징으로 하는 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210059838A KR102635701B1 (ko) | 2021-05-10 | 2021-05-10 | 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210059838A KR102635701B1 (ko) | 2021-05-10 | 2021-05-10 | 약물 저장공간을 갖는 마이크로 니들 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
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