KR102600484B1

KR102600484B1 - 노안의 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR102600484B1
Application number: KR1020227030984A
Authority: KR
Inventors: 제럴드 호른; 리 노르단
Original assignee: 렌즈 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2013-08-28
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2023-11-09
Anticipated expiration: 2034-08-22
Also published as: HRP20250507T1; HK1225654A1; CN105792815B; JP7358221B2; JP2019031538A; SG11201601412XA; US20150065511A1; KR20160045147A; MX2020002922A; EP3038610A4; US9089562B2; AU2014311558A1; JP2025131705A; JP6426743B2; CN105792815A; DK3542798T3; HUE071646T2; RS66821B1; CA2922802C; EP3542798A1

Abstract

본 발명은 노안의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 조성물은 바람직하게는 아세클리딘(aceclidine)을 독립적으로 또는 안근마비제(cycloplegic agent) 및/또는 비이온성 계면활성제 및 점도 증강제, 및 또는 저농도의 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제와 함께 사용한다.

Description

노안의 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PRESBYOPIA}

본 발명은 노안의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

사람이 나이가 들어감에 따라 물체가 뚜렷해지는 눈으로부터의 최소 거리는, 원거리 시력이 교정되거나 또는 완전히 육안인 경우, 증가한다. 예를 들어, 10세는 뛰어난 원거리 시력을 여전히 유지하며 물체 또는 눈으로부터 단지 3 인치(0.072 미터)의 "초점(focal point)"에; 40세는 6 인치(0.15 미터); 및 60세는 불편한 39 인치(1.0 미터)에 초점을 맞출 수 있다. 완전히 육안의 원거리 시력을 가진 사람들의 최소 초점 거리가 증가하는 상태는 노안, 쉽게 말하자면 "노인의 눈(old-man eye)"이라 한다.

완전히 육안의 원거리 시력은 또한 정시안(emmetropia)으로 알려져 있다. 먼 초점을 맞추지 못하는 것은 근시(myopia)로 알려져 있으며 가까운 초점을 맞추지 못하는 것은 원시(hyperopia)로 알려져 있다. 특히, "원거리(distance)" 시력은 눈으로부터 1 미터 또는 그 이상의 임의의 초점으로 여겨지며 근거리 시력은 눈으로부터 1 미터 미만의 임의의 초점이다. 물체가 뚜렷해지는 최소 초점 거리는 "근점(near point)"으로 알려져 있다. 원점 내지 근점 및 임의의 초점 사이에서 초점의 변화를 조절(accommodation)이라 한다. 조절은 종종 디옵터(diopters)로 측정된다. 디옵터는 초점 거리(미터로)의 역수를 취함으로써 계산된다. 예를 들어, 10세 눈에서 60세 눈으로 조절의 감소는 약 13 디옵터(1÷0.072 미터 = 13.89 디옵터; 1 ÷1 미터 = 1 디옵터)이다.

노안의 첫 불만의 가장 높은 발생률은 사람들 나이 42-44에서 일어난다. 노안은 사람이 나이가 들어감에 따라 동공 반사 수축, 눈과 특히 모양체근(ciliary muscle) 수축의 집중 부근에서 사용하는 눈의 조절 능력이 감소하기 때문에 발생한다. 조절의 감소는 원거리 물체에서 근거리 물체로 초점을 이동하는데 필요한 렌즈의 전방 표면의 정상적 두께 증가 및 증가된 곡률에 있어 부적절한 변화를 가져온다. 중요한 근거리 집중 업무는 컴퓨터 스크린(21 인치) 보기 및 인쇄물(16 인치) 읽기를 포함한다.

노안은 나이가 들어가는 정상적이고 불가피한 효과이며 많은 40대에서 나이가 들었다는 첫 번째 명백한 신호이다. 2005년도의 한 연구는 전세계의 10억명이 넘는 사람들이 노안인 것을 발견하였다. 이 같은 연구는 2050년에 이 숫자가 거의 두 배가 될 것으로 예상하였다. 45세 이상의 모든 사람들이 노안으로 간주되는 경우, 2010년에 미국에서만 1억2천2백만명의 사람들이 노안인 것으로 추정되었다. 베이비 붐 세대가 임계 나이에 도달함에 따라, 그 숫자는 더 증가할 것이다.

노안은 원점 및 근점 모두에 집중을 필요로 하는, 거의 즉시 발생하는 많은 업무시 빠르게 작용하는 능력에 제한을 받는 것으로 규명된다.

노안 환자에서, 이들 업무는 안경, 콘텍트 렌즈의 사용 또는 침습적 수술을 받은 후에만 수행될 수 있다. 이러한 시각적 변경 중 하나인, 단안시(monovision) 절차는 안경, 콘텍트 렌즈 또는 수술의 사용과 함께 수행될 수 있다. 단안시 절차는 근거리 초점에 대해 하나의 눈 및 원거리 초점에 대해 다른 눈을 교정한다. 그러나, 단안시 교정은 일반적으로 특히 희미한 불빛(예를 들어 야간)에서 깊이 지각 및 원거리 시력의 손실을 동반한다. 노안을 해소하기 위해 개발된 다른 수술적 절차는 하기를 포함한다: (1) 안구 내 렌즈 삽입(INTRACOR^®; Technolas Perfect Vision GMBH의 등록된 상표); (2) 각막의 재형성(PresbyLASIK 및 전도성 각막이식술(keratoplasty)); (3) 공막 밴드 확장; 및 (4) 각막 인레이의 이식(Flexivue Microlens^®; PresbiBio LLC의 등록된 상표, Kamra^®; AcuFocus, Inc. alc Vue+의 등록된 상표). Kamra^® 각막 인레이는 초점 심도를 증가시키기 위해 각막에 핀홀을 인레이함으로써 AcuFocus 작업에 의해 제조되었다. 유사한 효과는 필로카르핀(pilocarpine)(비-선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용기 작용제), 카바콜(carbachol)(비-선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용기 작용제), 및 포스폴린 아이오디드(phospholine iodide)(아세틸콜린스테라아제 억제제)와 같은 일반적 동공 축소제(miotic agents)를 이용하여 달성될 수 있다. 이들 일반적 동공 축소제는 증가된 모양체근 수축을 촉발시키고 남아있는 잔류량의 조절을 유도하여 여전히 일부 조절 기능을 유지하는 개인에서 원거리 시력의 대가로 근거리 시력을 개선시킨다. 이들 일반적 동공 축소제는 또한 발생하는 조절 정도에 대하여, 동공 축소(즉 수축)에 의해 유도되는 핀홀 효과 효과를 통해 초점 심도를 개선시키는 반면, 핀홀 효과는 단지 원거리에 대해 유도된 조절 근시를 부분적으로 상쇄한다. 특정 경우에, 필로카르핀 또는 카바콜과 같이, 유도된 조절은 5 디옵터 또는 그 이상의 유도된 근시가 일반적 및 근거리에서 원거리까지 초점이 이동하는 동안 흐려진 원거리 시력을 유발하는 유도된 근시의 결과로 가져오게 한다. 이들 일반적 동공 축소제는 또한 상당한 충혈, 심각한 코막힘을 유발하고 보통 심각하고 오래 지속될 수 있는 불편함을 유도하는 모양체근 경련을 유발한다. 극단적인 경우, 이러한 모양체근 경련은 망막이 박리되는 결과를 가져올 수 있다.

동공 축소제는 노안의 치료를 위한 다양한 특허 및 특허 출원에 기재되었다. 미국 특허 번호 6,291,466 및 6,410,544는 이의 휴식 상태로 눈을 복원하고 이의 가능한 조절 능력을 복원하기 위하여 모양체근의 수축을 조절하는 필로카르핀의 사용을 설명한다.

미국 특허 출원 공개 번호 2010/0016395는 모양체 경련으로부터 눈썹 통증을 감소시키고 모양체근 수축이 조절되는 시간을 증가시키기 위한 필로카르핀과 비-스테로이드성 항염증성, 디클로페낙(diclofenac)의 사용을 설명한다. 국제 PCT 출원 공개 WO/2013/041967는 노안과 같은 안구 상태를 일시적으로 극복하기 위해 필로카르핀과 옥시메타졸린(oxymetazoline) 또는 멜록시캄(meloxicam)의 사용을 설명한다.

미국 특허 번호 8,299,079(HEK Development LLC)는 필로카르핀, 카바콜 및 포스폴린 아이오디드와 같은 일반적 동공 축소제와 0.05% 내지 3.0% w/v의 브리모니딘의 직접적인 사용을 설명한다. 그러나, 0.05% w/v 또는 초과의 브리모니딘 농도의 사용은 리바운드 충혈이 증가되는 결과를 가져온다. 예를 들어, 리바운드 충혈은 하루에 두 번 브리모니딘 0.20% w/v(Alphagan^®, Allergan, Inc.의 등록된 상표)을 이용한 환자의 25%에서 발생한다.

노안을 위한 동공 축소 치료시 이들 시도는 모두 이들의 작용의 총 지속 시간, 일반적으로 지속되는 몇 시간에 대하여 개선된 근거리 시력의 대가로 원거리 시력을 거의 법적 실명 또는 악화로 감소시키는 몇 디옵터의 일시적인 근시를 유도한다.

따라서, 부작용을 최소화하는 비-침습적이고 편리한 노안의 치료가 요구되고 있다. 특히, 노안을 겪고 있는 사람에게 감소된 원거리 시력, 약화된 시력, 고통, 충혈, 손상된 야간 운전 또는 희미한 시력의 무력화, 유도된 코막힘, 또는 망막 분리의 위험과 같은 상당한 부작용 없이 근거리 물체에 초점을 맞출 수 있도록 하는 안과적 조성물이 요구되고 있다. 또한, 이러한 치료는 몇 분 내의 빠른 발생 및 약 1.65 - 2.40 mm 및 더 바람직하게는 1.80 mm - 약 2.2 mm의 동공 축소가 달성되는 몇 시간 동안 총 효과의 지속을 제공할 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것으로, 여기서 무스카린성 작용제는 바람직하게는 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용기를 활성화시킨다. 더욱 바람직한 구현예에서 무스카린성 작용제는 M3보다 M1에 더욱 크게 선택적이다. 가장 바람직한 구현예에서 무스카린성 작용제는 M1만을 활성화시킨다.

특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I:

또는

화학식 II:

의 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

여기서:

R₁은 H, O, CH₃, 알킬, 아세틸, 아실, 아지리딘, 니트릴, 이민, 니트릴-이민 메틸 치환, 에스테르 부착된 니트릴-이민 메틸 치환, 방향족 고리, 치환된 방향족 고리, 아지드, 아세트아미드, 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 치환된 피롤리딘, 이미다졸, 치환된 이미다졸, 이미다졸-여기서 1 이상의 탄소 원자는 O 또는 S로 치환된다, 치환된 이미다졸-여기서 1 이상의 탄소 원자는 O 또는 S로 치환된다, 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸-여기서 1 이상의 탄소 원자는 O 또는 S로 치환된다, 또는 치환된 벤즈이미다졸-여기서 1 이상의 탄소 원자는 O 또는 S로 치환된다-이고;

R₂는 H, O, CH₃, 알킬, 아세틸, 아실, 니트릴, 이민, 니트릴-이민 메틸 치환, 또는 에스테르-O-알킬이고;

R₃은 H, CH₃; 아실, 아세틸, 또는 에스테르이고; 및

R₄는 아실, 아세틸, 에스테르, CH₃, 알킬, 방향족 고리, 치환된 방향족 고리, 시클로헥산, 또는 치환된 시클로헥산 고리이며,

여기서 R₁ 및 R₂ 각각은 독립적으로 퀴누클리딘(quinuclidine) 고리의 -CH₂-의 H를 치환한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용기를 활성화시키는 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 아세클리딘(aceclidine), 탈사클리딘(talsaclidine), 삽코멜린(sabcomeline), 세비멜린(cevimeline), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584, 77-LH-28-1, 및 LY593039 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 또는 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 M1 무스카린성 아세틸콜린 수용기만을 활성화시키는 무스카린성 작용제를 포함하는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구현예에서 본 발명은 아세클리딘 및 안근마비제(cycloplegic agent)를 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 아세클리딘 및 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 아세클리딘, 안근마비제 및 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 일반적 동공 축소제 및 안근마비제를 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 본 발명의 안과적 조성물에 관한 것이다:

일반적 동공 축소제, 화학식 I 또는 II의 화합물, 무스카린성 작용제 또는 아세클리딘;

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제;

점도 증강제; 및

음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 계면활성제.

다른 특정 구현예에서, 점도 증강제는 카복시메틸 셀루로오스(carboxymethyl cellulose)이고;

음이온성 계면활성제는 감마 시클로덱스트린, 캡티솔^®(캡티솔은 Cydex Pharmaceuticals의 등록된 상표이다), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 소듐 에스테르 라우릴 설페이트(sodium ester lauryl sulfate)로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 비이온성 계면활성제는 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate), 스판^®(Span^®)20-80(스판은 Uniqema Americas Inc.의 등록된 상표이다), 폴리옥실 알킬(polyoxyl alkyl), 시클로덱스트린 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제; 및

캡티솔^®, 폴리옥실 40 스테아레이트(polyoxyl 40 stearate) 및 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 계면활성제.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제;

캡티솔^®, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 계면활성제; 및

1 이상의 추가적 비이온성 계면활성제.

다른 특정 구현예에서, 1 이상의 추가적 비이온성 계면활성제는 폴록사머 188, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 35 카스터유(polyoxyl 35 castor oil), 폴리소르베이트, 스판^®20-80, 티록사폴(tyloxapol) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 특정 구현예에서 본 발명은 하기를 포함하는 본 발명의 안과적 조성물에 관한 것이다:

선택적으로 안근마비제; 및

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제,

여기서 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제는 브로모니딘(brimonidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 파돌미딘(fadolmidine) 및 구안파신(guanfacine)으로 구성된 군으로부터 선택된다.

선택적으로 안근마비제; 및

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제,

여기서 안근마비제는 피렌제핀(pirenzepine), 트로피카미드(tropicamide), 사이크로질^®(Cyclogyl^®)(사이크로질은 Alcon Research, LTD의 등록된 상표이다), 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메티오디드(4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide; 4-DAMP), 자노멜린(xanomeline), 오텐제파드(otenzepad) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직한 구현예에서 안근마비제는 트로피카미드이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5.5와 같거나 그보다 큰, 바람직하게는 6.0과 같거나 그보다 큰, 더 바람직하게는 6.5과 같거나 그보다 큰, 그리고 가장 바람직하게는 7.0과 같거나 그보다 큰 pH를 갖는다.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제; 및

in situ 겔.

바람직한 구현예에서 상기 in situ 겔은 약 0.0001% 내지 약 0.4% w/v 농도의 카보폴^®(Carbopol^®)(카보폴은 Lubrizol Advanced Materials, Inc.의 등록된 상표이다), 알긴산염(alginate), 펙틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum) 및 구아검(guar gum)으로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다:

약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.1% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스; 및

약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 염화나트륨.

약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.1% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 염화나트륨; 및

약 0.007% 내지 약 0.01% w/v 농도의 염화 벤잘코늄.

약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.1% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 염화나트륨; 및

약 1% 내지 약 15% w/v 농도의 계면활성제.

약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.1% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 염화나트륨; 및

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 캡티솔^®.

약 0.25% 내지 약 2.0% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.025% 내지 약 0.1% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.1% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 염화나트륨; 및

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노안 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 아세클리딘 및 선택적으로, α-2 아드레날린성 작용제 및/또는 안근마비제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노안 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

여기서 치료는 단일 제제 또는 다수의 제제 또는 α-2 아드레날린성 작용제의 병용투여 또는 순차 투여 및/또는 안근마비제의 병용투여 또는 순차 투여, 또는 바람직하게는 이들 모두의 병용투여 또는 순차 투여를 조합할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 분야의 가시 심도(visual depth)(즉 초점 심도(depth of focus))를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 양쪽 눈(양안 시력)의 육안의 근거리 시력을 개선시키는 가시 심도 지각을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 이러한 양안은 또한 어느 하나의 눈 각각의 시력 이상으로 근거리 시력을 증가시킨다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.40 내지 약 2.0 밀리미터이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.50 내지 약 1.70 밀리미터이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.80 내지 약 2.0 밀리미터이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.50 내지 약 1.70 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 4 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.50 내지 약 1.70 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 6 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.50 내지 약 1.70 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 7.5 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.50 내지 약 1.70 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 9 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.50 내지 약 2.50 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 9 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.80 내지 약 2.00 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 4 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.80 내지 약 2.00 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 6 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.80 내지 약 2.00 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 7.5 시간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 안과적 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 동공 축소는 약 1.80 내지 약 2.00 밀리미터이며 여기서 동공 축소 효과의 지속 시간은 적어도 약 9 시간이다.

본 발명은 또한 초점 심도 증가가 눈에 띄는 원거리 시력의 손실 또는 원거리 시력 질에 있어 다른 저하 없이 달성될 수 있도록, 조절 없이, 또는 약 0.50 디옵터 또는 그 미만의 최소 순웅을 갖는 약 1.35 내지 2.0 mm의 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 초점 심도 증가가 눈에 띄는 원거리 시력의 손실 또는 원거리 시력 질에 있어 다른 저하 없이 달성되고, 피크 최소 동공 직경은 일반적으로 점안 약 30 내지 60분 후 부정 난시(irregular astigmatism), 동공 산동(mydriasis)(즉 홍채의 방사근의 팽창), 또는 효과 지속시간의 실질적 손실의 유도 없이 안근마비제의 첨가에 의해 조절될 수 있도록, 임상적으로 무시할만한 조절을 갖는 약 1.50 내지 2.4 mm의 동공 축소를 유도하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 정시안(ammetropia)(시력 이상)을 갖는 개체에서 시력을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 정시안을 갖는 개체에서 시력을 개선시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 정시안은 근시(nearsightedness), 원시(farsightedness), 정난시(regular astigmatism), 부정 난시(irregular astigmatism) 및 고도의 정난시(high degree of regular astigmatism)로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 각막 이상(corneal irregularity), 혼탁(opacities), 또는 중앙의 1.5 mm 광학 영역의 인접 또는 주변 지역을 포함하는 매우 고도의 정난시에 의해 유발되는 광학 수차(optical aberrations)의 제거에 관한 것으로, 이로써 원추각막(keratoconus); 굴절교정 레이저각막절제술(photorefractive keratectomy) 유도된 각막 혼탁(corneal haze); 광범위 엷은 판 각막염(diffuse lamellar keratitis; "DLK")(post-lasik DLK); 백내장 절개(cataract incision), 녹내장 여과 수포(glaucoma filtering blebs), 이식 녹내장 밸브(implanted glaucoma valves), 각막 수술(라식) 후 제거, 확장증, 및 이차감염을 수반 또는 수반하지 않는 각막 인레이(corneal inlays)와 같은 다른 의원성(iatrogenic) 각막 유도된 이상;과 같은 조건에서 발생하는, 부정 난시 또는 더욱 고도의 정난시를 겪는 사람들에서 이들 비정상 시각을 걸러냄으로써 개선된 시력(visual acuity) 및 시력의 질을 유도한다.

본 발명은 또한 교정되지 않은 굴절 이상과 관련된 시력을 개선시키는 것에 관한 것이다. 이 개선된 시력에 대하여, 현재 감소된 편안함 및 눈 깜빡할 사이에 이동하는 옵틱스(optics)를 수반하며 난시를 위해 토릭(toric) 콘텍트 렌즈를 필요로 하는 환자는 많은 경우에 단지 비-토릭 소프트 콘텍트 렌즈를 필요로 하거나 또는 콘텍트 렌즈를 필요로 하지 않을 수 있다. 또한, 가스 투과성 콘텍트 렌즈를 필요로 하는 사람들은 더 이상 콘텍트 렌즈를 필요로 하지 않거나 또는 단지 훨씬 편한 소프트 콘텍트 렌즈만을 필요로 할 수 있다. 고도의 난시를 가진 환자는 이제 교정을 필요로 하지 않거나 또는 감소된 난시 교정을 필요로 할 수 있다. 적거나 적당한 정도의 근시를 가진 환자는 적은 교정을 필요로 하거나 또는 더 이상 교정을 필요로 하지 않을 수 있다. 적거나 적당한 정도의 원시(farsightedness)를 가진 환자는 교정을 필요로 하지 않거나 감소된 교정을 필요로 할 수 있다.

본 발명은 시력을 개선시키는 방법 및 안과적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서 본 발명은 노안 치료용 안과적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직한 구현예에서 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다. 더욱 바람직한 구현예에서 본 발명은 아세클리딘 및 저용량 안근마비제를 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다. 가장 바람직한 구현예에서 본 발명은 아세클리딘, 저용량 안근마비제 및 아세클리딘을 효과적이게 하거나 및/또는 향상시키는 비활성 성분의 조합을 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다.

도 1은 45세가 넘은 환자에서 근거리 및 원거리 시력에 대한, 트로피카미드를 수반 또는 수반하지 않는 그리고 전달체(carrier)를 수반 또는 수반하지 않는 필로카르핀 및 아세클리딘의 효과를 그래프로 나타낸 것이다.

본 발명은 M1 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용기를 활성화시키는, 바람직하게는 M3보다는 M1을 더욱 활성화시키는 무스카린성 작용제 및 가장 바람직하게는 아세클리딘 또는 이의 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노안, 부정 난시, 및/또는 굴절이상을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 아세클리딘은 본 발명의 조성물을 이용하여 밤 또는 낮에(1 이상의 직접 또는 반사된 광원을 포함하여 보는 경우) 무시할만한 부작용을 갖는 향상된 노안 반전(presbyopic reversal)을 제공하는 것이 놀랍고 뜻밖에도 발견되었다.

본 발명의 조성물 및 방법은 어둠 또는 희미한 불빛에서 동공 팽창을 감소시키고, 조절 없이 동공 축소의 특정 정도 및 지속 시간을 생성하고, 미용치료적 미백을 제공하며 및/또는 충혈 예방을 유도하는, 눈에 안과적 조성물을 투여하여 노안을 가진 환자에서 초점 심도를 개선시킴으로써 노안을 치료한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 상당한 동공 리바운드(pupil rebound), 타키피락시(tachyphylaxis), 모양체 경련, 근시의 유도 또는 원거리 시력의 감소를 유발하지 않는다. 추가적으로, 본 발명의 조성물 및 방법은 양안(양쪽 눈)의 시력 및 깊이 지각을 더 개선하기 위한 치료를 가능하게 한다. 본 발명의 안과적 조성물은 놀랍게도 전방의 홍채면에서 약 1.5 내지 약 2.4 mm 및 각막 표면에서 약 2.0 mm의 동공을 조절 톤(accommodative tone)의 무시할만한 증가 및 동공 축소제의 사용의 특징인 충혈이 감소 또는 제거된 동공을 생성한다. 크게 감소된 조절 톤을 갖거나 또는 조절 톤이 없는 동공 축소는 Kamra^® 및 Flexivue Microlens 각막 인레이의 핀홀(pinhole) 효과보다 뛰어나다. 동공 축소는 실제 동공의 수축이 인레이에 의해 생성되는 사전-각막 핀홀의 빛 산란 경계에 의해 유발되는 부수적인 심각한 야간 시력 장애를 유발하지 않기 때문에 뛰어나다. 또한 동공 축소는 더 큰 시야와 더욱 집중된 빛의 전달을 제공한다. 아세클리딘의 사용은 축박향 모양체근에 대한 최소화된 효과를 가지므로, 따라서 필로카르핀 및 카바콜과 같은 일반적 무스카린성 작용제의 사용과 비교하여 망막 박리(retinal detachment)의 위험을 감소시킨다. 안근마비제를 더 포함하는 것은 전방을 단지 0.04 mm로 얕게 하는 결과를 가져온다. 또한 본 발명에서 특히 증가된 아세클리딘은 최소 동공 직경의 더 큰 크기, 지속 시간, 및 통제를 갖는다. 본 발명의 조성물은 조절시 무시할만한 효과를 갖는 반면 이들 이점을 달성할 수 있으므로, 따라서 축소를 유도하는 필로카르핀 및/또는 카바콜에 대한 반응으로 환자에서 일반적으로 나타나는 원거리 흐려짐은 회피할 수 있다. 조절시 임의의 효과는 안근마비제를 포함하는 바람직한 구현예에서 더욱 감소되거나 또는 완전히 제거될 수 있다. 아세클리딘은 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제("α-2 작용제")의 필요 없이 본 발명에 기재된 동공 축소에 의해 증가된 초점 심도를 생성할 수 있다. 특히 증가된 축소는 본 발명의 조성물의 사용으로 발생하므로, 눈 충혈을 감소시키기 위해 적은 농도의 α-2 작용제의 사용을 가능하게 한다. 또한, 아세클리딘의 명백하고 놀라운 선택적 특성으로 인하여, 눈에 대한 투여는 모양체근 수축 보다는 동공 축소에 거의 독점적으로 영향을 미친다. 따라서, 아세클리딘의 투여는 조절 및 부수적인 원거리 흐려짐 없이 동공 축소의 결과를 가져온다. 그러나, 아세클리딘은 다소 충혈 및 눈썹 통증을 유발할 수 있으며, 본 발명의 제제 증가 없이 최적의 동공 축소보다 적거나 또는 어둠 또는 조명의 부재시 시력의 추가된 감광(dimming)과 함께 극도로 높은 농도에서 바람직한 피크 축소보다 높은 축소를 생성할 수 있다.

본 발명의 특정 구현예는 비이온성 계면활성제 및 점도 증강제의 바람직한 구현예를 이용하는 대부분의 환자에 대하여 약 1.50 - 2.20 mm의 효과의 일정한 범위를 제공함으로써 발견된 바람직한 정도의 동공 축소를 증가시켰다. 유사한 이점은 다른 투과성 증강제, 특히 카보폴, 및 본 기술분야의 전문가에게 공지된 잔탄검, 구아검, 알긴산염, 및 다른 in situ 겔과 같은 약물 체류 시간을 증가시키는 다양한 점도 첨가제를 이용하여 달성될 수 있다. 본 발명은 또한 바람직한 구현예의 유동적(rheologic) 특성으로 인하여, 상당한 아세클리딘 수치가 비점막에 도달했을 때 다르게 발생하는 코막힘을 방지한다.

아세클리딘 및 파돌미딘, 브리모니딘 또는 구안파신과 같은 저농도의 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제(α-2 작용제 또는 α-2 아드레날린성 작용제)의 조합은 감소된 충혈 또는 충혈이 없는 바람직한 동공 축소 효과를 낼 수 있도록 한다. 저농도의 선택적 α-2 작용제의 사용은 약 0.06% w/v 또는 그 이상의 농도에서 발견되는 리바운드 충혈의 위험을 크게 감소시키며 충혈이 상당히 감소하는 결과를 가져온다. 또한, 저농도의 선택적 α-2 작용제의 사용은 아세클리딘에 의해 유발되는 동공 수축을 반대로 변경하지 않는다. 반면, 브리모니딘 0.20% w/v의 사용은, 야간 시력을 위한 동공 조정을 위해 국소적으로 적용될 때, α-2 수용기 상향 조절으로 인하여, 사용 4주 이내에 처리된 개체의 거의 100%에서 동공 조정의 타키피락시가 발생하는 결과를 가져온다.

뜻밖에, 안근마비제의 첨가는 동공 축소 반응의 손상 없이 점안시 모양체 경련 정도를 더 감소시킴으로써 임의의 눈썹 통증 또는 관련 불편함을 감소시키는 결과를 가져온다. 트로피카미드와 같은 특정 안근마비제가 0.01% w/v 만큼 적은 농도에서 공지된 동공 확장 효과를 갖는 동안, 동공 축소 반응의 손상이 없는 것은 예상치 못한 놀라운 결과이다(Grnberger J. et al., The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia, Neuropsychiatr, 2009,23(1), pg 57). 더욱 특히 안근마비제는 동공 산동(즉 홍채의 반경 근육의 팽창)을 유발한다. 또한, 동공 축소제에 안근마비제의 첨가는 뜻밖에도 동공이 너무 제한되지 않는 바람직한 크기 범위를 유지하는 시간을 증가시킨다. 30 - 60분에 피크인 동공 축소 효과는 마비(cycloplegic) 농도에 반비례하여 적정될 수 있다. 본 발명에서 발견되는 트로피카미드의 농도는 홍채 반경 근육계보다 모양체근의 이완을 더 분명하게 유발한다. 사실상, 홍채 산동은 동공 축소 효과의 지속 시간의 더 일정한 수치의 축소 대신에 본 발명에서 사용되는 아세클리딘의 농도를 포함하는 조성물에 트로피카미드를 첨가함으로써 억제될 수 있음이 발견된다. 추가적이고 꽤 놀랍게도, 뜻밖에, 및 유리하게 트로피카미드의 첨가는 산동의 유도 없이 피크 동공 축소의 정도를 감소시킬 수 있으며 이로써 약물 유도된 축소 동안 더욱 일정하고 이상적인 동공 크기를 생성한다. 이 더욱 일정한 동공 크기는 회절이 피크 동공 축소에서 나타나는 매우 감소된 동공 크기(예를 들어 1.25 mm)를 제한하기 때문에, 불리한 감광 또는 해상도의 손실 없이 유리한 근거리 및 원거리 시력이 가능하게 한다.

필로카르핀, 카바콜 및 포스폴린 디에스테라아제(phospholine diesterase)와 같은 일반적 동공 축소제는 노안 환자의 근거리 시력을 개선시키는 결과를 가져오는 동공 축소를 유발 할 수 있다. 그러나, 아세클리딘은 나타내지 않는 피크 효과의 축소 및 조절로부터 이들 일반적 동공 축소제와 연관된 원거리 시력의 불리한 감소가 존재한다. 안근마비제와 아세클리딘의 병용투여는 놀랍게도 원거리 시력에서 이 감소가 감쇠되는 결과를 가져온다.

본 발명의 안과적 조성물의 바람직한 구현예의 편안함, 안정성 및 효율은 시클로덱스트린 알파, 베타, 또는 감마 사슬, 바람직하게는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린("HPβCD"), 및 또는 β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 유도체(캡티솔^®), 폴리옥실 40 스테아레이트 또는 폴록사머 407과 같은 비이온성 계면활성제; 카복시메틸 셀루로오스("CMC")와 같은 점도 증강제; 염화나트륨과 같은 긴장성 조절제(tonicity adjustor); 염화 벤잘코늄과 같은 보존제의 존재 및 약 5.0 내지 약 8.0의 pH로 인한 결과이다. 또한, 증점제(viscosity agent) 및 전해질 농도의 증가는 충혈이 감소되는 결과를 가져올 수 있다. 특히, 0.50% 내지 0.75% w/v(바람직하게는 0.80% w/v)의 CMC 및 0.25% 내지 0.50% w/v의 염화나트륨의 증가는 충혈이 감소되는 결과를 가져올 수 있다.

정의

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물(composition)"은 직접 또는 간접적으로 특정 양의 특정 성분의 조합으로 인한 임의의 생성물뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

여기에 사용된 바와 같이, "약(about)"은 각각의 특정 값으로 정의된 양, 무게, 및 이와 유사한 것들과 관련된 모든 수치는 10% 범위이다. 예를 들어, 문구 "약 5% w/v"은 "4.5% 내지 5.5% w/v"로서 이해된다. 따라서, 10% 이내의 양의 청구된 값은 청구항의 범위에 포함된다.

여기에 사용된 바와 같이 "% w/v"는 총 조성물의 중량 백분율을 의미한다.

여기에 사용된 바와 같이 용어 "개체(subject)"는 사람 또는 다른 동물을 의미하나 이에 한정되지 않는다.

용어 무스카린성 수용기 작용제("무스카린성 작용제")는 무스카린성 아세틸콜린 수용기("무스카린성 수용기")를 활성화시키는 작용제를 포함한다. 무스카린성 수용기는 M1-M5라는 5개의 하위 유형으로 구분된다. 본 발명의 무스카린성 작용제는 M2, M4 및 M5 수용기 이상으로 M1 및 M3 수용기를 활성화시키는 무스카린성 작용제("M1/M3 작용제")인 것을 포함한다. M1/M3 작용제는 아세클리딘, 자노멜린, 탈사클리딘, 삽코멜린, 세비멜린, 알바멜린(alvameline), 아레콜린(arecoline), 밀라멜린(milameline), SDZ-210-086, YM-796, RS-86, CDD-0102A(5-[3-ethyl-1,2,4-oxasdiazol-5-yl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine hydrocholoride), N-아릴유레아-치환된 3-모폴린 아레콜린(N-arylurea-substituted 3-morpholine arecolines), VUO255-035(N-[3-oxo-3-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide), 벤질퀴논 카복실산(benzylquinolone carboxylic acid; BQCA), WAY-132983, AFB267B (NGX267), AC-42, AC-260584; L-687, 306, L-689-660, 77-LH-28-1, LY593039를 포함하나 이에 제한되지 않는 클로로피라진(chloropyrazines); 및 특히 에스테르, 황, 또는 질소(s) 및 또는 산소(s)로 치환된 것을 포함하는 5 또는 6 탄소 고리 구조 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 또는 이들의 유도체를 포함하는 1 이상의 탄소 치환을 포함하는 임의의 퀴누클리딘 고리;를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 M1/M3 작용제는 아세클리딘이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 무스카린성 작용제는 바람직하게 M2, M4, 및 M5 이상으로 M1 및 M3를 활성화시키는 무스카린성 작용제인 것을 포함하며; 더욱 바람직하게는 M3보다 M1을 활성화시킨다. 더 바람직한 구현예에서 본 발명의 무스카린성 작용제는 M1만을 활성화시키는 무스카린성 작용제인 것을 포함한다.

용어 "아세클리딘"은 이의 염, 에스테르, 유사체, 전구약물 및 유도체를 포함한다, 아세클리딘은 라세미 혼합물, 아세클리딘 (+) 거울상 이성질체, 아세클리딘 (-) 거울상 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 아세클리딘 유사체는 Ward. J.S. et al.에 개시된 것과 같은 높은 M1 선택적 1,2,5 티아디아졸 치환된 유사체, 강력한 m1 무스카린성 작용제로서 아세클리딘의 1,2,5-티아디아졸 유사체, J Med Chem, 1998, Jan. 29, 41(3), 379-392를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 아세클리딘 전구약물은 카르밤산염 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제" 또는 "α-2 작용제"는 α-1 아드레날린 수용체 이상으로 α-2에 대하여 900배 또는 그 이상, α-1 아드레날린 수용체 이상으로 α-2a 또는 α-2b에 대하여 300배 또는 그 이상의 결합 친화성을 갖는 모든 α-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함한다. 용어는 또한 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 및 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제의 다른 유도체를 포함한다.

용어 "저농도(low concentrations)" 또는 "저용량(low-dose)"은 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 더 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 바람직하게는, 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 및 더욱 바람직하게는, 약 0.03% 내지 약 0.035% w/v의 농도를 의미한다.

용어 "브리모니딘(brimonidine)"은 브리모니딘 염 및 다른 유도체를 제한 없이 포함하며, 특히 브리모니딘 타르타르산염, 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노)퀴노잘린 D-타르타르산염(5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ylamino)quinoxaline D-tartrate), 및 알파간(Alphagan^®)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "치료(treating 및 treatment)"는 이러한 용어가 적용되는 질병, 장애, 또는 상태의 진행, 또는 이러한 질병, 장애 또는 상태의 1 이상의 증상을 반전, 완화, 억제 또는 둔화시키는 것을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 생물학적으로 또는 다른 경우에 바람직하지 않은 것이 아닌(즉 허용할 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 해로운 방식으로 상호작용하지 않는) 물질을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"은 질병 또는 장애의 징후 또는 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거를 포함하나 이에 제한되지 않는, 유리한 결과와 같은 바람직한 생물학적 효과에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 따라서, 약학적 조성물 또는 방법의 각 활성 성분의 총 량은 개체에 의미 있는 이점을 나타내기에 충분하다. 따라서, "약학적 유효량"은 투여되는 상황에 따라 달라질 수 있다. 약학적 유효량은 1 이상의 예방적 또는 치료적 투여로 투여될 수 있다.

용어 "전구약물(prodrugs)"은 분해가능한 작용기를 가지며 생리학적 상태하의, 체내에서 약학적으로 활성인 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 모노머 또는 다이머를 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물을 의미한다.

여기에 사용된 바와 같이 "염(salts)"은 생물학적으로 또는 다른 경우에 투여되는 용량에서 유해하지 않은 모체 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 것인 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 문구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 올바른 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 이와 유사한 것 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적 이점/위험 비율에 상응하는 것인 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에서 잘 알려져있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는 약학적으로 허용가능한 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq에서 자세히 기재한다.

염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중 또는 별도로 적절한 유기산으로 유리 염기 작용기를 반응시킴으로써 그 자리에서 제조될 수 있다. 대표적인 산 첨가 염은 아세트산염(acetate), 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 시트르산염(cirtate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 부티르산염(butyrate), 캄퍼산염(camphorate), 캄퍼술폰산염(camphorsulfonate), 디글루코산염(digluconate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타논산염(heptanoate), 헥사논산염(hexanoate), 푸마르산염(fumarate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 아이오딘화수소산염(hydroiodide), 2-히드록시에탄술폰산염(2-hydroxyethansulfonate)(이소티온산염(isothionate)), 락트산염(lactate), 말레산염(maleate), 메탄술폰산염(methanesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 2-나프탈렌술폰산염(2-naphthalenesulfonate), 옥살산염(oxalate), 팔미토산염(palmitoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 숙신산(succinate,) 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), 인산염(phosphate), 글루탐산(glutamate), 중탄산염(bicarbonate), p-톨루엔술폰산염(p-toluenesulfonate) 및 운데카논산(undecanoate)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-포함 작용기는 염화, 브롬화 및 아이오딘화 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸와 같은 저급 할로겐화 알킬과 같은 이러한 제제; 황산 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀과 같은 황산 디알킬; 염화, 브롬화, 아이오딘화 데실(decyl), 라우릴(lauryl), 미리스틸(myristyl) 및 스테아릴(stearyl)과 같은 긴 사슬 할로겐화물; 브롬화 벤질 및 페네틸(phenethyl)과 같은 할로겐화 아릴알킬 등과 같은 제제로 차화될(quaternized) 수 있다. 물 또는 기름에 용해 또는 분산 가능한 생성물은 이로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예시는 염산, 브롬화수소산, 히알루론산(hyaluronic acid), 말산(malic acid), 황산(sulphuric acid) 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산 및 옥살산(oxalic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 메탄술폰산(methanosulfonic acid), 숙신산(succinic acid) 및 시트르산(citric acid)과 같은 유기산을 포함한다.

염기 첨가 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중 카복실산을 포함하는 잔기(moiety)와 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물(hydroxide), 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적절한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민을 반응시킴으로써 그 자리에서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 리튬(lithium), 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium) 및 알루미늄(aluminum) 염 및 이와 유사한 것과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기반한 양이온 및 특히 암모늄(ammonium), 테트라메틸암모늄(tetramethylammonium), 테트라에틸암모늄(tetraethylammonium), 메틸암모늄(methylammonium), 디메틸암모늄(dimethylammonium), 트리메틸암모늄(trimethylammonium), 트리에틸암모늄(triethylammonium), 디에틸암모늄(diethylammonium), 및 에틸암모늄(ethylammonium)을 포함하는 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 염기 첨가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민(ethylenediamine), 에탄올아민(ethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine) 및 이와 유사한 것을 포함한다.

용어 "에스테르(ester)"는 여기에 사용된 바와 같이 화학식 OC(O)A¹ 또는 C(O)OA¹로 표시되며, 여기서 A¹은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴기 또는 기타 적절한 치환기일 수 있다.

본 발명의 조성물

일 구현예에서, 본 발명은 아세클리딘을 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 아세클리딘은 약 0.25% 내지 약 2.0% w/v, 더 바람직하게는 약 0.50% 내지 약 1.90% w/v, 더욱 바람직하게는 약 1.25% 내지 약 1.85% w/v, 및 가장 바람직하게는 약 1.35% 내지 약 1.65% w/v의 농도이다. 아세클리딘이 비대칭의 3차 아민인 경우, + 및 - 광학 이성질체 모두 존재한다(일부 연구에서 (+)가 더욱 강력하고 또 다른 연구에서는 (-)가 더욱 강력할 수 있다). 상기 농도에서 편광은 이들 농도에 대한 (+) 및 (-) 이성질체의 정확히 동일한 비율을 증명한다. 이 비율을 변경하는 것은 따라서 비율의 변화에 비례하여 이 농도 범위를 변화시킬 수 있다.

본 발명은 또한 무스카린성 작용제, 바람직하게는 조성물, 및 점도 증강제;에 대한 이의 임계 미셀 농도를 초과하는 비이온성 계면활성제 또는 대안적으로 in situ 겔화제를 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서 국소 적용시 조성물의 초기 점도는 저전단(1/s)에서 20 cps 초과, 바람직하게는 50 cps, 및 더 바람직하게는 70 cps초과이다.

본 발명에 적절한 비이온성 계면활성제는 시클로덱스트린, 폴리옥실 알킬, 폴록사머 또는 이들의 조합을 포함하며, 폴리소르베이트와 같은 다른 비이온성 계면활성제와의 추가 조합을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 선택적으로 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 부티르산염(캡티솔^®)을 포함 또는 포함하지 않는 이온 전하를 띤(예를 들어 음이온성) 베타-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린("HPβCD"), 알파 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린, 폴리옥실 35 카스터유, 및 폴리옥실 40 수소화된 캐스터유 또는 이들의 조합을 포함한다. 또한, 안과적으로 사용할 수 있는 다른 비이온성 계면활성제의 치환은, 폴록사머, 폴록사머 103, 폴록사머 123, 및 폴록사머 124, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 및 폴록사머 338, 임의의 폴록사머 유사체 또는 유도체, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 임의의 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 시클로덱스트린, 히드록시프로필-β- 시클로덱스트린,히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위로 메틸화된 β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, γ-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 또는 글루코실-β-시클로덱스트린, 임의의 시클로덱스트린 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 유사체 또는 유도체, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유 60, 폴리옥시에틸렌(200), 폴리옥시프로필렌 글리콜(70), 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유 60, 폴리옥실, 폴리옥실 스테아레이트, 노녹시놀(nonoxynol), 에톡실산 옥티페놀(octyphenol ethoxylates), 에톡실산 노닐 페놀(nonyl phenol ethoxylates), 카프리올(capryols), 라우로글리콜(lauroglycol), PEG, Brij^® 35(Brij은 Uniqema Americas LLC의 등록된 상표이다), 라우린산 글리세릴(glyceryl laurate), 라우릴 글루코시드(lauryl glucoside), 데실 글루코시드(decyl glucoside), 또는 세틸 알코올과 같은 1 이상의 비이온화 계면활성제; 또는 팔미토일 카르니틴(palmitoyl carnitine), 코카미드 DEA(cocamide DEA), 코카미드 DEA 유도체, 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 또는 트리메틸 글리신 베타인(trimethyl glycine betaine), N-2(2-아세트아미도)-2-아미노에탄 술폰산(N-2(2-acetamido)-2-aminoethane sulfonic acid; ACES), N-2-아세트아미도 이미노디아세트산(N-2-acetamido iminodiacetic acid; ADA), N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄 술폰산(N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethane sulfonic acid; BES), 2-[비스-(2-히드록시에틸)-아미노]-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올(2-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol; Bis-Tris), 3-시클로헥실아미노-1-프로판 술폰산(3-cyclohexylamino-1-propane sulfonic acid; CAPS), 2-시클로헥실아미노-1-에탄 술폰산(2-cyclohexylamino-1-ethane sulfonic acid; CHES), N,N-비스(2-히드록시에틸)-3-아미노-2-히드록시프로판 술폰산(N,N-bis(2-hydroxyethyl)-3-amino-2-hydroxypropane sulfonic acid; DIPSO), 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 프로판 술폰산(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine propane sulfonic acid; EPPS), N-2-히드록시에틸피페라진-N-2-에탄 술폰산(N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane sulfonic acid; HEPES), 2-(N-모폴리노)-에탄 술폰산(2-(N-morpholino)-ethane sulfonic acid; MES), 4-(N-모폴리노)-부탄 술폰산(4-(N-morpholino)-butane sulfonic acid; MOBS), 2-(N-모폴리노)-프로판 술폰산(2-(N-morpholino)-propane sulfonic acid; MOPS), 3-모폴리노-2-히드록시프로판술폰산(3-morpholino-2-hydroxypropanesulfonic acid; MOPSO), 1,4-피페라진-비스-(에탄 술폰산)(1,4-piperazine-bis-(ethane sulfonic acid); PIPES), 피페라진-N,N-비스(2-히드록시프로판 술폰산)(piperazine-N,N-bis(2-hydroxypropane sulfonic acid; POPSO), N-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노프로판 술폰산(N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminopropane sulfonic acid; TAPS), N-[트리스(히드록시메틸)메틸]-3-아미노-2-히드록시프로판 술폰산(N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-amino-2-hydroxypropane sulfonic acid; TAPSO), N-트리스(히드록시메틸) 메틸-2-아미노에탄 술폰산(N-tris(hydroxymethyl) methyl-2-aminoethane sulfonic acid; TES), 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올(2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol; Tris), 티록사폴, 및 스판^® 20-80과 같은 양쪽성 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지 않는 유사한 제제에서 이점을 허용한다. 특정 구현예에서 소듐 라우릴 설페이트 및 또는 소듐 에스테르 라우릴 설페이트와 같은 음이온성 계면활성제의 첨가는 바람직할 수 있다.

1 이상의 비이온성 계면활성제에 더하여 치환되거나 첨가될 수 있는 안과적 in situ 겔은 젤라틴(gelatin), 카보머 934 P 및 974 P를 포함하는 다양한 분자량의 카보머, 잔탄검, 알긴산(alginic acid)(알긴산염), 구아검, 러커스트콩검(locust bean gum), 키토산(chitosan), 펙틴 및 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 다른 겔화제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

바람직한 구현예에서 비이온성 계면활성제는 약 1 내지 약 15% w/v, 더 바람직하게는 약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트이다.

이러한 바람직한 구현예에서, 폴리옥실 40 스테아레이트는 특히 α-2 작용제의 존재시 수용액 및 폴록사머 407과 같은 다른 비이온성 계면활성제에 비해 바람직하게 충혈 감소 효과를 증가시키는 것이 발견되었다.

본 발명에 적절한 점도 증강제는 카복시메틸 셀루로오스("CMC"), 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 4000, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 2906, 카복시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 또는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히알루론산, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 젤란(gellan), 카라기난(carrageenan), 알긴산, 카복시비닐 고분자(carboxyvinyl polymer) 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서 점도 증강제는 눈꺼풀을 깜빡이는 사이에 10 센티포아즈(centipoise; "cps") 내지 100 cps, 눈꺼풀을 깜빡이는 동안 30 cps 또는 그 미만, 바람직하게는 20 cps 또는 그 미만, 및 더 바람직하게는 15 cps 또는 그 미만의 평균 점도를 가질 것이다 바람직한 구현예에서 점도 증강제는 0.62% 내지 1.25% w/v CMC, 더 바람직하게는 0.75% 내지 0.87% w/v CMC (1% = 2,500 센티포아즈), 및 가장 바람직하게는 0.80% w/v CMC (1% in water = 2,500 센티포아즈)이다.

특히 이론을 고수하고 싶지 않아서, 비이온성 계면활성제 및 점도 증강제의 조합은 예를 들어, 이중층에서와 같이 응집하는 회전타원체, 다른 기하학적 모양의 막대 또는 타원체인 나노미터 직경의 입자를 유발하는 것을 나타내었다. 이들 입자는 낮은 표면 장력을 가지며 상대적으로 높은 점도를 가질 수 있다, 이는 눈물이 배출되는 눈물점(lacrimal puncta)으로 최소한으로 흐르며 체류 시간의 연장을 가능하게 하므로, 감소된 침투성 흡수뿐만 아니라 눈물 점막 층 및 각막의 더 나은 침투 및 감소된 비점막 침투 및 국소적 효과를 가능하게 한다. 국소적으로 적용시 20 cps보다 훨씬 높은 초기 점도는 직접적으로 혈관을 확장하는 콜린성 약물인 아세클리딘으로부터 비루관(nasolacrimal) 배액(drainage) 및 코막힘을 방지하며, 그렇지 않으면 어느 정도의 코막힘을 유발할 수 있다. 이 편안함은 비루관 혈관이 순환되는 침투성 측면 없이 달성되므로 아세클리딘 수성 조성물로 인한 결과로서 코막힘으로 이어지는 비점막에 대한 직접적인 효과를 억제한다.

선택적 α-2 작용제는 만일 코막힘 또는 충혈을 감소시키기 위한 추가적 수단이 민감한 개체에 대하여 바람직하다면, 본 발명의 조성물 내에 포함되거나 또는 바람직하게는 단지 몇 분 전 또는 덜 바람직하게는 몇 분 후에 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명에 적절한 선택적 α-2 작용제는 저농도에서 최소의 α-1 작용제 활성을 갖는다. 예를 들어, 브리모니딘 또는 파돌미딘에서, 1% 내지 2% w/v는 극도로 높은 것으로 생각되고, 0.5% 내지 1.0% w/v는 여전히 본 발명의 목적을 위해 α-1 수용기 및 독성을 여전히 강하게 유도한다. 또한, 0.10% 내지 0.5% w/v는 여전히 높으며 0.070% 내지 0.10% w/v 조차도 리바운드 충혈의 바람직한 발생률보다 높은 것과 연관된다(그러나, 덱스메데토미딘에 있어서, 이의 더 큰 친유성 및 침투는 이 범위에 있어서 리바운드 위험을 감소시킨다). 단지 0.065% w/v 또는 그 미만만이 허용가능할 수 있으며, 대부분의 α-2 작용제에 있어서, 선택성의 정도에 따라 0.050% w/v 또는 더욱 바람직하게는 0.035% w/v 또는 그 미만이 바람직하다. 반면 어느 정도의 유용한 활성은 농도를 더 감소시키는 1 이상의 규모에서 발생할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 브리모니딘, 파돌미딘 및 구안파신은 바람직하게 α-2 아드레날린 수용체, 및 더욱 바람직하게는 α-2b 아드레날린 수용체를 자극시켜 α-1 아드레날린 수용체가 과도하게 큰 혈관 동맥 수축 및 혈관 수축성 허혈을 유발하기에 충분할만큼 자극되지 않도록 한다. 또한, 아세틸콜린 작용제, 아세클리딘과 같은 직접적으로 충혈을 유도하는 약물에 대하여, α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제제를 이용하여 충혈 또는 코막힘을 유도할 수 있는 민감한 개체에 있어 충혈의 예방 또는 감소할 수 있음을 발견하였다. 그러나, α-2 작용제가 이들의 이온화된 평형으로 이동하기 때문에, 이러한 작용제가 중성 또는 알칼리성 pH에서 더욱 효과를 발휘한다는 사실에 의해 산성 pH는 다소 상쇄된다. 따라서 각 α-2 작용제는 아세클리딘을 포함하는 본 발명의 조성물에 첨가될 때 이의 친유성 및 pKa 값에 따라 바람직한 pH 범위를 갖는다. 본 발명에서 5.0 내지 8.0의 pH 범위가 허용되나, 바람직한 구현예는 pH 5.5 내지 7.5 및 더 바람직하게는 6.5 내지 7.0의 범위이다. 또한, 비이온성 계면활성제 성분으로서 또는 유일한 비이온성 계면활성제로서 시클로덱스트린 및/또는 폴리옥실 40 스테아레이트는 α-2 작용제가 폴록사머 407보다는 본 조성물 내에 포함될 때 더 큰 미백 효과를 가져온다는 것을 발견하였다. α-2 작용제는 선택적으로 분리되어 적용되거나 또는 α-2 작용제가 때때로 민감한 개체를 제외하고는 필요하지 않지만 특정 바람직한 구현예에서 비이온성 계면활성제로서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v를 포함하는 제제와 같은 α-2 작용제를 포함하지 않는 본 발명의 제제와 함께 적용될 수 있다. 파돌미딘은 가장 높은 친수성을 갖는 α-2 작용제 및 이로 인한 본 발명에 대한 높은 표면 장력을 나타낸다. 구안파신은 또한 매우 선택적이며 친수성이다. 브리모니딘은 매우 선택적이며 보통의 친유성을 갖는다. 마지막으로, 덱스메데토미딘은 높은 선택성을 가지며 본 발명의 목적을 위해 충혈을 감소시키기기에 적은 효율성을 나타내는 높은 친유성을 갖는다(일부 환자에서 부작용으로서 피로 유발이 가능하지만). 바람직한 구현예에서 폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v; CMC 0.80% w/v; NaCl 0.037% w/v; EDTA 0.015% w/v, 붕산 완충액 5 mM 및 BAK 0.007% w/v의 사용은 30분 뒤 거의 정상으로 돌아오는, 약 10분 동안 일시적으로 지속되는, 4 중 약 1.0 내지 1.5의 충혈을 유발한다.

일 구현예에서, 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제는 약 900배 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 약 1000배 또는 그 이상, 및 가장 바람직하게는, 약 1500배 또는 그 이상의 결합 친화도를 갖는 화합물이다.

선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제는 약 0.0001% 내지 약 0.065% w/v; 더 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.035% w/v; 더욱 바람직하게는, 약 0.01% 내지 약 0.035% w/v; 및 더욱 바람직하게는, 약 0.020% 내지 약 0.035% w/v의 농도를 나타낼 수 있다.

일 구현예에서, 선택적 α-2 아드레날린 수용체는 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 덱스메데토미딘, (+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온, 1-[(이미다졸리딘-2-일)이미노]인다졸, 및 이들 화합물의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 높은 선택적 α-2 작용제로서 작용하는 이들 화합물의 유사체는 또한 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다.

더욱 바람직한 구현예에서, 선택적 α-2 작용제는 파돌미딘, 구안파신 및 브리모니딘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 여전히 더욱 바람직한 구현예에서 선택적 α-2 작용제는 0.025% 내지 0.065% w/v, 더 바람직하게는 0.03% 내지 0.035% w/v의 농도의 염의 형태의 브리모니딘이다. 바람직한 구현예에서, 염은 타르타르산염이다.

여전히 또다른 더욱 바람직한 구현예에서, 선택적 α-2 작용제는 염산("HCl") 염 형태의 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 더 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 파돌미딘이다.

여전히 또다른 더욱 바람직한 구현예에서, 선택적 α-2 작용제는 HCl 염 형태의 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 더 바람직하게는 0.02% 내지 약 0.035% w/v 농도의 구안파신이다.

*여전히 또다른 더욱 바람직한 구현예에서, 선택적 α-2 작용제는 HCl 염 형태의 약 0.005% 내지 약 0.05% w/v, 더 바람직하게는 0.04% 내지 약 0.05% w/v 농도의 덱스메데토미딘이다.

또다른 바람직한 구현예에서 바람직하게는 pH 4.5 내지 6.5, 및 더 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.0의 생리적 pH보다 낮은 pH는 브리모니딘에 있어 미백 효과를 증가시킴을 발견하였다. 그러나, 충혈 감소는 모든 pH에서 달성되며, 아세클리딘 흡수는 주어진 농도에서 더 많은 효과가 발생하는 알칼리성 pH에서 증가할 것이며, 따라서 4.5 내지 8.0의 pH 범위가 효과적이나, 본 발명에서는 6.5 내지 7.5의 pH 범위가 바람직하며, 7.0 내지 7.5가 가장 바람직하다.

본 발명은 또한 안근마비제를 더 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다. 동공 축소 발병, 강도, 또는 지속 시간의 감소 없이 동공 축소제, 특히 본 발명에서, 아세클리딘과, 결합될 수 있으며; 바람직한 제제에 따라 발병 15 내지 30분에서 6 내지 10 시간 후 일정한 축소 대(versus) 시간을 제공하기 위해 수성 제제에서 피크 흡수의 시간과 동시에 일어나는 동공 축소 효과에서 부가적 스파이크를 더 약화시킬 수 있다는 것은 본 발명의 놀랍고 전체적으로 예상치 못한 발견이다. 안근마비제의 첨가는 또한 첨가하지 않은 경우 점안 직 후 발생할 수 있는, 모양체 경련 또는 과도한 동공 축소의 결과인 것으로 추정되는 임의의 잔여물과 관련된 불편함을 감소시킨다.

본 발명에 적절한 안근마비제는 아트로핀(atropine), 사이크로질^®, 히오스신(hyoscine), 피렌제핀, 트로피카미드, 아트로핀, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메티오디드(4-DAMP), AF-DX 384, 메톡트라민(methoctramine), 트리피타민(tripitramine), 다리페나신(darifenacin), 솔리페나신(solifenacin)(Vesicare), 톨테로딘(tolterodine), 옥시부티닌(oxybutynin), 이프라트로피움(ipratropium), 옥시트로피움(oxitropium), 티오트로피움(tiotropium)(Spriva), 및 오텐제파드(otenzepad)(a.k.a. AF-DX 116 또는 11-[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐아세틸]-5,11-디히드로-6H-피리도[2,3b][1,4]벤조디아제핀-6-온)(11-[2-(diethylamino)methyl]-1-piperidinylacetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3b][1,4]benzodiazepine-6-one))을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서 안근마비제는 약 0.01% 내지 약 0.10% w/v, 더 바람직하게는 약 0.025% 내지 약 0.080% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.04% 내지 약 0.06% w/v의 농도의 트로피카미드이다. 또다른 바람직한 구현예에서 안근마비제는 약 0.04% 내지 약 0.07% w/v 농도의 트로피카미드 또는 약 0.002% 내지 약 0.05% w/v 농도의 피렌제핀 또는 오텐제파드의 혼합물이다.

바람직한 구현예에서, 트로피카미드 0.01% w/v는 눈썹 통증을 약간 감소시키고, 0.030% w/v는 눈썹 통증을 더 감소시키며 0.04% 내지 약 0.07% w/v는 효과의 지속 시간 동안 평균 동공 축소 직경의 감소 없이 눈썹 통증을 완전히 제거함을 발견하였다. 바람직한 구현예에서 트로피카미드는 약 0.04% w/v에서 뜻밖에 그리고 매우 효과적으로 눈썹 통증 및 모양체 경련 고통을 감소 또는 제거하며, 0.042% w/v에서 눈에 띄게 더 감소시키고 바람직한 구현예에서 0.044% w/v에서 조절마비(cycloplegia)(놀라운 동공 확장제로서 일반적인 사용으로 인한) 없이, 아예 제거하는 완전히 예상치 못한 효과의 민감성을 나타내었다. 그러나, 트로피카미드는 동공 축소의 평균 정도, 동공 축소 발병 시간 또는 이후의 시각적 이점을 감소시키지 않았다. 반대로, 트로피카미드는 그 시간 동안 일정한 동공 축소 효과를 나타내도록 수성 제제에서 나타나는 피크 축소를 약화시켰다. 피크 동공 축소의 조정은 사용 전 발견된 바와 같이 확장 없이 그 시간 동안 더 큰 효과를 달성하도록 하였다. 특히, 트로피카미드는 일부 구현예에서 아세클리딘 전 30 내지 60분의 지점에서 1.50 mm 미만의 일시적인 수축을 예방하고 피크 시작 약 30분의 지점에서 발생할 수 있는 일시적으로 과도하고 바람직하지 않은 시력의 감광을 감소시키는데 유용하다. 예를 들어, 1.53% w/v 아세클리딘, 5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl, 0.01% w/v BAK 및 pH 7.0의 인산 완충액; 또는 1.45% w/v 아세클리딘; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK 및 pH 7.0의 5mM 인산 완충액;을 포함하는 안과적 조성물은 보통의 감광이 관찰된 0.040% w/v 트로피카미드에서, 극도로 희미한 불빛 상태에서보다 더 거의 감지할 수 없는 감광인 0.044% w/v 트로피카미드로 다양하였다. 안근마비제를 이용한 이 추가적 동공 크기 조정은 어떠한 불편한 눈썹 통증뿐만 아니라 바람직하지 않은 부수적인 피크의 과도한 수축을 약화시키는 동안 아세클리딘 농도가 효과를 연장시키기에 충분하도록 한다. 놀랍게도 이의 짧은 행동 특성으로 인하여, 트로피카미드는 산동을 유발하지 않고 이 약화시키는 효과를 달성한다. 또한, 바람직한 구현예에서, 트로피카미드 0.014% w/v는 눈썹 통증을 감소시키고, 0.021% w/v는 눈썹 통증을 더 감소시키며 0.028% 내지 0.060% w/v 및 일부 구현예에서 0.09% w/v까지 조절마비 없이 눈썹 통증을 완전히 제거함을 발견하였다(즉 눈의 모양체근의 마비).

(+) 및 (-) 아세클리딘 광학 이성질체(일부 연구에서는 (+)가 더욱 강력하고 또 다른 연구에서는 (-)가 더욱 강력할 수 있다)의 라세미 50:50 혼합물에서 트로피카미드 효과는 트로피카미드에 대한 아세클리딘의 비율에 따라 달라질 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, 1.55% w/v 아세클리딘, 5.5% w/v HPβCD 또는 바람직한 구현예에서 폴리옥실 40 스테아레이트, 0.75% w/v CMC(1% = 2,500 센티포아즈), 0.25% w/v NaCl, 및 0.01% w/v BAK를 포함하며 pH 7.5인 본 발명의 안과적 조성물에서 0.042% w/v 트로피카미드는 0.035% w/v에서 조차, 정상적 실내 야간 시력을 나타내는 전자 및 여전히 저농도에서 더욱 눈에 띌 수 있는 후자의 약한 감광으로 구분될 수 있다. 약 0.075% 내지 약 0.090% w/v 트로피카미드와 같은 높은 농도에서, 동공이 1.50 mm 내지 1.80 mm 범위로 수축하여 최적의 범위의 손실이 시작되고, 바로 높은 농도에서 산동이 발생하기 시작한다. 이성질체 비율이 효과적인 농도로 변화함에 따라, 이는 아세클리딘을 이용하여 예상된 임상적 효능에 반영되어야 한다; 본 발명의 바람직한 구현예에 있어 편광계(polarimeter)는 사용되는 정확히 50:50 이성질체 비율을 측정하기 위해 사용되었다(personal communication Toronto Research Chemicals).

도 1은 안근마비제를 포함 또는 포함하지 않으며 전달체를 포함 또는 포함하지 않는 동공 축소제의 효과를 나타낸다. 개체는 20.100의 기초 근거리 시력 및 20.20의 기초 원거리 시력을 갖는 45세 이상의 정시자(emmetrope)이다. 식염수 내 1% w/v 필로카르핀을 눈에 국소 투여하는 것은 근거리 시력을 20.40로 개선시켰으나(8a), 이 개선은 원거리 시력이 20.100로 감소되는 결과를 가져왔다(8b). 0.015% w/v 트로피카미드의 첨가는 특정 경우에는 부정 난시를 유도하였으나(판독 시야에서 약간 얼룩진 영역), 근거리 시력을 20.25로 개선시키고(9a), 원거리 시력의 감소를 20.55로 줄이는 결과를 가져왔다(9b). 식염수 내 1.55% w/v 아세클리딘을 눈에 국소 투여하는 것은 기초 6시간의 연장된 시간 동안, 원거리 시력에 대한 어떠한 효과 없이(10b), 근거리 시력을 20.40으로 개선시키는 결과를 가져왔다(10a). 10c 및 10d는 5.5% w/v 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 0.75% w/v CMC (1% = 2,500 센티포아즈), 0.25% w/v NaCl, 및 0.01% w/v BAK으로 구성된 전달체 내 아세클리딘 투여의 효과를 나타낸다. 10c에 나타낸 바와 같이, 전달체는 20.20 근거리 시력보다 더 나은 결과를 가져오는 아세클리딘의 유리한 효과를 증가시킨다. 10d에 나타낸 바와 같이, 원거리 시력에서도 유사한 증가가 일어난다. 10e 및 10f는 전달체 내 아세클리딘에 대한 0.042% w/v 트로피카미드 첨가의 효과를 나타낸다. 10e에 나타낸 바와 같이, 근거리 시력은 최대 시력의 더 빠른 발생과 함께 20.15로 개선된다. 10f에 나타낸 바와 같이, 원거리 시력에서도 유사한 개선이 나타난다. 종합해보면, 도 1은 아세클리딘이 기초 원거리 시력에 영향을 미치지 않고 노안의 개체에서 근거리 시력을 일시적으로 교정할 수 있음을 나타낸다. 유사한 결과는 트로피카미드와 같은 안근마비제의 첨가와 함께 다른 동공 축소제, 필로카르핀의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 적절한 약물 전달체는 또한 유리한 효과를 가질 수 있다.

본 발명은 또한 긴장성 조절제 및 보존제를 더 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다.

긴장성 조절제는 염화나트륨("NaCl"), 염화 칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염, 또는 또다른 약학적으로 또는 안과적으로 허용가능한 긴장성 조절제일 수 있으나 제한되지 않는다. 특정 구현예에서 긴장성 조절제는 0.037% w/v NaCl이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 보존제는, 염화 벤잘코늄("BAK"), 염화부탄올(chlorobutanol), 티메로살(thimerosal), 아세트산페닐수은(phenylmercuric acetate), 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 질산페닐수은(phenylmercuric nitrate), 과붕산염 또는 벤질 알코올을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서 보존제는 약 0.001% 내지 약 1.0% w/v 농도의, 더 바람직하게는 약 0.007% w/v 농도의 BAK이다. 또다른 바람직한 구현예에서 보존제는 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의, 더 바람직하게는 약 0.02% w/v 농도의 과붕산염이다.

pH를 조정하기 위한 다양한 완충액 및 수단이 본 발명의 안과적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 완충액은 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 인산 완충액 및 붕산 완충액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 산 또는 염기는 필요한 조성물의 pH를 조정하는데 사용될 수 있다고 이해되며, 바람직하게는 1 내지 10 mM 농도, 더 바람직하게는 약 5 mM이다. 바람직한 구현예에서 pH는 약 4.0 내지 약 8.0, 더욱 바람직한 구현예에서 pH는 약 5.0 내지 약 7.0이다.

본 발명은 또한 항산화제를 더 포함하는 안과적 조성물에 관한 것이다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 항산화제는 약 0.005% 내지 약 0.50% w/v 농도의 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 약 0.01% 내지 약 0.3% w/w 농도의 시트르산염, 약 0.001% 내지 약 0.2% w/v 농도의 디칼슘 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 ("Ca2DTPA"), 바람직하게는 제제에 0.0084% w/v Ca(OH)₂ 및 0.0032% w/v 펜테틴산(pentetic acid)를 첨가하고 천천히 혼합함으로써 제조될 수 있는 약 0.01% w/v Ca2DTPA를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항산화제의 추가적 조합이 사용될 수 있다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 다른 항산화제는 약 0.0001% 내지 약 0.015% w/v 농도의 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 본 기술분야에서 기술자에게 잘 알려진 것을 포함한다 .

본 발명의 국소적 제제, 특히 아세클리딘 1.35% 내지 1.55% w/v; 5.5% w/v 폴리옥실 40 스테아레이트; 0.80% w/v CMC; 0.037% w/v NaCl; 0.015% w/v EDTA; 0.007% w/v BAK; 및 pH 7.0의 5mM 인산 완충액을 포함하는 바람직한 구현예 중 하나가 매일 단일 점안 후 상당히 연장된 콘텍트 렌즈 착용 및 편안함을 가져온다는 것은 놀랍고도 예상치못한 발견이다. 이전에 야간 시력이 흐릿해지고 콘텍트 렌즈는 제거 및 세척 또는 교체를 필요로 하는 필름으로 코팅된 후, 바람직한 구현예의 하루 사용은 건조한 눈을 가진 개체가 렌즈를 끼고 일주일 동안 잘 수 있도록 한다(실시예 7 참조).

하기 대표적인 구현예는 예시적 목적으로만 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

대표적 구현예

특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I:

또는

화학식 II:

여기서:

R₂는 H, O, CH₃,알킬, 아세틸, 아실, 니트릴, 이민, 니트릴-이민 메틸 치환, 또는 에스테르-O-알킬이고;

R₃은 H, CH₃; 아실, 아세틸, 또는 에스테르이고; 및

R₄는 아실, 아세틸, 에스테르, CH₃,알킬, 방향족 고리, 치환된 방향족 고리, 시클로헥산, 또는 치환된 시클로헥산 고리이며,

여기서 R₁ 및 R₂ 각각은 독립적으로 퀴누클리딘 고리의 -CH₂-의 H를 치환한다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 아세클리딘 및 안근마비제를 포함하는 노안 치료용 안과적 조성물에 관한 것이다.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제;

점도 증강제; 및

다른 특정 구현예에서, 점도 증강제는 카복시메틸 셀루로오스이고,

음이온성 계면활성제는 감마 시클로덱스트린, 캡티솔^®, 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 에스테르 라우릴 설페이트로 구성된 군으로부터 선택되며 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리소르베이트, 스판^®20-80, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제; 및

캡티솔^®, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 계면활성제.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제;

폴록사머 188, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 35 카스터유, 폴리소르베이트, 스판^®20-80, 티록사폴 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 추가적 비이온성 계면활성제.

선택적으로 안근마비제; 및

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제,

여기서 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제는 브로모니딘, 덱스메데토미딘, 파돌미딘 및 구안파신으로 구성된 군으로부터 선택된다.

선택적으로 안근마비제; 및

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제,

여기서 안근마비제는 피렌제핀, 트로피카미드, 사이크로질^®, 4-디페닐아세톡시-N-메틸피페리딘 메티오디드(4-DAMP), 자노멜린, 오텐제파드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5.5와 같거나 그보다 큰 pH를 갖는다.

선택적으로 안근마비제;

선택적으로 선택적 α-2 아드레날린 수용체 작용제; 및

약 0.0001% 내지 약 0.4% w/v 농도의 카보폴, 알긴산염, 펙틴, 잔탄검 및 구아검으로 구성된 군으로부터 선택되는 in situ 겔.

바람직한 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.53% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.80% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.75% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.01% w/v 농도의 염화 벤잘코늄;

및 약 5 밀리몰(millimolar) 농도의 인산 완충액,

여기서 pH는 약 8.0이다.

또다른 바람직한 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

*약 1.53% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.042% w/v 농도의 브로모니딘;

약 0.80% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.75% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.01% w/v 농도의 염화 벤잘코늄;

및 약 5 밀리몰 농도의 인산 완충액,

여기서 pH는 약 8.0이다.

가장 바람직한 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.45% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.8% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.37% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.015% w/v 농도의 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(disodium ethylenediaminetetraacetic acid);

약 0.007% w/v 농도의 염화 벤잘코늄; 및

약 5 밀리몰 농도의 인산 완충액;

및 약 7.0의 pH;

여기서 브리보니딘 0.40% w/v은 점안 후 약 처음 10 내지 20분 동안 일시적으로 충혈를 약간 약화시키기 위해 선택적으로 첨가될 수 있다.

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 캡티솔^®;

약 0.90% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.50% w/v 농도의 염화나트륨; 및

인산 완충액 및 붕산 완충액으로 구성된 군으로부터 선택되는 약 4.0 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰 농도의 완충액.

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 캡티솔^®;

약 0.90% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.50% w/v, 바람직하게는 약 0.037% 내지 약 0.05% w/v 농도의 염화나트륨;

선택적으로, 약 0.007% w/v 또는 초과 농도의 염화 벤잘코늄; 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 캡티솔^®;

약 0.90% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.50% w/v 농도의 염화나트륨;

약 4.0% w/v 농도의 만니톨(mannitol); 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 캡티솔^®;

약 0.90% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.50% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.005% 내지 약 0.50% w/v 농도의 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 약 0.01% 내지 약 0.3% w/v 농도의 시트르산염, 약 0.001% 내지 약 0.2% w/v 농도의 Ca2DTPA 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항산화제, 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 0.015% w/v 농도의 에틸렌디아민테트라아세트산; 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 캡티솔^®;

약 0.90% 내지 약 1.2% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.50% w/v 농도의 염화나트륨;

브리모니딘, 파돌미딘 및 구안파신으로 구성되는 군으로부터 선택된 약 0.025% 내지 약 0.045% w/v 농도의 α-2 아드레날린 수용체 작용제; 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.80% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.05% w/v, 바람직하게는 약 0.037% 내지 약 0.05% w/v 농도의 염화나트륨; 및

인산 완충액 및 붕산 완충액으로 구성된 군으로부터 선택되는 약 4.0 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰의 완충액.

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 1% 내지 10%, 더 바람직하게는, 약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.80% 내지 0.90% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

*약 0.025% 내지 약 0.90%, 및 더 바람직하게는 0.05% w/v 농도의 염화나트륨;

선택적으로, 약 0.1% w/v 농도의 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine); 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.80% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.05% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.007% w/v 농도의 염화 벤잘코늄; 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.80% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

0.025% 내지 약 0.05% w/v, 바람직하게는 약 0.037% 내지 약 0.05% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.005% 내지 약 0.50% w/v 농도의 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 약 0.01% 내지 약 0.3% w/w 농도의 시트르산염, 약 0.001% 내지 약 0.2% w/v 농도의 Ca2DTPA 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항산화제, 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 0.015% w/v 농도의 에틸렌디아민테트라아세트산; 및

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.35% 내지 1.45% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 5.0% 내지 약 6.0% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.80% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.025% 내지 약 0.05% w/v, 바람직하게는 약 0.037% 내지 약 0.05% w/v 농도의 염화나트륨;

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.40-1.45% w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.85% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.75% w/v 농도의 염화나트륨;

여기서 상기 조성물은 하기를 더 포함한다

약 10 밀리몰 농도의 붕산 완충액;

약 0.01% w/v 농도의 염화 벤잘코늄,

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.2% w/v 농도의 시트르산염;

여기서 조성물의 pH는 약 7.0이며,

여기서 w/v는 무게/부피를 나타낸다.

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 1.40 w/v 농도의 아세클리딘;

약 0.044% w/v 농도의 트로피카미드;

약 0.80% 내지 약 0.85% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.05% w/v 농도의 염화나트륨;

여기서 상기 조성물은 하기를 더 포함한다

약 10 밀리몰 농도의 붕산 완충액;

약 0.01% w/v 농도의 염화 벤잘코늄,

약 5.5% w/v 농도의 폴리옥실 40 스테아레이트;

약 0.01% w/v 농도의 디칼슘 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(dicalcium diethylenetriamine pentaacetic acid; "Ca2DTPA");

여기서 조성물의 pH는 약 7.0이며,

여기서 w/v는 무게/부피를 나타낸다.

또다른 구현예에서, 안과적 조성물은 하기를 포함한다:

약 0.5% w/v 농도의 아세클리딘; 및

약 0.1% w/v 농도의 폴록사머 188;

약 0.2% w/v 농도의 폴록사머 407;

약 5% w/v 농도의 폴리옥실 스테아레이트;

약 0.25% w/v 농도의 폴리옥실 35 카스터유;

약 0.80% 내지 약 0.85% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.25% w/v 농도의 염화나트륨;

약 0.02% w/v 농도의 과붕산염;

약 15 내지 약 75 mM 농도의 시트르산염 완충액;

선택적으로, 약 0.03% w/v 농도의 구안파신; 및

여기서 상기 조성물은 약 5.0 내지 약 8.0; 바람직하게는, 약 5.9 내지 약 6.2의 pH를 가지며;

여기서 w/v는 무게/부피를 나타낸다.

하기 실시예는 예시적 목적으로만 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1-47 내지 67세 개체의 시력에 대한 아세클리딘의 효과

표 1은 아세클리딘을 포함하는 조성물의 안과적 투여 전 및 후 노안 개체의 근거 초점 능력에 미치는 효과를 나타낸다. 각 조성물은 제시된 농도의 아세클리딘 및 5.5% w/v HPβCD, 0.75% w/v CMC, 0.25% w/v NaCl 및 0.01% w/v BAK를 포함하였다. 추가적으로 개체 4 및 5에 투여된 조성물은 0.125% w/v 트로피카미드를 포함하였다. 아세클리딘은 거울상이기 때문에, 임상적 효과는 다른 비율에 의해 변할 수 있다. 본 연구를 위해 거의 정확히 50:50 비율의 입체이성질체를 측정하였으며 편광분석(polarimetry)에 의해 최선으로 판단되었다.

표 1. 노안 환자의 시력에 대한 아세클리딘의 효과.

표 1에 나타낸 바와 같이 조성물의 투여 전 모든 개체는 왼쪽 및 오른쪽 눈 모두에서(눈으로부터 15 인치 거리의 물체) 완전한 근거리 시력(20.20)보다 낮은 시력을 가지며 대부분의 개체는 완전한 원거리 시력보다 낮은 시력을 갖는다. 조성물의 투여 후 모든 개체는 7 내지 12 시간 지속되는 근거리 시력의 개선을 경험하였다. 놀랍게도, 대다수의 개체는 또한 동일한 기간 동안 이들의 원거리 시력의 개선을 경험하였다. 더욱 놀랍게도 근점의 개선은 일반적으로 편안한 독서에 요구되는 16보다 매우 가까웠으며, 어떠한 경우에는 약 8.5, 더욱 일반적으로 30 또는 그 미만으로 나타난다. 트로피카미드, 안근마비제의 첨가는, 시력 교정에 대하여 부가적 또는 해로운 효과는 없었다.

실시예 2

표 2: 아세클리딘 및 트로피카미드의 농도의 효과.

약어: (C)는 교정 시력을 나타내고, (m)은 분을 나타내고, (hr)은 시를 나타내고, mm는 밀리미터를 나타내고, BD는 기초 원거리 시력을 나타내고; BN은 기초 근거리 시력을 나타내고, BP는 기초 동공 크기를 나타내고, OD는 오른쪽 눈을 나타내고; OS는 왼쪽 눈을 나타내며 OU는 양쪽 눈을 나타낸다.

모든 백분율은 w/v이다. "pt"는 인쇄물의 크기를 반영하며, 4는 20/20 시력에 상응하고 3은 20/15 시력에 상응한다.

"시간(time)"은 효과의 지속 시간을 의미한다.

표 2에 나타낸 바와 같이, 적어도 1.1% w/v 농도의 아세클리딘은 점안 1시간 후 동공의 크기를 1.63 mm로 줄일 수 있었으며 이는 적어도 10 시간 동안 근거리 및 원거리 시력이 교정된 결과를 가져온다. 아세클리딘의 농도를 0.75% w/v (제제 #3)로 낮추는 것은 1시간 후 동공 축소 효과를 2.0-2.5 mm로 감소시켰으며 시력 교정은 6.5 시간만 지속되었다. 0.03% w/v 브리모니딘의 첨가는 눈의 충혈(브리모니딘 없이 4 중 4, 나타내지 않음)을 점안 후 30분 이내 4 중 1.5로 감소시켰으며 전체 시간 동안 교정된 시력이 유지되었다. 비이온성 계면활성제를 HPβCD (제제 #2-6)로 전환하는 것은 눈의 충혈을 더욱 감소시켰다. 아세클리딘의 농도를 0.75% w/v (제제 #3)로 감소시키는 것은 눈의 충혈을 더욱 감소시키나 상기에 언급한 바와 같이 또한 화학식의 시력 교정 지속시간을 감소시켰다.

눈썹 통증 및 눈의 따끔거림은 제제 #1-3에서 가벼운 메스꺼움(nausea), 배탈(upset stomach) 및 피로(fatigue) 느낌과 연관이 있는, 고통의 4 단계 중 2정도로 뚜렷하게 나타났다. 놀랍게도, 안근마비제, 트로피카미드의 첨가는, 눈썹 통증 및 따끔거림을 4 중 0.5 및 4 중 0으로 각각 감소시켰으며 60분 후 눈썹 통증을 소멸시켰다(제제 #4). 또한, 아세클리딘의 농도를 1.1% w/v로 증가시킨 것은 제제 #1-2에서 눈의 충혈을 증가시키지 않고 교정된 시력의 길어진 지속 시간을 회복시켰다. 그러나, 제제 #4를 재점안함에 따라 10 시간의 마지막에 눈에 띄는 눈썹 통증이 발생하였다. 증가된 트로피카미드 농도를 갖는 제제 #5 (OD) 및 (OS), 및 이어지는 제제 #4의 점안은 제제 #4의 재-점안에서 경험한 바와 같이 눈썹 통증을 완화시켰다. 3번째 점안시, 제제 #5의 효과의 지속 기간의 끝에, 제제 #5의 재-점안은 다시 상당한 눈썹 통증을 유발하였다. 다시 한번, 제제 #6에서, 트로피카미드의 농도의 증가는 눈썹 통증을 극복할 수 있었다. 추가적으로 뜻밖에, 트로피카미드는 안근마비제임에도 불구하고, 동공 축소 또는 시력 교정 효과를 나타내지 않았다. 놀랍게도, 트로피카미드의 첨가는 최적의 동공 크기 수축의 지속 기간을 연장시키는 결과를 가져왔다.

동공 축소에 대한 브리모니딘의 효과를 판단하기 위하여, 제제 #7을 투여하였다. 제제 #7의 투여는 제제 #5의 투여에 비하여 1.70 mm로 약간의 동공 축소 감소와 함께 동일한 거리 및 근거리 시력 개선의 결과를 가져왔다. 2-3+ 결막성 주입(conjunctival injection)이 관찰되었다.

모든 기초 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력을 기반으로 하였다. 근거리 시력은 점안 1.5시간 후 수평선에 대해 8인치 떨어진 개체에 의해 관찰되었다. 마르코 자동굴절검사기(Marco Autorefractor)와 함께 적외선 카메라와 중첩된 동공 검정자(superimposed pupil calibration scale)가 모든 동공 크기 측정에 사용되었다. 이미지를 선택하면 이는 정확한 검정이 가능하도록 화면에 남아있었다.

실시예 3

표 3: 아세클리딘, 브리모니딘, 구안파신, 파돌미딘, 트로피카미드 및 첨가제의 농도의 효과.

*1% = 2,500 cps

모든 백분율은 w/v이다. 코막힘(코막힘), 따끔거림 초기, 따끔거림 3 분, 충혈 초기, 충혈 15분, 미백(whitening), 고통 및 전체의 점수는 4 이내이다.

"pt"는 인쇄물의 크기를 반영하며, 4는 20/20 시력에 상응하고 3은 20/15 시력에 상응한다.

기초 시력은 거리에 대하여 양쪽 눈에서 20.20; 근거리에서 육안의 오른쪽 눈은 20.70; 근거리(최선은 @16")에서 왼쪽 눈은 20.80이었다.

D/C는 참을 수 없는 따끔거림으로 인한 눈 세척 후 중단을 나타낸다.

1.55% w/v 농도의 아세클리딘은 점안 30분 후 동공의 크기를 약 1.63 mm로 줄일 수 있었고, 이는 표 3에 나타낸 바와 같이, 적어도 6 시간 동안 20.20 또는 그 이상의 교정된 근거리 및 원거리 시력을 나타내었으며, 약 7.5 시간 동안 지속되는 눈에 띄는 효과를 나타내었다. 아세클리딘의 농도를 1.25% w/v로 감소시키는 것은(나타내지 않음) 근거리 시력을 약 20.25 - 20.30로 개선시키는데 유용한 결과를 나타내었으나, 더 높은 용량 범위에서 알칼리 pH가 더 빠른 시작, 더 긴 지속 시간, 및 더 큰 효과를 나타내는 것만큼 효과적이지는 않았다. 0.037% w/v 브리모니딘의 첨가는 눈의 충혈(브리모니딘 없이 4 중 4, 나타내지 않음)을 점안 15분 후 기초 상태로 감소시켰으며, 이는 시력이 교정된 약 전체 시간 동안 유지되었다. 글리세린 0.10% w/v의 첨가는 따끔거림을 눈에 띄게 감소시켰다. 그러나 폴록사머 188 0.05% w/v 및 폴리옥실 40 스테아레이트 0.05% w/v를 대신 첨가한 경우 초기 따끔거림을 더 감소시켰으나 더욱 점성이었다. 6.5의 pH에서 글리세린 0.1% w/v, 폴록사머 188 0.1% w/v의 조합은 시작시 지속 시간, 편안함 및 효율성이 눈에 띄게 감소되었다. AB11T는 글리세린, 폴록사머 188, 또는 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하지 않으며, 이는 점안 후 바로 상당한 따끔거림 및 눈을 세정하며 실험을 중단하는 결과를 가져왔다. AB12T에서 브리모니딘을 구안파신 0.037% w/v으로 교체한 결과 장기적인 충혈 감소 및 어느 정도의 미백을 수반하며 초기 충혈을 최소화하고, 최적의 효과를 위하여 약간 더 높은 아세클리딘 농도를 요구하지만 전체적으로 최고의 미용적 효과를 제공하는 것으로 나타났다.

모든 기초 시력 데이터는 원거리 콘택트 렌즈로 교정된 시력을 기반으로 하였다. 근거리 시력은 AB4T 및 AB6T 점안 30분 후 수평선에 대해 8 내지 10인치 떨어진 개체에 의해 관찰하였다.

AB4T 및 AB6T는 단안(monocularly) 및 양안으로 모두 반복하였다. 한쪽 눈만을 치료하였을 때와 비교하여 양쪽 눈을 치료하였을 때 깊이 지각, 3 pt(20.15)의 근점 시력,및 근점 거리(8", 20.20)의 상당한 개선이 관찰되었다. 한쪽 눈의 치료는 치료된 눈만을 테스트하는 경우와 비교하여 양쪽 눈을 떴을 때 시력이 나빠지는 결과를 가져왔다.

실시예 4

표 4: 아세클리딘, 브리모니딘, 트로피카미드, 및 첨가제의 농도의 효과.

표 4에 나타낸 바와 같이, 브리모니딘을 0.42% w/v로 증가시킨 제제 #8-9는 0.5로 충혈을 감소시킨 반면, 0.75% w/v CMC는 물과 유사하였다. 뜻밖에, 제제 #10-11에서 CMC를 0.75% w/v에서 0.80% w/v 내지 0.87% w/v의 범위로 증가시키고 NaCl를 0.25% w/v에서 0.75% w/v로 증가시킨 것은 두꺼움을 유지하며 7 시간에서 10-12 시간으로 증가된 체류 시간 및 비루관(nasolacrimal duct)으로 배출되는 감소된 약물의 양의 결과를 가져왔다. 비강으로의 감소된 약물 전달은 코막힘을 감소시키는 결과를 가져왔다.

제제 #13-18에서 아세클리딘의 양을 1.61%에서 1.53% w/v로 감소시키는 것은 동공 크기 범위가 1.8 내지 2.0 mm가 되는 결과를 가져왔다. 동공 제한의 결과로서 감광은 감소된 아세클리딘의 양과 함께 1.5에서 0.5로 선형적으로 감소하였다. 특히, 1.8 내지 2.0 mm 동공은 1.5 내지 1.7 mm 동공보다 41% 많은 빛을 생성하였다. 놀랍게도, 1.8 내지 2.0 mm 동공은 1.75 D로 근거리 깊이가 증가하였다. 이는 단지 1.5-1.7 mm 범위에서 유리한 2.00 D로부터 0.25 D 손실된 것에 불과하다. 따라서, 1.80 내지 2.0 mm 범위는 60세 미만의 사람에서 증가된 근거리 시력의 충분한 이점을 허락하며 41% 많은 빛을 생성한다; 반면, 60세 및 그 이상의 사람은 여전히 총 컴퓨터 이점 및 일부 증가된 근거리 이점을 경험한다.

0.042% w/v(제제 #8-#11)에서 0.044% w/v(제제 #13-#18)로 트로피카미드 농도의 증가는 무시할만한 양의 통증이 감소되는 결과를 가져왔다. 통증의 양은 또한 사람의 연령과 상관관계가 있을 수 있다. 45세 미만의 사람들에 있어서, 0.046% 내지 0.060% w/v 범위로의 트로피카미드 농도의 증가는 바람직할 수 있다.

또한, 표 4는 제제 #13 및 #17에서 0.25% w/v에서 0.50 내지 0.75% w/v 범위로의 NaCl의 증가가 충혈 감소제 브리모니딘의 첨가 없이도 단지 1.0의 수용가능한 충혈 수치를 가져온다는 예상하지 못한 결과를 나타내었다.

제제 #15, #16 및 #17 각각은 하기의 이점을 결합하여 5개의 최선의 평가를 가져온다: (1) 제제 #8 - #12에 나타낸 근거리 시력 이점에 유의미한 영향을 미치지 않고 생성되는 빛의 양을 개선시키기는 감소된 아세클리딘 농도; (2) 브리모니딘의 부재시에도 충혈을 더욱 감소시키는 증가된 NaCl의 농도; 및 (3) 눈에 체류하는 시간을 연장시키는 증가된 CMC 농도.

제제 #19는 제제 #15- #17에 높은 반응성을 보이며 1.53% w/v 아세클리딘으로 눈에 띄는 감광을 얻는 소수의 사람에 있어 훌륭한 대안이다. 제제 #20은 제제 #19에 대해 낮은 반응성을 보이는 소수의 사람에 있어 훌륭한 대안이다. 마지막으로, 제제 #21은 제제 #20에 낮은 반응성을 보이며 좋지 않은 동공 반응을 얻는 소수의 사람에 있어 훌륭한 대안이다.

실시예 5

표 5. 폴리옥실 40 스테아레이트, HPβCD 및 폴록사머 407의 효과의 비교.

임상적 프로토콜

충분히 원거리 교정된 20명의 노안 환자는 상기 제제(#22 - #23) 중 하나가 주어졌다. 모든 환자는 점안 전 및 후 Zeiss Visante^®(Visante는 Carl Zeiss Meditec AG의 등록된 상표이다) 빛 간섭 단층촬영(optical adherence tomography), 축방향 길이(axial length) 및 대비 시력 테스트(contrast acuity testing)(즉 Colenbrander-Michelson 10% Lum 표적)의 원거리 및 근거리 시력 측정을 받았으며, 그 결과는 하기와 같다:

1) 모든 환자는 1.5 내지 2.20 mm로 동공이 축소되었다;

2) 어느 환자도 모양체 통증, 모양체 경련, 또는 유도된 조절을 경험하지 않았다;

3) 모든 환자는 14"에서 20/30+ 또는 더 나은 시력을 나타내었고 높은 대비 근거리 시력 결과에 만족하였으며 화끈거림이나 통증의 유의미한 불평은 없었다;

4) 효과의 지속 시간은 모든 경우에 6-8시간 동안 지속되었다;

5) 양안 시력은 모든 환자에서 단안 테스트상의 근거리 시력에서 1-1.5 추가되었다;

6) 마지막 10명의 환자는 20"(즉 컴퓨터 거리, 핸드폰 거리)에서 테스트하였으며 모두 20/25 또는 더 나은 근거리 시력을 나타내었다;

7) 적절한 원시의(대략. +2.25 스피어) 교정되지 않은 노안의 환자는 20/30 범위에서 원거리 및 근거리 시력을 20/25 또는 더 나은 수치로 개선시킨 원거리 시력에서 매우 만족하였으며; 및

8) 교정되지 않은 원거리 시력은 종종 작은 굴절이상을 일상적으로 교정하지 않기로 선택한 환자들에서 개선되었다.

표 5에 나타낸 바와 같이, 폴리옥실 40 스테아레이트의 사용은 최소한의 양의 시력의 흐림 및 충혈을 갖는 가장 편안한 아세클리딘 제제를 제공한다. 제제 #22의 그것과 유사한 결과를 달성하기 위하여, 제제 #23은 10-15% 더 높은 농도의 비이온성 계면활성제를 필요로 하며 제제 #24는 15-20% 더 높은 농도의 비이온성 계면활성제를 필요로 한다. HPβCD는 시간에 따른 색 변화를 유도하였으며, 이는 산화를 나타낼 수 있다. 캡티솔^®은 유사한 결과로 대체되었다.

실시예 6 바람직한 구현예에서 아세클리딘 농도의 조절.

바람직한 구현예:

*아세클리딘 1.35% - 1.55% w/v;

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;

NaCl 0.037% w/v;

CMC 0.80% w/v;

EDTA 0.015% w/v;

BAK 0.007% w/v;

인산 또는 붕산 완충액 5 mM; 및

pH 7.0.

1.35% w/v의 아세클리딘에서

1) 점안시 따끔거림 0.25 / 4.0 (약 2-5초 지속);

2) 10분일때 유도된 충혈: 1.0 내지 1.5 / 4.0;

3) 30분일때 유도된 충혈: 0.0 내지 0.25 / 4.0;

4) 편안함: 매우 높음.

5) 습윤: 매우 높음, 눈은 단일 점안 후 대부분의 24 시간 동안 개선된 습윤 감각을 유지.

6) 초점 심도 원거리: 매우 좋음.

7) 초점 심도 근거리: 매우 좋음.

몇몇 개체에서 상기 제제를 테스트하는 경우 아세클리딘의 농도에 의존하여 임상적 효과를 나타내는 소폭의 범위를 발견하였으며, 여기서 1.35% - 1.55% w/v 아세클리딘이 바람직하나, 1.35% w/v 및 1.45% w/v가 대부분의 개체에서 바람직한 이점을 부여한다.

또한, 하기와 같이 점안할 때 1.35% w/v 아세클리딘의 임상적 효과가 개선될 수 있음을 발견하였다:

1) 기초 효과: 각 눈에 1 방울.

2) 향상된 효과: 각 눈에 2 방울.

3) 더 큰 효과: 상기 2) 후 상기 1) 반복.

4) 최대 효과: 상기 2) 후 상기 2) 반복.

실시예 7 콘텍트 렌즈 착용을 연장하는 바람직한 구현예의 사용.

바람직한 구현예:

아세클리딘 1.45% w/v;

폴리옥실 40 스테아레이트 5.5% w/v;

NaCl 0.037% w/v;

CMC 0.80% w/v;

EDTA 0.015% w/v;

BAK 0.007% w/v;

인산 또는 붕산 완충액 5 mM;

pH 7.0

기초로서, 렌즈(Air Optix^®; Air Optix는 Novartis AG의 등록된 상표이다)를 일반적으로 낮에만 착용하는 개체를 밤새 렌즈를 착용하고 자는 개체로 확장하였다. 매일 아침, 개체의 시력이 흐려지고 콘텍트 렌즈는 밤새 형성한 필름 및 침전물(deposits)을 제거 및 청소할 필요가 있었다. 마이클슨(Michelson) 대비 시력 차트상의 원거리에서 발생하는 평균 시력: 20.60; 근거리에서 평균 시력: 20.80.

그 후, 7일 연속으로 상기 제제를 단일 용량으로 매일 7 am 내지 10 am 사이에 점안하였다. 개체는 매일 하루 동안 Air Optix^® 렌즈를 착용하고 밤새 렌즈를 착용하고 잤다. 매일 아침 원거리에서 개체의 시력: 20.20+; 근거리에서 육안의 시력 20.40 (개체가 렌즈를 밤새 착용하지 않고 일어나자마자 렌즈를 착용했을 때 개체의 기초 노안과 일치).

실시예 8

표 6. 폴리옥실 40 스테아레이트 및 캡티솔^®의 효과의 비교.

표 6에 나타낸 바와 같이, 폴리옥실 40 스테아레이트를 계면활성제로서 사용할 때 EDTA의 배제는 감소된 충혈 및 폴리옥실 40 스테아레이트 조성물(제제 #25 및 #26) 중 전체적으로 최선의 평가를 가져온다. 코카미도프로필 베타인("CAPB")의 첨가는 또한 충혈을 감소시키나 상당한 통증을 유발한다(제제 #31). 폴리옥실 40 스테아레이트를 캡티솔^®로 대체 및 만니톨의 첨가는 폴리옥실 40 스테아레이트에 CAPB를 첨가한 것과 충혈 감소에 있어 유사한 결과를 나타내나 부수적인 통증 없이 아세클리딘 조성물 중 전체적으로 가장 높은 평가를 가져온다(제제 #32). 몇 주 후 캡티솔^®을 포함하는 제제는 오렌지 색상을 가지며, 이는 산화를 나타낼 수 있다.

실시예 9 바람직한 구현예의 사용

테스트된 조성물:

약 0.5% w/v 농도의 아세클리딘; 및

약 0.1% w/v의 폴록사머 188;

약 0.2% w/v의 폴록사머 407;

약 5% w/v의 폴리옥실 스테아레이트;

약 0.25% w/v의 폴리옥실 35 카스터유;

약 0.80% 내지 약 0.85% w/v 농도의 카복시메틸 셀루로오스;

약 0.25% w/v 농도의 염화나트륨;

선택적으로, 약 0.01% w/v 농도의 BAK;

약 0.02% 농도의 시트르산염 완충액;

약 0.03% w/v 농도의 구안파신을 포함 및 불포함하고; 및

여기서 상기 조성물은 약 5.0 내지 약 8.0; 및 바람직하게는, 약 5.9 내지 약 6.2의 pH를 가지며;

여기서 w/v는 무게/부피를 나타낸다

전술한 바와 같이, 조성물을 61세 개체에 투여하였으며 1시간 후 재점안하였다. 이는 1.6 mm의 동공 크기, 20.20 + 판독(reading) 시력, 및 20.20 + 원거리 시력의 결과를 가져왔다. 모양체 경련 또는 원거리 시력의 손실은 없었다. 구안파신 없이 약 20분 동안 4 중 약 2+ /의 일시적인 충혈이 관찰되었으나, 반면 구안파신이 있는 경우 4 중 약 0.5+ /의 일시적인 충혈이 5분 미만으로 지속되었다; 그렇지 않으면 임상적 결과는 동일했다. BAK의 존재 또는 부존재는 임상적 효과가 없었으며, 선택적 보존제를 제공하는데 사용되었다.

Claims

1.25 % 내지 1.85 % w/v 아세클리딘;
0.62% 내지 1.25% w/v 셀룰로오스 유도체;
0.025% 내지 4% w/v 긴장성 조절제; 및
1 % 내지 10% w/v 비이온성 계면활성제를 포함하며,
여기서 w/v는 조성물의 총부피에 대한 무게를 나타내는 것이고,
상기 셀룰로오스 유도체는 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 4000, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 2906, 카복시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되며,
상기 긴장성 조절제는 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린으로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 비이온성 계면활성제는 폴록사머 103, 폴록사머 123, 및 폴록사머 124, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, γ-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, 글루코실-β-시클로덱스트린, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유 60, 폴리옥시에틸렌 200, 폴리옥시프로필렌 글리콜 70, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유, 폴리옥실 스테아레이트, 노녹시놀(nonoxynol), 옥티페놀 에톡실레이트(octyphenol ethoxylates), 노닐 페놀 에톡실레이트(nonyl phenol ethoxylates), 카프리올(capryols), 라우로글리콜(lauroglycol), PEG, 글리세릴 라우레이트(glyceryl laurate), 라우릴 글루코시드(lauryl glucoside), 데실 글루코시드(decyl glucoside), 세틸 알코올 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 노안 치료용 안과적 조성물.

제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인, 안과적 조성물.

제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 안과적 조성물.

제1항에 있어서, 보존제를 더 포함하는 것인, 안과적 조성물.

제1항에 있어서, 상기 긴장성 조절제는 만니톨인, 안과적 조성물.

제4항에 있어서, 상기 보존제는 염화 벤잘코늄, 염화부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 질산페닐수은, 과붕산염 및 벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 안과적 조성물.

제6항에 있어서, 상기 보존제는 염화 벤잘코늄인, 안과적 조성물.

제1항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이고, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이며, 상기 긴장성 조절제는 만니톨인 것인, 안과적 조성물.