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KR102508303B1 - 순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도 - Google Patents

순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도 Download PDF

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KR102508303B1
KR102508303B1 KR1020207002500A KR20207002500A KR102508303B1 KR 102508303 B1 KR102508303 B1 KR 102508303B1 KR 1020207002500 A KR1020207002500 A KR 1020207002500A KR 20207002500 A KR20207002500 A KR 20207002500A KR 102508303 B1 KR102508303 B1 KR 102508303B1
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dementia
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methoxy
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라마크리쉬나 니로기
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수벤 라이프 사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 특히 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 신규 용도에 관한 것으로, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 또는 수면 장애와 같은 행동 변화의 치료를 위한 것이다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 상기 화합물의 용도를 제공한다.

Description

순수한 5-HT6 수용체 길항제의 신규 용도
본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 특히 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 신규 용도에 관한 것으로, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애, 및 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애와 같은 치매에서의 행동 변화의 치료를 위한 것이다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 상기 화합물의 용도를 제공한다.
폐경기 동안 여성의 인지 기능 저하가 발생한다. 여성의 약 3분의 2가 폐경기 동안 건망증을 호소한다. 경험적 증거에 따르면 폐경 전 및 폐경 후 여성은 폐경기에 이르는 시간보다 마지막 기간이 지난 후 1년 동안 기억력과 인지력 검사에서 악화된 것으로 나타났다. 폐경기 전후 여성은 자연적으로 또는 난소 절제술에 의해 이 상태에 도달하는데, 인지 기능은 만성적인 호르몬 고갈 상태로 인해 현저히 감소한다. 폐경기 이후 여성의 치매는 다양한 요소, 즉, 언어적, 에피소드적, 시공간 내비게이션과 함께 주의력 결핍과 일상 생활의 활동에 영향을 미치는 실행 기능에 영향을 미쳐, 삶의 질 (QOL)에 부정적인 영향을 미친다. 기억력 감소는 일반적으로 마지막 생리 기간 후 12개월 이내에 가장 두드러진다. 대부분의 여성들에게, 정상적인 노화로 예상되는 것 이외의 다른 패턴으로 폐경기 후에 인지 기능이 악화되지는 않을 것이다. 폐경기 이후에는 여성의 인지 기능이 폐경기 이전의 상태로 되돌아 갈 가능성은 없지만 시간이 지남에 따라 증상에 적응하고 증상이 줄어들 수 있다.
호르몬 대체 요법 (HRT)은 폐경기 이후 여성에서 불가피한 비정상적인 생리학적 변화와 장애에 대한 1차 치료 전략으로 간주되었다. 그러나 최근 폐경기 여성에 대해 수행되는 가장 큰 연구(WHIMS-Women's Health Initiative Memory Study)는 자궁, 난소암 및 유방암, 폐색전증, 심장병 및 뇌졸중의 위험 증가가 동반하는 HRT의 부정적인 영향을 결론내렸다 (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). 콜린에스터라제 억제제 중 일부가 임상시험 되었지만, 이 집단에서 대안적이고 효과적인 치료법은 현재까지 승인되지 않았다. 일반적으로 여성은, 폐경이행기를 겪는 50세의 나이를 고려하면, 만성 호르몬 고갈 상태, 즉, 폐경기 상태에서 일생의 3분의 1을 소비한다.
뇌 아세틸콜린 수치를 증가시킴으로써 작용하는 콜린에스테라제 억제제인 도네페질 (Donepezil)은 폐경 관련 기억 및 인지 상실 증상을 치료하는데 위약보다 효과적이지 않았다 (Gender Medicine, 2007, 4, 352-358). 따라서, QOL을 개선하기 위해, 노인 여성 인구의 폐경으로 인한 치매 치료에 대하여 충족되지 않은 요구 (unmet need)가 있다.
세로토닌-6 (5-HT6) 수용체 길항제는 또한 뇌 아세틸콜린 수치를 증가시킴으로써 작용한다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 폐경기의 동물 모델에서 기억력 부족을 역전시켰다. 따라서, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 폐경기 관련 기억 및 인지 상실의 치료를 위한 잠재적 약물 후보일 수 있다.
노인성 치매는 뇌 세포의 퇴화에 의해 야기되는 질병이며 인지 능력의 감소를 특징으로 한다. 여기에는 집중하고 정보를 기억하며 상황을 적절히 판단하는 인간의 능력이 포함될 수 있다. 노쇠 (senility)는 노화와 관련된 신체와 정신의 악화이다. 노령의 징후는 이들의 출현 시기가 다양하다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 노인성 동물 모델에서 기억력을 향상시켰다.
혈관성 치매는 다양한 뇌 혈관 질환으로 인한 인지 기능 장애 증후군이며 알츠하이머 질환에 이어 두 번째로 흔한 치매 유형이다 (Lancet. 2015; 386 (10004):1698-706). 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 혈관성 치매의 동물 모델에서 기억력을 향상시켰다.
초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition), 수면 장애는 치매 환자의 일반적인 행동 변화이다. 이러한 행동 변화는 치매 환자와 간병인에게 큰 고통을 안겨준다. 따라서, 치매에서의 행동 변화의 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아있다. 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 놀랍게도 공격성 수준을 감소시키므로, 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애와 같은 치매에서의 행동 변화에 대한 잠재적 치료일 수 있다.
암은 비정상적인 세포의 통제되지 않은 성장과 전이 (dissemination)을 특징으로 하는 질병 그룹으로, 심혈관 질환에 이어 세계적으로 사망의 두 번째 주요 원인이다. 발달된 치료 전략으로 전 세계적으로 암 생존율이 향상됨에 따라, 전 세계 암 생존자에서 QOL을 개선하기 위한 "암 생존자권"으로 연구 초점이 전환되었다. 악성 종양 또는 암에 걸린 많은 환자들에게 화학 요법은 질병 관리를 위한 최상의 선택권을 제공한다. 암 요법에서 수술 및 방사선 절차를 선택하기 전에도, 화학 요법은 암의 부담을 줄이고 더 나아가 상기 절차를 통해 보다 유익한 결과를 얻을 수 있는 귀중한 수단이다. 화학 요법은 많은 유형의 암을 치료하는 효과적인 방법이지만 부작용도 있다. 화학 요법에 의한 세포 사멸의 비특이적 특성으로 인해, 뉴런 세포는 예외가 아니며, 이는 "케모브레인 (chemobrain)"의 신경 생물학 및 관련된 인지 결손의 근간이 된다. 화학 요법으로 치료받은 환자는 뇌 구조와 기능이 변경될 위험이 높다. 임상 연구에 따르면 화학 요법을 받은 암 환자의 최대 70 %가 인지 장애를 경험한다 (Clin Cancer Res 18(7):1954-1965). 일반적으로 "케모브레인 (chemobrain)"이라고 하는 이 인지 장애는 작업 기억, 주의력, 처리 속도, 집중 및 실행 기능에 영향을 줄 수 있다. "케모브레인 (chemobrain)"으로 관찰된 결핍은 마지막 화학 요법을 받고나서부터 최대 10 년까지 지속된다. 현재까지 전 세계 암 생존자 집단에 대한 치료적 개입이 존재하지 않거나 승인되지 않았다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 화학 요법과 관련된 기억력 부족 동물 모델에서 기억력을 향상시켰다.
현재 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애, 및 초조 또는 공격성과 같은 치매에서의 행동 변화 치료용으로 승인된 약물은 없다. 이러한 인지 및 행동 변화는 인지 장애로 고통받는 환자 및 간병인에게 큰 고통을 안겨준다. 따라서, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 불안 또는 공격성과 같은 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 대한 의학적 요구가 여전히 충족되지 않고 있다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 다양한 동물 모델에서의 기억 결핍을 현저하게 역전시켜, 이는 폐경기 관련 기억 및 인지 손실, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화의 치료의 잠재적 약물 후보가 될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 목적은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법을 제공하는 것이다.
첫 번째 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법으로 인한 인지 장애 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 구체적으로 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애와 같은 치매에서의 행동 변화 치료를 위한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "5-HT6 수용체 길항제"는 5-HT6 수용체에 친화성을 가지며, 5-HT6 수용체에서 작용제의 기능 / 결합을 차단하거나 억제하는 리간드 또는 약물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "순수한 5-HT6 수용체 길항제"는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A 및 5-HT7와 같이 밀접하게 관련된 세로토닌 아형에 비해 매우 높은 선택성 (>250 배)을 갖는 5-HT6 수용체 길항제를 지칭한다.
순수한 5-HT6 수용체 길항제의 예는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 확인된 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "폐경으로 인한 치매"는 폐경기 전 또는 폐경기 후 또는 난소가 절제된 여성 인구에서의 인지 감소, 기억력 상실, 건망증 또는 기억력 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "노인성 치매"는 고령 인구에서 발생하는 자연 노화로 인한 치매를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈관성 치매"는 심혈관 질환 및 심혈관 병리학적 변화의 결과로서 허혈성, 허혈성 저산소증 또는 출혈성 뇌 병변으로 인한 기억의 급성 손실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화학 요법-유도 인지 장애"는 케모브레인 (chemobrain)을 지칭하며, 화학 요법의 부작용으로서 발생하는 인지 변화를 의미한다. 이러한 변화는 기억과 사고 과정의 일시적인 변화일 수 있다. 화학 요법-유도 인지 장애는 일반적으로 집중, 사고 및 멀티 태스킹의 어려움, 기억력 감소, 주의 집중 시간 단축 및/또는 무질서 태도 중 하나 이상의 증상을 수반한다. 화학 요법으로 인한 인지 장애는 다양한 화학 요법으로 인해 발생할 수 있다.
용어 "치매에서의 행동 변화"는 치매로 인한 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 및/또는 수면 장애를 지칭한다. 또한 치매 환자의 신체적 또는 언어적 행동을 지칭하며, 이는 다른 사람들을 다치게 하거나 접근하지 못하게 하는 효과가 있고, 구타, 발로 차기, 물기 및 비명과 같은 공격적인 행동을 포함한다. 치매에서의 행동 변화에는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 루이체 치매 (lewy body dementia, LBD), 혈관성 치매 및 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia, FTD)에서의 행동 변화가 포함된다. 바람직하게는, 치매에서의 행동 변화는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 알츠하이머 병에서의 수면 장애, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조, 파킨슨 병에서의 수면 장애 및 파킨슨 병에서의 불안으로부터 선택된다.
용어 "치료적 유효량"는 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하며, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물의 염을 지칭하고 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 적절한 유기 또는 무기산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 디메실레이트, 디히드로클로리드 염, 옥살레이트 염, 숙시네이트, 타르트레이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 디히드로클로리드 및 디메실레이트 염이다. 더욱 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 디메실레이트 염이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유 동물을 지칭한다. 용어 포유 동물은 마우스, 랫트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말 및 인간과 같은 동물을 포함한다. 보다 바람직하게는 상기 환자는 인간이다.
본원에 사용된 화합물 SUVN-502는 하기 화학 구조를 갖는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이고;
Figure 112020008315711-pct00001
화합물 SUVN-502 및 그 제조는 각각 US7875605 및 US9540321에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (a) 임상 증상의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는 (b) 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 모든 질병 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사용을 위한 화합물"은 (1) 화합물의 사용, (2) 화합물의 사용 방법, (3) 치료에 사용, (4) 치료 / 치료하기 위한 약학적 조성물 / 의약의 제조에 사용 또는 (5) 유효량의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 / 치료 / 예방 / 감소 / 억제 방법 중 하나 이상을 포함한다.
구체예
본 발명은 제한 없이 본원에 기재된 모든 실시예를 포함하나, 본 발명의 바람직한 양상 및 요소는 하기 구체예의 형태로 본 명세서에서 논의된다.
일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도 인지 장애 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition) 또는 수면 장애로부터 선택되는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조, 치매에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐경으로 인한 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관성 치매 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도 인지 장애 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애에서 선택되는 치매에서의 행동 변화 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조, 치매에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안 치료 방법에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 있어서, 순수한 5-HT6 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료를 위한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료를 위한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 순수한 5-HT6 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 길항제는 화합물 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성 치료, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료를 위한, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 순수한 5-HT6 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 순수한 5-HT6 길항제는 화합물 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 노인성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 화학 요법-유도 인지 장애 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 초조, 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 및/또는 수면 장애로부터 선택된 치매에서의 행동 변화 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일 구체예에서, 본 발명은 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 또는 치매에서의 불안 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 또는 파킨슨 병에서의 불안 치료용 의약의 제조에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 폐경으로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학 요법-유도 인지 장애 및 치매에서의 행동 변화로 인한 치매 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 거품 방지제, 감미제, 방향제, 항산화제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산화제 등이다. 부형제는 미세 결정 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스, 전호화 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르 산 또는 수소화된 식물성 오일, 아라비아 검, 마그네시아, 글루코오스, 지방, 왁스, 천연 또는 경화 오일, 물, 생리적 소듐 클로리드 용액 또는 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤과 같은 알코올, 글루코오스 용액 또는 만니톨 용액 등과 같은 설탕 용액 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 활성 화합물은 환제, 정제, 코팅정, 캡슐제, 산제, 과립제, 펠릿, 패치, 임플란트, 필름, 액제, 반고형제, 겔, 에어로졸, 에멀젼, 엘릭실제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업계에 주지되어 있다.
또 다른 일 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 및 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학적 조성물(들)에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg 또는 약 7 mg 내지 약 150 mg 범위 또는 더 넓은 범위의 1 mg 내지 500 mg 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
도 1은 난소가 절제된 쥐에서 물체 인식 검사를 사용하여 인지 강화 특성에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 난소가 절제된 쥐에서 물체 인식 검사를 사용하여 인지 강화 특성에 미치는 도네페질의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 모리스 수중 미로 검사 (Morris water maze task)에서 정상 노화와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 4는 CD1 마우스에서 공격적인 수준에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 5는 양쪽 총경동맥 결찰 랫트와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 DOX-유도 화학 요법으로 인한 인지 장애와 관련된 기억력 부족에 미치는 SUVN-502의 효과를 도시한 것이다.
하기 주어진 실시예는 단지 예시의 방식으로 제공되므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
약어:
5-HT1A : 5-히드록시트립타민 1A 수용체
5-HT1B : 5-히드록시트립타민 1B 수용체
5-HT1D : 5-히드록시트립타민 1D 수용체
5-HT2A : 5-히드록시트립타민 2A 수용체
5-HT2C : 5-히드록시트립타민 2C 수용체
5-HT4 : 5-히드록시트립타민 4 수용체
5-HT5A : 5-히드록시트립타민 5A 수용체
5-HT6 : 5-히드록시트립타민 6 수용체
5-HT7 : 5-히드록시트립타민 7 수용체
ANOVA : 분산 분석 (Analysis of variance)
BCCL : 양쪽 총경동맥 결찰 (Bilateral common carotid artery ligation)
cAMP : 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (Cyclic adenosine monophosphate)
CD1 : 분화 클러스터 1 (Cluster of differentiation 1)
EC50 : 반수 최대 유효 농도 (Half maximal effective concentration)
EDTA : 에틸렌디아민테트라아세트 산 (Ethylenediaminetetraacetic acid)
GPCR : G-단백질 결합 수용체 (G-Protein Coupled Receptor)
HCl : 염산
h : 시간
i.p. : 복강 내
i.v. : 정맥 내
i.m : 근육 내
Kb : 결합 상수
Ki : 억제 상수
mg : 밀리그램
MgCl2 : 염화 마그네슘
min : 분
mM : 밀리몰
nmol/L : 리터당 나노몰
nM : 나노몰
p.o. : 경구
s.c. : 피하
S.E.M. : 평균의 표준 오차
μM : 마이크로몰
실시예 1:
5-HT 6 수용체에서 K b 값의 결정:
재조합 인간 5-HT6 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석에 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 기반 접근법을 제공한다. 이 특이적 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포 내 cAMP의 수준이 측정된다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자를 보유한다.
상기 세포를 10 % 소 태아 혈청 (FBS)을 포함하는 Hams F12 배지에서 96 웰 투명 하부 백색 플레이트에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제를 첨가하기 전에, 세포를 밤새 혈청없이 (serum starved) 두었다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지 중 10 μM의 세로토닌과 함께 세포에 첨가하였다. CO2 배양기에서 37 ℃에서 4 시간 동안 배양을 계속하였다. 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 식염수로 세척하였다. 세포를 용해시키고 루시퍼라제 활성을 루미노미터 (Luminometer)에서 측정하였다. 그래프패드 (Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 루미네선스 유닛 (Luminescence units)을 화합물 농도에 대해 플롯팅 하였다. 화합물의 EC50 값은 루시퍼라제 활성을 50 % 감소시키는데 필요한 농도로 정의되었다. Kb 값은 분석에 사용된 작용제의 농도 및 이의 EC50 값을 동일한 소프트웨어로 공급함으로써 계산되었다.
참조: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 and British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
결과:
SUVN-502는 검출 가능한 작용제 활성이 없는 인간 재조합 5-HT6 수용체에 대한 CRE-Luc 기반 리포터 유전자 분석에서 길항 활성을 나타낸다. SUVN-502의 Kb 값은 4.2 ± 0.9nM이다.
실시예 2:
5-HT 6 수용체에서 K i 값의 결정:
화합물은 하기 절차에 따라 MDS pharma services 및 Novascreen에서 시험되었다.
재료 및 방법:
수용체 공급원: Hela 세포에서 발현된 인간 재조합
방사성 리간드: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[1.5 nM]
비-특이적 리간드: 5 μM 세로토닌 (5-HT)
기준 화합물: 메티오테핀 메실레이트 (Methiothepin mesylate)
양성 대조군: 메티오테핀 메실레이트
배양 조건: 37 ℃에서 60 분 동안 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA를 포함하는 50 mMTris-HCl (pH 7.4)에서 반응을 수행하였다. 유리 섬유 필터상으로의 빠른 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 시험 화합물(들)과 클로닝된 세로토닌 5-HT6 결합 부위와의 상호 작용을 확인하기 위해 필터에 포획된 방사능을 확인하고 대조군 값과 비교하였다.
참조: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
결과:
SUVN-502는 인간 재조합 5-HT6 수용체에 대해 인-비트로 (in-vitro) 방사성 리간드 결합 기술에 의해 시험될 때 5-HT6 수용체에 선택적으로 결합한다. SUVN-502의 Ki 값은 2.04nM이다.
실시예 3:
5-HT 2A 수용체에서 K i 값의 결정:
하기 절차에 따라 화합물을 시험하였다.
재료 및 방법:
수용체 공급원: 재조합 포유 동물 세포
방사성 리간드: [3H]-케탄세린 (Ketanserine) (47.3 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.75 nM]
비-특이적 리간드: 0.1 mM 1-나프틸피페라진 (1-NP)
기준 화합물: 1-나프틸피페라진 (1-NP)
양성 대조군: 1-나프틸피페라진 (1-NP)
배양 조건: 반응은 37 ℃에서 1 시간 동안 67 mM Tris-HCl (pH 7.4)에서 수행되었다. 유리 섬유 필터상으로의 빠른 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 시험 화합물과 클로닝된 세로토닌 5-HT2A 결합 부위와의 상호 작용을 확인하기 위해 필터에 포획된 방사능을 확인하고 대조군 값과 비교하였다.
참조: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31 - 49
결과:
SUVN-502는 인간 재조합 5-HT2A 수용체에 대해 인 비트로 방사성 리간드 결합 기술에 의해 시험될 때 5-HT2A 수용체에 약하게 결합한다. SUVN-502의 Ki 값은 2514 ± 377 nM이다.
실시예 4:
물체 인식 검사 (폐경으로 인한 치매에 대한 인 비보 (In vivo) 모델)
양쪽 난소 절제술은 7-8 주령의 암컷 랫트에서 수행되었다. 간단히, 동물을 150 mg/kg, i.p.으로 Avertin (2,2,2-tri 브로모 에탄올)을 사용하여 마취시키고, 수술대 위에 눕혔다. 흉곽 아래의 등쪽 부위와 정중선의 양쪽으로 1cm 측면에 정중선 절개가 이루어졌으며, 난소를 지탱하는 아디포즈 지방 (adipose fat)을 찾기 위해 근막에 작은 절개를 했다. 지방 조직을 천천히 잡아 당겨서, 실크 봉합사로 자궁각 결찰 후에 난소를 확인하고 절제하였다. 다른 쪽에서도, 근막을 또한 봉합사로 덮고 비슷한 절차를 반복하였다. 표면 피부층을 봉합하고, 항생제로 겐타마이신 (15 mg/kg, s.c.) 및 진통제로 멜록시캄 (1 mg/kg, i.m.)을 포비돈 요오드와 함께 마지막에 표면 피부층에 투여했다. 시간, 장소 등과 관련하여 전후 상황과 관련된 자전적 사건의 기억인 에피소드 기억 (Episodic memory)을 물체 인식 검사를 사용하여 수술 4 주 뒤에 평가하였다.
PVC 라미네이트로 제조된 검은색 원형 무대 (높이 50cm x 직경 50cm)를 사용하여 물체 인식 검사를 수행했다. 시험 기간 동안 웹 카메라 (Logitech, Webcam C930e)를 행동 관찰 무대 위에 설치하여 동물을 모니터링했다. 물체 인식 검사 1 일째에, 랫트를 각각의 원형 검은색 무대에 약 45 분 동안 적응시키고 가정용 케이지로 돌려보냈다. 2 일째에, 동물에게 2 개의 유사한 종류의 물체 (a1 및 a2)를 제공하였다. 3 일째에, 랫트에 동물에게 익숙한 물체 (a3) 및 새로운 물체 (b1)의 사본을 제공하는 선택 시험을 수행하였다. 랫트가 익숙하거나 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간이 기록되었으며 물체와 그룹 내에서 비교되었다. 소형 스톱워치 및 카운트다운 타이머를 사용하여 실험 시험 동안 누적 탐색 시간을 기록했다. 2 일 및 3 일째에 평가하기 1 시간 전에 랫트에 SUVN-502를 처리 (1, 3 및 10 mg/kg, p.o)하였다. 선택 시험에서 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간을 새로운 물체 및 익숙한 물체를 탐색하는데 소요된 시간의 합으로 나눈 값의 비율로 식별력 지수를 계산하였다.
결과:
SUVN-502는 난소가 절제된 암컷 Wistar 랫트에서 물체 기억력 부족을 용량 의존적인 방식으로 역전시켰다 (도 1 (a) 및 (b)). 그러나, 도네페질은 난소가 절제된 암컷 Wistar 랫트에서 물체 기억력 부족을 역전시키지 않았다 (도 2 (a) 및 (b)).
실시예 5:
모리스 수중 미로 검사 (노인성 치매에 대한 인 비보 모델):
수중 미로 장치는 물 (24 °C)로 채워진 검은색 퍼스펙스 (perspex) (TSE, systems, Germany)로 구성된 원형 풀 (직경 1.8m, 높이 0.6m)로 구성되었다. 상기 미로는 광각 비디오 카메라 아래에 위치시켰다. 수면에서 1cm 아래에 있는 직경 16cm의 퍼스펙스 플랫폼을 4 개의 가상 사분면 중 하나의 중앙에 위치시켰으며, 이는 모든 랫트에 대해 변함없이 유지되었다. 상기 미로는 탈출 행동을 안내하기 위해 미로 내 신호를 제공하지 않았지만, 훈련실은 탈출 학습을 돕기 위해 몇 가지 강력한 추가적인 미로 시각 신호를 제공했다. 동물을 추적하고 매개 변수를 기록하기 위해 자동 추적 시스템 (Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany)이 사용되었다. SUVN-502는 시험 1 시간 전에 각각 투여되었다 (10 mg/kg, p.o).
노화된 랫트 (약 80 주령)를 미로의 벽을 향하여 놓고 먼저 발을 물에 부드럽게 담갔다. 플랫폼을 찾기 위해 랫트를 60 초 동안 수영시켰다. 이 시간 동안 플랫폼을 발견하면, 시험을 중단하고 랫트를 미로에서 내보내기 전에 10 초 동안 플랫폼에 머물도록 하였다. 60 초의 시험 동안 플랫폼을 발견하지 않으면, 랫트를 플랫폼으로 안내하고 미로에서 내보내기 전에 10 초 동안 플랫폼에 머물도록 하였다. 랫트를 내보내기 전에 랫트를 플랫폼으로부터 꺼내어 랫트가 조사자의 손을 정면에서 볼 수 있게 하였다. 랫트를 수건으로 부드럽게 건조시켰다. 각 랫트에 대해 하루에 4 번 시험 하였다. 상기 미로는 8 개의 출발점이 있다. 첫 번째, 세 번째 및 다섯 번째 날에 동물은 1, 3, 5 및 7 번 출발점에서 출발했고. 두 번째 및 네 번째 날에는 2, 4, 6 및 7 번 출발점에서 출발했다. 랫트를 5 일 동안 획득 시험을 실시하였다. 작업의 기억 (retention of the task)를 10 일째에 평가하였고, 그 동안 각 동물은 단일 30 초 프로브 시험을 받았다. 시험 동안 풀이 플랫폼을 제거하였다. 랫트를 가정용 케이지로 돌려보내기 전에, 10 분 동안 가열 램프 아래에 두었다. 플랫폼에 도달하는 지연 시간 (s), 수영 속도 (cm/s) 및 경로 길이 (cm)를 획득 시험 동안 기록하였다. 프로브 시험 동안 목표 사분면 (획득 훈련 동안 플랫폼이 배치된 사분면)에서 소요된 퍼센트 시간 및 수영 속도 (cm/s)를 기록했다.
결과:
SUVN-502가 처리된 군의 경로 길이는 비히클 처리군과 비교할 때 3, 4 및 5 일째에 유의미하게 더 작았다 (p<0.05, p<0.01). SUVN-502가 처리된 군의 목표 지연 시간 또한 3, 4 및 5 일째에 더 적었지만, 효과는 비히클 처리군과 비교했을 때 3 일 및 5 일째에서만 통계적 유의성 (p<0.05, p<0.01)에 도달했다. 프로브 시험 동안, SUVN-502이 처리된 군은 비히클 처리군와 비교하여 목표 사분면에서 유의미하게 (p<0.05) 더 많은 시간을 소요했다 (도 3 (a), (b) 및 (c)).
실시예 6:
거주자 침입 업무 (치매로 인한 공격성에 대한 인 비보 모델):
체중 20-35g (거주자), 15-25g (침입자)인 수컷 CD1 마우스 및 난소가 절제된 암컷 마우스 (20-25g)를 사용하였다. 각각의 케이지에서 난소가 절제된 암컷 마우스와 함께 거주 마우스를 개별적으로 습관화시켰다. 습관화 동안 암컷 마우스에 β-에스트라디올을 0.2 mg/kg, s.c.으로 투여하였다. 침입자는 1 주일 동안 사회적으로 습관화시켰다.
1 일 및 2 일째에, 침입자를 10 분 동안 거주자의 가정용 케이지에 있는 거주 마우스에 노출시키고 공격 지속 시간을 기록하였다. 이 노출 시간 동안, 암컷 마우스를 케이지에서 내보냈다. 4 일째에, 공격 시간에 따라 동물을 무작위화하고 각각의 처리를 가하였다. SUVN-502 (1, 3 및 10 mg/kg, p.o.) 및 비히클을 시험 60 분 전에 거주 마우스에 투여하였다. 투여 간격 후, 거주 마우스를 10 분 동안 동일한 침입자에 노출시키고 공격 지속 시간을 기록하였다.
결과:
SUVN-502는 1, 3 및 10 mg/kg, p.o.에서 CD1 마우스의 공격 수준을 감소시켰다. (도 4).
실시예 7:
전후 상황에 따른 두려움 조절 (혈관 치매에 대한 인 비보 모델):
2-3 개월령의 수컷 Wistar 랫트가 사용되었다. 랫트는 양쪽 총경동맥 결찰 (BCCL)을 포함하는 수술 절차에 의해 혈관성 치매가 유도되었다. 간단히, 2-5 % 이소플루란 가스 마취를 사용하여 랫트를 마취시켰다. 목 부위 근처에 등쪽 절개를 하고 양쪽 총경동맥을 노출시켰다. 두 동맥을 외피와 미주 신경에서 분리하고, 4-0 실크 봉합사를 사용하여 영구적으로 결찰했다. 샴 (sham) 동물은 결찰을 제외한 수술을 받았다. 14 일의 유도 기간 후, 랫트를 두려움 훈련 시험에서 검사하였다. 1 일째에, 랫트를 행동 챔버에 놓고 1 분 동안 순응시켰다. 순응 후 랫트는 조절된 자극 (conditioned stimulus, CS) (10 초 동안 톤)에 이어 피할 수 없는 발 충격 (조절되지 않은 자극 (unconditioned stimulus, US): 1 초 동안 0.4 mA의 전기 충격)을 받았다. 각 투여 사이에 40 초 간격으로 톤과 충격을 반복하여 총 6 개의 CS-US 쌍을 전달했다. 2 일째에, 랫트에 비히클 또는 SUVN-502를 투여하였다. 투여 후 60 분의 간격 후, 동물을 충격 자극 없이 가만히 있는 시간을 점수매겼다. 충격 및 점수매김은 프리즈 프레임 소프트웨어 (Freeze frame software)에 의해 제어되었다.
결과:
SUVN-502는 3 및 10 mg/kg, p.o.에서 BCCL 랫트의 기억력을 개선시켰다. (도 5).
실시예 8:
물체 인식 작업 (화학 요법으로 인한 인지 장애에 대한 인 비보 모델):
화학 요법과 관련된 결손에서 SUVN-502의 인지-향상 특성은 인지의 동물 모델, 즉 물체 인식 작업을 사용하여 평가되었다.
수컷 Wistar 랫트 (230-280 g)를 실험 동물로 사용하였다. 각 케이지에는 4 마리의 동물이 수용되었다. 랫트를 실험실 조건에 7 일 (1-7 일) 동안 순응시켰다. 독소루비신 (DOX)을 2.5 mg/kg, i.p.로 5 일마다 한 번씩 최대 8 사이클 (8-49 일) 동안 주사함으로써 화학 요법으로 인한 인지 장애가 유도되었다. 4 사이클 후, 랫트는 또한 DOX, i.p.와 함께 1 및 10 mg/kg, p.o.로 SUVN-502가 처리되었다. 물체 인식 작업은 아크릴로 구성된 50 x 50 cm 원형 개방 필드에서 수행하였다. 실험 50 일째에, 60 분의 제제 투여 후, 동물을 45 분 동안 무대에 습관화시켰다. 51 일째에, 랫트에 2 개의 유사한 물체, 즉, 은 밀턴 플라스크 (silver Milton flasks) (a1 및 a2)를 3 분 동안 제공한 익숙화 시험 (T1) 60 분 전에, 동물에게 각각의 제제로 처리하였다. 30 분의 간격 후, 랫트는 3 분 동안 하나의 익숙한 물체 (은, a3) 및 하나의 새로운 물체(적색, b)와 함께 선택 시험 (T2)을 받았다. T1 및 T2 시험 동안, 각 물체의 탐색 시간 (코를 1cm 미만의 거리로 물체로 향하는 동안 킁킁거리며 냄새맡기, 핥기, 씹기 또는 움직이는 수염을 갖는 것으로 정의됨)을 소형 스톱워치로 별도로 기록하였다.
참조: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
결과:
SUVN-502는 인지력에 대한 긍정적인 효과를 나타내는 증가된 새로운 물체 인식을 보여 주었다; 즉 익숙한 물체에 비해 새로운 물체를 향한 탐색 시간이 유의적으로 높아졌다 (도 6).

Claims (27)

  1. 순수한 5-HT6 수용체 길항제인 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 폐경으로 인한 치매, 혈관성 치매, 및 화학 요법-유도 인지 장애로부터 선택된 치매, 또는 치매에서의 행동 변화 치료용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염, 염산염, 옥살레이트 염, 숙시네이트 및 타르트레이트 염으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 약학적으로 허용되는 염은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트가 치료가 필요한 환자에게 투여되는 것인, 폐경으로 인한 치매 치료용 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트가 치료가 필요한 환자에게 투여되는 것인, 혈관성 치매 치료용 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트가 치료가 필요한 환자에게 투여되는 것인, 화학 요법-유도 인지 장애 치료용 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 치료적 유효량의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트가 치료가 필요한 환자에게 투여되는 것인, 치매에서의 행동 변화 치료용 약학적 조성물.
  9. 청구항 1 또는 8에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 초조 (agitation), 공격성, 우울증, 불안, 정신병, 탈억제 (disinhibition), 및 수면 장애로 구성된 군에서 선택되는 것인, 치매에서의 행동 변화 치료용 약학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 치매에서의 공격성, 치매에서의 초조 및 치매에서의 불안으로 구성된 군에서 선택되는 것인, 치매에서의 행동 변화 치료용 약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 치매에서의 행동 변화는 알츠하이머 병에서의 공격성, 알츠하이머 병에서의 초조, 알츠하이머 병에서의 불안, 파킨슨 병에서의 공격성, 파킨슨 병에서의 초조 및 파킨슨 병에서의 불안으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 치매에서의 행동 변화 치료용 약학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 청구항 12에 있어서, 경구, 코, 국소, 피부 또는 비경구 경로에 의해 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  15. 청구항 12에 있어서, 하루에 1 내지 3 회, 주당 1 내지 3 회 또는 한달에 1 내지 3 회 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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