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KR102426006B1 - 감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법 - Google Patents

감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법 Download PDF

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KR102426006B1
KR102426006B1 KR1020187032535A KR20187032535A KR102426006B1 KR 102426006 B1 KR102426006 B1 KR 102426006B1 KR 1020187032535 A KR1020187032535 A KR 1020187032535A KR 20187032535 A KR20187032535 A KR 20187032535A KR 102426006 B1 KR102426006 B1 KR 102426006B1
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KR
South Korea
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라이언 닥시
나탄 스타스코
메건 마틴
Original Assignee
노반, 인크.
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Abstract

바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀) 감염의 치료를 위한 조성물, 시스템, 키트, 및 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법
관련 출원 정보
본 출원은 각각의 개시가 그 전체로 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2016년 4월 13일에 제출된, 미국 임시 특허 출원 제62/322,064호, 2016년 6월 30일자로 제출된 제62/356,891호, 및 2017년 4월 11일자로 제출된 제62/484,252호의 이익을 주장한다.
본 발명은 전반적으로, 감염, 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 치료를 위한 조성물, 시스템, 키트, 및 방법에 관한 것이다.
진균(fungi)은 사멸시키는 것이 어려울 수 있다. 따라서, 피부 및/또는 조갑(nail)의 진균 감염은 치료하기 어려울 수 있고, 재발이 일반적인 문제일 수 있다. 또한, 진균 감염은 종종 피부 및 조갑 모두를 감염시킬 수 있고, 이는 2종의 상이한 약제 및/또는 치료 방식(treatment regimen)에 대한 요구를 초래할 수 있다. 이는 환자 순응도를 낮출 수 있고, 그에 의해 긍정적인 임상 결과(positive clinial outcome)의 가능성을 낮출 수 있다.
국제공개공보 제WO2015/021382호
요약
본 발명의 제 1 양태는 개체 내에서 및/또는 개체 상에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은: 산화질소(NO)-방출 거대분자를 포함하는 조성물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점(initial time point) 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 차에, 상기 조성물의 mg 당 약 50 또는 100 nmol의 NO의 총량을 전달하여, 상기 개체 내에서 및/또는 개체 상에서 상기 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 것인 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 약 1, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50분, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8시간 차에 약 50 또는 100 내지 약 1000 nmol의 NO/mg 조성물의 NO의 총량을 전달한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 2분 내지 약 10분 또는 약 30분 내지 약 1시간의 산화질소 방출의 반감기를 갖는다.
본 발명의 추가 양태는 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 점도 증진제(viscosity increasing agent), 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 연화제(emollient), 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 보수제(humectant), 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 용매, 및 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 공용매를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 3개월 또는 그 이상(예를 들면, 6, 9, 12, 18, 또는 24 개월 또는 그 이상)의 저장 수명(shelf life)을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 25%의 양으로 존재하는 증점제, 조성물의 중량 기준 약 50% 내지 약 99%의 양으로 존재하는 물, 및 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 공용매를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 제 1 조성물(예를 들면, 히드로겔); 및 본 발명의 제 2 조성물(예를 들면, 무수(anhydrous) 겔)을 포함하는 혼합물(admixture)에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 혼합물은 필름-형성성(film-forming)일 수 있다. 상기 혼합물은 개체의 조갑 및/또는 피부에 적용될 수 있고, 및/또는 개체의 조갑 및/또는 피부로의 적용을 위해 적합하고 및/또는 구성될(suitable and/or configured) 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 혼합물은 적어도 3개월 또는 그 이상(예를 들면, 6, 9, 12, 18, 또는 24 개월 또는 그 이상)의 저장 수명을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 제 1 조성물(예를 들면, 히드로겔); 및 본 발명의 제 2 조성물(예를 들면, 무수 겔)을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 상기 제 1 조성물과 상기 제 2 조성물의 분배(dispense)시 혼합물을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 적어도 3개월 또는 그 이상(예를 들면, 6, 9, 12, 18, 또는 24 개월 또는 그 이상)의 저장 수명을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 제 1 조성물(예를 들면, 히드로겔); 및 본 발명의 제 2 조성물(예를 들면, 무수 겔)을 포함하는 포장 조성물(packaged composition)에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 포장 조성물은 적어도 3개월 또는 그 이상(예를 들면, 6, 9, 12, 18, 또는 24 개월 또는 그 이상)의 저장 수명을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 그에 의해 상기 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)을 치료 및/또는 예방하는 것인 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 개체의 조갑 및/또는 피부에 투여될 수 있고, 및/또는 개체의 조갑 및/또는 피부로의 적용을 위해 적합하고 및/또는 그를 위해 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 상기 개체의 조갑 및 피부의 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기에 적합할 수 있고, 예를 들면, 상기 조성물은 조갑 백선 및 무좀을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 디아제니움디올레이트 변형 거대분자(diazeniumdiolate modified macromolecule)를 포함하는 무수 국소 겔로부터 산화질소의 방출을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 무수 국소 겔을 본 발명의 히드로겔과 접촉시켜 혼합물을 제공하는 단계; 및 상기 혼합물을 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 혼합물은 개체의 조갑 및/또는 피부에 투여될 수 있고, 및/또는 개체의 조갑 및/또는 피부로의 적용을 위해 적합하고 및/또는 그를 위해 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 혼합물은 개체의 조갑 및 피부의 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기에 적합할 수 있고, 예를 들면, 상기 조성물은 조갑 백선 및 무좀을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 발명의 전술된 양태 및 기타 양태가 하기에서 본 명세서에 기재된 기타 구체예에 대해 보다 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 상이한 형태로 구현될 수 있고 본 명세서에 기재된 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다. 오히려, 이 구체예들은 본 개시가 철저하고 완전하게 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 본 발명의 범위를 완전하게 전달하기 위해 제공된다.
하기에서 본 발명은 보다 완전하게 기술된다. 그러나, 본 발명은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 본 명세서에 기재된 구체예로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이 구체예들은 본 개시가 철저하고 완전하게 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 본 발명의 범위를 완전하게 전달하기 위해 제공된다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정한 구체예를 기술하기 위한 목적만을 가지며, 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다. 발명의 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수 형태 "하나(a, an)" 및 "그(the)"는, 문맥상 명확하게 달리 표시되지 않으면, 복수 형태도 포함하도록 의도된다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 용어(기술 및 과학 용어 포함)는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에서 정의된 것과 같은 용어들은 본 출원 및 관련 기술의 문맥에서 그들의 의미와 일관된 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하고 본 명세서에서 명시적으로 정의되지 않은 경우, 이상화된 또는 과도하게 형식적인(formal) 방식으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서의 발명의 설명에서 사용된 용어는 특정한 구체예를 설명하기 위한 목적만을 위한 것이고 본 발명의 한정으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참조에 의해 포함된다. 용어의 상충이 있는 경우, 본 명세서가 기준이다(contolling).
또한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "및/또는(and/or)"은 관련하여 열거된 항목들의 하나 또는 그 이상의 모든 가능한 조합을 포함하고, 및 대안적으로("또는") 해석되는 경우, 조합의 부재도 포함한다.
문맥이 달리 표시하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 발명의 다양한 특징은 임의의 조합으로 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 의도된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 특징, 또는 특징의 조합이 배제되거나 또는 생략될 수 있는 것으로 고려한다. 예시하면, 명세서에 복합체가 성분 A, B, 및 C를 포함하는 것으로 기재되면, A, B, 또는 C, 또는 이들의 조합이 생략되고 포기(disclaim)될 수 있다는 것으로 구체적으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 접속구(transitional phrase) "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"(및 그의 문법적 변형물)은 기재된 물질 또는 단계, "및 청구된 발명의 기본 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들(and those that do not materially affect the basic and novel characteristic(s))"을 포함하는 것으로 해석된다. In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (emphasis in the original); 또한, MPEP § 2111.03 참조. 따라서, 본 명세서에서 사용된, 용어 "필수적으로 구성된"은 "포함하는(comprising)"과 동등한 것으로 해석되어서는 안 된다.
양 또는 농도 등과 같은 측정가능한 값을 언급할 때 본 명세서에서 사용된 용어, "약(about)"은 특정된 값, 및 특정된 값의 ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변이(variation)를 포괄하도록 의도된다. 예를 들면, X가 측정가능한 값인 경우, "약 X"는 X가 X 및 X의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 ± 0.1%도 포함하도록 의도된다. 측정가능한 값에 대해 본 명세서에 제공된 범위는 그 내부의 다른 범위 및/또는 개별적인 값을 포함할 수 있다.
개체 내에서 및/또는 개체 상에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물, 시스템, 키트, 및/또는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물, 시스템, 키트, 및/또는 방법은 개체 내에서 및/또는 개체 상에서 국소(topical) 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물, 시스템, 키트, 및/또는 방법은 조갑 백선 및/또는 무좀을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 항미생물성(antimicrobial) (예를 들면, 항바이러스성, 항박테리아성, 및/또는 항진균성)일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물, 시스템, 키트, 및/또는 방법은 개체의 피부 및/또는 조갑(nail) 내에서 및/또는 상에서 미생물 감염을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 NO-방출 화합물 (예를 들면, NO-방출 거대분자, 예를 들면, 디아제니움디올레이트화(diazeniumdilated) 메틸아미노프로필 트리메톡시실란(MAP3) 및 테트라메틸 오르토실리케이트(TMOS)로부터 제조된 공축합 실리카 입자(co-condensed silica particle))을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 조성물은 산화질소의 특정한 방출 패턴을 제공할 수 있다. 개체로의 투여 후 일정 기간(a time period)에 대해 기술된 것들을 포함한, 본 명세서에 기재된 모든 산화질소의 방출은 실시간 인 비트로 방출 테스트(in vitro release testing)를 기준으로 언급된다. 산화질소의 인 비보 방출(예를 들면, 조성물이 개체에 적용될 때의 산화질소 방출)은 조성물이 적용된 개체에 따라 변할 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소의 인 비보 방출은 특정 조성물에 따라 변할 수 있다. 그러나, 인 비트로 방출의 차이는 산화질소의 인 비트로 방출에 유사하게 반영될 것으로 사료된다. 따라서, 개체에 적용된 경우의 산화질소 방출로 구체적으로 기재되지 않으면, 본 발명의 조성물의 구체예에 대한 산화질소 방출의 기재는 산화질소의 인 비트로 방출에 대한 것일 것이다. 인 비트로 방출 테스트의 시점 O(time point zero) 또는 최초 시점(initial time point)은 개체로의 투여 시간과 상관될 수 있고, 모든 후속 실시간 시점은 투여 후 특정 시점에 해당한다. 일부 구체예에서, 조성물이 인 비트로에서 측정될 때, 조성물의 형성(예를 들면, 혼합물을 형성하기 위한 둘 이상의 조성물의 조합)이 시간상 개체로의 조성물의 투여의 균등 또는 유사물로 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소 방출은 화학발광 산화질소 분석기(chemiluminescent nitric oxide analyzer)를 이용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후(예를 들면, 조성물의 형성 및/또는 개체로의 투여 후) 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 차에 적어도 조성물의 mg 당 약 50 또는 100 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 차에 적어도 조성물의 mg 당 약 300, 400, 또는 500 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 1, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50분 차, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8시간 차에 조성물의 mg 당 약 50 또는 100 내지 약 1000 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 평균적으로, 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 1, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50분 차, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8시간 차에 조성물의 mg 당 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 nmol 또는 그 이상의 NO의 총량을 방출할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15분 차에 적어도 조성물의 mg 당 약 100, 150, 또는 200 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15분 차에 조성물의 mg 당 약 100 내지 약 500 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15분 차에 조성물의 mg 당 약 150 내지 약 400 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 평균적으로, 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 30분 차에 조성물의 mg 당 약 50 내지 약 300, 또는 약 300 내지 약 500 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 평균적으로, 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 1시간 차에 조성물의 mg 당 약 200 내지 약 600 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 평균적으로, 인 비트로 방출에 의해 측정시, 약 4시간 차에 조성물의 mg 당 약 200 내지 약 800 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 평균적으로, 인 비트로 방출에 의해 측정시, 약 8시간 차에 조성물의 mg 당 약 200 내지 약 1000 nmol의 NO의 총량을 방출할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 시간 이상 동안 적어도 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 또는 1 pmol NO/mg 조성물의 실시간 NO 농도를 유지한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은, 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후(예를 들면, 조성물의 형성 및/또는 개체로의 투여 후) 약 1분 내지 약 5분 차에 적어도 약 50 pmol NO/mg 조성물의 실시간 NO 농도를 유지한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정시, 최초 시점 후 약 1분 내지 약 5분 차에 약 50 내지 약 1500 pmol NO/mg 조성물의 실시간 NO 농도를 유지한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정되고, 8, 10, 12, 또는 24시간 차에 결정된 총 NO 방출 기준 400, 800, 1000, 또는 1500 pmol NO/mg 조성물 초과의 방출된 NO의 최대 농도(Cmax)를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정되고, 8, 10, 12, 또는 24시간 차에 결정된 총 NO 방출 기준 약 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 3000, 3500 pmol NO/mg 조성물의 방출된 NO의 Cmax를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, Cmax는 최초 시점의 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1분 또는 45초 또는 30초 내에 일어난다. 일부 구체예에서, Cmax는 최초 시점 후 약 30초 내지 약 2, 3, 4, 또는 5분 차에 일어나고, Cmax는 인 비트로 방출에 의해 측정되고, 8, 10, 12, 또는 24시간 차에 결정된 총 NO 방출 기준 적어도 약 400, 800, 1000, 또는 1500 pmol NO/mg 조성물일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정되고, 8, 10, 12, 또는 24시간 차에 결정된 총 NO 방출 기준 적어도 약 1 또는 2분의 산화질소 방출의 반감기를 갖는다. 산화질소 방출의 반감기는 일정 시간 후 조성물로부터 방출된 총 NO의 양의 절반이 방출된 시점을 결정하는 것에 의해 달성된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정되고, 8, 10, 12, 또는 24시간 차에 결정된 총 NO 방출 기준 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 2, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60분의 산화질소 방출의 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인 비트로 방출에 의해 측정되고, 8, 10, 12, 또는 24시간 차에 결정된 총 NO 방출 기준 약 2분 내지 약 10분 또는 약 30분 내지 약 1시간의 산화질소 방출의 반감기를 갖는다.
본 발명의 조성물는 국소 조성물(예를 들면, 국소 항미생물 조성물)일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 필름-형성 조성물(film-forming composition), 예를 들면, 필름-형성 겔일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체의 피부 및/또는 조갑으로의 투여 전(예를 들면, 저장 동안) 및/또는 개체의 피부 및/또는 조갑으로의 투여 동안 겔일 수 있고, 조성물은 개체의 피부 및/또는 조갑으로의 투여 동안 및/또는 개체의 피부 및/또는 조갑에 적용된 후 필름으로 전환 및/또는 변형될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 일차 제형(primary formulation)은 겔이고, 이차 제형은 필름이며, 이는 개체의 조갑 및/또는 피부와 보다 긴 접촉 시간을 제공할 수 있고, 및/또는 조성물 및/또는 API의 보다 긴 치료적 전달(therapeutic delivery)을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물에 의해 형성된 필름은 개체의 피부 및/또는 조갑으로의 API 방출을 유발할 수 있는 장벽을 형성할 수 있고, 이는 개체의 피부 및/또는 조갑으로의 조성물 및/또는 API의 보다 높은 또는 개선된 투과를 제공할 수 있다. 필름은 개체의 피부 및/또는 조갑으로의 API 방출을 유도(direct)할 수 있는 폐색층(occlusive layer)일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체의 조갑 및/또는 피부에 적용될 수 있고, 및/또는 개체의 조갑 및/또는 피부로의 적용을 위해 적합하고 및/또는 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 개체의 조갑 및 피부의 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기에 적합하고 및/또는 그를 위해 구성될 수 있고, 예를 들면, 조성물은 조갑 백선 및 무좀을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 본 발명의 시스템 및/또는 키트는 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제 1 조성물을 포함하는 제 1 부분 및/또는 상(first part and/or phase) 및 제 2 조성물을 포함하는 제 2 부분 및/또는 상을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "혼합물(admixture)"은 2종 이상의 상이한 조성물의 조합인 본 발명의 조성물을 의미한다. 본 발명의 혼합물은 2종 이상의 상이한 조성물에 상응할 수 있는 둘 이상의 부분 및/또는 상을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 2종 이상의 상이한 조성물은 조합시 혼화될(miscible) 수 있다. 일부 구체예에서, 용어 혼합물은 사용 또는 적용의 직전까지 상호 간에 실질적으로 단리된(isolated) 및/또는 분리된 상태로 유지되는 2종 이상의 상이한 조성물을 의미한다. 일부 구체예에서, 용어 혼합물은 분배, 예를 들면, 약사용 분배 제품(pharamcist dispensed product)을 이용하여 분배될 때까지 실질적으로 상호 간에 단리되고 및/또는 분리되어 유지되는 2종 이상의 상이한 조성물을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물에 존재할 수 있는 하나 이상의 조성물은 혼합물에 존재할 수 있는 하나 이상의 다른 조성물로부터 실질적으로 단리되어 및/또는 분리되어 유지될 수 있다. 용어 혼합물은 조성물 또는 제품(product)의 제조시, 예를 들면, 조성물의 생성을 위한 성분의 조합에 의해 생성되는 조성물을 의미하도록 의도되지 않는다.
혼합물을 형성하기 위한 둘 이상의 상이한 조성물, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7종 또는 그 이상의 조성물의 배합(combining)은 2종 이상의 상이한 조성물의 혼합, 블렌딩, 접촉, 또는 동일한 영역 또는 부위로의 적용, 유화, 및/또는 그 등가물에 의해 달성될 수 있다. 둘 이상의 상이한 조성물의 배합이 화학 반응을 유도하기 위해 수행될 수 있다. 본 발명의 혼합물에 존재하고 및/또는 혼합물을 형성하기 위해 사용되는 조성물은 혼합물에 존재하고 및/또는 혼합물을 형성하기 위해 사용되는 또 다른 조성물과 하나 이상의 성분의 양 또는 농도, 하나 이상의 성분의 타입(예를 들면, 화학 조성물), 및/또는 하나 이상의 성분의 존재 및/또는 부재에서 상이할 수 있다.
본 발명의 혼합물은 혼합물에 존재하는 또 다른 조성물 및/또는 성분의 특성을 조절하는(modulate) 하나 이상의 조성물을 포함할 수 있다. 조절되는 특성은 혼합물의 부재시 조성물 및/또는 성분의 특성에 비교될 수 있다. 예를 들면, 혼합물은 또 다른 조성물(예를 들면, 제 2 조성물)의 pH 및/또는 또 다른 조성물(예를 들면, 제 2 조성물) 중 활성 약제학적 성분(API)의 방출을 조절하는 하나 이상의 조성물 (예를 들면, 제 1 조성물)을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, API의 방출은 API 자체의 방출 및/또는 API로부터 하나 이상의 활성제(active agent)의 방출을 의미한다. 예를 들면, API가 산화질소-방출 API인 것인 구체예에서, API 방출에 대한 기재는 API로부터 산화질소의 방출을 의미할 수 있다. 혼합물의 pH는 제 2 조성물이 제 1 조성물과 혼합되지 않은 경우의 제 2 조성물의 pH에 비교될 수 있거나, 또는 그 반대일 수 있다(vice versa). 혼합물로부터 API의 방출은 혼합물의 부재 시 API의 방출(예를 들면, 제 2 조성물이 제 1 조성물과 혼합되지 않은 경우, 제 2 조성물로부터 개별적인 API 성분의 방출 및/또는 API의 방출)에 비교될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "조절하다(modulate)", "조절하는(modulating)", "조절(modulation)" 및 그의 문법적 변형은 값 또는 파라미터의 증가 또는 감소를 의미한다. 본 발명의 제 2 조성물의 pH 및/또는 본 발명의 제 2 조성물의 API 방출과 관련한, 조절하다 및 그의 문법적 변형은 본 발명의 제 1 조성물의 부재 시 제 2 조성물의 pH 및/또는 제 2 조성물 중 API의 방출 대비 증가 또는 감소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "증가하다(increase, increases)", "증가된(increased)", "증가하는(increasing)" 및 유사한 용어는 값 또는 파라미터의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상의 상승을 의미하고, pH 및/또는 API의 방출과 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 제 1 조성물의 부재시 pH 및/또는 방출 대비 상승을 의미한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "감소하다(reduce, reduces)", "감소된(reduced)", "감소(reduction)" 및 유사한 용어는 값 또는 파라미터의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 그 이상의 감소를 의미하고, pH 및/또는 API의 방출과 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 제 1 조성물의 부재시 pH 및/또는 방출 대비 감소를 의미한다.
일부 구체예에서, 혼합물은 2종 이상의 조성물(즉, 제 1 조성물 및 제 2 조성물)을 포함할 수 있다. 제 1 조성물은 제 2 조성물의 pH 및/또는 제 2 조성물에 존재하는 API의 방출을 조절하거나 또는 그 반대일 수 있다. 2개의 조성물을 포함하는 혼합물이 예시의 목적으로 본 명세서에 기재되나, 혼합물은 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7개, 또는 그 이상이나, 그에 한정되지 않는, 2종보다 많은 상이한 조성물을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 혼합물에 존재하는 하나 또는 그 이상의 조성물이 혼합물 중 또 다른 조성물의 특성을 조절할 수 있다. 조절되는 특성은 동일한 특성 또는 상이한 특성일 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물 중 2종 또는 그 이상의 상이한 조성물이 함께 혼합물 중 또 다른 조성물의 특성을 조절할 수 있다.
본 발명의 혼합물은 제 1 조성물 중 하나 이상의 성분을 제 2 조성물 중 하나 이상의 성분에 직접 및/또는 간접적으로 노출시키는 것에 의해 형성될 수 있다. 예를 들면, 혼합물은 개체로의 국소 적용 전, 또는 그 동안, 및/또는 그 후 제 1 조성물을 제 2 조성물과 혼합 및/또는 배합하는 것에 의해 형성될 수 있다. 혼합물은 2종 이상의 상이한 조성물로부터 제조될 수 있으나, 단일상(single phase)을 포함할 수 있다. 혼합물을 형성하기 위한 제 1 조성물과 제 2 조성물의 직접적 노출의 추가적 예는 개체 상에 제 2 조성물의 하나 또는 그 이상의 층을 적용하고, 그 후, 개체 상에 제 1 조성물의 하나 이상의 층을 적용하거나 또는 그 반대에 의해 일어날 수 있다. 간접적 노출은 개체 상에 제 2 조성물을 적용하고, 그 후, 헝겊, 붕대, 거즈, 등과 같은, 그러나, 그에 한정되지 않는 기질(substrate)을 통해 제 1 조성물을 적용하여 또는 그 반대에 의해 혼합물을 형성하는 것에 의해 일어날 수 있다.
본 발명의 혼합물은 혼합물에 존재하는 API에 대한 특정한 방출 패턴을 제공할 수 있다. API 방출 패턴은 일정한 시간(a period of time) 동안 방출된 API의 양 또는 농도 및/또는 일정한 시간 동안 혼합물로부터 API의 방출율(release rate)을 비교하는 것에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물에 존재하는 2종 이상의 상이한 조성물은 특정한 API 방출 패턴을 제공하도록 선택된다. API 방출 패턴은 특정한 감염, 손상, 질환, 질병, 또는 치료 적응증을 위해 적합할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물 및/또는 2개의 조성물은 혼합물에 존재하는 API의 특정한 방출 패턴을 제공할 수 있고 및/또는 그를 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물 및/또는 2개의 조성물은 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀) 감염의 치료 및/또는 예방을 제공할 수 있고 및/또는 그를 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에서, 혼합물에 존재하는 2종 이상의 상이한 조성물은 상기 혼합물에 약 11 미만의 pH, 예를 들면, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 그 미만이나 그에 한정되지 않는 pH를 제공하도록 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물에 존재하는 2종 이상의 상이한 조성물은 약 3 보다 높은 pH, 예를 들면, 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 그 이상이나 그에 한정되지 않는 pH를 제공하도록 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 혼합물의 pH는 약 pH 3 내지 약 pH 11일 수 있고, 예를 들면, 약 pH 4 내지 약 pH 9, 약 pH 7 내지 약 pH 9, 약 pH 4 내지 약 pH 8, pH 7 내지 약 pH 10, 약 pH 4 내지 약 pH 10, 또는 약 pH 5 내지 약 pH 7이나 그에 한정되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물에 존재하는 조성물 중 하나 이상은 혼합물의 pH를 특정한 pH 범위 내에 유지할 수 있다. 혼합물의 pH는 시간의 경과에 따라 변할 수 있고, 이는 시간의 경과에 따라 혼합물로부터 API의 방출율이 변하게 할 수 있다. 시간의 경과에 따라 pH가 변화하는 혼합물의 경우, 혼합물의 pH는 조합 후 약 30분 내에, 일부 구체예에서, 조합 후 약 10분 내에, 및 일부 구체예에서, 2분 내에 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물의 pH는 조합 후 약 5분, 30분, 1시간, 및/또는 24시간에 측정될 수 있다.
본 발명의 조성물 (예를 들면, 혼합물)은 조성물로부터 API의 즉시 방출 및/또는 조성물로부터 API의 지속 방출(sustained release)을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 즉시 방출은 혼합 후 4시간 내에 API의 50% 또는 그 이상의 방출을 의미하고, 지속 방출은 혼합 후 4시간 내에 API의 50% 또는 그 미만의 방출을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물은 혼합물의 pH를 특정 pH 범위에 유지시키는 것에 의해, 혼합물의 부재 시 조성물 중 API의 방출 및/또는 효능(potency) 대비, 혼합물 중 하나 이상의 조성물에 존재하는 API의 효능 및/또는 방출된 API의 양을 증가시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물(예를 들면, 혼합물)의 pH는 pH 9 미만으로 유지된다.
조성물에 존재하는 API는 조성물로부터 일정 기간(period of time) 동안 실질적으로 지속적으로 방출될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "실질적으로 지속적으로(substantially continuously)" 및 그의 문법적 변형은 평균적으로 API의 방출이 개체에 전반적인 유익한 효과를 부여하는, 기간 전체 또는 그 일부 동안 조성물로부터의 API의 방출을 의미한다. 따라서, API가 방출되지 않는 하나 이상의 짧은, 간헐적 및/또는 규칙적 기간이 있을 수 있으나, 개체에 대한 API의 전반적인 유익한 효과는 유지된다. 일부 구체예에서, 조성물은 일정 기간에 걸쳐 실질적으로 지속적인 API 방출 패턴을 제공할 수 있고 일정 기간에 걸쳐 API의 치료 유효량(therapeutically effective amount)을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 방출되는 API의 양 및/또는 API 방출율(release rate)은 일정 기간에 걸쳐 변할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 API에 대해 2종 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5종 또는 그 이상)의 방출율을 포함할 수 있다.
조성물은 일정 시간 동안 실질적으로 일정한 API 방출 패턴을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "실질적으로 일정한(substantially constant)"은 일정 기간 동안 평균적으로, 약 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 그 미만으로 변화하는 측정가능한 값, 예를 들면, API의 값 또는 API 방출율을 의미한다. 일부 구체예에서, API 방출율은 일정 시간 동안 실질적으로 일정할 수 있고, 또 다른 연속 또는 비연속 기간 동안 변하거나, 또는 그 반대일 수 있다(vice versa).
일부 구체예에서, 조성물은 신속 방출 부분(rapid release portion) 및 실질적으로 일정한 방출 부분(substantially constant release portion)을 갖는 API 방출 패턴을 제공할 수 있다. 신속 방출 부분은 투여(즉, t=0)부터 투여 후 2시간까지, 또는 그 내부의 범위, 예를 들면, 약 0 내지 투여 후 약 1시간 또는 약 0 내지 투여 후 약 30분까지 방출되는 API의 양을 포함할 수 있다. 실질적으로 일정한 방출 부분은 신속 방출 부분 직후부터 API의 최종 양이 방출될 때까지 방출되는 API의 양을 포함할 수 있다. API는 임의의 기간 동안 본 발명의 조성물로부터 방출될 수 있다. 일부 구체예에서, API는 적어도 약 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 그 이상, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값 동안 조성물로부터 방출될 수 있다. 조성물로부터 방출된 API는 주어진 기간 동안, 전반적으로 개체에게 유익한 효과를 제공하고 및/또는 API의 치료 유효량을 제공하는 양으로 방출될 수 있다.
일부 구체예에서, 실질적으로 일정한 방출 부분 대비 신속 방출 부분 동안 보다 많은 양 또는 농도의 API가 방출될 수 있거나 또는 그 반대일 수 있다. 일부 구체예에서, 신속 방출 부분 동안 조성물로부터 방출되는 API의 양은 실질적으로 일정한 방출 부분 동안 방출되는 API의 양의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 그 이상, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값일 수 있다. 다른 구체예에서, 실질적으로 일정한 방출 부분 동안 조성물로부터 방출되는 API의 양은 신속 방출 부분 동안 방출되는 API의 양의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 그 이상, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값일 수 있다.
일부 구체예에서, API의 적어도 50% 또는 그 이상(예를 들면, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 이상)이 본 발명의 조성물로부터 약 2 시간 미만, 1.75 시간, 1.5 시간, 1.25 시간, 1 시간, 45분, 또는 30분, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값 내에 방출될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물로부터 방출되는 API의 Cmax는 약 2 시간 미만, 1.75 시간, 1.5 시간, 1.25 시간, 1 시간, 45분, 또는 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 5분, 또는, 2분, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값 내에 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물이 적용된 주어진 피부 및/또는 조갑 두께(예를 들면, 약 4 mm 또는 그 미만의 두께)를 투과하기에 충분한 농도 또는 양으로 API를 투여 및/또는 전달할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체의 조갑을 통해 개별적인 조갑상(nail bed)에 API를 투여 및/또는 전달할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 개별적인 진균에 대한 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)를 달성하는 양으로 API를 방출 및/또는 전달할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개별적인 진균, 예를 들면, T. rubrum에 대해, 주어진 기간 동안 3 로그 미생물 사멸(microbial kill)을 제공하는 농도로 API를 방출 및/또는 전달할 수 있다. 일부 구체예에서, 3 로그 미생물 사멸은 120분 (즉, MBC120), 3시간 이상, 예를 들면, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 시간 또는 그 이상에 일어날 수 있다. 　
일부 구체예에서, 혼합물이 형성되고 및/또는 개체의 피부에 적용될 때, 혼합물의 pH가 약 11 미만, 추가적인 구체예에서, 약 10 미만, 또 다른 구체예에서, 약 9 미만, 및 또 다른 구체예에서, 약 5 내지 약 8이 되도록, 혼합물 중 제 1 조성물은 혼합물 중 제 2 조성물의 pH를 조절할 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물 중 제 1 조성물은 혼합물의 pH를 원하는 pH 범위, 예를 들면, 약 3 내지 약 11, 약 3 내지 약 9, 약 4 내지 약 7, 또는 약 5 내지 약 8의 pH 범위이나, 이에 한정되지 않는 pH 범위에서 유지 및/또는 안정화시키도록 구성될 수 있다.
본 발명의 혼합물은 국소 투여를 위해 적합할 수 있다. 혼합물은 둘 이상의 상이한 조성물로부터 제조되거나 또는 형성될 수 있더라도, 단일 상을 포함할 수 있다. 혼합물은 완충제로 처리될 수 있다(buffered). 일부 구체예에서, 혼합물은 제 1 조성물 및 제 2 조성물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 조성물은 히드로겔일 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "히드로겔(hydrogel)"은 겔 매트릭스(gel matrix) 및 물을 포함하는 친수성 겔을 의미한다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 무수 겔일 수 있다. 조합된 경우 히드로겔과 무수 겔은 선택적으로 완충되는(buffered), 단일 상을 갖는 혼합물을 형성할 수 있다. 제 2 조성물은 산화질소-방출 활성 약제학적 성분(NO-방출 API)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조합된 경우 히드로겔과 무수 겔은 필름-형성 조성물(예를 들면, 필름-형성 겔)일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물, 시스템, 키트, 및/또는 혼합물은 본 발명의 제 1 조성물 및 본 발명의 제 2 조성물을 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나, 또는 그로 구성된다. 제 1 조성물 및 제 2 조성물은 상호 간에 조화될 수 있어(compatible) 함께 혼합되고 및/또는 조합되어 본 발명의 혼합물을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물은 증점제, 물, 공용매, 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 히드로겔 및/또는 혼합물은 보존제를 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 히드로겔 및/또는 혼합물은 기타 부형제, 예를 들면, 보수제(humectant), 점착 방지제(anti-tacking agent), 유백제(opacifier), 및/또는 산성화제(acidifying agent)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 (예를 들면, 히드로겔 및/또는 혼합물)은 킬레이팅제(chelating agent)를 포함하지 않는다.
1종 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4종, 또는 그 이상)의 증점제가 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 히드로겔 및/또는 혼합물은 2종 이상의 상이한 증점제를 포함할 수 있다. 예시적 증점제는 카르복시폴리메틸렌; 폴리아크릴산 중합체 및/또는 공중합체, 예를 들면, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트 중합체, 가교 폴리아크릴레이트 중합체, 가교 폴리아크릴산 중합체 및/또는 공중합체, 및 이들의 조합; 셀룰로오스 에테르, 예를 들면, 히드록시알킬 셀룰로오스 중합체, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 그의 염(예를 들면, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스), 및 이들의 혼합물; 메타크릴레이트; 폴리비닐피롤리돈; 가교 폴리비닐 피롤리돈; 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 알코올; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐알킬 에테르-말레산 공중합체; 카르복시 비닐 중합체; 다당류; 검, 예를 들면, 소디움 알기네이트, 카라기난, 잔탄검(xantham gum), 검 아카시아(gum acacia), 아라빅 검(arabic gum), 구아 검(guar gum), 풀루란(pullulan), 아가(agar), 키틴, 키토산, 펙틴, 카라야 검(karaya gum), 제인(zein), 호르데인(hordein), 글리아딘, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 트라가칸스(tragacantha), 및 이들의 혼합물; 단백질, 예를 들면, 콜라겐, 유청 단백질 분리물(whey protein isolate), 카세인, 유 단백질(milk protein), 대두 단백질(soy protein), 젤라틴 및 이들의 혼합물; 전분, 예를 들면, 말토덱스트린, 아밀로오스, 고 아밀로오스 전분(high amylose starch), 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분, 완두 전분(pea starch), 고구마 전분, 보리 전분, 밀 전분, 찰옥수수 전분(waxy corn starch), 변성 전분(modified starch)(예를 들면, 히드록시프로필화 고 아밀로오스 전분(hydroxypropylated high amylose starch)), 덱스트린, 레반(levan), 엘시난(elsinan), 글루텐, 및 이들의 혼합물; 벤토나이트(bentonite); 칼슘 스테아레이트; 세라토니아(ceratonia); 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide); 덱스트린; 히프로멜로오스(hypromellose); 폴리카르보필(polycarbophil); 카올린; 사포나이트(saponite); 소르비탄 에스테르; 수크로오스; 참기름; 트라가칸스; 포타슘 알기네이트; 포비돈; 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate); 인지질; 및 이들의 조합을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 증점제는 필름 형성제(예를 들면, 필름 형성 중합체)일 수 있고, 예를 들면, 암모늄 알기네이트, 키토산, 클로르페니라민 말리에이트(chlorpheniramine maleate), 코포비돈, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 락테이트, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 말레산, 말토덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸비닐 에테르/말레산 무수물), 메틸 비닐 에테르와 말레산의 공중합체 및/또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트이나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물은 메틸 비닐 에테르와 말레산의 공중합체, 예를 들면, 상품명 Gantrez™ 하에 Covington, KY의 Ashland, Inc.로부터 구입가능한 것들이나, 이에 한정되지 않는 공중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 Gantrez™ 중합체는 Gantrez™ S 중합체, 예를 들면, Gantrez™ S-97, Gantrez™ S-95, 및/또는 Gantrez™ S-97 BF를 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물은 카르복시폴리메틸렌, 가교 폴리아크릴레이트 중합체, 및/또는 가교 폴리아크릴산 공중합체, 예를 들면, 상품명 Carbopol®로, 오하이오주, 위클리프(Wickliffe)의 Lubrizol Corporation으로부터 구입가능한 것들을 포함하나, 그에 한정되지 않는 것들을 포함할 수 있다. 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 Carbopol® 중합체는 Carbopol® 974P NF 중합체, 예를 들면, 타입 A, 타입 B 및/또는 타입 C Homopolymer; Carbopol® 2020 ETD, Carbopol® Ultrez 10, 20, 21 NF 중합체; Carbopol® 971P NF 중합체; Carbopol® 980 Homopolymer Type C 중합체, Carbopol® 980 NF 중합체, Carpobol® 980P 중합체, Carbopol® ETD 2020 NF 중합체, Carbopol® 71 G NF 중합체, Carbopol® 981P NF 중합체, Carbopol® 970P NF 중합체, Carbopol® 981P NF 중합체, Carbopol® 5984P NF 중합체, Carbopol® 934P NF 중합체, Carbopol® 940P NF 중합체, Carbopol® 941P NF 중합체, Carbopol® 13242 NF 중합체, Carbopol® AA-1 USP NF 중합체, Carbopol® TR1 NF 중합체, Carbopol® TR2 NF 중합체, Lubrizol Aqua CC 중합체 및 SF-2 중합체, 및 이들의 조합을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재하는 증점제는 카르복시산 기와 같은, 그러나, 이에 한정되지 않는 산성 기(acidic group)를 포함하는 중합체일 수 있다. 중합체의 산성 기는 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에서 부분적으로 중화될(partially neutralized) 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재하는 증점제는 카르복시폴리메틸렌, 가교 폴리아크릴레이트 중합체, 및/또는 가교 폴리아크릴산 공중합체일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재하는 카르복시폴리메틸렌, 가교 폴리아크릴레이트 중합체, 및/또는 가교 폴리아크릴산 공중합체는 부분적으로 중화될 수 있다. 본 발명의 히드로겔은 카르복시폴리메틸렌, 가교 폴리아크릴레이트 중합체, 및/또는 가교 폴리아크릴산 공중합체을 포함할 수 있고, 약 3 내지 약 7, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 6, 약 3 내지 약 4, 또는 약 4 내지 약 6의 pH를 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 카르복시폴리메틸렌, 가교 폴리아크릴레이트 중합체, 및/또는 가교 폴리아크릴산 공중합체를 포함할 수 있고, 약 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 또는 7의 pH를 가질 수 있다.
단독으로, 또는 함께, 하나 이상의 증점제(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)가 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 30%의 농도, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 히드로겔의 중량 기준 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.1% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 5%, 또는 약 10% 내지 약 20%이나, 그에 한정되지 않는 농도로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 증점제가 히드로겔에, 히드로겔의 중량 기준 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20%, 20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 또는 25%의 양, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 증점제가 히드로겔에, 히드로겔의 중량 기준 5% 보다 높은 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔에 존재하는 증점제의 총량 (즉, 히드로겔에 존재하는 모든 증점제의 양의 합)은 히드로겔의 중량 기준 5% 초과 내지 최대 30%일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물은 메틸 비닐 에테르와 말레산의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 및/또는 가교 폴리아크릴산 중합체를 포함할 수 있다.
물이 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 물은 본 발명의 히드로겔 중 용매일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 50% 또는 그 이상의 양, 예를 들면, 히드로겔의 중량 기준 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 70% 내지 약 80%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 양, 또는 그 내부의 임의의 범위, 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 히드로겔의 중량 기준 70% 미만의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)의 공용매가 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 히드로겔 및/또는 혼합물은 2종 이상의 상이한 공용매를 포함할 수 있다. 예시적 공용매는 아세톤, 알코올(예를 들면, 메틸 알코올, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 및/또는 페녹시에탄올), 디메틸 이소소르비드(dimethyl isosorbide), 시클로디메티콘, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 이소프로필 팔미테이트, 부틸렌 글리콜, 피롤리돈, 디메틸 술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에테르(예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 글리콜 에테르 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 공용매는 알코올일 수 있다. 당업자가 이해할 바와 같이, 히드로겔 및/또는 혼합물 중 공용매는 히드로겔 및/또는 혼합물 중 용매와 혼화성(miscible)일 수 있다.
단독으로, 또는 함께, 하나 이상의 공용매(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)가 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 20%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 농도, 예를 들면, 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 15%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 3.5%, 또는 약 2.5% 내지 약 10%이나, 그에 한정되지 않는 농도로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 공용매가 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 또는 15%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔에 존재하는 공용매(예를 들면, 알코올)의 총량(즉, 히드로겔에 존재하는 모든 공용매의 양의 합)은 히드로겔의 중량 기준 20% 또는 그 미만일 수 있고, 및 일부 구체예에서, 히드로겔의 중량 기준 15% 또는 10% 미만일 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물 및/또는 히드로겔은 알코올을 포함한다.
본 발명의 히드로겔은 완충되지 않거나 또는 완충될 수 있다(unbuffered or buffered). 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 완충되지 않을 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 완충될 수 있다. 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 완충제는 아세트산, 아세테이트(예를 들면, 소디움 아세테이트, 등), 염산, 시트레이트(예를 들면, 소디움 시트레이트, 칼슘 시트레이트, 등), 시트로-포스페이트(citro-phosphate), 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 글리신/HCl, 염수(saline)(예를 들면, 인산염 완충 염수(PBS), Tris-완충 염수(TBS), Tris-HCl, NaCl, Tween 완충 염수(TNT), Triton X-100 (PBT) 및 이들의 혼합물), 카코딜레이트(cacodylate), 바르비탈, tris, 붕산, 붕산염(borate)(예를 들면, 소디움 보레이트(sodium boradate)), 숙신산, 숙시네이트(예를 들면, 소디움 숙시네이트), 포스페이트(예를 들면, 제1 인산칼륨, 제1 인산나트륨, 등), 탄산염(예를 들면, 탄산칼슘, 등), 중탄산염(bicarbonate)(예를 들면, 중탄산나트륨), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로, 또는 함께, 하나 이상의 완충제(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)가 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 20%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 1% 내지 약 15%이나, 이에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 완충제는 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 또는 20% 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 완충제가 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 2% 보다 높은 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔에 존재하는 완충제의 총량 (즉, 히드로겔에 존재하는 모든 완충제의 양의 합)은 히드로겔의 중량 기준 2% 초과 내지 20%일 수 있다.
일부 구체예에서, 완충제는 본 발명의 히드로겔에 제 1 조성물이 약 3 내지 약 8의 pH 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 7, 약 5 내지 약 7, 또는 약 6 내지 약 7이나, 그에 한정되지 않는 pH를 갖게 하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 완충제는 본 발명의 히드로겔에 히드로겔이 약 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 또는 8, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 pH를 갖게 하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 히드로겔의 pH는 약 3.5 내지 약 4.5이다.
일부 구체예에서, 완충제는 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 본 발명의 히드로겔 및 본 발명의 제 2 조성물 (예를 들면, 무수 겔)을 포함하는 혼합물에 대해 요구되는 pH를 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 혼합물은 제 2 조성물 및 완충제를 포함하는 히드로겔을 포함할 수 있고, 상기 완충제는 상기 혼합물에 약 3 내지 약 11의 pH, 예를 들면, 약 3 내지 약 8, 약 7 내지 약 11, 약 8 내지 약 10, 약 3 내지 약 5, 약 4 내지 약 7, 약 5 내지 약 7, 또는 약 6 내지 약 7이나, 그에 한정되지 않는 pH를 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 완충제는 본 발명의 히드로겔에 혼합물이 약 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 또는 11, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 pH를 갖게 하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 완충제는 본 발명의 히드로겔에, 본 발명의 히드로겔 및 본 발명의 제 2 조성물을 포함하는 본 발명의 혼합물의 개체의 피부로의 투여시 원하는 pH를 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물은 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)의 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 보존제는 소르브산, 벤조산, 메틸-파라벤, 프로필-파라벤, 메틸클로로이소티아졸리논(methylchloroisothiazolinone), 메톨이소티아졸리논(metholisothiazolinone), 디아졸리디닐 우레아(diazolidinyl urea), 클로로부탄올, 트리클로산(triclosan), 벤제토니움 클로라이드(benzethonium chloride), p-히드록시벤조에이트, 클로르헥시딘, 디글루코네이트(digluconate), 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드(hexadecyltrimethyl ammonium bromide), 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 붕산, 브로노폴(bronopol), 부틸파라벤, 부틸렌 칼슘 아세테이트(butylene calcium acetate), 염화칼슘, 칼슘 락테이트, 이산화탄소, 양이온성(cationic), 및 벤토나이트(bentonite), 세트리마이드(cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로옥실레놀(chloroxylenol), 시트르산 일수화물, 크레졸, 디메틸 에테르, 에틸파라벤, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아(imidurea), 이소프로필 알코올, 락트산, 모노티오글리세롤, 펜테트산(pentetic acid), 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭(phenylmercuric) 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트(phenylmercuric borate), 페닐머큐릭 니트레이트, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 메타비술피트(potassium metabisulfite), 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 프로피온산, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 프로필렌 글리콜, 소디움 아세테이트, 소디움 벤조에이트, 소디움 보레이트(sodium borate), 소디움 락테이트, 소디움 술피트(sodium sulfite), 소디움 프로피오네이트, 소디움 메타비술피트(sodium metabisulfite), 자일리톨, 이산화황, 이산화탄소, 및 이들의 조합을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
보존제는 본 발명의 히드로겔에 히드겔의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 1%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 히드로겔의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 1%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%이나, 이에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 보존제는 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물은 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)의 보습제를 포함할 수 있다. 본 발명의 히드로겔 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 보습제는 아몬드 오일, 알루미늄 스테아레이트, 카놀라유, 피마자유, 세라토니아 추출물(ceratonia extract), 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 코코넛유, 면실유, 시클로메티콘, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디메티콘, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 레시틴, 경광유(light mineral oil), 중쇄 트리글리세라이드(medium-chain triglyceride), 광유, 광유 및 라놀린 알코올, 미리스틸 알코올, 옥실도데칸올, 올레일 알코올, 페트롤라툼(petrolatum), 페트롤라툼 및 라놀린 알코올, 홍화 글리세라이드(safflower glycerides), 홍화유, 대두유, 스테아릴 알코올, 해바라기유, 트리카프릴린(tricaprylin), 트리올레인(triolein), 자일리톨, 징크 아세테이트, 시클로메티콘, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
보습제는 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 그 내부의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 히드로겔의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 8%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%이나, 이에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 보습제는 본 발명의 히드로겔에 히드로겔의 중량 기준 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물(예를 들면, 히드로겔, 제 2 조성물, 및/또는 혼합물)은 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 부형제는 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 예는 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publications; 5th ed., 2005)에서 찾을 수 있다. 부형제의 종류(class)는 보수제(humectant), pH 조절제(pH modifier), 방수제(water repelling agent), 소포제(anti-foaming agent), 계면활성제(surfactant), 가용화제(solubilizer), 유화제(emulsifying agent), 습윤제(wetting agent), 투과 증강제(penetration enhancer), 유백제(opacifier)(예를 들면, 티타늄 디옥사이드) 및/또는 항산화제를 포함할 수 있으나, 그에 한정되지 않는다.
부형제는 본 발명의 조성물에 적절한 농도로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 부형제는 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 20%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 15%, 약 0.1% 내지 약 10%, 또는 약 5% 내지 약 10%이나 이에 한정되지 않는 농도로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 부형제는 본 발명의 조성물에 조성물의 중량 기준 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 또는 20%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 25% 또는 30%의 양으로 존재하는 증점제, 히드로겔의 중량 기준 약 50% 내지 약 99%의 양으로 존재하는 물, 및 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 공용매를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 히드로겔은 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 6, 또는 약 3 내지 약 5 범위의 pH를 갖도록 완충될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔의 중량 기준 5% 초과 내지 약 25% 또는 30%의 양으로 존재하는 증점제, 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 5% 또는 10%의 양으로 존재하는 공용매, 및 히드로겔의 중량 기준 약 50% 내지 70% 미만의 양으로 존재하는 물을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 히드로겔은 2종 이상의 상이한 증점제 및/또는 2종 이상의 상이한 공용매를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 히드로겔은 히드로겔의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 완충제를 포함할 수 있다. 히드로겔은 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 20%의 양으로, 일부 구체예에서, 히드로겔의 중량 기준 2% 초과 내지 약 20%의 양으로 존재하는 완충제를 더 포함할 수 있다. 히드로겔은 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 1%의 양으로 존재하는 보존제 및/또는 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 보습제를 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 25% 또는 30%의 양으로 존재하는 증점제, 히드로겔의 중량 기준 약 50% 내지 약 70%의 양으로 존재하는 물, 히드로겔의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 완충제, 및 히드로겔의 중량 기준 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 공용매를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 히드로겔은 약 3 내지 약 5의 범위에 있는 pH를 갖도록 완충될 수 있거나, 또는 약 4의 pH를 가질 수 있다. 히드로겔은 2종 이상의 상이한 증점제를 포함할 수 있고, 히드로겔에 존재하는 증점제의 총량은 히드로겔의 중량 기준 25% 미만 또는 30% 미만일 수 있다.
당업자가 본 개시를 고려하여 인식할 바와 같이, 본 발명의 히드로겔의 특성은 본 발명의 조성물에 동일한 및/또는 유사한 특성을 부여하고 및/또는 제공할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 상기 히드로겔이 존재하는 혼합물에 항미생물(antimicrobial) 활성을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 보존제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔, 조성물, 및/또는 혼합물은 항미생물성일 수 있다.
본 발명의 조성물 및/또는 히드로겔은 약 5,000 cP (centipoise) 내지 약 25,000 cP, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 약 5,000 cP 내지 약 20,000 cP, 또는 약 7,000 cP 내지 약 15,000 cP이나 그에 한정되지 않는 점도를 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 히드로겔은 약 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500, 8,000, 8,500, 9,000, 9,500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 20,500, 21,000, 21,500, 22,000, 22,500, 23,000, 23,500, 24,000, 24,500, 또는 25,000 cP, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 점도를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제 2 조성물과 혼합 및/또는 조합을 가능하게 하는 점도를 갖는 본 발명의 히드로겔을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 히드로겔은 사람의 손에서 및/또는 개체의 피부 상에서 본 발명의 제 2 조성물과의 혼합 및/또는 조합을 위해 적합하고 및/또는 충분한 점도를 가질 수 있다. 너무 낮은 점도를 갖는 히드로겔은 혼합 및/또는 조합 전에 개체의 피부에서 흘러내릴 수 있다. 너무 높은 점도를 갖는 히드로겔은 본 발명의 제 2 조성물과 혼합하기가 어려울 수 있고 및/또는 개체의 피부 상에 혼합물을 바르고 및/또는 적용하는 것이 어려울 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물은 약 30,000 cP 내지 약 100,000 cP 범위, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 약 30,000 cP 내지 약 75,000 cP or 약 75,000 cP 내지 약 100,000 cP이나 그에 한정되지 않는 점도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물은 약 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 또는 100,000 cP 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 점도를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient) (API)을 포함할 수 있다. 적절한 API 또는 API의 조합이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. API의 예는 항미생물제(antimicrobial agent), 항여드름제(anti-acne agent), 항염증제(anti-inflammatory agent), 진통제(analgesic agent), 마취제(anesthetic agent), 항히스타민제(antihistamine agent), 방부제(antiseptic agent), 면역억제제, 지혈제(antihemorrhagic agent), 혈관 확장제(vasodilator), 상처 치료제(wound healing agent), 바이오필름 방지제(anti-biofilm agent) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적 API는 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된 국제 출원 공개 WO 2013/006608에 기재된 것을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 API를 포함하지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 산화질소(NO) 방출 API를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 1종 이상의 API를 포함할 수 있으나, 히드로겔은 NO-방출 API를 포함하지 않을 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 API를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 API를 포함하고, 본 발명의 제 2 조성물은 제 2 API (예를 들면, 감습성(moisture sensitive) API)를 포함한다. 일부 구체예에서, 히드로겔 중 API 및 제 2 조성물 중 제 2 API는 본 발명의 조성물에서 화학적으로 적합하지(chemically compatible) 않을 수 있고 및/또는 안정하지 않을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에서 함께 저장될 때, 히드로겔 중 API 및 제 2 조성물 중 제 2 API는 화학적으로 적합하지 않을 수 있고 및/또는 안정하지 않을 수 있다.
본 발명의 히드로겔은 동일하고 및/또는 상이할 수 있는 하나 이상, 예를 들면, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 조성물과 사용 및/또는 조합하기에 적합할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 하나 이상의 약제학적 조성물과 사용 및/또는 조합하기에 적합할 수 있다. 본 발명의 히드로겔은 약물 전달 시스템 및/또는 약물 방출 시스템으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔과 제 2 조성물의 접촉시, 제 2 조성물 중 API의 방출을 조절하도록 구성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 히드로겔은 본 발명의 히드로겔과 제 2 조성물의 접촉시 제 2 조성물의 pH를 조절하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 산화질소(NO) 방출 API를 포함하는 제 2 조성물의 pH 및/또는 제 2 조성물 중 NO 방출 API로부터 산화질소의 방출을 조절하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 제 1 조성물 (예를 들면, 본 발명의 히드로겔) 및 본 발명의 제 2 조성물 (예를 들면, 본 발명의 무수 조성물)과 관련하여 본 명세서에서 사용된, "접촉(contact)"은 제 1 조성물 중 하나 이상의 성분의 제 2 조성물로의 직접적 및/또는 간접적 노출을 의미한다. 제 1 조성물과 제 2 조성물의 접촉은 예를 들면, 혼합(mixing), 교반(stirring), 블렌딩(blending), 분산(dispersing), 밀링(milling), 균질화(homogenizing), 조합(combining), 동일한 영역 또는 부위로의 적용, 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 수단에 의해 달성될 수 있고, 일부 구체예에서, 선택적으로 본 발명의 혼합물을 형성할 수 있다. 예를 들면, 개체로의 국소 적용 전에, 국소 적용 동안, 및/또는 국소 적용 후에 본 발명의 혼합물을 형성하기 위해 히드로겔과 제 2 조성물을 혼합 및/또는 조합하는 것에 의해, 그러나, 이에 한정되지 않는 방식으로 히드로겔은 제 2 조성물과 직접적으로 접촉될 수 있다. 히드로겔과 제 2 조성물의 직접적 접촉은 제 2 조성물의 하나 이상의 층을 개체에 적용하고, 히드로겔의 하나 이상의 층을 개체에 적용하거나, 또는 그 반대에 의해(vice versa) 본 발명의 혼합물을 형성하는 것에 의해 일어날 수 있다. 간접적 접촉은 제 2 조성물을 개체에 적용하고, 그 후, 예를 들면, 헝겊, 붕대, 거즈, 등과 같은, 그러나, 그에 한정되지 않는 기질을 통해 개체에 히드로겔을 적용하는 것에 의해, 또는 그 반대에 의해 선택적으로 본 발명의 혼합물을 형성하는 것에 의해 일어날 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 히드로겔과 본 발명의 제 2 조성물의 접촉시, 히드로겔은 제 2 조성물에 존재하는 API, 예를 들면, NO-방출 API이나, 그에 한정되지 않는 API의 방출을 조절하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔에 존재하는 물 및/또는 양성자(proton)가 제 2 조성물에 존재하는 API, 예를 들면, NO-방출 API이나, 그에 한정되지 않는 API의 방출을 조절하기 위해 제 2 조성물과 접촉될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔과 제 2 조성물의 접촉은 제 2 조성물의 pH를 조절할 수 있어서, 그에 의해 제 2 조성물에 존재하는 API, 예를 들면, NO-방출 API이나, 그에 한정되지 않는 API의 방출을 조절할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 본 발명의 제 2 조성물에 물 및/또는 양성자를 공급하도록 구성되고, 및/또는 본 발명의 제 2 조성물의 pH를 조절하도록 구성된다.
특정 이론에 한정되기를 원치 않으면서, 본 발명의 히드로겔 및 NO-방출 API를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물로부터 산화질소의 높은 방출 및/또는 조성물로부터 산화질소의 지속적 방출을 제공할 수 있는 양성자 공여 시스템(proton donating system)을 제공할 수 있는 것으로 사료된다. 특정 이론에 한정되기를 원치 않으면서, 양성자 공여 시스템은 본 발명의 혼합물 (예를 들면, 본 발명의 히드로겔 및 본 발명의 제 2 조성물을 포함하는 조성물) 및/또는 본 발명의 히드로겔에 의해 형성될 수 있는 산일 수 있다. 본 발명의 조성물은 양성자가 NO-방출 API 중 NO-공여체로 인접(close proximity)할 수 있도록 제공하고 및/또는 가능하게 하여, 산화질소의 방출을 허용할 수 있다. 발명의 조성물은 약 1 시간 또는 그 이상, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12시간, 또는 그 이상이나, 그에 한정되지 않는 시간 동안, NO의 지속적 방출을 제공하기 위해 연장된 기간 동안 양성자가 NO-공여체에 인접하도록 제공 및/또는 허용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인 비트로에서 측정된, 적어도 약 4, 5, 또는 8시간 동안 적어도 약 0.3, 0.5, 또는 1 pmol NO/mg 조성물의 NO 방출을 제공한다.
양성자 공여 시스템은 본 발명의 히드로겔에 의해 제공될 수 있다. 예를 들면, 양성자 공여 시스템은 증점제, 물, 공용매, 완충제, 보존제, 및/또는 보습제를 포함하는 본 발명의 히드로겔에 의해 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔과 제 2 조성물이 접촉되고 및/또는 개체의 피부에 적용될 때, 제 2 조성물 및/또는 혼합물의 pH가 약 11 미만, 일부 구체예에서, 약 10 미만, 특정 구체예에서, 약 8.5 미만, 추가 구체예에서, 약 7 미만, 및 추가 구체예에서, 약 6 내지 약 8일 수 있도록, 제 2 조성물의 pH를 조절한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물의 pH는 개체의 피부에 혼합물의 적용 시 변한다. 일부 구체예에서, 개체의 피부에 혼합물의 적용시, 본 발명의 혼합물의 pH가 피부의 완충 능력(buffering capacity)에 의해 저하된다. 일부 구체예에서, 개체의 피부로 혼합물의 적용 후, 본 발명의 혼합물의 pH는 히드로겔 없이 피부에 적용된 제 2 조성물의 pH보다 낮다. 제 2 조성물 중 API의 방출 동역학(release kinetics)은 pH에 따라 변하고, 피부의 완충 능력이 조합 후 및 적용 전에 혼합물의 안정성을 높이면서 방출을 조절하기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 산화질소-방출 거대분자를 포함하는 제 2 조성물의 pH는 혼합 전에 10보다 높고, 혼합 후에 9보다 높으며, 피부로의 적용 후에 8보다 높을 수 있다. pH의 각 감소에 따라, 거대분자로부터 산화질소의 방출이 증가될 수 있다. 따라서, 피부의 완충 능력 및 pH 변화를 이용하는 것은 본 발명의 조합된 조성물에 대해 증가된 작용 시간(working time)(예를 들면, 혼합 및 적용 시간)을 가능하게 할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제 2 조성물을 포함할 수 있고, 제 2 조성물은 무수 조성물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "무수(anhydrous)"는 제조시, 제 2 조성물로의 직접적인 물의 첨가가 없다는 것을 의미한다. 그러나, 당업자는 제 2 조성물의 제조, 저장, 및/또는 사용 동안, 임의의 시점에 물이 물리적으로 및/또는 화학적으로 제 2 조성물에 의해 및/또는 제 2 조성물 중 하나 이상의 성분에 의해 흡수(즉, 제 2 조성물로의 물의 간접적 첨가)될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, 용어 "무수"는 제 2 조성물이 제 2 조성물의 중량 기준 5% 미만 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 수분 함량을 갖는다는 것을 의미한다. 제 2 조성물은 제 2 조성물의 중량 기준 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 또는 0.5% 미만, 또는 그 내부의 임의의 범위의 수분 함량을 가질 수 있다. 수분 함량(water content)은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, Karl Fischer 적정(titration)이나, 그에 한정되지 않는 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물과의 접촉시, 본 발명의 히드로겔은 제 2 조성물에 물을 첨가하고 및/또는 제 2 조성물은 본 발명의 히드로겔로부터 물을 흡수한다.
본 발명의 제 2 조성물은 점도 증진제, 연화제, 보수제, 용매, 공용매, 및/또는 API를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 무수 조성물이다.
하나 이상의 점도 증진제(예를 들면, 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)가 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물 및/또는 혼합물은 2종 이상의 상이한 점도제(viscosity agent)를 포함할 수 있다. 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 점도 증진제는 카르복시메틸셀룰로오스와 아크릴산의 공중합체, N-비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜(예를 들면, 폴리(에틸렌 글리콜)), 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 아세테이트), 셀룰로오스, 유도체화 셀룰로오스(derivatized celluloses), 히드록시프로필셀룰로오스, 알기네이트, 이들의 공중합체, 금속 스테아레이트(metallic stearate)(예를 들면, 알루미늄 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 등), 소수성 및/또는 친수성 건식 실리카(hydrophobic and/or hydrophilic fumed silica), 실리콘 엘라스토머, 실리콘 엘라스토머 블렌드, 및/또는 합성, 유화 왁스, 및 이들의 조합을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물은 상품명 Klucel® (예를 들면, Klucel® MF 약품 등급) 하의 히드록시프로필셀룰로오스와 같은, 그러나, 이에 한정되지 않는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물은 예를 들면, 상품명 Dow Corning® ST-Elastomer 10의 실리콘 엘라스토머 블렌드(silicone elastomer blend)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 실리콘 엘라스토머 블렌드를 포함할 수 있다.
점도 증진제는 본 발명의 제 2 조성물에, 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 5%와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 점도 증진제는 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 점도 증진제가 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.5% 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 점도 증진제의 총량 (즉, 제 2 조성물에 존재하는 모든 점도 증진제의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 10% 미만일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 2종 이상의 상이한 점도 증진제를 포함할 수 있다.
하나 이상의 연화제(예를 들면, 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)가 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 제공될 수 있는 예시적 연화제는 실리콘, 예를 들면, 시클로메티콘, 디메티콘, 시메티콘, C26-28 알킬 디메티콘, C26-28 알킬 메티콘, 폴리페닐시스퀴옥산(polyphenylsisquioxane), 트리메틸실록시실리케이트(trimethylsiloxysilicate) 및 시클로펜타실록산과 디메티콘/비닐트리메틸실록시실리케이트의 가교중합체(crosspolymer), 아몬드유, 알루미늄 스테아레이트, 카놀라유, 피마자유, 세라토니아 추출물, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 코코넛유, 면실유, 시클로메티콘, 디부틸 세바케이트, 디메티콘, 에틸렌 글리콜 팔미토스레아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 레시틴, 경광유, 중쇄 트리글리세라이드, 광유, 광유와 리놀린 알코올, 미리스틸 알코올, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 페트롤라툼, 페트롤라툼과 라놀린 알코올, 홍화 글리세라이드, 홍화유, 대두유, 스테아릴 알코올, 홍화유, 트리카프릴린, 트리올레인, 자일리톨, 징크 아세테이트 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재하는 연화제는 시클로메티콘일 수 있다.
연화제가 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30% 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 16% 내지 약 30%, 또는 약 20% 내지 약 30%이나, 이에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 연화제는 제 2 조성물의 중량 기준 약 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 또는 20% 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 제 2 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 연화제가 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 15%보다 많은 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 연화제의 총량(제 2 조성물에 존재하는 모든 연화제의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 15% 초과 내지 30%일 수 있다.
하나 이상의 보수제(예를 들면, 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)가 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 보수제의 예는 글리콜, 예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 글리세롤; 당 폴리올(sugar polyol), 예를 들면, 소르비톨, 자일리톨 및 말티톨; 폴리올, 예를 들면, 폴리덱스트로오스; 퀼라이아(quillaia); 우레아; 및 이들의 조합(blend)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물 및/또는 혼합물 중 보수제는 C1-C10 모노알킬렌 글리콜, 예를 들면, 헥실렌 글리콜을 포함할 수 있다.
보수제는 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30% 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 2% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 10% 내지 약 30%이나, 그에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 보수제는 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 또는 30%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 보수제가 제 2 조성물의 중량 기준 약 5% 내지 약 30%의 양으로 본 발명의 제 2 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 보수제의 총량(즉, 제 2 조성물에 존재하는 모든 보수제의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 약 5% 내지 약 30%일 수 있다.
본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물은 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 용매는 아세톤, 알코올, 예를 들면, 메틸 알코올, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 및/또는 페녹시에탄올; 디메틸 이소소르비드, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 이소프로필 팔미테이트, 부틸렌 글리콜, 피롤리돈, 디메틸 술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에테르(예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 및 이들의 조합을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물 및/또는 혼합물 중 용매는 C1-C4 알코올, 예를 에탄올 및/또는 이소프로필 알코올일 수 있다.
용매는 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 2% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 약 10% 내지 약 20%이나, 그에 한정되지 않는 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20% 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매(예를 들면, 알코올)는 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매(예를 들면, 알코올)는 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 20% 미만의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 C1-C4 알코올(예를 들면, 에탄올 및/또는 이소프로필 알코올)일 수 있고, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 C1-C4 알코올(예를 들면, 에탄올 및/또는 이소프로필 알코올)의 총량(즉, 제 2 조성물에 존재하는 C1-C4 알코올의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 20% 미만일 수 있다.
하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)의 공용매가 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재할 수 있는 예시적 공용매는 아세톤, 알코올, 예를 들면, 메틸 알코올, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 및/또는 페녹시에탄올; 디메틸 이소소르비드, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 이소프로필 팔미테이트, 부틸렌 글리콜, 피롤리돈, 디메틸 술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에테르(예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 및 이들의 조합을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물 중 공용매는 에테르, 예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물 및/또는 혼합물에 존재하는 공용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 예를 들면, 상품명 Transcutol® 하에 Saint-Priest (Lyon, France)의 Gattefossee로부터 구입가능한 것들을 포함할 수 있다.
공용매는 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 50%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 2% 내지 약 15%, 약 25% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 40%, 또는 약 20% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 공용매는 제 2 조성물의 중량 기준 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50% 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 제 2 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 공용매(예를 들면, 에테르)는 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 50%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 공용매(예를 들면, 에테르)는 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 공용매의 총량 (즉, 제 2 조성물에 존재하는 공용매의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물은 용매로서 C1-C4 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및/또는 부틸 알코올), 및 공용매로서 에테르(예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 포함할 수 있고, C1-C4 알코올은 제 2 조성물의 중량 기준 20% 미만의 양으로 제 2 조성물에 존재할 수 있고, 에테르는 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만의 양으로 제 2 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 에탄올 및/또는 이소프로필 알코올이고, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 에탄올 및/또는 이소프로필 알코올의 총량(즉, 제 2 조성물에 존재하는 에탄올 및/또는 이소프로필 알코올의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 20% 미만일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 용매와 공용매의 총량 (즉, 제 2 조성물에 존재하는 용매와 공용매의 양의 합)은 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 미만, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물에 존재하는 용매 및 공용매의 총량은 제 2 조성물의 중량 기준 약 10% 내지 약 50%, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값일 수 있고, 예를 들면, 제 2 조성물의 중량 기준 약 30% 내지 약 49%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%일 수 있으나, 그에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제 2 조성물은 API, 예를 들면, 감습성(moisture sensitive) API를 포함한다. 제 2 조성물은 감습성 API를 안정적으로 수용(store)할 수 있다. 일부 구체예에서, 감습성 API는 NO-방출 API, 예를 들면, 디아제니움디올레이트 변형 거대분자(diazeniumdilate modified macromolecule)일 수 있다. 일부 구체예에서, NO-방출 API는 NC, 더램(Durham)의 Novan사로부터의 NO-방출 디아제니움디올레이트-관능화 공축합 실리카, Nitricil™ NVN1 및/또는 Nitricil™ NVN4일 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "산화질소 방출 활성 약제학적 성분(nitric oxide releasing active pharmaceutical ingredient)" 및 "NO 방출 API(NO releasing API)"는 개체의 피부에 산화질소를 제공하나, 기체 산화질소는 아닌 화합물 또는 기타 조성물을 의미한다. 일부 구체예에서, NO 방출 API는 하기에서 "NO-방출 화합물(NO-releasing compound)"로 기재되는, 산화질소 방출 화합물을 포함한다. NO-방출 화합물은 특정 조건 하에서 산화질소를 방출할 수 있는 관능기인, 하나 이상의 NO 공여체를 포함한다. 일부 구체예에서, NO-방출 화합물의 하나 이상의 NO 공여체는, 본 발명의 조성물과 접촉시, NO를 방출한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NO-방출 화합물로부터 방출되는 NO의 양 및/또는 NO-방출 화합물로부터 방출되는 NO의 속도(rate)를 조절한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NO-방출 화합물로부터 방출되는 NO의 양 및/또는 NO-방출 화합물로부터 방출되는 NO의 속도를 증가시킨다.
적합한 NO-방출 화합물이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, NO-방출 화합물은 NO 공여체 기(NO donor group)를 포함하는 소형 분자 화합물(small molecule compound)을 포함한다. 본 명세서에서 사용된, "소형 분자 화합물(Small molecule compound)"은 500 달톤(dalton) 미만의 분자량을 갖는 화합물로 정의되고, 유기 및/또는 무기 소형 분자 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, NO-방출 화합물은 NO 공여체 기를 포함하는 거대분자를 포함한다. "거대분자(macromolecule)"는 본 명세서에서 500 달톤 또는 그 이상의 분자량을 갖는 화합물로 정의된다. 가교 또는 비-가교(non-crosslinked) 중합체, 덴드리머(dendrimer), 금속 화합물, 유기금속(organometallic) 화합물, 무기-기반(inorganic-based) 화합물, 및 기타 거대분자 스카폴드(macromolecular scaffold)를 포함한 적절한 거대분자가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 거대분자는 약 0.1 nm 내지 약 100 ㎛ 범위의 공칭 직경(nominal diameter)을 갖고, 2개 이상의 거대분자의 응집(aggregation)을 포함할 수 있고, 상기 거대분자 구조는 NO 공여체 기에 의해 더 변형된다.
일부 구체예에서, NO-방출 화합물은 NO 공여체로서 디아제니움디올레이트 관능기를 포함한다. 디아제니움디올레이트 관능기는 물로의 노출과 같은 특정한 조건 하에 산화질소를 생성할 수 있다. 또 다른 예로서, 일부 구체예에서, NO-방출 화합물은 NO 공여체로서 니트로소티올(nitrosothiol) 관능기를 포함한다. NO 공여체는 광(light)으로의 노출과 같은, 특정한 조건 하에 산화질소를 생성할 수 있다. 기타 NO 공여체 기의 예는 니트로사민, 히드록실 니트로사민, 히드록실 아민, 및 히드록시우레아를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. NO 공여체 및/또는 NO-방출 화합물의 적절한 조합이 또한 본 명세서에 기재된 제 2 조성물에서 사용될 수 있다. 추가적으로, NO 공여체는 공유 및/또는 비-공유(non-covalent) 상호작용을 통해 소형 분자 또는 거대분자 내로 또는 그 위에 결합(incorporate)될 수 있다.
NO-방출 거대분자는 그 개시가 참조에 의해 전체로 본 명세서에 포함된, 미국출원 공개 제2009/0214618호에 기재된 것들과 같은, NO-방출 입자의 형태일 수 있다. NO-방출 화합물의 기타 비-한정적 예는 미국특허 출원공개 제2006/0269620호 또는 제2010/0331968호에 기재된 NO-방출 제올라이트(zeolite); 미국특허 출원공개 제2010/0239512호 또는 제2011/0052650호에 기재된 NO-방출 금속 유기 프레임워크(metal organic framework: MOF); 발명의 명칭이 "Tunable Nitric Oxide-Releasing Macromolecules Having Multiple Nitric Oxide Donor Structures"인 국제출원 PCT/US2012/052350에 기재된 NO-방출 다중-공여체 화합물(multi-donor compound); 미국특허 출원 공개 제2009/0214618호에 기재된 NO-방출 덴드리머 또는 금속 구조체; 미국특허 출원 공개 제2011/0086234호에 기재된 산화질소 방출 코팅; 및 미국특허 출원 공개 제2010/0098733호에 기재된 화합물을 포함한다. 이 단락의 참조문헌 각각의 개시는 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 추가적으로, NO-방출 거대분자는, 그의 개시가 참조에 의해 전체로 본 명세서에 포함된, 2012년 1월 20일자로 발명의 명칭 "온도 조절 졸-겔 공축합(Temperature Controlled Sol-Gel Co-Condensation)"으로 출원된 국제출원 제PCT/US2012/022048에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
예로서, 본 발명의 일부 구체예에서, 산화질소-방출 API는 NO-탑재 습식 실리카(NO-loaded precipitated silica)를 포함할 수 있다. NO-탑재 습식 실리카는 산화질소 공여체 변형 실란 단량체로부터 공축합 실록산 네트워크(co-condensed siloxane network)의 생성에 의해 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소 공여체는 N-디아제니움디올레이트일 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소-방출 API는 디아제니움디올레이트(예를 들면, N-디아제니움디올레이트)를 포함하는 공축합 실록산 네트워크를 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나 또는 그로 구성될 수 있다.
일부 구체예에서, 산화질소 공여체는 사전-충전(pre-charging) 방법에 의해 아미노알콕시실란으로부터 형성될 수 있고, 공축합 실록산 네트워크는 산화질소 공여체 변형 공축합 실록산 네트워크를 형성하기 위해 알콕시실란과 아미노알콕시실란을 포함하는 실란 혼합물의 축합으로부터 합성될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "사전-충전 방법(pre-charging method)"은 아미노알콕시실란이 알콕시실란과의 공축합 전에 산화질소로 "사전처리(pretreated)"되거나 또는 "사전충전(precharged)"된다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 산화질소의 사전충전은 화학적 방법에 의해 달성될 수 있다. 또 다른 구체예에서, "사전-충전" 방법은 NO-공여체로 보다 밀집하여 관능화된(more densely functionalized) 재료 및 공축합 실록산 네트워크를 생성하기 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 산화질소-방출 API는 알콕시실란 및 디아제니움디올레이트(예를 들면, N-디아제니움디올레이트)에 의해 치환된 아민을 갖는 하나 이상의 아미노알콕시실란을 포함하는 실란 혼합물의 축합으로부터 합성된 공축합 실리카 네트워크를 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나, 또는 그로 구성될 수 있다.
공축합 실록산 네크워크는 균일한 크기의 실리카 입자, 다양한 크기의 실리카 입자의 집합(collection), 무정형 실리카, 건식 실리카(fumed silica), 나노결정형(nanocrystalline) 실리카, 세라믹 실리카(ceramic silica), 콜로이드 실리카(colloidal silica), 실리카 코팅, 실리카 필름, 유기 변형 실리카(organically modified silica), 메조다공성 실리카(mesoporous silica), 실리카 겔, 생체활성 유리(bioactive glass), 또는 실리카의 적합한 형태 또는 상태일 수 있다.
일부 구체예에서, 알콕시실란은 식 Si(OR)4을 갖고, 식 중 R은 알킬기인 것인 테트라알콕시실란이다. R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 테트라알콕시실란은 테트라메틸 오르토실리케이트(TMOS) 또는 테트라에틸 오르토실리케이트(TEOS)로 선택된다. 일부 구체예에서, 아미노알콕시실란은 식: R"-(NH-R')n-Si(OR)3를 갖고, 식 중에서, R은 알킬이고, R'은 알킬렌, 분지형 알킬렌, 또는 아랄킬렌이며, n은 1 또는 2이고, R"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 알킬아민으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 아미노알콕시실란은 N-(6-아미노헥실)아미노프로필트리메톡시실란(AHAP3); N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필트리메톡시실란(AEAP3); (3-트리메톡시실릴프로필)디-에틸렌트리아민(DET3); (아미노에틸아미노메틸)펜에틸트리메톡시실란(AEMP3); [3-(메틸아미노)프로필]트리메톡시실란(MAP3); N-부틸아미노-프로필트리메톡시실란(n-BAP3); t-부틸아미노-프로필트리메톡시실란(t-BAP3); N-에틸아미노이소부틸트리메톡시실란(EAiB3); N-페닐아미노-프로필트리메톡시실란(PAP3); 및 N-시클로헥실아미노프로필트리메톡시실란(cHAP3)으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 아미노알콕시실란은 식: NH[R'-Si(OR)3]2를 갖고, 식 중에서 R은 알킬이고, R'은 알킬렌이다. 일부 구체예에서, 아미노알콕시실란은 비스(3-트리에톡시실릴프로필)아민, 비스-[3-(트리메톡시실릴)프로필]아민 및 비스-[3-트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 전술된 바와 같이, 아미노알콕시실란은 NO-방출을 위해 사전충전되고, 아미노기는 디아제니움디올레이트에 의해 치환된다. 따라서, 일부 구체예에서, 아미노알콕시실란은 식: R"-N(NONO-X+)-R'-Si(OR)3을 갖고, 식 중에서, R은 알킬이고, R'은 알킬렌 또는 아랄킬렌이며, R"은 알킬 또는 알킬아민이고, X+은 Na+, K+ 및 Li+로 구성된 군으로부터 선택된 양이온이다.
실록산 네트워크의 조성(예를 들면, 아미노알콕시실란의 양 또는 화학적 조성) 및 산화질소 충전 조건(예를 들면, 용매 및 염기)은 산화질소 방출의 양 및 지속시간(duration)을 최적화하기 위해 변화될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 실리카 입자의 조성이 실리카 입자로부터 NO 방출의 반감기를 조절하기 위해 변형될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 아미노알콕시실란의 아미노기가 디아제니움디올레이트로 치환되고, 상기 아미노알콕시실란은 R"-N(NONO-X+)-R'-Si(OR)3의 식을 갖고, 식 중에서: R은 알킬이고, R'은 알킬렌 또는 아랄킬렌이며, R"은 알킬 또는 알킬아민이고, X+은 Na+ 및 K+로 구성된 군으로부터 선택된 양이온이다.
특정 구체예에서, NO-방출 API는 디아제니움디올레이트화(diazeniumdiolated) 아미노에틸아미노프로필 트리메톡시 실란(AEAP3) 및 테트라 메틸 오르토실리케이트(TMOS)를 포함하는 공축합 실리카 네트워크 및/또는 디아제니움디올레이트화 아미노에틸아미노프로필 트리메톡시 실란 (AEAP3) 및 테트라에틸 오르토실리케이트(TEOS)를 포함하는 공축합 실리카 네트워크를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, NO-방출 API는 디아제니움디올레이트화 메틸아미노프로필 트리메톡시실란 (MAP3) 및 테트라 메틸 오르토실리케이트(TEOS)를 포함하는 공축합 실리카 네트워크 및/또는 디아제니움디올레이트화 메틸아미노프로필 트리메톡시실란 (MAP3) 및 테트라에틸 오르토실리케이트(TEOS)를 포함하는 공축합 실리카 네트워크를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, NO-방출 API의 입자 크기는 약 20 nm 내지 약 20 ㎛ 또는 내부의 범위, 예를 들면, 약 100 nm 내지 약 20 ㎛ 또는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛이나, 그에 한정되지 않는 범위일 수 있다. 입자 크기는 독성 및/또는 표피(또는 약화된 진피(compromised dermis))를 통한 혈관으로의 투과를 최소화하거나 또는 방지하도록 맞춤화(tailor)될 수 있다. 특정 구체예에서, 입자 크기는 20 ㎛ 미만, 또는 그 내부의 범위의 평균 입자 크기 주위에 분포되고, 그 크기는 입자가 소포(follicle)에 진입하게 할 수 있다. 일부 구체예에서, NO-방출 API는 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 ㎛의 평균 입자 크기 주위에 분포된 입자 크기를 가질 수 있다. 추가적인 구체예에서, NO-방출 API는 10 ㎛ 미만, 또는 그 내부의 범위, 예를 들면, 약 2 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 또는 약 4 ㎛ 내지 약 8 ㎛이나, 이에 한정되지 않는 평균 입자 크기 주위로 분포된 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 입자 크기는 20 ㎛ 초과, 또는 그 내부의 범위(any range therein)의 평균 입자 크기 주위로 분포될 수 있고, 그 크기는 입자가 소포에 진입하는 것을 방지할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 평균 입자 크기 주위에 분포하는 평균 입자 크기를 갖는 입자의 혼합물이 제공될 수 있다. NO-방출 API는 미분(micronized)(예를 들면, 볼밀(ball milled) 및/또는 제트밀(jet milled))될 수 있다. 원하는 입자 크기 및/또는 미분화(micronization)를 제공하는 방법은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된, 미국특허 출원공개 제2013/0310533호에 기재된 것들을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
산화질소-방출 활성 약제학적 성분(예를 들면, 디아제니움디올레이트-관능화 공축합 실리카)은 본 발명의 조성물에 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 50%, 및/또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 약 2% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 35%, 또는 약 1% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소-방출 활성 약제학적 성분은 본 발명의 조성물에 조성물의 중량 기준 약 0.1%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소-방출 활성 약제학적 성분(예를 들면, 디아제니움디올레이트-관능화 공축합 실리카)은 본 발명의 제 2 조성물에 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 50% 및/또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물 (예를 들면, 본 발명의 제 2 조성물)은 산화질소-방출 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있고, 조성물의 중량 기준 약 0.05% 내지 약 20%의 양으로, 예를 들면, 조성물의 중량 기준 약 0.15% 내지 약 2%, 약 0.15% 내지 약 1%, 약 0.3% 내지 약 1.2%, 약 0.15% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 5%이나 그에 한정되지 않는 양으로 산화질소를 저장(store) 및/또는 방출할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NO-방출 화합물을 포함할 수 있고, 조성물의 중량 기준 약 0.15%, 0.3%, 0.6%, 0.9%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15%, 15.25%, 15.5%, 15.75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 또는 20%의 양으로 NO를 저장 및/또는 방출할 수 있다. 방출된 산화질소의 양은 실시간 인 비트로 방출 테스트(in vitro release testing)를 이용하여 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 산화질소 방출은 화학발광 산화질소 분석기(chemiluminescent nitric oxide analyzer)를 이용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NO-방출 화합물의 mg 당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, or 7 μmol의 NO를 저장 및/또는 방출할 수 있는 NO-방출 화합물을 포함할 수 있다. 방출된 산화질소의 양은 실시간 인 비트로 방출 테스트를 이용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 동일한 기간 동안 히드로겔의 부재시 조성물로부터 방출되는 NO의 양 대비 조성물(예를 들면, NO-방출 API를 포함하는 제 2 조성물)로부터 방출되는 NO의 양을 증가시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔 및 NO-방출 API를 포함하는 본 발명의 조성물로부터 방출되는 NO의 양을, 동일한 기간 동안 본 발명의 히드로겔의 부재시 조성물로부터 방출되는 NO의 양 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90, 100%, 150%, 200%, 또는 그 이상, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값만큼 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 (예를 들면, 본 발명의 히드로겔 및 NO-방출 API를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 조성물)은 동일한 기간 동안 본 발명의 히드로겔의 부재시(예를 들면, 제 2 조성물 단독) 방출되는 NO의 양보다 약 1.5 내지 약 100배 더 많은 NO, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값, 예를 들면, 약 2 내지 10배 더 많은 NO 또는 약 5 내지 약 50배 더 많은 NO를 방출할 수 있다.
본 발명의 제 2 조성물은 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 점도 증진제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 연화제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 보수제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 용매, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 공용매, 및/또는 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 감습성 API(예를 들면, NO-방출 API)를 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나, 또는 그로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 2종 이상의 상이한 점도 증진제를 포함할 수 있고, 제 2 조성물에 존재하는 점도 증진제의 총량은 제 2 조성물의 중량 기준 10% 미만일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 제 2 조성물의 중량 기준약 10% 미만의 양으로 존재하는 점도 증진제, 제 2 조성물의 중량 기준 15% 초과 내지 약 30%의 양으로 존재하는 연화제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 보수제, 제 2 조성물의 중량 기준 20% 미만의 양으로 존재하는 용매(예를 들면, C1-C4 알코올), 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만의 양으로 존재하는 공용매, 및/또는 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 감습성 API (예를 들면, NO-방출 API)를 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나, 또는 그로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물에 존재하는 용매와 공용매의 총량은 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만이다.
본 발명의 제 2 조성물은 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 존재하는 점도 증진제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 5% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 연화제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 5% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 보습제, 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 용매(예를 들면, 알코올), 제 2 조성물의 중량 기준 약 15% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 공용매, 및/또는 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 감습성 API(예를 들면, NO-방출 API)를 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나, 또는 그로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 2종 이상의 상이한 점도 증진제를 포함할 수 있고, 제 2 조성물에 존재하는 점도 증진제의 총량은 제 2 조성물의 중량 기준 5% 미만일 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 제 1 조성물(예를 들면, 히드로겔) 및 본 발명의 제 2 조성물을 포함할 수 있다. 당업자가 인식할 바와 같이, 본 발명의 조성물 중 개별적인 성분의 양 또는 농도는 상기 조성물에 존재하는 제 1 조성물 및 제 2 조성물의 양(예를 들면, 조성물에 존재하는 제 1 조성물과 제 2 조성물의 비율)에 따라 변할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 중 본 발명의 제 1 조성물 대 본 발명의 제 2 조성물의 비는 약 10:1 또는 그 미만, 예를 들면, 약 9:1 또는 그 미만, 약 8:1 또는 그 미만, 약 7:1 또는 그 미만, 약 6:1 또는 그 미만, 약 5:1 또는 그 미만, 약 4:1 또는 그 미만, 약 3:1 또는 그 미만, 약 2:1 또는 그 미만, 약 1:1 또는 그 미만, 약 0.5:1 또는 그 미만, 또는 약 0.2:1 또는 그 미만일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 비는 약 3:1일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 비는 약 1:1일 수 있다.
본 발명의 조성물 (예를 들면, 본 발명의 제 1 조성물 및 본 발명의 제 2 조성물)은 약 3 내지 약 11의 pH, 예를 들면, 약 3 내지 약 9.5 또는 약 3 내지 약 8이나, 그에 한정되지 않는 pH까지 완충될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물은 9.5 또는 그보다 높은 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 API, 예를 들면, 산화질소-방출 활성 약제학적 성분이나, 그에 한정되지 않는 API를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 산화질소-방출 활성 약제학적 성분을 포함하는 제 2 조성물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물은 무수성일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물은 제 1 조성물 및 제 2 조성물을 포함하거나, 그로 필수적으로 구성되거나, 또는 그로 구성될 수 있고, 상기 제 1 조성물은 상기 제 1 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 25%의 양으로 존재하는 증점제, 상기 제 1 조성물의 중량 기준 약 50% 내지 약 99%의 양으로 존재하는 물, 상기 제 1 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 공용매, 상기 제 1 조성물의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 완충제, 상기 제 1 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 1%의 양으로 존재하는 보존제, 및/또는 상기 제 1 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 보습제를 포함하고; 및 상기 제 2 조성물은 상기 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 점도 증진제, 상기 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 연화제, 상기 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 보수제, 상기 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 용매, 상기 제 2 조성물의 중량 기준 약 1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 공용매, 및/또는 상기 제 2 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 감습성(moisture sensitive) API (예를 들면, NO-방출 API)를 포함한다. 제 1 조성물은 히드로겔일 수 있고 및/또는 제 2 조성물은 무수 조성물일 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물은 필름-형성 조성물(예를 들면, 필름-형성 겔)일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 조성물에 존재하는 증점제의 총량은 제 1 조성물의 중량 기준 5% 초과 내지 약 25%일 수 있고, 공용매의 총량은 제 1 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 5%일 수 있으며, 물은 제 1 조성물의 중량 기준 약 50% 내지 70% 미만의 양으로 존재할 수 있고, 및/또는 완충제는 히드로겔의 중량 기준 2% 초과 내지 약 20%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 조성물에 존재하는 점도 증진제의 총량은 제 2 조성물의 중량 기준 약 10% 미만일 수 있고, 연화제는 제 2 조성물의 중량 기준 15% 초과 내지 약 30%의 양으로 존재할 수 있으며, 용매(예를 들면, C1-C4 알코올)는 제 2 조성물의 중량 기준 20% 미만의 양으로 존재할 수 있고, 및/또는 공용매는 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만의 양으로 존재할 수 있으며, 선택적으로 제 2 조성물에 존재하는 용매와 공용매의 총량은 제 2 조성물의 중량 기준 50% 미만이다. 혼합물은 약 11 미만, 예를 들면, 약 9.5 미만, 약 7 미만, 또는 약 6 미만의 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 혼합물은 미용적으로 적합할(cosmetically elegant) 수 있다.
본 발명의 혼합물은 API, 예를 들면, 입자형 API 및/또는 불용성 API이나 이에 한정되지 않는 API를 현탁시키기에 적합한 구조를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물은 API, 예를 들면, 입자형 API 및/또는 불용성 API이나 이에 한정되지 않는 API를 캡슐화할(encapsulate) 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 혼합물은 하나 이상의 점도 증진제 및/또는 증점제에 API를 캡슐화할 수 있고 및/또는 API를 캡슐화하기에 적합한 구조를 제공할 수 있다. 본 발명의 혼합물은 혼합물 중 API의 응집(agglomeration)을 방지 및/또는 감소시킬 수 있다. 특정한 이론에 한정되기를 원치 않으면서, 본 발명의 히드로겔은 API를 현탁 및/또는 캡슐화하기 위한 수단 및/또는 혼합물 중 API의 응집을 방지 및/또는 감소시키기 위한 수단을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 히드로겔은 API를 본 발명의 혼합물에 현탁 및/또는 캡슐화하기에 적합하고 및/또는 본 발명의 혼합물 중 API의 응집을 방지 및/또는 감소시키기에 적합한 구조(예를 들면, 겔 매트릭스)를 제공할 수 있다.
본 발명의 혼합물은 본 발명의 조성물의 부재 시 API 대비 껄끄럽지(gritty) 않을 수 있고 및/또는 감소된 껄끄러움(grittiness)을 가질 수 있다. 혼합물은 본 발명의 조성물의 부재 시 API 대비 끈적이지(즉, 점착성(sticky)이지) 않을 수 있고 및/또는 감소된 끈적임(tackiness)(즉, 점착성)을 가질 수 있다. 혼합물은 본 발명의 조성물의 부재 시 API 대비 감소된 및/또는 증가된 강직도(stiffness)(즉, 경도(hardness))를 갖고, 및/또는 증가된 균일성(homogeneity)을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 혼합물은 API를 포함할 수 있고, 미용적으로 적합하고, 균일한 조성물(a cosmetically elegant, homogeneous composition)일 수 있다. 특정한 이론에 한정되기를 원치 않으면서, 본 발명의 히드로겔은 미용적으로 적합하고, 균일한 조성물을 제공하기 위한 수단을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 히드로겔은 미용적으로 적합하고, 균일한 조성물을 제공하기에 적합한 구조(예를 들면, 겔 매트릭스)를 제공할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물을 위한 두 개의 별개의 부분의 제조는 개선된 조성물을 제공할 수 있다. 두 개 이상의 부분을 포함하는 본 발명의 조성물은, 하나의 부분으로 형성된 조성물로 제조되고 및/또는 본 발명의 조성물의 부재 시 동일한 API 대비, API (예를 들면, 제제화하기 어려운 API)가 하나의 부분에 제조되고, 나중에 제 2 부분과 조합되어 보다 안정한 API를 포함하는 미용적으로 적합한 조성물 및/또는 조성물을 제조할 수 있게 한다. API가 본 발명의 조성물의 부재 시 활성 대비 더 큰 활성을 가질 수 있고 및/또는 API가 본 발명의 조성물의 부재 시 저장 대비 더 긴 기간 동안 저장될 수 있게 한다는 점에서 API가 더 안정할 수 있다. 일부 구체예에서, API (예를 들면, 제제화하기 어려운 API)를 포함하는 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 부재 시 조성물 중 API 대비 보다 더 미용적으로 적합한 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 입자형(particulate) API 및/또는 불용성(insoluble) API를 포함하는 본 발명의 조성물은 덜 껄끄러운 조성물 및 따라서, 보다 더 미용적으로 적합한 조성물을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 2종 이상의 상이한 조성물(예를 들면, 본 발명의 제 1 조성물 및 제 2 조성물)은 별개로 저장될 수 있다. 본 발명의 조성물을 위한 적합한 포장(packaging)이 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 각 조성물은 튜브, 단지(jar), 사쉐(sachet), 이중 챔버 용기(dual chamber container)(예를 들면, 이중 펌프 용기, 이중 분배 용기. 이중 파우치 사쉐(dual pouch sachet). 및/또는 삼중층 사쉐(trilayer sachet))에 분리되어 저장될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 산화질소의 조기(premature) 방출 가능성을 감소시키기 위해 사용시까지 냉장될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성은 수분이 조성물 및/또는 API에 도달할 수 없도록 산소 및/또는 수분에 불투과성(impermeable)일 수 있는 밀폐된, 단일 용량 용기(예를 들면, 바이알, 사쉐, 등)에 제공될 수 있다. 단일 용량 용기는 적용시에 개봉될 수 있고, 조성물은 개체의 피부 및/또는 조갑에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔과 본 발명의 제 2 조성물은 별개로 용기(예를 들면, 단일 용량 용기)에 보관될 수 있고, 용기의 개봉시(예를 들면, 사쉐의 개방시), 히드로겔과 제 2 조성물을 보관하는 구획(compartment)이 모두 개방되고, 각 조성물의 분배를 위해 분배될 수 있고 및/또는 그를 위해 구성된다. 히드로겔과 제 2 조성물이 단일 용량 용기로부터 동시에 분배될 수 있고 및/또는 차례로(side by side) 분배될 수 있다. 일부 구체예에서, 용기(예를 들면, 사쉐)에 대한 단일 작용(single action)이 조성물을 분배할 수 있다. 일부 구체예에서, 분배 후 히드로겔과 제 2 조성물은 (예를 들면, 개체에 의해 수동으로) 혼합되어 혼합물을 형성할 수 있고 및/또는 일부 혼합이 분배 동안 일어날 수 있다(예를 들면, 조성물이 분배되어 서로 접촉되는 경우, 일부 접촉 및/또는 혼합이 일어날 수 있다). 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔과 본 발명의 제 2 조성물은 히드로겔과 제 2 조성물을 저장하는 구획들 사이에 장벽(barrier)을 포함하는 용기(예를 들면, 사쉐 또는 튜브)의 두 개의 상이한 구획에 별개로 보관될 수 있고, 용기의 개봉 및/또는 조성물의 분배 전에 히드로겔 및/또는 제 2 조성물을 조합하기 위해 장벽이 분해된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 키트가 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 제 1 조성물 (예를 들면, 히드로겔) 및 본 발명의 제 2 조성물을 포함할 수 있다. 제 2 조성물은 무수 조성물(anhydrous composition)일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 키트는 제 1 조성물 및 제 2 조성물을 갖는 혼합물을 형성하기 위한 수단, 예를 들면, 개체로의 적용 전 및/또는 적용 동안, 조성물의 혼합(mixting), 조합(combining), 접촉(contacting), 등이나, 이에 한정되지 않는 수단을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 개체로의 적용 및/또는 분배(dispensing)시 상기 두 개의 조성물을 혼합하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 혼합물 내 조성물 중 하나 이상의 부재 시 API의 작용(performance) 및/또는 활성에 비해 증가된 API의 작용 및/또는 활성을 혼합물에 제공하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 키트는 본 발명의 제 1 조성물 및 본 발명의 제 2 조성물을 분리하여 저장할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 키트는 개체로의 적용 전에 제 1 조성물과 제 2 조성물을 접촉시킬 수 있고 및/또는 제 1 조성물과 제 2 조성물 간에 접촉이 일어나게, 예를 들면, 조성물을 혼합하는 것에 의해, 그러나, 그에 한정되지 않는 방식으로 접촉이 일어나게 할 수 있다.
본 발명의 키트는 개체에게 적용될 수 있는, 약 10:1 또는 그 미만, 예를 들면, 약 9:1 또는 그 미만, 약 8:1 또는 그 미만, 약 7:1 또는 그 미만, 약 6:1 또는 그 미만, 약 5:1 또는 그 미만, 약 4:1 또는 그 미만, 약 3:1 또는 그 미만, 약 2:1 또는 그 미만, 또는 약 1:1의 제 1 조성물 대 제 2 조성물의 비율을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 비율은 약 3:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 비율은 약 1:1일 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 키트 및/또는 시스템은 원하는 비율을 달성하기 위해 적절한 양으로 제 1 조성물 및 제 2 조성물을 분배 및/또는 전달하기 위한 수단(예를 들면, 이중 분배 펌프, 삼중층 사쉐, 등)을 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합물 중 제 1 조성물과 제 2 조성물의 비율은 원하는 API 방출 패턴을 달성하기 위해 조정 및/또는 변경될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 키트 및/또는 시스템은 본 발명의 제 1 조성물 및 본 발명의 제 2 조성물을 별개로 저장하고, 사용시 (예를 들면, 분배 및/또는 투여시) 제 1 조성물 대 제 2 조성물의 주어진 비율을 제공할 수 있는 이중 분배 장치, 예를 들면, 이중 분배 펌프, 사쉐, 및/또는 그 등가물을 포함한다.
개체의 피부에 적용시 및/또는 적용 동안 조합되는 제 1 조성물과 제 2 조성물을 제공하는 것은, 상기 조성물들이 키트 및/또는 시스템에서 함께 혼합되어 저장되는 경우에 비해, 본 발명의 조성물, 키트, 및/또는 시스템의 보다 긴 저장 수명(shelf life)을 가능하게 할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제 2 조성물 중 API의 제제화 및 탑재(loading)는 긴 저장 수명을 갖는 안정한 제품을 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 제 2 조성물의 pH 및 수분량은 실온에서 안정한 조성물을 제공하기 위해 수-활성화(water-activated) API의 방출을 감소시키거나 또는 최소화하기 위해 조정될 수 있다. 본 발명의 제 1 조성물은 조합된(combined) pH를 조정하고 API를 활성화하기 위해 양성자 및/또는 물을 제공하기 위해 제 2 조성물과 조합될 수 있다. 제 2 조성물은 조합된 조성물에서 원하는 방출, pH 및/또는 용량을 제공하기 위해 상이한 비율로 제 1 조성물과 조합될 수 있다. 그러한 방식은 보다 복잡하고 비싼 제 2 조성물의 제조를 위해 단일 제조 공정이 이용될 수 있게 하고, 특정한 제품(product)이 제 2 조성물과 혼합되는 제 1 조성물의 조성 및/또는 양에 의해 정의될 수 있게 한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "저장 수명(shelf life)"은 제품(product)(예를 들면, 본 발명의 조성물 및/또는 키트)이 권장된 저장 조건 하에서 저장된 미개봉 포장에서 예를 들면, 산화질소이나 그에 한정되지 않는 치료제의 치료 유효량을 방출하는 능력을 유지하는 시간의 길이를 의미한다. 저장 수명은 예를 들면, 제품의 "사용 기한(use by date)" 또는 "최적 사용 기간(best if used by)", 특정된 기간 후 제품 및/또는 실제 제품 특성의 제조사의 만료일(manufacturer's expiration date)에 의해 명시될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어, "저장 수명"은 달리 기재되지 않으면, 제품의 "실제(actual)" 저장 수명 및 제품의 "예상(predicted)" 저장 수명을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 당업자가 인식할 바와 같이, 포장 및/또는 저장된 조건 하에서 조성물 중 산화질소의 방출 속도는 조성물이 사용될 때(예를 들면, NO-방출 API를 포함하는 조성물이 또 다른 조성물과 혼합될 때) 산화질소의 방출 속도와 상이할 수 있다(즉, 더 빠르거나, 또는 더 느릴 수 있다). 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물로부터 산화질소의 방출 속도는 API를 포함하는 조성물이 포장 및/또는 저장될 때 산화질소의 방출 속도 대비 조성물이 사용될 때 더 빠를 수 있다.
일부 구체예에서, 저장 수명은 가속 온도(accelerated temperature)에서, 예를 들면, 아레니우스 식(Arrhenius equation)을 이용하여, 데이터의 외삽(extrapolation)에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 저장 수명은 예를 들면, API 분해의 동역학이 온도 의존성이 아닌 경우, 선형 회귀 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 저장 수명은 예를 들면, HPLC(high pressure liquid chromatography)를 이용하여 API(예를 들면, NO-방출 API)를 측정하는 것에 의해 평가되고 및/또는 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 제품(product)의 저장 수명은, 제품이 포장될 때 제품이 방출할 수 있는 산화질소의 초기량의 50% 이상을 방출하는 능력을 유지하는 시간이다. 일부 구체예에서, 제품의 저장 수명은, 제품이 포장될 때 제품이 방출할 수 있는 산화질소의 초기량의 약 60%, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 98% 이상을 방출하는 능력을 유지하는 시간이다. 일부 구체예에서, 제품의 저장 수명은 제품이 요구되는 기간(desired period of time)에 걸쳐 치료 유효량의 산화질소를 방출하는 능력을 유지하는 시간이다. 일부 구체예에서, 권장된 저장 조건은 실온이다. 일부 구체예에서, 권장된 저장 조건은 냉장 저장 조건이다. 특정 구체예에서, 냉장 저장 조건은 1℃ 내지 12℃, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값이다. 일부 구체예에서, 포장 제품은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개월 또는 그 이상, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 저장 수명을 가질 수 있다.
일부 구체예는 포장의 개방 후 약 7일 이상의 유효 수명을 갖는 본 발명의 포장 조성물을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 유효 수명은 약 30일 이상, 약 60일 이상, 또는 약 90일 이상이다. 추가적인 구체예에서, 포장 조성물은 적어도 약 60일 내지 적어도 약 730일 이상의 유효 수명을 갖는다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "유효 수명(useful life)"은 제품이 권장된 바와 같이 적용되고 권장된 저장 조건 하에 저장될 때, 개방된 포장으로부터 치료 유효량의 산화질소를 방출할 수 있는 능력을 유지하는 시간의 길이를 의미한다. 유효 수명은, 예를 들면, 개방 후 제품의 폐기까지의 권장된 시간에 의해, 또는 개방 후 제품의 특성의 측정에 의해 입증될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 사용된, 용어 "유효 수명((useful life)"은, 달리 기재되지 않으면, 제품의 "실제(actual)" 유효 수명 또는 제품의 "예측(predicted)" 유효 수명을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 일부 구체예에서, 제품의 유효 수명은 제품이, 포장이 개방된 경우 제품이 방출할 수 있는 산화질소의 초기량의 50% 이상을 방출하는 능력을 유지하는 시간이다. 추가 구체예에서, 제품의 유효 수명은, 포장이 개방된 때 제품이 방출할 수 있는 산화질소의 초기량의 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상을 방출하는 능력을 유지하는 시간이다. 일부 구체예에서, 개봉 후 권장되는 저장 조건은 실온이다. 특정 구체예에서, 개봉 후 권장되는 저장 조건은 냉장 조건이다.
본 개시로부터 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명의 히드로겔은 약제학적 조성물의 pH를 조정하는 수단, 및 약제학적 조성물의 API를 활성화시키는 수단을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 히드로겔과 혼합물을 형성하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 제 2 조성물의 pH를 유지 및/또는 안정화시키는 수단을 제공할 수 있다. 혼합물의 pH를 유지 및/또는 안정화시키는 수단은 API의 방출을 활성화 및/또는 개시하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 디아제니움디올레이트 변형 공축합 폴리실록산 거대분자(diazeniumdiolate modified co-condensed polysiloxane macromolecule)를 포함하는 혼합물의 pH를 유지 및/또는 안정화하는 수단을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, pH는 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지되고 및/또는 안정화될 수 있다. 추가 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 디아제니움디올레이트 변형 공축합 폴리실록산 거대분자를 포함하는 약제학적 조성물로부터 산화질소를 방출하는 수단을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 히드로겔은 디아제니움디올레이트 변형 공축합 폴리실록산 거대분자를 포함하는 본 발명의 제 2 조성물의 pH를 저하시키는 수단을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제 1 조성물은 디아제니움디올레이트 변형 공축합 폴리실록산 거대분자를 포함하는 본 발명의 제 2 조성물로부터 산화질소를 방출하기 위한 수단을 제공할 수 있다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 개체의 피부 및/또는 조갑에 본 발명의 조성물(예를 들면, 히드로겔, 제 2 조성물 및/또는 혼합물)을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 개체의 손, 발, 발가락, 및/또는 조갑에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 투여 단계 전 및/또는 동안 혼합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 혼합물은 본 발명의 히드로겔과 본 발명의 제 2 조성물, 예를 들면, 무수 조성물이나, 그에 한정되지 않는 조성물을 혼합, 블렌딩, 접촉, 또는 동일한 영역 또는 부위에 적용하는 것 등에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 둘 이상의 상이한 질환, 감염, 및/또는 질병을 치료하기 위해 단일요법(monotherapy)으로 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 조갑 백선 및 무좀을 치료하기 위해 단일요법으로서 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상이한 요법과 조합된(예를 들면, 경구요법, 예를 들면, 경구 투여 테르비나핀(terbinafine)과 조합된) 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 단계는 각각의 내용이 그 전체로 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 국제출원 PCT/US2015/040319, PCT/US2016/013246, 및/또는 PCT/US2016/043880에 기재된 조성물, 방법, 및/또는 단계를 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법은 개체의 피부에 본 발명의 제 2 조성물과 조합 및/또는 혼합된 본 발명의 제 1 조성물을 국소로 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 제 2 조성물은 산화질소-방출 활성 약제학적 성분(예를 들면, NO-방출 거대분자)을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 진균, 예를 들면, 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum)과 같은 진균 증식을 억제하고 및/또는 사멸시키기 위해 유효한 농도로 산화질소를 개체의 피부 및/또는 조갑에 제공 및/또는 전달한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 산화질소를 개체의 조상(nail bed)에 제공 및/또는 전달한다. 일부 구체예에서, 산화질소는 개체의 조갑을 통해 개별적인 조상까지 확산 및/또는 투과될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 개체의 피부 및/또는 조갑에 전달하는 단계를 포함한다. 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 개체의 피부 및/또는 조갑에 산화질소를 제공 및/또는 전달할 수 있고 개체의 조갑 아래에 있는 조상까지 전달될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치료 유효량(treatment effective amount)"은 개체에서 치료적으로 유용한 효과를 유발하는 본 발명의 조성물의 양을 의미한다. 당업자는 개체에게 일부 유익이 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 완치(curative)일 필요는 없다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 치료 유효량은 조성물의 성분, 예를 들면, 활성 약제학적 성분(예를 들면, 산화질소-방출 API)이나, 이에 한정되지 않는 성분의 치료 유효량을 전달하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 산화질소의 치료 유효량이 본 발명의 조성물에 의해 전달 및/또는 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)" (및 그의 문법적 변형)는 개체에게 유익을 부여하는 임의의 타입의 치료를 의미하고 개체의 상태의 중증도가 감소되고, 적어도 부분적으로 개선되거나 완화되고, 및/또는 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선(onychomycosis) 및/또는 무좀(tinea pedis))과 연관된 하나 이상의 임상적 증상의 일부 개선, 경감 또는 감소가 달성되고, 및/또는 감염 및/또는 질병의 진행의 지연이 있다는 것을 의미할 수 있다. 일부 구체예에서, 감염(예를 들면, T. rubrum에 의해 유발된 진균 감염)의 중증도가 본 발명의 방법의 부재 하에 감염의 중증도 대비 개체에서 감소될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀), 예를 들면, 개체의 피부 및/또는 조갑에 영향을 미치는 진균 감염을 치료한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 감염과 연관된 하나 이상의 임상적 증상(예를 들면, 외형변화(disfiguration), 변색(discoloration), 및/또는 양성 병변(benign lesion), 예를 들면, 인설반(scaly patch))의 크기 및/또는 외관을 제거 및/또는 감소시키는 것에 의해 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)을 치료할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 주어진 기간(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 4주, 또는 그 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 이상 등) 동안 감염과 연관된 하나 이상의 임상적 증상을 제거하는 것에 의해 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀) 감염을 치료할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 치료 유효량(treatmen effective amount)으로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 "치료 유효(treatment effective)"량은 개체를 (본 명세서에서 정의된 바와 같이)치료하기에 충분한 양이다. 당업자는 개체에게 일부 유익이 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 완치일 필요는 없다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, 치료 유효량은 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 예를 들면, 치료 유효량의 산화질소의 투여로부터 전신적 효과를 생성하지 않는다.
용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)" (및 그의 문법적 변형)은 본 발명의 방법의 부재시 일어났을 것에 비해, 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀), 및/또는 그와 연관된 임상적 증상의 발병의 회피, 경감, 및/또는 지연 및/또는 감염 및/또는 그와 임상적 증상의 발병의 중증도의 감소를 의미한다. 예방은 완전할 수 있고, 예를 들면, 감염 및/또는 임상적 증상의 완전한 부재일 수 있다. 예방은 또한 부분적일 수 있어서, 개체에서 감염 및/또는 임상적 증상의 발생 및/또는 발병의 중증도가 본 발명의 방법의 부재시 일어났을 것보다 더 낮다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 개체에서, 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀), 예를 들면, 개체의 피부 및/또는 조갑에 영향을 미치는 진균 감염을 예방한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물(예를 들면, 혼합물)은 예방 유효량(prevention effective amount)으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "예방 유효(prevention effective)"량은 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀) 및/또는 임상적 증상을 (본 명세서에서 정의된 바와 같이)예방하기에 충분한 양이다. 당업자는 개체에게 일부 유익이 제공되는 한, 예방의 수준이 완전할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, 예방 유효량은 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 예를 들면, 예방 유효량의 산화질소의 투여로부터 전신적 효과를 생성하지 않는다.
본 발명은 수의학 및 의학적 적용에서 용도를 찾는다. 본 발명의 방법 구체예로 치료하기에 적합한 개체는 조류 및 포유류 개체를 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 본 발명의 포유류는 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류(예를 들면, 랫트 및 마우스), 토끼류(lagomorphs), 영장류(예를 들면, 유인원 및 인간), 비-인간 영장류(예를 들면, 원숭이, 개코원숭이, 침팬지, 고릴라), 등, 및 자궁내 포유동물(mammals in utero)을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 본 발명에 따라 치료될 필요가 있는 포유동물 개체가 적합하다. 남성과 여성 및 임의의 발달(development) 단계(즉, 신생아, 유아, 청소년, 청년, 성인)에 있는 인간 개체가 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 개체는 포유동물이고 일부 구체예에서, 개체는 인간이다. 인간 개체는 태아, 신생아, 유아, 청소년, 청년, 성인, 및 노인(geriatric) 및 임산부를 포함한, 모든 연령의 남성 및 여성을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 개체는 인간 청년 또는 성인이다.
본 발명에 따른 예시적 조류는 닭, 오리, 칠면조, 거위, 메추라기, 꿩, 주조류(ratites)(예를 들면, 타조), 및 애완조(domesticated bird)(예를 들면, 앵무새 및 카나리아) 및 부화 중인 새(birds in ovo)를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 수의적 목적을 위해, 및/또는 약물 스크리닝 및 약물 개발 목적을 위해 동물 개체, 구체적으로 포유류 개체, 예를 들면, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 가축 및 말에 대해 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 개체는 본 발명의 방법을 "필요로 하고(in need of or in need thereof)", 예를 들면, 개체는 위험 집단(at-risk population)에 속하거나(예를 들면, 개체는 진균 감염에 대한 위험도를 갖거나, 또는 진균 감염에 대해 보다 민감하고), 개체는 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염과 통상적으로 연관된 소견(finding)을 갖고, 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 갖는 것으로 의심되고, 및/또는 개체는 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법을 필요로 하는 개체는 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염, 및/또는 그와 연관된 임상적 징후 또는 증상을 갖는다. 본 발명은 유아, 청소년, 성인 및/또는 노인 개체에게 특히 적합할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체에 국소로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개체의 피부 및/또는 개체의 조갑의 부분에 국소로 투여 및/또는 적용될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 개체의 손, 손가락, 발, 발가락, 조갑(조갑 주위 및/또는 아래의 피부 포함), 등에 국소로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체의 손, 손가락, 발, 발가락, 및/또는 조갑(예를 들면, 손톱 및/또는 발톱)의 적어도 일부에 국소로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "조갑(nail)"은 개체의 손톱 및/또는 발톱의 부분을 의미할 수 있다. 조갑은 완전하게 또는 부분적으로 온전한(intact) 조갑일 수 있다. 조갑은 건강한 조갑, 질병상태의(diseased) 조갑 및/또는 손상된 조갑일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 조성물을 조갑 및/또는 조갑 주위의 피부, 예를 들면, 큐티클, 지간(interdigital) 피부(즉, 지간 웨빙(interdigital webbing))와 같으나, 그에 한정되지 않는 조갑 주위의 피부, 및/또는 개체의 손 및/또는 발의 피부에 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체의 조갑, 지간 피부, 및/또는 개체의 손 및/또는 발의 피부에 적용될 수 있고, 개체의 피부 및/또는 조갑에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염, 예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 병원체(예를 들면, 진균 및/또는 곰팡이(mold))가 살 수 있는, 개체의 조갑 및/또는 조갑 주위의 피부에 적용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 하나 이상의 병원체, 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 유발할 수 있고 및/또는 그와 연관될 수 있는 하나 이상의 병원체를 사멸시키고 및/또는 그의 증식을 억제할 수 있다.
예시적 진균 감염은 조갑 백선(onychomycosis), 무좀(tinea pedis), 두부 백선(tinea capitis), 피부 칸디다증(cutaneous candidiasis), 체부 백선(tinea corporis), 및/또는 고부 백선(tinea cruris)을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 진균 감염은 피부사상균(dermatophyte), 예를 들면, T. rubrum 및/또는 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes)에 의해 유발될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 진균 감염, 예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀을 치료 및/또는 예방하기 위한 국소 단일요법(topical monotherapy)일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 아졸(azole) 및/또는 알릴아민(allylamine)에 내성을 갖는 진균 및/또는 비-피부사상균(non-dermatophyte)에 의해 유발된 진균 감염을 치료 및/또는 예방한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 기준 시점(baseline)(즉, 치료의 개시 시)에 KOH 테스트에 따라 결정된 KOH 양성인 진균 감염을 치료 및/또는 예방하고, 및/또는 개체는 기준 시점에 표적 병변으로부터 음성 진균 배양물(negative fungal culture)을 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 기준 시점(즉, 치료의 개시 시)에 KOH 테스트에 따라 결정된 KOH 양성인 진균 감염을 치료 및/또는 예방하고, 및/또는 개체는 기준 시점에 표적 병변으로부터 양성 진균 배양물(positive fungal culture)을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 개체에서 조갑 백선을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있고 및/또는 개체 내 및/또는 상에 있는 하나 이상의 피부사상균, 비-피부사상균 곰팡이(non-dermatophyte mold), 및/또는 효모를 억제 및/또는 사멸시킬 수 있다. 개체에서 조갑 백선은, 하나 이상의 피부사상균, 예를 들면, 아르토더마 벤하미애( Arthroderma benhamiae), 에피더모파이톤 플록고숨(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포룸 종(Microsporum species)(예를 들면, 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 쿠케이(cookei), 및 마이크로스포룸 깁세움(gypseum)), 및 트리코파이톤(Trichophyton) 종(예를 들면, 트리코파이톤 아젤로이(Trichophyton ajelloi), 트리코파이톤 인터디기탈레(interdigitale), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(mentagrophytes), 트리코파이톤 루브룸(rubrum), 트리코파이톤 스코엔레이니(schoenleinii), 트리코파이톤 톤수란스(tonsurans), 트리코파이톤 베루코숨(verrucosum), 및 트리코파이톤 비올라세움(violaceum))이나, 그에 한정되지 않는 하나 이상의 피부사상균에 의해 유발되고 및/또는 그와 연관될 수 있다. 일부 구체예에서, 피부사상균은 트리코파이톤 종 또는 에피더모파이톤 종이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 개체의 조갑백선은 하나 이상의 하기 비-피부사상균 곰팡이, 예를 들면, 아크레모니움(Acremonium) 종(예를 들면, 아크레모니움 포트로니(Acremonium potronii) 및 아크레모니움 스클레로티게눔(sclerotigenum)), 알테르나리아(Alternaria) 종(예를 들면, 알테르나리아 알테르나타(Alternaria alternata)), 아르토그라피스 칼라에(Arthrographis kalrae), 아스퍼길러스(Aspergillus) 종(예를 들면, 아스퍼길러스 베르시컬러(versicolor), 아스퍼길러스 플라부스(flavus), 아스퍼길러스 푸미가투스(fumigatus), 아스퍼길러스 니둘란스(nidulans), 아스퍼길러스 니게르(niger), 아스퍼길러스 노미우스(nomius), 아스퍼길러스 시도위(sydowii), 및 아스퍼길러스 테레우스(terreus)), 옥사르트론(Auxarthron) 종(예를 들면, 옥사르트론 오스트라비엔스(Auxarthron ostraviense) 및 옥사르트론 움브리눔(umbrinum)), 보트리오디플로디아 테오브로마에(Botryodiplodia theobromae), 카에토미움(Chaetomium) 종(예를 들면, 카에토미움 글로보숨(Chaetomium globosum)), 클라도스포리움 카리오니(Cladosporium carrionii), 푸사리움(Fusarium) 종(예를 들면, 푸사리움 옥시포룸(Fusarium oxysporum) 및 푸사리움 솔라니(solani)), 게오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum), 헨더소눌라 토룰로이데아(Hendersonula toruloidea), 라시오디플로디아 테오브로마에(Lasiodiplodia theobromae), 나트라시아 만기페라에(Nattrassia mangiferae), 네오시탈리디움(Neoscytalidium) 종, 니그로스포라 스파에리카(Nigrospora sphaerica), 오니코콜라(Onychocola) 종(예를 들면, 오니코콜라 카나덴시스(Onychocola canadensis), 오니코콜라 피레노카에타(pyrenochaeta), 및 오니코콜라 운귀스-호미니스(unguis-hominis)), 파에실로마이세스(Paecilomyces) 종(예를 들면, 파에실로마이세스 바리오티이(Paecilomyces variotii) 및 파에실로마이세스 릴라시누스(lilacinus)), 페니실리움(Penicillium) 종, 파에오아크레모니움 파라시티쿰(Phaeoacremonium parasiticum), 피알로포라(Phialophora) 종, 슈달레스케리아 보이디(Pseudallescheria boydii), 피레노카에타 운귀스-호미니스(Pyrenochaeta unguis-hominis), 리조푸스(Rhizopus) 종, 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis) 종(예를 들면, 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis) 및 스코풀라리옵시스 브룸프티(brumptii)), 스키탈리디움(Scytalidium) 종(예를 들면, 스키탈리디움 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum) 및 스키탈리디움 히알리뭄(hyalimum)), 탈라로마이세스 인디고티쿠스(Talaromyces indigoticus), 트리티라키움(Tritirachium) 종(예를 들면, 트리티라키움 오리자에(Tritirachium oryzae)), 및 틴텔노티아(Tintelnotia)이나, 그에 한정되지 않는, 비-피부사상균 곰팡이에 의해 유발되고 및/또는 그와 연관될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 개체의 조갑 백선은 하기 효모 중 하나 이상, 예를 들면, 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans)(흑 효모(black yeast)-유사), 칸디다(Candida) 종(예를 들면, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브레이트(glabrate), 칸디다 길리에르몬디(guilliermondii), 칸디다 케피어(kefyr), 칸디다 크루세이(krusei), 칸디다 루시타니애(lusitaniae), 칸디다 파랍실로시스(parapsilosis), 칸디다 스텔라토이데아(stellatoidea), 및 칸디다 트로피칼리스(tropicalis)), 클라도피알로포라 봅피(Cladophialophora boppii)(흑 효모-유사), 크립토콕커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 엑소피알라 올리고스퍼마(Exophiala oligosperma), 코다마에아 오메리(Kodamaea ohmeri), 말라세지아(Malassezia) 종(예를 들면, 말라세지아 글로보스(Malassezia globose), 말라세지아 슬루피아에(slooffiae), 및 말라세지아 파키더마티스(pachydermatis)), 로도토룰라(Rhodotorula) 종(예를 들면, 로도토룰라 룰라(Rhodotorula rula) 및 로도토룰라 미누타(minuta), 및 트리코스포론(Trichosporon) 종(예를 들면, 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 베이질레이(beigeleii), 및 트리코스포론 무코이데스(mucoides))이나, 이에 한정되지 않는 효모 중 하나 이상에 의해 유발되고 및/또는 그와 연관될 수 있다. 일부 구체예에서, 효모는 칸디다 종 또는 말라세지아 종이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 개체에서 무좀을 치료 및/또는 예방하기 위해 이용될 수 있고 및/또는 개체 내에서 및/또는 개체 상에서 하나 이상의 피부사상균, 비-피부사상균 곰팡이, 및/또는 효모를 억제 및/또는 사멸시킬 수 있다. 개체에서 무좀은 예를 들면, 아르토더마 벤하미애(Arthroderma benhamiae), 에피더모파이톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 트리코파이톤 인터디기탈레(Trichophyton interdigitale), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum) 및 트리코파이톤 톤수란스(Trichophton tonsurans)이나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 피부사상균에 의해 유발되고 및/또는 그와 연관될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 개체에서 무좀은 예를 들면, 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans), 아스퍼길러스(Aspergillus) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 및 헨더소눌라 토룰로이데아(Hendersonula toruloidea)이나, 그에 한정되지 않는 하나 이상의 비-피부사상균 곰팡이에 의해 유발되고 및/또는 그와 연관될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 개체에서 무좀은 예를 들면, 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 로도토룰라 무실라기노사(Rhodotorula mucilaginosa), 포마(Phoma) 종, 데바리오마이세스 한세니(Debaryomyces hansenii), 및 아크레모니움(Acremonium) 종이나, 그에 한정되지 않는 하나 이상의 효모에 의해 유발되고 및/또는 그와 연관될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)을 치료 및/또는 예방하는 방법은 개체에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 조성물의 투여 단계 전 및/또는 동안 혼합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 또는 그 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4회, 또는 그 이상); 매일; 격일(every other day); 3일, 4일, 5일, 또는 6일마다; 또는 주당 1회 개체의 피부 및/또는 조갑 상에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 1, 2, 3, 또는 4주 동안 1일 1, 2, 또는 3회 개체의 피부 및/또는 조갑 상에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50주, 또는 그 이상, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 기간 동안 1일 1회 이상 개체의 피부 및/또는 조갑 상에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해, 50주 미만, 예를 들면, 48, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 6, 4, 3, 또는 2주 또는 그 미만, 또는 그 내부의 임의의 범위 및/또는 개별적인 값의 기간 동안 1일 1회 이상 개체의 피부 및/또는 조갑 상에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 그와 접촉되고 및/또는 적용된 개체의 조갑 및/또는 피부를 착색 및/또는 변색시킬 수 없다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 개체의 조갑 및/또는 피부를 착색 및/또는 변색시키지 않으면서 개체의 조갑 및/또는 피부에 산화질소를 전달 및/또는 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 개체의 조갑 및/또는 피부에 황색, 갈색 및/또는 흑색을 착색 및/또는 변색시키지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 조갑 코팅 조성물 및/또는 조갑 코팅과 접촉된 조갑 및/또는 피부의 약 10% 미만(예를 들면, 약 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 미만)을 착색 및/또는 변색시킬 수 있다. 조갑 및/또는 피부의 착색 및/또는 변색은 조갑 코팅 조성물 및/또는 조갑 코팅과의 접촉 전에 및 후에 조갑 및/또는 피부의 시각적 비교에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 부재시 치료 (예를 들면, 본 발명의 조성물 및/또는 통상적인 치료제를 적용하지 않은 경우) 대비 개체의 피부 및/또는 조갑에서 및/또는 그 위에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 치료 및/또는 예방에서 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 또는 그 이상 증가되거나 개선된 효능을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물을 개체의 조갑, 지간 피부 및/또는 개체의 손 및/또는 발의 피부에 적용하는 방법은 본 발명의 방법의 부재시 치료 대비, 개체의 피부 및/또는 조갑에서 및/또는 그 위에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 치료 및/또는 예방에서 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 또는 그 이상 증가되거나 개선된 효능을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 부재 시 치료 대비 개체의 피부 및/또는 조갑에서 및/또는 그 위에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 재감염율을 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 또는 그 이상 감소시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 부재 시 치료(예를 들면, 본 발명의 조성물을 적용하지 않는 치료) 대비 개체에서 치료의 지속기간(duration)을 감소 또는 단축시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 부재 시 치료 대비 개체에서 치료 지속기간을 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 또는 그 이상 감소시키거나 또는 단축시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 부재 시 치료 대비 보다 짧은 시간 내에 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀) 감염과 연관된 하나 이상의 임상적 증상의 감소 또는 경감(예를 들면, 양성 병변의 크기 및/또는 외형의 감소)을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 개체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13일 및/또는 주 또는 그 이상 내에 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)과 연관된 하나 이상의 임상적 증상의 감소 또는 경감을 볼 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 양성 병변의 출현(appearance) 및/또는 크기를 예방 및/또는 감소시킬 수 있다. 예시적 양성 병변은 T. rubrum에 의해 유발된 병변, 예를 들면, 국소 인설반(scaly patches) 및 적색 및/또는 갈색 병변(예를 들면, 완선(jock itch)과 연관된 것들)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법은 본 발명의 조성물의 투여 전 양성 병변의 출현 및/또는 크기에 비해, 양성 병변의 출현 및/또는 크기를 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 100% 감소시킬 수 있다. 양성 병변의 출현은 시각적으로, 예를 들면, 대상자 및/또는 의사이나, 그에 한정되지 않는 것에 의해 평가될 수 있다. 양성 병변의 크기는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 조성물의 투여 전 양성 병변의 개수 대비, 양성 병변의 개수를 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 100% 감소시킬 수 있다. 양성 병변의 개수는 시각적으로, 예를 들면, 개체 및/또는 의사에 의해, 그러나, 이에 한정되지 않는 방식으로 평가될 수 있다. 양성 병변의 개수는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 개체에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 재발율(rate of recurrence)을, 본 발명의 조성물의 투여 부재 시 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 재발율 대비, 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 100% 감소시킬 수 있다. 재발율은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 원생동물, 및/또는 진균 감염(예를 들면, 조갑 백선 및/또는 무좀)의 치료 후, 재발율을 결정하기 위해 주어진 기간 후에 재감염이 결정될 수 있다.
본 발명은 하기의 비-한정적 실시예에 의해 더 설명될 것이다.
도 1은 표준 수직 확산 셀(standard vertical diffusion cell)의 도면이다.
도 2는 NO-방출 제제에 대한, 인간 시체의 조갑을 통한 평균 산화질소(NO) 투과(permeation)(수용체 매질 중 아질산염(nitrite)에 의해 검출됨)를 보여주는 그래프이다.
도 3은 ChubTur® 셀의 예시이다.
도 4는 NO-방출 제제에 대한 T. rubrum의 퍼센트 감소를 보여주는 그래프이다.
도 5는 폴리실록산 산화질소-방출 거대분자, Nitricil™ NVN1의 화학 구조를 도시한다.
도 6은 4시간 내지 24시간의 Nitricil™ NVN1로의 노출 후 대표적인 진균 분리물(fungal isolate)의 시간-사멸 곡선(time-kill curve)를 보여준다. 보고된 값은 2회의 독립적 분석의 평균이고 표시된 시점에서 평균 log CFU/mL로 보고된다. 미처리 대조군(Untreated Control); 백색 원(open circle) 및 Nitricil™ NVN1의 다양한 농도; 흑색 심볼(closed symbol).
도 7은 ChubTur 감염 조갑 분석(infected nail analysis)에서 Nitricil™ NVN1 Gel의 반복적인 국소 적용 후 평균 퍼센트 진균 감소의 그래프를 보여준다.
도 8은 4%, 8%, 및 16% Nitricil™ NVN1 제제에 대한 시간의 경과에 따른 NO 방출 비율의 그래프이다.
도 9는 4%, 8%, 및 16% Nitricil™ NVN1 제제에 대한 시간의 경과에 따른 방출된 총 NO의 그래프이다.
실시예 1
각각 표 1 및 2에 기재된, 예시적 히드로겔과 겔을 제조하였다. 각 히드로겔을 개별적으로 미용적 미학성(cosmetic aesthetics)에 대해 평가하고 겔과 조합하여 혼합물을 형성시켰다.
표 1: 예시적 히드로겔 제제(Example hydrogel formulations).
성분 PHO -030 PHO -031 PHO -032 PHO -033 PHO -034
3.5 4.0 4.5 3.5 4.0
Gantrez S-97 18.00% 18.00% - 18.00% 18.00%
(증점제)
소디움
카르복시메틸셀룰로오스 		1.00% 2.30% 1.00% 1.50% 2.30%
(증점제)
Carbopol 980 0.25% - - - -
(증점제)
Carbopol 2020 ETD - - - 0.50% -
(증점제)
Avicel RC -591 - 5.00% 5.00% - 5.00%
(증점제)
벤질 알코올 - - - 2.50% 2.50%
(공용매)
제1인산칼륨 11.50% 11.50% 11.50% 11.50% 11.50%
(완충제)
EDTA 0.50% - - 0.10% -
(킬레이팅제)
에탄올 5.00% 5.00% 5.00% 5.00% 5.00%
(공용매)
시클로메티콘 5.00% - 5.00% 5.00% -
(보습제)
페녹시에탄올 - - - 1.00% 1.00%
(공용매)
벤조산 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
(보존제)
정제수 58.65% 58.10% 72.40% 54.80% 54.60%
(용매)
합계 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00%
표 2: 예시적 겔 제제.
성분 32% 25% 20% 16% 10% 5% 3.2% Placebo
　 　 　 　 　 　 　 　
Elastomer 10 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.00%
(증점제)
시클로메티콘 17.00% 20.00% 21.00% 22.00% 23.00% 23.50% 24.00% 24.50%
(연화제)
헥실렌 글리콜 14.00% 16.00% 18.00% 19.00% 21.00% 22.00% 23.00% 23.00%
(보습제)
Nitricil ™ NVN1 32.00% 25.00% 20.00% 16.00% 10.00% 5.00% 3.20% 0.00%
(활성 성분)
Klucel MF 1.00% 1.00% 1.00% 1.00% 1.00% 1.50% 1.50% 1.50%
(증점제)
무수 에탄올 8.00% 9.00% 10.00% 11.00% 13.00% 14.00% 15.00% 16.00%
(용매)
Transcutol 26.00% 27.00% 28.00% 29.00% 30.00% 32.00% 31.30% 33.00%
(공용매)
실시예 2
수직 확산 셀(vertical diffusion cell)을 이용하여 NO-방출 제제로부터 엑스 비보(ex vivo) 인간 시체 손톱을 통한 산화질소의 투과를 평가하였다. 인 비트로 수직 확산 셀 모델(in vitro vertical diffusion cell model)은 국소 적용 약물의 경피 투과(percutaneous penetration) 연구 및 약물동력학(pharmacokinetics)의 결정을 위해 유용한 도구이다. 이 모델은 또한 손톱이 인 비보 조건을 대표하도록 의도된 온도 및 수화에서 유지될 수 있게 하는, 특별하게 설계된 수직 확산 셀에 배치된 엑스 비보 인간 시체 손톱을 위해 이용되도록 개조되었다. 네일 어댑터(nail adapter)는 폭 28 mm 및 길이 34 mm의 네오플론(Neoflon)이고, 누출을 방지하기 위해 o-링 및 클램프(clamp)를 포함했다. 각 제제의 최종 용량을 손톱의 외부 표면에 적용하고 손톱의 기저 표면(basal surface)이 잠긴 수용 매질(receiving medium)에서 약물 출현 속도를 모니터링하는 것에 의해 흡수를 측정했다. 공여자 특이적 투과 패턴이 식별되고 정규화되도록 하기 위해, 4명의 인간 손톱 공여자를 선별했다.
연구 설계
장치: 네일 어댑터가 장착된 수직 확산 셀
테스트 제제 1: Nitricil™ NVN1 크림, 32% (표 3) + pH 4.5 히드로겔(표 4)
테스트 제제 2: Nitricil™ NVN1 겔, 32% (표 2) + PHO-031 히드로겔 (표 1)
테스트 제제 3: Nitricil™ NVN1 겔, 32% (표 2) + PHO-033 히드로겔 (표 1)
테스트 제제 4: Nitricil™ NVN1 겔, 32% (표 2) + PHO-034 히드로겔 (표 1)
손톱 공여자 수: 4
손톱 재현물(fingernail replicates) 수: 제제당 6개의 손톱, 공여자, 성별, 및 손가락에 대해 랜덤화
손톱 타입: Ex vivo 인간 손톱
네일 어댑터 투여 면적(Nail Adapter Dose Area): 0.2 cm2
확산 셀 부피(Diffusion Cell Volume): 약 8 mL
온도: 37℃± 1.0℃
적용 양(application amount): 8 ㎕(명목 투여 면적(nominal dosing area)로 조정됨), 히드로겔 (4 ㎕) 및 개별적인 제제(4 ㎕)를 손톱 위에 별개로 투여하고, 피펫의 팁을 이용하여 손톱에서 직접 혼합하였다.
투여 간격(Dosing intervals): 최초 투여 시간(orignial dosing time)의 1 시간 내에 7일 동안 매일 손톱에 투여하였다. 최초 및 후속 투여 시간을 연구 일지(study records)에 기록하였다.
손톱 클렌징 양생법(Fingernail Cleansing Regimen): 매일
시료채취 간격: 1일차(day 1): 500 ㎕의 수용 매질(receiving media)을 0h, 1h, 4h, 8h, 24h에 수집했다. 연구 개시 후 매일, 500 ㎕의 수용 매질을 후속 용량 적용의 약 1시간 전에 매일 1회 수집했다.
시료 분량(Sample Aliquot): 시료를 수집하고 예열된(pre-warmed) 신선한 매질로 교체한다.
수용 매질: 0.01% w/v 소디움 아지드(sodium azide)를 포함하는 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline) pH 7.4±0.1 (PBS)
표 3: Nitricil™ NVN1 크림, 32%
성분 %w /w
Nitricil™ NVN1 약물 물질 32.00
페트롤라툼 및 폴리에틸렌
Crodabase SQ		 26.50
백색 페트롤라툼
Super White Petrolatum USP		 26.50
중쇄 트리글리세라이드
Miglyol 812		 8.00
카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드
Softigen 767		 4.00
미네랄 오일
Drakeol 34 USP		 3.00
총량(To Make Total) 100.0
표 4: pH 4.5 히드로겔
성분 %w /w
정제수 75.30
제1인산칼륨(Potassium phosphate monobasic) 11.80
글리세린 10.00
소디움 카르복시메틸셀룰로오스 2.80
벤조산 0.10
총량 100.0
테스트 절차
하기 테스트 절차에 따라 수행했다:
1.1 셀 내의 매질(media)이 32℃에서 유지되도록 히터/서큘레이터(Heater/Circulator)를 온도로 설정한다.
1.2 -20℃ 이하에서 보관되었던, 조갑 질환의 명백한 징후가 없는 인간, 생체외(ex vivo) 시체 손톱을 사용할 것이다. 투여 전에, 기저 조직(underlying tissue) 없이 손톱을 실온에서 해동시키고, 물로 세정하여 표면으로부터 추가적인 물질을 제거한다.
1.3 손톱을 각 네일 어댑터에 적용하고 위치를 고정한다. 소량의 실리콘 접착제(silicone glue)가 손톱을 위치에 고정하기 위해 사용될 수 있다. 셀에 수용 매질을 채우기 전에 실리콘 접착제가 적절하게 굳을 수 있게 한다.
1.4 셀을 채우기 전에, 수개의 셀의 매질의 온도가 37±1℃ 내에 있다는 것을 확인한다. 수용 매질과 교반 막대(stir bar)를 각 셀에 첨가하여, 셀을 완전히 채우고, 셀과 수용 매질이 37℃에서 평형화되게 한다. 셀 부피를 본 연구의 개시 전에 누적 투과량 계산(Cumulative Penetration Calculation) 섹션에 기재된 바와 같이 결정한다. 네일 어댑터가 고정될 수 있도록 네일 어댑터와 클램프를 이용하여 셀을 조립한다. 셀의 조립 동안 도입된 기포를 제거한다.
1.5 투여 전에, 누출 부위(leak)에 대해 각 셀을 평가할 것이다. 누출 부위가 확인되면, 누출 부위를 밀봉하기 위해 추가적인 실리콘 접착제를 적용한다. 분석을 위해 투여-전 시료(pre-dose sample)를 수집하고, 동일한 부피를 예열된(pre-warmed) 신선한 매질로 교체할 것이다. 각 셀에 피펫으로 약 8 ㎕의 제제를 적절하게 투여하여, 손톱의 전체 표면적을 덮는다. 연구 동안 증발을 방지하기 위해 시료채취 포트(sampling port)를 폐쇄시킨다(occlude). 투여 일이 연구의 1일차로 간주될 것이다. 실제 투여 시간(dosing time)이 연구 일지에 기록될 것이다.
1.6 최초 투여 후 7일 동안 매일, 최초 투여 시간의 1시간 이내에, 전술된 바와 같이 각 셀에 추가적인 동일한 용량(equivalent dose)을 적용한다. 추가적인 용량을 적용하기 전에, 섹션 1.7에 기재된 바와 같이 각 셀에서 시료를 채취하고, 하기 절차에 따라 클렌징한다:
모든 그룹에 대해, 수용 매질 수집 후에, 손톱의 표면을 물로 적신(물이 흐를 정도로 적시지 않음) 면봉(cotton tipped swab)으로 닦고, 그 후, 건조 상태의 면봉으로 닦는다. 사용 후, 면봉은 버린다.
1.7 각 시료 채취 구간에서, 후속 용량(next dose)의 적용 전에 500 ㎕의 수용 매질을 제거한다. 매질의 제거 후, 시료 채취 동안 제거된 부피를 교체하기 위해 셀에 신선한 수용 매질을 첨가하고, 네일 어댑터 및 클램프가 안전한지 확인한다. 셀의 조립 동안 도립된 기포를 제거한다.
수용체 유체(receptor fluid)의 분량(aliquot)은 HPLC 분석에 이용할 것이다. 수용체 유체의 나머지는 -20℃에 보관할 것이다.
누적 투과량 계산(Cumulative Penetration Calculation)
조갑의 표면적 당 활성성분 투과(active penetrating)의 누적량(Q)은:
Figure 112018111202202-pct00001
이고,
식 중에서:
Q = 조갑의 표면적 당 투과된 활성성분(active)의 누적량(㎍/cm2)
Cn = (HPLC 분석에 의해 결정된) n차 시료채취 구간에서 결정된 수용 매질 중 활성성분의 농도(㎍/mL)
V = 개별적인 수직 확산 셀의 부피
Figure 112018111202202-pct00002
= 시료채취 구간 1부터 n-1까자 결정된 활성성분의 농도의 합(㎍/mL)
S = 시료채취 분량의 부피(㎕)
A = 조갑의 표면적 (cm2)
투과량은 각 일자에 대해(Cn) 및/또는 전체 연구 기간 동안 누적 투과량의 합으로 계산될 수 있다.
결과
수용 매질 중 아질산염(nitrite)에 의해 검출된, 인간 시체 손톱을 통한 평균 산화질소 투과량이 표 5 및 6과 도 2에 제시되고, 표준 수직 확산 셀이 도 1에 도시된다.
표 5: 1일차 인간 시체 손톱을 통한 평균 산화질소 투과량.
Figure 112018111202202-pct00003
표 6: 2-7일차 인간 시체 손톱을 통한 평균 산화질소 투과량.
Figure 112018111202202-pct00004
4개의 제제 각각의 투여 8일 후 평균 누적 투과량은 수용체 매질 중 아질산염 출현이 Nitricil™ NVN1 Cream, 32% + pH 4.5 히드로겔로부터 가장 컸다는 것을 나타냈다. 803.50±470.76 ㎍/cm2 의 평균 누적량은 나머지 3개의 제제로부터의 값 대비 수배 더 높았다. 나머지 3개의 제제의 경우, 그들의 흡수 프로파일 간에 관찰가능한 차이는 없었다.
선도 제제(lead formulation)(Nitricil™ NVN1 Cream, 32% + pH 4.5 히드로겔)의 경우, 아질산염의 정량가능한 출현이 8시간 후에 검출되었다. 나머지 3개의 제제의 경우, 24시간차 시료까지 아질산염이 검출되지 않았다. 흥미롭게도, 모든 셀에서 아질산염의 농도는 3일차 시료채취에서 최고치를 보였다(peak); 그 후, 농도는 5-6일차 시료까지 감소되었고, 그 후 농도가 다시 증가하기 시작했다(도 1).
HPLC 분석 동안, 일련의 표준(a set of standards)을 제조하고, 시료와 함께 오토샘플러(autosampler)에 첨가했다; 그러나, 오토샘플러 트레이가 수용할 수 있는 것보다 더 많은 시료와 표준이 있었기 때문에, 오토샘플러 트레이에 추가 공간이 이용가능해질 때까지 일련의 표준과 시료를 -20℃에서 동결시켰다. 공간이 이용가능하게 되면, 동결된 표준과 시료를 실온까지 해동시키고, 분석을 완료하기 위해 오토샘플러 트레이에 첨가했다. 데이터의 검토 동안, 제조 후 및 분석 전에 동결되었던 표준에 대해 피크 면적(peak area)의 명백한 감소가 관찰되어, 아질산염을 포함하는 시료에 대한 동결/해동의 잠재적 영향을 나타냈다. 각 시료를 조갑 투과 연구 동안 수집 직후에 동결시키고, 분석할 때까지 -20℃에 저장했기 때문에, 연구에 대한 전체 영향은 알 수 없다. 이 현상이 모든 제제에서 관찰된 투과 프로파일 경향(즉, 8일의 시료채취 동안 증가 및 감소)에 기여했을 수 있다.
실시예 3
T. rubrum에 대한 유효성(effectiveness)에 대해, 1:1의 비로 히드로겔과 조합된 NO-방출 겔의 상이한 강도를 테스트하였다. 시체 공여자 손톱(nail)의 밑면(underside)을 T. rubrum으로 감염시키고, 각 손톱을 뒤이어, 표 3에 도시된 바와 같은 ChubTur® 셀에 탑재(mount)했다. 손톱 아래의 수용 챔버(receiver chamber)를 멸균된 링거액(sterile Ringer's solution)으로 채웠다. T. rubrum을 25℃에서 14일 동안 배양했다. 14일 인큐베이션 후, 진균 접종의 반대쪽 손톱의 표면에 50 ㎕의 각 혼합물 제제를 적용했다(도 3). 각 제제는 적용 전에, 3.2% Nitricil™ NVN1 겔 (표 2) 또는 32% Nitricil™NVN1 겔 (표 2)과 1:1의 비율로 사전 혼합(premix)된 pH 4.0 히드로겔(PHO-033; (표 1))을 포함했다. 제제는 24시간 동안 손톱 상에 남아있었다. 24시간 후에, 과량의 제제를 제거하고 손톱을 탈이온수로 세척했다. 그 후, 손톱을 면봉 및 공기 노출(30분)에 의해 건조시켰다. 그 후, 투여(dosing)가 최대 7일의 국소 적용 동안 지속되도록, 각 제제를 후속 24시간 노출을 위해 적용했다. 그러나, 1일차, 3일차, 및 7일차에, ChubTur® 셀로부터 일부 셋트의 손톱(subset of nails)을 꺼내고, ATP 신호의 결과가 T. rubrum의 퍼센트 진균 사멸(persent fungal killing)과 반비례하는 것인 ATP 생물발광 분석을 이용하여 진균 생존력(fungal viability)을 평가했다.
감염된 손톱 검사 동안, 고강도 (16%) 제제(32% NVN1 겔 함유)의 항미생물 효능은 테스트 제제의 단일 1일차 적용 후 저강도 (1.6%) 제제(3.2% NNV1 겔 함유)의 효능보다 유의성 있게 더 높았다(p ≤ 0.05)(도 4); 그러나, 3일 및 7일 동안 매일 투여(daily dosing) 후 저강도(80.03 - 98.58% T. rubrum 사멸) 및 고강도(93.60 - 99.61% 유기체 사멸) 제제의 항미생물 효능 간 명백한 차이에도 불구하고, 전체 집단으로 비교시, 이러한 복수 투여 양생법(multiple dosing regimens)의 백분율 ATP 회수율(percentage ATP recovery)의 통계적 차이는 없었다(p > 0.05) (도 4). 3-일 투여 양생법(3-day dosing regimen)은 고강도(16%) 제제의 경우 손톱에서 유기체(organism)를 완전히 제거할 수 있었으나(p ≤ 0.05), t=3 일 비-감염 대조군(non-infected control)과 통계적으로 상이했던(p > 0.05) 저강도 제제는 그렇지 않았다. 7-일 투여 양생법은 고강도 및 저강도 제제 모두에 의해 유기체의 완전한 사멸을 달성할 수 있었다(p < 0.05) (도 4). 종합하면, 이러한 데이터는 반복 적용(7일 이상) 후, 저강도 또는 고강도 제제의 국소 적용에 의해 관찰된 항미생물 효능은 상호 간에 구별가능하지 않다는 것을 나타낸다. 따라서, 임상적 상황(clinical setting)에서, 저강도 제제의 국소 적용이 유의성 있는 항미생물 효능을 달성할 것 같다는 것이 예상가능하다(probable).
실시예 4
플랫폼의 선도 후보인 Nitricil™ NVN1을 피부 진균 감염(cutaneous fungal infection)과 일반적으로 관련된 광범위한 사상균(filamentous fungi) 및 효모 종에 대한 인 비트로 활성의 스펙트럼에 대해 평가했다. 시간-사멸 분석(Time-kill assay)은 Nitricil™ NVN1이 빠르게는 4시간 내에 살진균 활성(fungicidal activity)을 생성했다는 것을 보여주었다. 추가적으로, 감염된 인간 손톱으로의 단일 국소 적용 후, 수개의 독특한 NO-방출 약물 제품(drug product) 제제(겔, 크림, 래커(lacquer))의 투과를 평가했다. Nitricil™ NVN1-함유 국소 제제는 인 비트로 감염 조갑 분석에서 단일 처리(single treatment) 후 유효한 진균 증식 억제를 보였다. 이 모델에서 반복적인 국소 적용은 NO의 보다 낮은 강도 용량이 보다 높은 강도와 동일한 효능을 달성할 수 있다는 것을 보여주었다. 종합하면, 이러한 결과는 조갑판(nail plate)의 신속한 침투 및 진균 감염의 박멸(eradication)로, NO-방출 치료가 조갑백선 및 기타 표재성 진균 감염(superficial fungal infection)에 대한 유망한 신규 국소 치료법을 나타낸다는 것을 보여준다.
재료 및 방법
Nitricil ™ NVN1 산화질소-방출 거대분자의 합성
Nitricil™ NVN1은 실라노날(silanonal)로 종료된 알킬알콕시실란과 아미노알콕시실란으로부터 유래된 공중합체이다(도 5). Nitricil™ NVN1은 이전에 기재된 바와 같이(Shin, et. al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129:4612-19), 전체적으로 유기 관능기를 갖는 실록산 결합의 네트워크(network of siloxane bonds with organic functionalities throughout)를 생성하기 위해, 졸-겔(sol-gel) 프로세스를 통해 N-메틸아미노프로필티메톡시실란(MAP3), 테트라에톡시실란(TEOS) 및 N,N-메틸아미노프로필디아제니움디올레이트-트리메톡시실란 소디움 염(MAP3-NONOate)의 공축합으로부터 형성된다. 이 방법은 Sievers 산화질소 분석기 (Boulder, CO)를 이용하여 산성 조건(pH 3) 하에 NO 함량의 평가를 통해 결정된, 5 μmol NO/mg Nitricil™ NVN1 약물 물질을 생성했다. 제트 밀링(jet milling) 후에, 중위 입자크기 분포(median particle size distribution)(D50) 값은 Malvern Mastersizer 2000에 의해 결정된, 5.04 ㎛이었다.
Nitricil ™ NVN1 약물 제품 제제
산화질소-방출 활성 약제학적 성분은 다양한 약물 제품 조성물에서 국소 전달을 위해 제제화될 수 있다. 실리카-기반 백본으로부터 산화질소의 방출은 양성자에 의해 개시되므로(proton-initiated), 수분으로의 노출로 약물 안정성에 직접적으로 영향을 미친다. 안정성을 보장하기 위해, Nitricil™ NVN1은 무수 조성물로 제제화된다. 산화질소의 조갑상(nail bed) 및 피부 조직으로의 전달을 위한 가장 효과적인 국소 제제를 결정하기 위해, Nitricil™ NVN1을 국소 겔, 연고, 또는 래커로 제제화했다. 국소 적용 전에, 안정한 활성 상을 1:1 비율로 약물 제품으로부터 산화질소 방출의 개시를 위해 필요한 양성자 공급원(proton source)을 제공하는 히드로겔과 혼합했다. Nitricil™ NVN1 겔은 무수 에탄올, 헥실렌 글리콜, 시클로메티콘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 트랜스쿠톨(Transcutol), 엘라스토머 10(Elastomer 10), 및 이산화티타늄으로 구성된 겔이다. Nitricil™ NVN1 Cream 혼합물은 Nitricil™ NVN1 페트롤라툼-기반 연고와 벤조산-보존 인산칼륨-기반 수성 히드로겔 상(benzoic acid-preserved potassium phosphate-based aqueous hydrogel phase)의 혼합물로부터 유래된다. Nitricil™ NVN1 Lacquer 제제는 에틸셀룰로오스 중합체-기반 Nitricil™ NVN1 Lacquer와 벤조산-보존 인산칼륨-기반 수성 히드로겔 상의 혼합물로부터 유래된다.
미생물 - 증식 배지 및 조건
부하용 진균 종(challenge fungal species)은 임상적 분리물(clinical isolate) 및 ATCC(American Type Culture Collections) 및 NCPF(National Collection of Pathogenic Fungi)로부터 수득된 균주를 포함했고, 대표적으로, 트리코파이톤 루브룸, 트리코파이톤 멘트라그로파이테스, 에피더모파이톤 플록코숨, 및 푸라시룸, 칸디다, 및 말라세지아 종이다.
시간-사멸(Time-Kill) 및 최소 억제 농도 결정
ASTM Method E2783-11에 따라 시간-사멸 평가를 수행했다. 요약하면, 0.9% 염화나트륨 관류액(Sodium Chloride Irrigation) 중 제조된 진균 부하액(fungal challenge)의 0.1 mL 분량을 10 mL의 Tris pH 7.5-7.7에 용해된 Nitricil™ NVN1 테스트 물질(test article)의 적절한 농도를 포함하는 테스트 튜브에 첨가하고 볼텍싱했다. 부하 현탁액(challenge suspension)을 25℃ ± 2℃에서 4 시간 ± 5 분 및 24 시간 ± 5 분 동안 각 테스트 물질 농도에 노출시켰다. 노출 후, 부하 현탁액/테스트 물질의 0.1 mL 분량을 9.9 mL의 중화제(neutralizing agent), 제품 중화제(product neutralizer)를 포함하는 버터필드 포스페이트 완충액(Butterfield's phosphate buffer solution with product neutralizers) (BBP++)을 포함하는 새 테스트 튜브로 옮기고, 볼텍스를 통해 완전하게 혼합했다. 추가적으로, 10-배 희석액을 기술된 바와 같이, BBP++에서 제조했다. 재현 분량(duplicate aliquot) (10-1-10-5)을 적절한 아가 상에 플레이팅하고, 충분한 증식이 관찰될 때까지 플레이트를 25℃ ± 2℃에서 인큐베이션하고, 생존 세포 수(viable count)를 측정했다. 살진균 효과(최초 접종물(original inoculum)의 99.9% 감소)를 각 시점 노출에서 대조군 집단(CFU/ml) 및 노출-후 집단(CFU/ml)으로부터 결정했다.
항진균 활성의 스펙트럼을 결정하기 위해 40종(strain)의 진균에 대해 인 비트로에서 Nitricil™ NVN1의 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)(MIC)를 결정했다. 친지성 말라세지아 종을 제외하고, 효모(M27-A2) 및 사상균(M38-A2)의 항미생물 테스트에 대한 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute) 가이드라인에 따라 모든 MIC 테스트를 수행하고, 말라세지아 종은 보충된 완충 RPMI-1640 배지(supplemented buffered RPMI-1640 medium)에서 인큐베이션시켰다. 부하 균주(challenge strain)를 삼중 재현물(triplate)로 RPMI-1640 배지 중에 제조된 Nitricil™ NVN1의 2배 연속 희석물(a series of doubling dilutions)에 노출시켰다. 비교군(comparator)으로서, 진균 종을 또한 DMSO 중 제조된, 케토코나졸로 부하시켰다. 튜브에 효모는 0.5-2.5 x 103 개 세포/mL, 사상균의 경우, 0.4-5.0 x 104 CFU(colony-forming unit)/mL의 최종 농도까지 진균 현탁액을 접종했다. 1 내지 4일의 인큐베이션 기간 후에 MIC를 결정했다.
인간 조갑판 아래에서 인 비트로 항진균 활성
인간 조갑판 아래에서 T. rubrum의 증식 억제를 이전에 기술된 바와 같이(Traynor, et. al, Pharm Pharmacol, 2010, 62:730-37), 결정하였다. 건강한 인간 자원자로부터 수득된 원위부 손톱 조각(distal nail clippings)을 5 ㎕의 T. rubrum 현탁액으로 손톱의 밑면(underside)에 개별적으로 감염시켰다. 현탁액을 층류 캐비넷(laminar flow cabinet)에서 30분 동안 손톱의 밑면 상에서 건조되게 하고, 뒤이어, ChubTur 셀 내에 있는 네일 개스킷(gasket) 상에 탑재했다. 그 후, 수용체 챔버(receiver chamber)에 비활성 습도 조절액(inert humidity control fluid)(멸균 링거액)을 채우고, 14일 동안 25℃에서 인큐베이션하여 진균 손톱 감염을 확립했다. 진균 인큐베이션 후, 셀에 50 ㎕의 테스트 물질 혼합물 제제를 투여하여, T. rubrum 접종의 반대쪽 손톱 표면에 적용했다. 24시간의 국소 처리 후, 건조 면봉으로 손톱에서 잔류 제제를 클렌징하고 탈이온수로 부드럽게 세정한다. 후속 국소 투여량의 적용 전에 손톱으로부터 수분을 제거하기 위해 손톱을 30분 동안 자연건조시켰다. 투여의 완료 후에, ChubTur 셀을 인큐베이션으로부터 제거하고, ChubTur 셀을 분해했다. 전술된 바와 같이, 손톱에서 모든 잔류 테스트 물질을 완전히 제거하고, 깨끗해지면, 손톱을 뒤이어 ATP 표준(55.0 ng/mL)을 포함하는 96-웰 플레이트의 개별적인 웰에 배치하고(55.0 ng/mL), 이전에 기술된 바와 같이(Traynor, 2010), ATP 발광 분석(BacTiter-Glo®)을 통해 살아있는 진균으로부터의 ATP의 존재에 대해 분석했다. 공지된 농도의 ATP 교정 표준(ATP calibration standards)을 링거액 중 스톡 ATP 표준 (1 mg/mL)의 순차적 희석(sequential dilution)을 통해 준비했다. 96-웰 플레이트의 웰을 ATP의 존재에 대해 분석하고, ATP 표준 및 미처리 감염 양성 대조군(untreated infected positive contorl) 대비 ATP 회수율을 비교했다. 각 테스트 물질 제제로부터 평균 퍼센트 ATP 회수율을 감염 대조군(infected control)에 비교하고, 일원 ANOVA 및 95% 신뢰구간을 이용한 post-hoc Tukey 검정을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 이 모델을 예비 실험에서 이용하여 다양한 국소 제품(겔, 크림, 또는 래커)으로 제제화될 때 Nitricil™ NVN1의 손톱 투과 및 후속 살진균 활성을 평가했다. 예비 실험에서, 각각의 Nitricil™ NVN1-함유 약물 제품 제제의 살진균 활성을 단일 국소 적용 후 평가했고, 이는 주어진 약물 제품 제제 간에 가장 큰 차별화를 가능하게 하는 것으로 가정되었기 때문이다. 이 단일 적용 실험에서, 10% 에피나코나졸(efinaconazole) 용액을 양성 대조군으로 포함했다. 다양한 강도의 Nitricil™ NVN1 Admixture에 의한 반복 투여 후 완전한 진균 박멸까지의 시간을 평가하기 위해 감염된 손톱 모델을 이용하여 제 2 실험을 수행했다. 이 실험에서, 1.6% 및 16.0% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture (실시예 6에 기재된 것들과 일치하는 제제를 가짐)를 ChubTur 셀에 탑재된 감염된 손톱에 국소로 적용하고, 1일, 3일, 또는 7일의 일일 국소 적용 후 기재된 바와 같이 ATP 발광을 통해 평가하고, 동일한 기간 동안 인큐베이션된 비-감염 및 감염 대조군 손톱과 비교했다.
결과
Nitricil™ NVN1의 광범위한(broad-spectrum) 항진균 활성을, 각각 케토코나졸을 항진균 비교군(antifungal comparator)로 이용하여, 효모 및 사상균의 평가를 위해 CLSI M27-A2 및 M38-A2 방법(CLSI, 2008)에 따라 40종의 상이한 진균 균주에 대한 증식 억제 실험을 통해 평가했다. Nitricil™ NVN1에 대한 MIC 값이 표 7에 요약되고, 75.5-1208 ㎍ NO/mL에 해당하는, 0.5 mg/mL 내지 8.0 mg/mL의 범위여서, 모든 테스트된 진균 종에 대해 16배 범위를 보였다. 모든 진균 종에 대한 케토코나졸 MIC 값은 동일한 분석 조건 하에서 > 500배 범위였다(<0.063 - > 32.0 ㎍/mL). 일련의 진균 종(a panel of fungal species)에 대한 Nitricil™ NVN1의 살진균 활성을 정적 증식 조건(static growth condition) 하에서 Nitricil™ NVN1으로의 노출 후 진균 감소 비율 및 정도를 평가하기 위한 시간-사멸 분석을 이용하여 조사하였다. Nitricil™ NVN1으로의 24시간 노출 후 시간-사멸 곡선이 도 6에 도시된다. 피부사상균, T. mentagrophytes , E. floccosum , 및 T. rubrum은 특히 Nitricil™ NVN1에 민감하여, 짧게는 4시간 내에 2 mg/mL의 Nitricil™ NVN1 (302 ㎍ NO/mL)에 의한 부하 후 99.9%의 진균 감소를 보여서, NO 노출 후 신속하고 강건한 효과를 보였다. 24시간의 노출 후, 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)를 제외하고, 302 ㎍ NO/mL로 부하된 모든 테스트 종들에서 살진균 활성(99.9% 진균 감소)이 관찰되어, 짧은 반감기에도 불구하고, NO의 지속되는(lingering) 항미생물 효과를 밝혔다.
표 7: 일련의 진균 분리물(fungal isolate)에 대한 Nitricil™ NVN1(㎍ NO/ml) 및 케토코나졸 (㎍/ml)의 항진균 활성.
진균 균주(Fungal Strain) Nitricil ™ NVN1 MIC
(㎍ NO/mL) 		케토코나졸 MIC
(㎍/mL)
트리코파이톤 루브룸 ( Trichophyton rubrum )
NCPF #0113 75.5 >32.0
NCPF #0118 302 <0.063
NCPF #0295 604 >32.0
NCPF #5025 302 >32.0
ATCC #MYA-4438 302 >32.0
ATCC #10218 75.5 <0.063
ATCC #22402 151 <0.063
ATCC #28188 604 0.125
ATCC #44697 302 >32.0
트리코파이톤 멘타그로파이테스 ( Trichophyton mentagrophytes )
NCPF #0224 604 0.25
NCPF #5024 1208 0.5
ATCC #9533 151 1.0
ATCC #18749 75.5 0.125
ATCC #28939 75.5 1.0
에피더모파이톤 플로코숨 ( Epidermophyton floccosum )
NCPF #5011 1208 >32.0
NCPF #5012 302 >32.0
ATCC #38826 151 4.0
ATCC #44685 604 0.125
ATCC #52061 604 1.0
ATCC #52063 302 >32.0
ATCC #52066 604 >32.0
푸사리움 종( Fusarium species)
푸사리움 케라토플라스티쿰(Fusarium keratoplasticum)
ATCC #36031		 604 >32.0
푸사리움 옥시스포룸 ( Fusarium oxysporum)
ATCC #62705		 302 >32.0
푸사리움 솔라니 ( Fusarium solani)
ATCC #56480		 604 >32.0
말라세지아 푸르푸르 ( Malassezia furfur )
NCPF #3349 75.5 >32.0
NCPF #8211 151 16.0
ATCC #14521 151 >32.0
칸디다 알비칸스 ( Candida albicans)
ATCC #10231 151 <0.063
ATCC #58716 151 16.0
ATCC #96901 151 >32.0
BLSI #112613Ca1 151 >32.0
BLSI #112613Ca2 151 >32.0
칸디다 종( Candida species)
칸디다 루시타니애 ( Candida lusitaniae) ATCC #200950 151 <0.063
칸디다 트로피칼리스 ( Candida tropicalis) NCPF #8760 1208 32.0
표재성 진균 감염의 국소 치료를 위해, Nitricil™ NVN1 약물 물질을 다양한 국소 제품(겔, 크림, 또는 래커)으로 제제화했다. 피부사상균 종에 대한 시간-사멸 분석에서 관찰된 Nitricil™ NVN1의 신속한 살진균 활성을 고려하여, 본 발명자들은 조갑백선을 모사한(simulate) 감염 조갑 분석에서 제제화된 NO-방출 약물 제품의 효과를 더 탐색하고자 하였다. 다양한 Nitricil™ NVN1-함유 국소 제제가 조갑을 효과적으로 침투하고 항진균 활성을 보이는 능력을 MedPharm Ltd에 의해 개발된 감염된 조갑 분석(ChubTur 테스트 시스템)을 이용하여 인 비트로에서 테스트하였고, 이 분석은 조갑백선의 조건을 가장 정확하게 모사한다(Traynor, 2010). 이 분석에서, T. rubrum을 공여자 인간 조갑판의 밑면에 접종하고 2주 동안 감염이 확립될 수 있게 하였다. 그 후, 국소 투여(topical dosing)의 평가를 위해 감염된 손톱을 변형 수직 확산 셀(modified vertical diffusion cell)에 탑재했다. ATP 수준은 퍼센트 진균 사멸(percent fungal killing)과 반비례이므로, 진균 생존력의 대리(surrogate)로서, 후보 테스트 제제의 국소 적용 후 ATP 수준을 평가했다. 이 분석은 이전에 펜락(Penlac), 로세릴(Loceryl), 및 테르비나핀(terbinafine) 분무 제제의 효과를 비교하기 위해 이용되었다(Traynor, 2010). 이 분석에서, 살진균 효능은 손톱을 통과하여 손톱 아래에 확립된 상재성 진균 감염(resident fungal infection)까지의 적용된 국소 용액의 투과로부터만 초래될 수 있다. 원래, 각 제제의 손톱 투과 및 살진균 활성을 비교하기 위해 이 모델에서 다양한 Nitricil™ NVN1-함유 제제의 단일 국소 적용을 평가했다. 비교를 위해, 이 분석에서 10% 에피나코나졸 용액의 단일 적용 후, 항진균 효능도 검사했다. 단일 24시간 국소 적용 후, Nitricil™ NVN1-함유 국소 제제 또는 10% 에피나코나졸 용액으로부터의 ATP 회수율(진균 생존력의 대리)에 유의성 있는 차이가 없었다. 양성 대조군을 포함한, 모든 테스트된 제제는 단일 국소 적용 후 82% 또는 그 이상의 평균 퍼센트 진균 사멸을 보였다(표 8).
표 8: 다양한 Nitricil™ NVN1-함유 국소 제제의 단일 국소 적용 후 ChubTur® 감염 손톱 검사에서 T. rubrum의 퍼센트 사멸(percentage kill).
테스트 제제 감염 대조군 대비 T. rubrum 의 평균 퍼센트 사멸, n=6±SEM
16% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 88.67±4.72
16% Nitricil™ NVN1 Cream 91.62± 2.09
16% Nitricil™ NVN1 Lacquer 99.02 ±0.30
Jublia (10% 에피나코나졸 용액) 82.49 ±6.71
Nitricil™ NVN1 Gel Admixture는 Nitricil™ NVN1-함유 활성 겔 상(active gel phase)과 히드로겔 상의 1:1 혼합으로부터 수득된 약물 제품 혼합물 제제(drug product admixture formulation)이다. 조갑 백선의 치료 및 이 제제가 큰 표면적의 치료를 위해 이용될 수 있는 능력을 위해, 피부 연조직(cutaneous soft tissue) 및 조갑판으로의 동시 적용을 가능하게 하는 물리화학적 특성에 근거한 추가적인 규명(characterization)을 위해 Nitricil™ NVN1 Gel Admixture을 선택했다. 의도된 환자 집단(intended patient population)에서 내약성(tolerability)을 개선하기 위한 노력에서 활성 상의 알코올 함량을 줄이기 위해 개발 동안 이 제제를 더 최적화시켰다. 최대 7일 동안 반복 일일 투여 후 저강도(1.6%) 및 고강도(16.0%) 최적화 Nitricil™ NVN1 제제의 T. rubrum에 대한 효능을 결정하기 위해 ChubTur 셀을 이용한 감염 조갑 분석을 2차로 수행했다. 도 7은 T. rubrum-감염 손톱을 다양한 강도의 Nitricil™ NVN1 Gel Admixture로 처리했을 때 관찰된 퍼센트 진균 사멸율을 제시한다. 단일 용량 및 24-시간 노출 후 감염 대조군 대비 T. rubrum 감염 손톱으로부터 회수된 ATP의 평균 퍼센트는 각각, 저강도(1.6%) 및 고강도(16%) Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 제제에 대해 77.15% 및 9.78%였고, 이는 각각 23% 및 90%의 진균 증식의 억제와 동등하다. 따라서, 미처리 감염 손톱으로부터의 ATP 회수와 비교시, 저강도 또는 고강도 Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 제제의 단일 국소 적용 후 관찰된 ATP 회수율의 통계적으로 유의한 (p ≤ 0.05) 차이가 있었다. 1일차에 고강도(16.0%) Nitricil™ NVN1 Gel Admixture에 대해 관찰된 강력한 항진균 활성에도 불구하고, ATP 회수율은 1일차 비-감염 대조군과 통계적으로 차이가 있어서(p = 0.05), 완전한 진균 사멸은 달성되지 않았다는 것을 나타낸다. 3일의 일일 처리 후, 저강도(1.6%) 및 고강도(16%) Nitricil™ NVN1 Gel Admixture의 국소 적용 후, 유사한 항진균 효능이 관찰되었고, 각각 80% 및 93.6%의 진균 증식 억제를 달성했다(도 7). 그러나, 고강도(16.0%) Nitricil™ NVN1 Gel Admixture만이 3일차 비-감염 대조군과 통계적으로 균등하여(p > 0.05), 이 제제가 이 분석의 한계 하에 완전한 진균 사멸을 달성했다는 것을 나타낸다. 7일의 일일 투여 후, 저강도(1.6%) 및 고강도(16.0%) Nitricil™ NVN1 Gel Admixture가 7일차 비-감염 대조군에 동등한 ATP 회수율 값에 의해 결정된, 완전한 진균 사멸을 달성했다 (p > 0.05) (도 7).
MIC 분석 결과는 일련의 효모 및 사상균에 대한 Nitricil™ NVN1 항진균 활성의 광범위한 스펙트럼을 나타냈다. 표 7에 열거된 모든 Nitricil™ NVN1 MIC 값은 16-배 범위(0.5mg/mL-8.0 mg/mL NV1000; 75.5-1208 ㎍ NO/mL) 내에 속해서, 사람에서 높은 비율의 피부 감염을 일으키는 다양한 그룹의 진균에 대한 좁은 감수성(susceptibility) 프로파일을 보여준다. 케토코나졸 결과는 동일한 종의 진균에 영향을 미치기 위해 필요한 훨씬 더 넓은 농도 범위 (<0.063 - >32 ㎍/mL)를 보여 주었다. 추가적으로, Nitricil™ NVN1과 달리, 주어진 진균 종 내의 개별적인 균주는 케토코나졸에 대한 이질적인 감수성을 보였다. 두 분자간 비교는 진균 증식을 억제하기 위해 요구되는 Nitricil™ NVN1의 농도가 케토코나졸에 대한 노출 후 관찰되는 마이크로몰 농도(micromolar concentration)보다 10배(an order of magnitude) 더 높다는 것을 밝혔다. 이 결과는 케토코나졸과 달리, NO는 생리적 환경(physiological milieu)에서, 초 단위로 측정된, 짧은 반감기를 보이는, 매우 반응성이 높은 기체 종이기 때문에, 이 결과는 예측되지 않은 것은 아니다. 이론에 의해 한정되기는 원치 않으면서, Nitricil™ NVN1의 항미생물 활성은 NO의 방출과 연관되는 것으로 사료된다. Nitricil™ NVN1 중 산화질소는 중량-중량 기준으로 전체 거대분자의 15%를 나타낸다. 그러나, 기체 종으로서, NO는 거대분자 백본으로부터 양성자-개시 방출(proton-initiated release) 후 모든 방향으로 용이하게 확산될 것이고, 국소 적용시, 방출된 NO의 측정가능한 부분이 대기로 상실될 것으로 예상된다.
무좀 및 조갑 백선이 모두 높은 재발율(rate of recurrence)을 갖기 때문에, 신규한 치료법의 살진균 활성은 MIC 분석에 의해 결정된 증식 억제 농도보다 치료 성공에 대한 잠재력에 관한 훨씬 더 의미있는 정보를 제공한다. 따라서, Nitricil™ NVN1의 살진균 효능을 6종의 대표적인 피부사상균 및 효모에 대해, MIC 실험에서 채용된 유사한 농도 범위를 이용한 시간-사멸 연구를 통해 평가했다.
도 6 및 표 9에 표시된 바와 같이, 6종의 진균 중 3종이 최초 4시간 시점에, ≤ 604 ㎍ NO/mL의 Nitricil™ NVN1 농도에 의해 효과적으로 사멸되었다(CFU/mL의 > 4-log 감소). 나머지 3종은 ≤ 1208 ㎍의 NO/mL Nitricil™ NVN1 농도에서 24시간 노출에 의해 완전한 사멸을 보였다. NO의 짧은 반감기에도 불구하고, MIC 및 사멸 곡선 결과는 Nitricil™ NVN1의 신속하고 광범위한 살진균 가능성을 보여준다.
표 9: 대표적인 진균 분리물(fungal isolate)에 대한 Nitricil™ NVN1의 4시간 노출에 의해 달성된 퍼센트 진균 사멸.
4 hrs 151 ㎍ NO/mL 302 ㎍ NO/mL 604 ㎍ NO/mL 1208 ㎍ NO/mL
T. rubrum 99.97% 99.99% 99.99% 99.99%
T. mentagrophytes 99.63% 99.98% 99.999% 99.999%
E. floccosum 99.70% 99.70% 99.70% 99.70%
F. solani 64.21% 77.35% 87.83% 78.30%
C. albicans 31.49% 73.96% 81.29% 87.94%
C. tropicalis 99.99% 99.99% 99.99% 99.99%
조갑백선의 성공적 치료는 여러 인자들로 인해 어려움이 많다; 조갑상(nail bed) 내의 진균 감염의 위치, 조갑의 독특한 물리적 및 화학적 특성, 및 조갑 감염의 재발을 지원하는 무좀의 공존. 이러한 인자들 중에서, 적합한 조갑 투과를 가능하게 하는 약리학/약동학 프로파일을 갖는 화합물의 발굴 및 치료적 약물 수준을, 특히, 국소 투여 후 달성하는 것의 어려움이 가장 크다. 피부사상균 조갑백선(dermatophyte onychomycosis)의 치료를 위해 특별히 개발된, 최신 국소 항진균 치료제, 에피나코나졸 10% 용액 및 타바보롤 5% 용액은 여전이 중추적 임상 3상 시험(pivotal phase 3 clinical trial)에서, 각각 약 17% 및 9%의 완치율(complete cure rate)을 달성했을 뿐이다(Gupta et al., J Drugs Dermatol. 2014, 13(7):815-20; Elewski, et al., J Am. Acad. Dermatol. 2015 73(1):62-9). Nitricil™ NVN1을 이용한 이러한 연구의 결과는 조갑판(nail plate) 및 주변 피부 조직에 직접 적용될 수 있는 기체 NO를 방출하도록 가공된(engineered) 제제에 의한 국소 치료의 유익을 보여준다. 조갑백선 및 무좀과 연관된 주요한 병원체인 T. rubrum 및 T. mentagrophytes는 특히 NO 노출에 대해 민감했다. 다양한 Nitricil™ NVN1-함유 국소 제제를 평가하는 예비 연구의 결과는 국소 제제(겔, 크림, 또는 래커)에 기반한 살진균 효능에 있어서 통계적으로 유의성 있는 차이가 관찰되지 않았기 때문에 모든 국소 NO-방출 제제가 동일하게 효과적이라는 것을 나타낸다. 각 테스트 물질 제제는 단일 국소 적용 후 82% 이상의 평균 퍼센트 진균 사멸율(mean percent fungal kill)을 보였다.
성공적으로 피부 진균 감염을 치료하는 대부분의 국소 항진균 약물은 조갑판과 조갑상을 효과적으로 투과하지 못해서, 단일 국소 항진균제로 무좀 및 조갑백선을 동시에 치료하는 능력을 제한한다(Hui, et al., J Pharm. Sci. 2007, 96(10):2622-31). Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 제제는 발의 발톱 및 주변 연조직의 동시 치료를 가능하게 하여, 임상적 상황에서 국소 치료 후 관찰되는 전체 균류 치료율(mycological cure rate)을 증가시킬 수 있으므로, 추가적인 개발을 위해 선택하였다. 저강도(1.6%) 및 고강도(16.0%) Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 제제는 모두 최초 국소 적용 후 빠르게는 24시간에 살진균 활성을 보였다. 16.0% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 제제는 3회의 일일 국소 적용(daily topical application) 후 ChubTur 모델에서 진균 감염을 박멸시켰다. 유사하게, 일일 국소 적용의 일주일 후, 완전한 진균 박멸이 또한 1.6% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture에 대해 관찰되었다. 이러한 발견은 임상적으로 일어나는 바와 같이, 반복된 국소 적용이 Nitricil™ NVN1 Gel Admixture에 의한 치료 후 비교할만한(comparable) 항진균 효능을 달성할 수 있다는 것을 보여준다.
이러한 결과는 국소 NO-방출 겔의 독특한 작용 메카니즘 및 분자적 특징이 광범위한 진균 종에 대한 높은 비율의 살진균 효능을 생성할 수 있다는 것을 시사한다. NO의 항미생물 활성은 산화 종 및 질산화 종(oxidative and nitrosative species)의 생성을 포함한다. 이러한 종은 황화철 티올(iron-sulfur thiol), 타이로신 잔기(tyrosine residue), 막 지질, 및 작용할 수 있는 다수의 진균 표적(fungal target)을 제공하는 DNA 염기를 포함한 다양한 분자 표적과 상호작용한다. 특정 이론에 의해 한정되기는 원치 않으면서, NO 및 그와 연관된 기체 종이 조갑판을 통해, 및 미생물 지질막(microbial lipid membrane)을 통해 빠르게 이동하는 능력은 Nitricil™ NVN1 Gel Admixture가 조갑백선과 같은 표재성 진균 감염의 효과적인 국소 치료일 수 있다는 것을 보여준다. 조갑판과 주변 피부 조직을 단일 국소 제제로 동시에 치료할 수 있는 가능성은 무좀과 조갑백선 모두에 대한 치료 기준(standard of cure) 대비 임상적 결과(clinical outcome)를 개선할 수 있고, 이는 관련된 병적 상태(morbidity), 예를 들면, 상처, 봉와직염, 및 보행 약화(comprised ambulation)와 함께 보다 진행된 질환이 일어나는, 노년층 및 당뇨병 집단(elderly and diabetic populations)에서 조갑백선의 유병율이 증가하고 있어서 특히 중요하다.
실시예 5
2상, 다중-센터, 이중-맹검, 무작위 배정, 비히클-대조 연구(phase 2, multi-center, double-blind, randomized, vehicle-controlled study)가 지간 무좀(interdigital tinea pedis)를 갖는 약 220명의 비-면역약화(non-immunocompromised) 성인 개체에서 수행된다. 피험자들은 연구용 제품(investigational product)(IP)(Nitricil™ NVN1 Gel Admixture 또는 Vehicle Gel)을 2주 동안 1일 1회 한쪽 또는 양쪽 발의 지간 영역 및 모든 감염된(affected) 영역 및 인근(immeidate surrounding) 영역에 적용하고, 4-주 치료-후 관찰 기간(post-treatment observation period)을 거칠 것이다.
연구 타입(Study Type): 중재적(Interventional)
연구 설계(Study Design): 배정(Allocation): 무작위
중재 모델(Intervention Model): 평행 설계(Parallel Assignment)
맹검(Masking): 이중 맹검 (피험자, 조사자)
주요 목적(Primary Purpose): 치료
일차 결과 척도(Primary Outcome Measures):
진균 배양 결과 [ 시간 프레임: 14일 ], 표적 병변으로부터의 음성 진균 배양물(negative fungal culture from target lesion)
이차 결과 척도(Secondary Outcome Measures):
임상적 치료(clinical cure) [ 시간 프레임: 42일 ], 무좀의 징후 및 증상의 개선
진균 치료(mycological cure) [ 시간 프레임: 42일 ], 피부 부스러기(skin scraping) 및 배양에 근거한 진균 감염의 증거 없음
기타 결과 척도(Other outcome measures):
치료 후 부작용(treatment-emergent adverse events) 발생률 [ 시간 프레임: 42일 ], 치료군 별 치료 후 부작용(TEAE)의 요약
암(Arms) 배정된 중재(Assigned Interventions)
실험: 2% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture
(실시예 6에 제공됨)		 약물: 1일 1회 2% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture
실험: 4% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture
(실시예 6에 제공됨)		 약물: 1일 1회 4% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture
실험: 16% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture
(실시예 6에 제공됨)		 약물: 1일 1회 16% Nitricil™ NVN1 Gel Admixture
플라시보 비교군: 비히클 겔(Vehicle Gel) 약물: 1일 1회 비히클 겔
적격(Eligibility)
연구 적격 연령: 18세 내지 70세(성인, 연장자)
연구 적격 성별: 모두
건강한 자원자 허용: 없음
선별 기준(Inclusion Criteria): 지간 무좀(interdigtal t. pedis)의 임상적 진단을 받았으나, 그를 제외하고는 건강한 남성 및 여성. T.pedis는 잠정적으로 표적 부위로부터의 피부 부스러기 상의 분절화된 진균 균사에 대한 양성 KOH 직접 도말(wet mount)에 의해 기준시점(baseline)에 확인됨.
제외 기준(Exclusion Criteria): 임신 중이거나, 수유 중이거나, 임신을 계획 중인 여성. 조갑백선 또는 모카신 타입 무좀(moccasin-type t. pedis)을 가진 피험자. 국소 또는 전신 항진균제를 이용하는 피험자.
등록(Enrollment): 222
일차 결과 척도로부터의 결과: 1차 결과 척도로부터의 결과가 표 10 및 표 11에 제공된다. PP(per protocol) 집단을 포함한 사전-특정(pre-specified) 집단에서, 1일 1회 SB208 4% 및 16%로 치료된 피험자는 일차 효능 결과물, 14일차 음성 진균 배양물에 대해 비히클과 통계적으로 유의성 있는 (p < 0.05) 차이를 보였다. 부작용 때문에 치료를 중단한 개체는 없었다.
이차 결과 척도로부터의 결과: 2차 결과 척도로부터의 결과가 표 12 내지 17에 제공된다.
Figure 112018111202202-pct00005
Figure 112018111202202-pct00006
Figure 112018111202202-pct00007
Figure 112018111202202-pct00008
Figure 112018111202202-pct00009
Figure 112018111202202-pct00010
Figure 112018111202202-pct00011
Figure 112018111202202-pct00012
실시예 6
4% Nitricil™ NVN1 Gel 혼합물, 8% Nitricil™ NVN1 Gel 혼합물, 및 16% Nitricil™ NVN1 Gel 혼합물에 대한 인 비트로 산화질소 방출 프로파일이 도 8 및 9에 도시되고 하기 표 18에 요약된다.
표 18: In Vitro 산화질소 방출 요약.
제품 4% Nitricil™ NVN1 Gel 혼합물 8% Nitricil™ NVN1 Gel 혼합물 16% Nitricil™ NVN1 Gel 혼합물
성분 8% Nitricil™ NVN1 Gel
+
pH 4 히드로겔		 16% Nitricil™ NVN1 Gel +
pH 4 히드로겔		 32% Nitricil™ NVN1 Gel +
pH 4 히드로겔
Cmax
(pmol NO) 		868 1742 2114
총 NO
(nmol NO/mg Gel) 		253 514 851
Tmax
(min) 		0.6 1.8 1.8
시간(hr) 방출된 [NO] (pmol/mg) 총 NO (nmol/mg) 방출된 [NO] ( pmol/mg) 총 NO ( nmol/mg) 방출된 [NO] (pmol/mg) 총 NO ( nmol/mg)
0.00 119.69 0.67 0.67 0.01 1.47 0.01
0.01 867.87 20.21 59.12 0.43 761.26 0.01
0.03 693.52 53.56 1742.17 141.35 2114.28 0.17
0.05 336.37 99.10 448.68 214.58 973.29 75.46
0.10 178.19 143.82 141.24 303.60 287.69 158.04
0.20 60.04 178.63 42.70 398.91 104.72 257.67
0.40 22.71 206.68 21.02 408.82 55.74 343.42
0.60 10.39 217.94 12.48 416.21 38.96 409.01
0.80 8.08 224.58 9.20 424.31 30.29 458.72
1.00 5.30 228.85 10.51 446.07 24.18 500.18
1.50 2.34 234.85 7.11 452.58 14.74 571.84
1.75 2.02 236.84 4.60 458.18 12.38 598.47
2.00 1.61 238.46 4.21 467.10 11.26 619.69
2.50 1.25 241.11 3.92 470.94 8.66 659.85
2.75 1.08 242.18 3.77 474.32 7.77 677.57
3.00 1.03 243.15 3.53 480.35 7.27 692.82
3.50 0.87 244.92 2.80 483.09 6.36 715.74
3.75 0.84 245.69 2.63 485.65 6.14 727.21
4.00 0.77 246.41 2.14 490.19 5.86 738.64
4.50 0.71 247.74 2.38 492.26 4.99 760.36
4.75 0.67 248.36 1.92 494.16 4.60 770.28
5.00 0.62 248.93 1.88 497.73 4.19 779.54
5.50 0.54 249.98 1.94 499.49 3.90 795.94
5.75 0.49 250.44 1.83 501.14 3.72 803.27
6.00 0.45 250.87 1.83 504.25 3.56 810.22
6.50 0.41 251.66 1.50 505.69 3.15 822.38
6.75 0.40 252.02 1.46 507.07 2.94 827.86
7.00 0.38 252.36 1.27 509.60 2.87 832.93
7.50 0.36 253.01 1.39 510.80 2.76 842.22
7.75 0.32 253.31 1.18 511.94 2.69 846.59
8.00 0.33 253.61 1.24 514.18 2.56 850.86
pH 4 히드로겔의 조성이 하기 표 19에 표시된다.
표 19: pH 4 히드로겔의 조성.
성분 % w/w
정제수
Decon , 또는 동등체 (equivalent) 		55.10
메틸비닐 에테르/ 말레산 무수물 공중합체
Gantrez S-97 HSU , Ashland 		18.00
제1인산 칼륨
Fisher, 또는 동등체 		11.50
무수 에탄올(Ethanol, Anhydrous)
Decon , 또는 동등체 		5.00
시클로메티콘
ST- Cyclomethicone -5, Dow Corning 		5.00
소디움 카르복시메틸셀룰로오스
Aqualon CMC 7M8SF PH , Ashland 		2.00
벤질 알코올
J.T . Baker, 또는 동등체 		2.50
카보머 인터폴리머 타입 B( Carbomer Interpolymer Type B)
Carbopol 2020 ETD , Lubrizol 		0.80
벤조산
Spectrum, 또는 동등체 		0.10
100.00
8%, 16%, 및 32% Nitricil™ NVN1 겔의 조성이 하기 표 20에 표시된다.
표 20: 4%, 8%, 16% 및 32% Nitricil™ NVN1 겔의 조성.
성분 % w/w
4% 8% 16% 32%
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르
Transcutol , P, Gattefosse 		34.00 33.00 30.00 26.00
헥실렌 글리콜
Amresco 		25.00 23.00 20.00 14.00
시클로메티콘
ST- Cyclomethicone -5, Dow Corning 		18.00 18.00 18.00 17.00
무수 에탄올 (1)
Decon , or equivalent 		15.40 14.70 12.90 8.40
Nitricil ™ NVN1 Drug Substance (1)
Novan , Inc. 		4.00 8.00 16.00 32.00
시클로펜타실록산 / 디메티콘 가교중합체
ST-Elastomer-10, Dow Corning 		2.00 2.00 2.00 1.75
히드록시프로필 셀룰로오스
Klucel MF Pharm , Ashland 		1.50 1.20 1.00 0.75
이산화티타늄
Spectrum, or equivalent 		0.10 0.10 0.10 0.10
100.00 100.00 100.00
( 1) Nitricil ™ NVN1 Drug Substance 의 분배량(dispensed amount)은 상기 약물 물질의 MAP3-NONOate의 효능(potency)에 근거하고 개별적인 Nitricil ™ NVN1Drug Substance 배치(batch)의 함량이 <56.8% 일때, 조정될 것이다. 무수 에탄올(Ethanol, Anhydrous)의 분배량은 100.0%와 동일하도록 최종 계산된 Nitricil™ NVN1 Drug Substance 의 조정에 근거하여 동일하게 조정될 것이다.
전술은 본 발명을 설명하며, 그를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 하기의 청구항에 의해 정의되며, 청구항의 균등물은 그에 포함된다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개문헌, 특허출원, 특허, 공개특허, 및 기타 참고문헌은 참고문헌에 제시된 문장 및/또는 단락과 관련된 교시를 위해 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (77)

  1. 조성물로서:
    디아제니움디올레이트 작용기를 갖는 NO-방출 공축합 폴리실록산 거대분자 (NO-releasing co-condensed polysiloxane macromolecule)를 포함하는, 산화질소-방출 API(active pharmaceutical ingredient),
    상기 조성물의 중량 기준 0.1% 내지 10%의 양으로 존재하는 점도 증진제(viscosity increasing agent),
    상기 조성물의 중량 기준 15% 내지 30%의 양으로 존재하는 연화제(emollient),
    상기 조성물의 중량 기준 1% 내지 30%의 양으로 존재하는 보수제(humectant),
    상기 조성물의 중량 기준 1% 내지 20%의 양으로 존재하는 용매, 및
    상기 조성물의 중량 기준 1% 내지 50%의 양으로 존재하는 공용매를 포함하고,
    상기 점도 증진제는 셀룰로오스, 유도체화 셀룰로오스(derivatized cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스, 알기네이트 및 이들의 공중합체; 실리콘 엘라스토머, 실리콘 엘라스토머 블렌드(silicone elastomer blend); 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것이고,
    상기 연화제는 시클로메티콘, 디메티콘, 시메티콘(simethicone), C26-28 알킬 디메티콘, C26-28 알킬 메티콘, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것이고,
    상기 보수제는 글리콜, 글리세롤, 당 폴리올, C1-C10 모노알킬렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 것이고,
    상기 용매는 C1-C4 알코올인 것이고,
    상기 공용매는 에테르, 글리콜 에테르 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 조성물.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 2종 이상의 상이한 점도 증진제를 포함하는 것인 조성물.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 용매 및 공용매는 상기 조성물에 통틀어 상기 조성물의 중량 기준 50% 미만의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 산화질소-방출 API는 상기 조성물의 중량 기준 0.1% 내지 50%의 양으로 상기 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 무수성(anhydrous)인 것인 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 겔의 형태인 것인 조성물.
  15. 삭제
  16. 혼합물(admixture)로서:
    조성물의 중량 기준 0.1% 내지 25%의 양으로 존재하는 증점제,
    조성물의 중량 기준 50% 내지 99%의 양으로 존재하는 물, 및
    조성물의 중량 기준 0.01% 내지 20%의 양으로 존재하는 완충제를 포함하는 히드로겔; 및
    청구항 1의 조성물을 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 것인 혼합물.
  17. 키트로서:
    조성물의 중량 기준 0.1% 내지 25%의 양으로 존재하는 증점제,
    조성물의 중량 기준 50% 내지 99%의 양으로 존재하는 물, 및
    조성물의 중량 기준 0.01% 내지 20%의 양으로 존재하는 완충제를 포함하는 히드로겔; 및
    청구항 1의 조성물을 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 것인 키트.
  18. 청구항 1의 조성물을 포함하는, 개체 내, 개체 상 또는 개체 내 및 개체 상에서 바이러스, 박테리아, 원생동물, 진균 또는 이들의 조합의 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
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