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KR102401818B1 - 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR102401818B1
KR102401818B1 KR1020190035245A KR20190035245A KR102401818B1 KR 102401818 B1 KR102401818 B1 KR 102401818B1 KR 1020190035245 A KR1020190035245 A KR 1020190035245A KR 20190035245 A KR20190035245 A KR 20190035245A KR 102401818 B1 KR102401818 B1 KR 102401818B1
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thioxoimidazolidin
diabetes
benzoyl
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acid
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서승염
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공주대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은, 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 독성을 가지고 우수한 α-아밀라제 및 글루코시다제 억제 활성을 통해 당뇨병을 비롯한 당뇨 관련 질환의 예방, 치료에 우수한 효과를 보인다.

Description

신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도{NOVEL 3-(BENZOYL)-2-THIOXOIMIDAZOLIDIN-4-ONE DERIVATIVES COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으키고 소변에서 포도당을 배출하게 된다.
당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데, 제1형 당뇨병은 인슐린을 생산하지 못하여 발생하고, 제2형 당뇨병은 인슐린은 분비되나 세포가 인슐린에 대한 저항성(insulin resistance)을 갖게 되어 발생한다. 제2형 당뇨병에서 인슐린 분비에는 이상이 없기 때문에 인슐린 비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus)이라고도 한다. 제2형 당뇨병은 고열량·고단백 식단 섭취 및 운동 부족으로 인한 비만과 복합적으로 나타나는 경우가 많으며, 그 외에 유전적 요인, 감염, 특정 약제, 췌장 수술 등에 의해서도 발생할 수 있다.
현재 개발된 당뇨병 치료제로서는 식후 당질의 흡수를 늦추어 주는 알파-글루코시다제 저해제로서 개발된 바이엘의 아카보스 외에 인슐린분비 촉진제인 설포닐우레아, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 그리고 인슐린 저항성 개선제인 비구아니드, 글리타존 계열의 약물들이 있다. 당은 알파-글루코시다제, 알파-아밀라제에 의해 단당류 형태로 분해가 되어 소장에서 흡수가 되는데 알파-글루코시다제, 알파-아밀라제의 활성을 저해하면 혈당상승을 억제할 수 있다.
그러나, 현재까지 개발된 당뇨병 치료제는 신장이나 간 기능 장애, 심장 질환계 이상을 유발하는 부작용이 보고되었으며, 제2형 당뇨병을 치료하는 약제로서 개발된 알파-글루코시다제 저해제인 아카보스는 기존의 당뇨병 치료제 보다는 부작용이 덜 하지만 복부팽만감, 설사 등 그 부작용이 만만치 않아 부작용은 적고 약효는 우수한 경구용 혈당강하제의 개발이 계속 요구되고 있다.
이러한 배경 하에 위 언급된 문제점들을 해결하고자, 본 발명자는 신규한 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체들을 개발하고 이의 α-글루코시다제, α-아밀라제의 억제 효과 등을 확인하고 이를 통해 당뇨병 등의 질환의 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
한국 공개특허공보 10-2014-0093613
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019031536316-pat00001
상기 화학식 1에서 A는
Figure 112019031536316-pat00002
또는
Figure 112019031536316-pat00003
이며,
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3알콕시, 또는 -NO2이다.
상기 R1 및 R2에서 C1-C4알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸일 수 있다.
상기 R1 및 R2에서 C1-C3알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시일 수 있다.
구체적으로 R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, C1-C2알콕시, C1-C2알킬 또는 -NO2이다.
구체적으로
Figure 112019031536316-pat00004
는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
Figure 112019031536316-pat00005
,
Figure 112019031536316-pat00006
,
Figure 112019031536316-pat00007
,
Figure 112019031536316-pat00008
,
Figure 112019031536316-pat00009
,
Figure 112019031536316-pat00010
,
Figure 112019031536316-pat00011
,
Figure 112019031536316-pat00012
, 및
Figure 112019031536316-pat00013
.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
[표 1]
Figure 112019031536316-pat00014
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
3-(4-메톡시벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(4-메틸벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(1-나프토일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(4-클로로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(2,4-디클로로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(2-브로모벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(2-플루오로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(4-플루오로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
3-(4-니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 및
3-(3,5-디니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 1의 반응 경로를 통해 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019031536316-pat00015
상기 반응식에서, A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
A를 포함하는 방향족 산 화합물을 이용하여 아실 이소티오시아네이트 유도체를 제조한 후, 글리신 및 피리미딘 하에 반응을 수행하여 본원 발명에 따른 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물을 합성한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물의 합성경로는 상기 반응식에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식의 순서로 제한되지 않는다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 또는 중간체의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019031536316-pat00016
상기 화학식 1에서 A는
Figure 112019031536316-pat00017
또는
Figure 112019031536316-pat00018
이며,
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3알콕시, 또는 -NO2이다.
상기 R1 및 R2에서 C1-C4알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸일 수 있다.
상기 R1 및 R2에서 C1-C3알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시일 수 있다.
구체적으로 R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, C1-C2알콕시, C1-C2알킬 또는 -NO2이다.
구체적으로
Figure 112019031536316-pat00019
는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
Figure 112019031536316-pat00020
,
Figure 112019031536316-pat00021
,
Figure 112019031536316-pat00022
,
Figure 112019031536316-pat00023
,
Figure 112019031536316-pat00024
,
Figure 112019031536316-pat00025
,
Figure 112019031536316-pat00026
,
Figure 112019031536316-pat00027
, 및
Figure 112019031536316-pat00028
.
본 발명은 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 본 발명의 용어 "당뇨병"이란, 췌장에서 분비되는 인슐린이 부족하거나 기능이 제대로 작용하지 못하여 포도당이 세포 내에서 이용되지 않고 혈액 속에 포도당 농도다 높아져서 발생하는 만성대사성 질환으로서, 구체적으로는 제1형 당뇨병(인슐린 의존형 당뇨병) 또는 제2형 당뇨병(인슐린 비의존형 당뇨병)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 독성을 가지고 우수한 α-아밀라제 및 글루코시다제 억제 활성을 통해 당뇨병을 비롯한 당뇨 관련 질환의 예방, 치료에 우수한 효과를 보인다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 당뇨병의 치료에 유효한 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 당뇨병의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 당뇨병의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
또한, 본 발명은 당뇨병의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 독성을 가지고 우수한 α-아밀라제 및 글루코시다제 억제 활성을 통해 당뇨병을 비롯한 당뇨 관련 질환의 예방, 치료에 우수한 효과를 보인다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
이하 본 발명에 있어서, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이며, Rf 값은 aluminum precoated silica gel plates Kiesel 60 F254을 이용하여 결정하고, Melting point는 SMP3을 사용하였다. 1HNMR 데이터는 Bruker AM-300 spectrophotometer를 사용하였고 13CNMR은 Bruker 75 MHz NMR spectrometer를 사용하였다. 또한, MS는 Agilent technologies 6890 N을 사용하였다. 또한 FTIR spectra는 FTS 3000 MX spectrophotometer를 이용하였고, 원소 분석은 LECO-183 CHNS를 이용하였다.
실시예 1-10. 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물의 제조
이의 구체적 반응은 반응식 1에서 설명으로 나타내었다.
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 염화 티오닐 (1.2 당량) 내 치환된 방향족 산 화합물(0.2 mmol)을 첨가하고 2시간동안 혼합물을 환류하였다. 그리고나서, 염산에 아세톤 내 포타슘 티오시아나이드 (0.2 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 상온에서 교반하고, 침전된 염화칼륨을 제거하여 후에 동시에 사용될 아실 이소티오시아네이트 유도체를 제조하였다.
아세톤 하에 위 아실 이소시아네이트 유도체(0.2 mmol)의 용액을 글리신 (0.2 mmol) 및 피리딘(0.2 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 시작 물질이 TLC에서 완전히 소비될 때까지 동일 속도로 5 내지 8 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 얼음에 부었다. 조 생성물을 필터하고 증류수로 세척 후 건조한 다음, n-헥산으로 결정화하였다.
위 방법을 통해 실시예 1 내지 10의 화합물을 제조하였다.
1. 3-(4-메톡시벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘 -4-온 [3-(4-Methoxybenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
노란색 고체; 수율: 80%; Rf: 0.48 (n-헥산: 에틸아세테이트, 1:1); m.p: 124-125 °C; IR (pure, υcm-1): 3322 (NH), 2930, 2845 (Csp 3-H), 1655, 1690 (C=O), 1533, 1425 (Ar-C=C), 1290 (C=S), 1240, 1052 (C-O);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.68 (s, 1H, NH), 7.98-7.95 (m, 2H, Ar-H), 7.07-7.03 (m, 2H, Ar-H), 4.09 (s, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 190.7 (C=S), 165.3 (C=O), 163.6 (COAr), 163.5, 130.2, 128.9, 114.2, 60.8 (Ar-OCH3), 57.7 (CH2);
GC-MS: m/z (%) = 250.04 (100) [M+];
C11H10N2O3S: C, 52.79; H, 4.03; N, 11.19; S, 12.81; Found: C, 52.72; H, 4.11; N, 11.35; S, 12.88.
2. 3-(4-메틸벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(4-Methylbenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
검은 갈색; 수율: 81%; Rf: 0.45 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); m.p: 135-136 °C; IR (pure, υ cm-1): 3328 (NH), 2934, 2849 (Csp 3-H), 1659, 1687 (C=O), 1537, 1430 (Ar-C=C), 1265 (C=S);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.60 (s, 1H, NH), 7.91-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.41-7.37 (m, 2H, Ar-H), 4.30 (s, 2H, CH2), 2.40 (s, 3H, Ar-CH3);
13CNMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 188.2 (C=S), 167.0 (C=O), 164.7 (COAr), 159.8, 134.2, 126.4, 114.4, 22.2 (Ar-CH3), 58.7 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 234.05 (100) [M +];
C11H10N2O2S: C, 56.39; H, 4.30; N, 11.96; S, 13.69; Found: C, 56.66; H, 4.39; N, 11.91; S, 13.53.
3. 3-(1-나프토일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(1-Naphthoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
검은 갈색; 수율: 75%; Rf: 0.42 (n-헥산: 에틸아세테이트, 1:1); m.p: 204-205 °C; IR (pure, υcm-1): 3325 (NH), 1658, 1685 (C=O), 1537, 1424 (Ar-C=C), 1294 (C=S);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 11.45 (s, 1H, NH), 9.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.91 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 8.51-8.48 (m, 1H, Ar-H), 8.33-8.30 (m, 1H, Ar-H), 8.22-8.16 (m, 2H, Ar-H), 7.76 (d, 1H, J = 6.3 Hz, Ar-H), 3.99 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3) 2CO): δ (ppm) 170.9 (C=S), 168.0 (C=O), 167.3 (COAr), 134.4, 133.8, 131.5, 131.1, 130.4, 130.2, 130.0, 128.6, 127.5, 126.6, 51.5 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 270.05 (100)[M+];
C14H10N2O2S: C, 62.21; H, 3.73; N, 10.36; S, 11.86; Found: C, 62.25; H, 3.66; N, 10.41; S,11.89.
4. 3-(4-클로로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(4-Chlorobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
옅은 갈색 고체; 수율: 82%; Rf: 0.44 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); m.p: 183-184 °C; IR (pure, υ cm-1): 3322 (NH), 1665, 1699 (C=O), 1542, 1435 (Ar-C=C), 1299 (C=S), 774(C-Cl);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.37 (s,1H, NH), 7.89 (d, 2H, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.45 (d, 2H, J =6.8Hz, Ar-H), 4.01 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 191.0 (C=S), 166.4 (C=O), 164.0 (COAr), 137.7, 132.3, 130.2, 129.7, 56.3 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 253.99 (100) [M+];
C10H7ClN2O2S: C, 47.16; H, 2.77; N, 11.00; S, 12.59; Found: C, 47.22; H, 2.57; N, 11.36; S, 12.40.
5. 3-(2,4-디클로로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(2,4-Dichlorobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
회백색 파우더; 수율: 79%; Rf: 0.40 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); m.p: 174-175 °C; IR (pure, υ cm-1): 3335 (NH), 1669, 1687 (C=O), 1550, 1447 (Ar-C=C), 1295(C=S), 782 (C-Cl);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.52 (s, 1H, NH), 7.83-7.75 (m, 2H, Ar-H), 7.59 (s, 1H, Ar-H), 4.29 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3) 2CO): δ (ppm) 185.7 (C=S), 164.4 (C=O), 163.0 (COAr), 139.1, 134.5, 131.8, 130.8, 56.1 (CH2); GC-MS: m/z (%) =287.95 (100) [M+];
C10H6Cl2N2O2S: C, 41.54; H, 2.09; N, 9.69; S, 11.09; Found: C, 41.54; H, 2.09; N, 9.69; S, 11.09.
6. 3-(2-브로모벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(2-Bromobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
노란색 고체; 수율: 83%; Rf: 0.43 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); m.p: 144-145 °C; IR (pure, υ cm-1): 3345 (NH), 1649, 1680 (C=O), 1556, 1454 (Ar-C=C), 1293 (C=S), 660 (C-Br);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.94 (s, 1H,NH), 7.98 (d, 1H, J = 6.7 Hz, Ar-H), 7.79 (d, 1H, J =7.0 Hz, Ar-H), 7.59-7.50 (m, 2H, Ar-H), 4.11 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 189.4 (C=S), 167.7 (C=O), 165.2 (COAr), 136.8, 134.4, 130.8, 129.7, 127.9, 59.4 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 299.94 (100)[M+];
C10H7BrN2O2S: C, 40.15; H, 2.36; N, 9.36; S, 10.72; Found: C, 40.19; H, 2.44; N, 9.39; S,10.55
7. 3-(2-플루오로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(2-Flourobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
갈색 오일; 수율: 53%; Rf: 0.40 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); IR (pure, υ cm-1): 3328 (NH), 1667, 1693 (C=O), 1559, 1462 (Ar-C=C), 1297 (C=S);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.27 (s, 1H, NH), 8.00-7.95 (m, 2H, Ar-H), 7.42-7.35 (m, 2H, Ar-H), 4.23 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 191.7 (C=S), 166.3 (C=O), 164.7 (COAr), 158.0, 133.8, 125.1, 124.5, 115.6, 55.2 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 238.02(100) [M+];
C10H7FN2O2S: C, 50.41; H, 2.96; N, 11.76; S, 13.46; Found: C, 50.47; H, 2.99; N, 11.69; S, 13.52.
8. 3-(4-플루오로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(4-Flourobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
회백색 파우더; 수율: 49%; Rf: 0.46 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); IR (pure, υ cm-1): 3332 (NH), 1654, 1690 (C=O), 1562, 1468 (Ar-C=C), 1283 (C=S);
1H-NMR(300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.30 (s, 1H, NH), 8.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.33 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 4.10 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 189.4 (C=S), 167.2 (C=O), 165.7 (COAr), 162.3, 129.8, 129.1, 118.2, 58.5 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 238.02(100) [M+];
C10H7FN2O2S: C, 50.41; H, 2.96; N, 11.76; S, 13.46; Found: C, 50.47; H, 2.99; N, 11.69; S, 13.52.
9. 3-(4-니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(4-Nitrobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
노란색 파우더; 수율: 84%; Rf: 0.49 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); m.p: 193-194 °C; IR (pure, υ cm-1): 3338 (NH), 1672, 1684 (C=O), 1568, 1472 (Ar-C=C), 1542, 1338 (N=O), 1289 (C=S);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.72 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, Ar-H), 8.44-7.78 (m, 3H, Ar-H), 4.35 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3) 2CO): δ (ppm) 182.3 (C=S), 168.4 (C=O), 164.6 (COAr), 148.5, 135.1, 133.6, 129.8, 124.5, 122.4, 54.9 (CH2); GCMS: m/z (%) = 265.02 (100) [M+];
C10H7N3O4S: C, 45.28; H, 2.66; N, 15.84; S, 12.09; Found: C, 45.34; H, 2.69; N, 15.90; S, 12.22.
10. 3-(3,5-디니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 [3-(3,5-Dinitrobenzoyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one]
흰색 고체; 수율: 87%; Rf: 0.51 (n-헥산: 에틸 아세테이트, 1:1); m.p: 209-210 °C; IR (pure, υ cm-1): 3342 (NH), 1668, 1681 (C=O), 1565, 1475 (Ar-C=C), 1546, 1343 (N=O), 1292 (C=S);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 10.12 (s, 1H, NH), 9.18 (t, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 9.07 (d, 2H, J = 2.4 Hz, Ar-H), 4.20 (s, 2H, CH2);
13C-NMR (75.5 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 185.7 (C=S), 165.7 (C=O), 163.1 (COAr), 148.8, 133.4, 128.9, 122.3, 57.6 (CH2); GC-MS: m/z (%) = 310.00 (100) [M+];
C10H6N4O6S: C, 38.71; H, 1.95; N, 18.06; S, 10.34; Found: C, 38.76; H, 1.89; N, 18.10; S, 10.40.
실시예 11. 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물의 활성 측정
(1) α-글루코시다제 효소 억제 활성
α-글루코시다제 효소 억제 활성을 Watanabe J, Kawabata J, Kurihara H, Niki R (1997) Isolation and identification of α-glucosidase inhibitors from tochu-cha (Eucommia ulmoides). Biosci Biotechnol Biochem 61:177-178에 기재된 방법을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 기질 p-니트로페닐-α-D-글루코피라노시드 0.78 mM을 0.2 g/L NaN3, 2 g/L BSA, α-글루코시다제 및 효소 용액을 포함하는 100 mM phosphate 버퍼에 용해시켰다. 50 μL의 효소 용액, 1 % DMSO에 용해된 10 μL의 화합물을 포함하는 검정 용액을 마이크로플레이트에 섞어주고 5분간 상온에서 반응하였다. 그리고나서 기질 용액 50 μL를 첨가하고 다시 10분간 37℃에서 반응하였다. 반응 후, 반응물에 탄산나트륨을 첨가하여 반응을 종료시키고 이어서 흡광도를 측정하였다. 비-효소 반응에 대하여, 검정은 효소를 제외한 요소의 모두를 포함하는 블랭크로 수행하였다. 아카보스를 대조 억제제로 사용하였다. 억제율은 하기 식으로 계산하였다.
억제(%) = [(B(블랭크 흡광도)-S(샘플 흡광도))/B] *100
(2) α-아밀라제 효소 억제 활성 측정
α-아밀라제 억제 활성을 Loh SP, Hadira O (2011) In vitro inhibitory potential of selected Malaysian plants against key enzymes involved in hyperglycemia and hypertension. Malays J Nutr 17:77-86에 기재된 방법을 이용하여 측정하였다.
40 μL 시료 용액과 α-아밀라제 용액을 포함하는 sodium phosphate 버퍼를 25 ℃에서 10분간 반응시켰다. 그 후, 1 % 전분 용액 40 μL를 각 튜브에 더한 후, 10분 동안 25 ℃에서 반응시켰다. 그리고 나서, 100 μL의 DNSA coloring reagent를 추가하여 반응을 종료 시키고, 5분간 끊는 물에서 배양하고 상온에서 식혔다. 다음으로, 반응 혼합물에 400 μL의 증류수를 첨가하고 흡광도를 540 nm에서 측정하였다. 비-효소 반응에 대해 효소를 제외한 모든 요소를 포함하는 것을 블랭크로하였다.
(3) 결과
상기 활성 측정 시험 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112019031536316-pat00029
위 확인되는 바와 같이, 본원 발명에 따른 실시예 1 내지 10 화합물들은 모두 우수한 α-글루코시다제 및 α-아밀라제 억제 활성을 나타내었다. 특히, 실시예 10의 화합물이 가장 우수한 효과를 나타내었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    3-(4-메틸벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(1-나프토일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(4-클로로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(2,4-디클로로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(2-브로모벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(2-플루오로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(4-플루오로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온,
    3-(4-니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 및
    3-(3,5-디니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온.
  5. 제4항에 있어서,
    3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물은 3-(3,5-디니트로벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온인 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021077279144-pat00051

    상기 화학식 1에서 A는
    Figure 112021077279144-pat00052
    또는
    Figure 112021077279144-pat00053
    이며,
    여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3알콕시, 또는 -NO2이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 당뇨병은 제1당뇨병 또는 제2당뇨병인, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 하기 화학식 1의 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021077279144-pat00054

    상기 화학식 1에서 A는
    Figure 112021077279144-pat00055
    또는
    Figure 112021077279144-pat00056
    이며,
    여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3알콕시, 또는 -NO2이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 당뇨병은 제1당뇨병 또는 제2당뇨병인, 당뇨병 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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