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KR102387565B1 - 스트렙토니그린 및 항암제를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

스트렙토니그린 및 항암제를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR102387565B1
KR102387565B1 KR1020190149299A KR20190149299A KR102387565B1 KR 102387565 B1 KR102387565 B1 KR 102387565B1 KR 1020190149299 A KR1020190149299 A KR 1020190149299A KR 20190149299 A KR20190149299 A KR 20190149299A KR 102387565 B1 KR102387565 B1 KR 102387565B1
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KR
South Korea
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streptonigrin
anticancer
cancer
preventing
cisplatin
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김수열
허균
임명철
강석범
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(주)엠디바이오랩
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Abstract

본 발명은 스트렙토니그린; 및 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추가 항암제; 를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 스트렙토니그린과 다른 항암제들을 모두 포함하는 조성물은 암세포의 생장을 억제하는 효과, 특히 난소암 세포에 대하여 그 생장을 억제하는 효과가 우수하므로, 암 예방 또는 치료용 조성물로서 효과적이다.

Description

스트렙토니그린 및 항암제를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising streptonigrin and anticancer agent}
본 발명은 스트렙토니그린; 및 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추가 항암제; 를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제에 대한 것이다.
정상세포는 필요에 따라 규칙적이고 탄력적인 증식과 억제를 할 수 있는 반면에 암세포는 무제한의 증식을 하며, 이는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 암세포는 주위의 조직으로 침투하고 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래한다. 의학의 발전에도 불구하고, 국내 암환자 발생자수는 지속적으로 증가하여 최근 10년간 약 44%가 증가하였으며, 국제적으로도 항암제 시장 역시 증가하여 연간 약 1000억 달러의 규모를 가지는 것으로 보고된 바 있다.
항암제는 1세대 항암제인 화학항암제, 2세대 항암제인 표적항암제가 있으며, 이들의 부작용을 극복하고자 3세대 항암제로서 면역항암제가 개발되어 계속적으로 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재 암 치료에서 가장 큰 문제가 되는 점은 암의 재발에 있는데 그 이유는 암의 돌연변이가 다양하여 특정 암을 표적으로 하는 것이 어려울 뿐더러, 재발된 암의 치료 과정에서 사용한 항암제에 내성이 발생하는 경우가 비일비재하기 때문이이다. 결국, 원발암을 치료한 이후에도 전이 및 재발한 암에 의해 환자가 사망하는 경우가 대부분이다. 이에 따라, 항암제의 효과를 증진시키기 위해, 항암제를 혼합하여 병용치료하고자 하는 전략이 제시되고 있다.
트랜스글루타미나제(Transglutaminase 2, TGase2)는 특이 펩티드에 결합된 글루타민 잔기의 γ-카르복사미드기와 다양한 아민들 사이의 결합을 촉진하는 효소로, 일차적으로는 손상의 예방과 방어 및 복구를 촉진하는데 있어서 주요한 역할을 하는 것으로 알려졌으나, 최근 연구에 의하면 비정상적으로 과도한 발현이 나타나면 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, 염증성 질환, 및 자가면역 질환과 같은 질병의 발생에 원인을 제공할 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 특히, TGase2의 발현이 p53을 중합화하고 불안정하게 하여 소멸시킨다는 것이 보고되었으며, 이에 따라 TGase2의 억제를 통해 TGase2가 과발현된 신장암에 대한 항암 효과를 나타낼 수 있음이 보고된 바 있다.
대한민국 공개특허 제10-2016-0009146호 에서는 스트렙토니그린을 포함하는 트랜스글루타미나제2 활성 증가에 의해 초래되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제공하면서, 상기 질병에 췌장암, 자궁암 내지 유방암이 포함된다고 개시하고 있다.
그러나, 스트렙토니그린과 다른 항암제를 병용하여 암세포의 생장 억제 등 그 항암효과에 시너지 효과를 발생시키고자 하는 연구 내지 기재는 개시된바 없다.
이에, 본 발명자들은 스트렙토니그린과 다른 항암제들을 병용하여 유의적으로 상승한 항암효과를 가진 조성물을 제공하고자 노력한 결과, 스트렙토니그린과 겜시타빈, 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 각각 병용하여 암세포, 특히 난소암 세포에 처리하는 경우 우수한 항암효과를 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 스트렙토니그린; 및 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추가 항암제; 를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 스트렙토니그린; 및 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추가 항암제; 를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 추가 항암제가 시스플라틴 또는 겜시타빈인 경우, 상기 스트렙토니그린 및 추가 항암제는 1:10 내지 1:106 의 농도비로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 추가 항암제가 파클리탁셀인 경우 상기 스트렙토니그린 및 추가 항암제는 1:1 내지 1:100000 의 비율로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 암은 난소암일 수 있다.
따라서, 본 발명의 스트렙토니그린과 다른 항암제들을 모두 포함하는 조성물은 암세포의 생장을 억제하는 효과, 특히 난소암 세포에 대하여 그 생장을 억제하는 효과가 우수하므로, 암 예방 또는 치료용 조성물로서 효과적이다.
도 1은 난소암 이종이식 모델에 스트렙토니그린을 단독 처리하는 경우 종양의 진행을 생체 발광 영상화를 통하여 모니터링한 결과를 나타낸다.
도 2는 난소암 이종이식 모델에 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 각각 단독 처리하는 경우 종양의 진행을 생체 발광 영상화를 통하여 모니터링한 결과를 나타낸다.
도 3은 난소암 이종이식 모델에 스트렙토니그린, 시스플라틴 및/또는 파클리탁셀을 처리하는 경우 종양의 진행을 생체 발광 영상화를 통하여 모니터링한 결과를 나타낸다. 스트렙토니그린, 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여, 스트렙토니그린 및 시스플라틴, 또는 스트렙토니그린 및 파클리탁셀을 병용하여 각각 처리하는 경우 종양의 진행이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 난소암 이종이식 모델에 스트렙토니그린 및/또는 파클리탁셀을 처리하는 경우 종양의 진행에 대한 생물 발광을 정량한 결과를 나타낸다. 스트렙토니그린 또는 파클리탁셀을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여, 스트렙토니그린 및 파클리탁셀을 병용하여 각각 처리하는 경우 종양에 대한 생물 발광정도가 감소하고, 마우스의 생존률이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
도 5는 난소암 이종이식 모델에 스트렙토니그린 및/또는 시스플라틴을 처리하는 경우 종양의 진행에 대한 생물 발광을 정량한 결과를 나타낸다. 스트렙토니그린 또는 시스플라틴을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여, 스트렙토니그린 및 시스플라틴을 병용하여 각각 처리하는 경우 종양에 대한 생물 발광정도가 감소하고, 마우스의 생존률이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
도 6은 난소암 세포에 용매(DMSO 1%, PBS 99%), 스트렙토니그린, 시스플라틴 또는 겜시타빈만을 단독처리하거나, 스트렙토니그린과 시스플라틴 또는 겜시타빈을 각각 병용하여 처리하는 경우 세포의 생장 변화를 나타낸다. 용매 또는 단독 처리군에 비하여 스트렙토니그린과 시스플라틴 또는 겜시타빈을 병용하여 처리하는 경우 난소암 세포의 생장률이 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
도 7은 난소암 세포에 용매(DMSO 1%, PBS 99%), 스트렙토니그린 또는 독소루비신을 각각 단독처리하거나, 스트렙토니그린과 독소루비신을 병용하여 처리하는 경우 세포의 생장 변화를 나타낸다. 병용처리에 의한 시너지 효과가 나타나지 않는 것을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 기술에서는 스트렙토니그린의 트랜스글루타미나제(TGase2) 억제 효과를 이용하여 항암효과를 나타낼 수 있음을 확인하고 있었을 뿐 이와 병용하는 경우 유의적으로 항암효과가 증가하는 항암제와의 시너지 효과에 대한 연구 내지 기재는 개시된 바 없다.
본 발명에 따른 스트렙토니그린과 다른 항암제를 모두 포함하는 조성물은 암의 성장 내지 생장을 억제하여 유의적인 항암효과를 발생시키므로, 암 예방 또는 치료용 조성물 내지 항암보조제로서 효과적이다.
따라서, 본 발명은 스트렙토니그린; 및 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추가 항암제; 를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 스트렙토니그린은 스트렙토마이세스 플로쿨루스(Streptomyces floculus)에 의해 생산되는 Tgase2 억제제로서, 염색체 절단을 일으키는 항생물질을 말한다. 상기 시스플라틴(cisplatin)은 난소암 등에 사용되는 항암제로서, DNA에 결합함으로써 이의 전사를 억제하는 효과가 있다. 상기 겜시타빈은 유방암, 난소암 또는 췌장암 등 여러 암에 대하여 사용되는 항암제로서, 세포 사멸과 관련된 DNA 생성을 억제하는 효과를 가진다. 상기 파클리탁셀은 탁산(taxane) 약물군에 속하는 항암제로서, 세포 분열 동안 미세 소관의 정상적인 기능을 방해하는 효과가 있다.
상기 추가 항암제는 스트렙토니그린 이외에 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제를 의미하며, 시스플라틴, 겜시타빈 또는 파클리탁셀을 의미한다. 추가 항암제인 시스플라틴, 겜시타빈 또는 파클리탁셀은 모두 포함될 수 있으나, 바람직하게는 각각 단독으로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 추가 항암제가 시스플라틴 또는 겜시타빈인 경우, 상기 스트렙토니그린 및 추가 항암제는 1:10 내지 1:106 의 농도비로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 구체적으로, 스트렙토니그린과 시스플라틴은 1:100 내지 1:100000 의 농도비로 포함되는 것이 바람직하나, 더욱 바람직하게는 1:1000 내지 1:10000 의 농도비로 포함되는 것이 바람직하다. 스트렙토니그린과 겜시타빈은 1:100 내지 1:10000 의 농도비로 포함되는 것이 바람직하나, 더욱 바람직하게는 1:100 내지 1:1000 의 농도비로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 추가 항암제가 파클리탁셀인 경우 상기 스트렙토니그린 및 추가 항암제는 1:1 내지 1:100000 의 비율로 포함되는 것이 바람직하나, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 1:10000 의 비율로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 비율은 투여량 비율일 수 있으며, 보다 바람직하게는 mg/kg 비율일 수 있다.
본 발명의 상기 암은 난소암인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 경피 투여는 약학 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
본 발명의 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량으로는, 비경구 투여 시 스트렙토니그린 및 이와 병용하는 항암제를 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록, 그리고 경구 투여 시는 본 발명의 스트렙토니그린 및 이와 병용하는 항암제을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 스트렙토니그린 및 이와 병용하는 항암제을 유효성분으로 포함하는 외용제의 제형으로 제공할 수 있다. 본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 피부외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 피부 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다.
또한 본 발명은 스트렙토니그린; 및 시스플라틴, 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추가 항암제; 를 모두 포함하는 항암보조제를 제공할 수 있다.
상기 스트렙토니그린, 시스플라틴, 겜시타빈 또는 파클리탁셀은 상기 암 예방 또는 치료용 조성물에서 사용된 것과 동일하므로 설명은 상기 기재로 대신한다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 경구 또는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1]
전임상 이종 이식 종양 모델
난소암 종양에 대한 스트렙토니그린 및/또는 시스플라틴 또는 파클리탁셀의 효과를 확인하기 위하여 전임상 이종이식(preclinical xenograft) 종양 모델을 제조하였다.
구체적으로, 6주 내지 8주령의 Balb/c-nu 마우스(Central Lab Animal, Seoul, Korea)에 종양을 유도하였다. OVCAR-8/luc 세포 (1.0 × 107)를 1㎖ 주사기를 사용하여 복강 내 주사하였다. 모든 마우스에 PBS를 경구투여하고, 스트렙토니그린은 일주일에 5회 0.01mg/kg 경구투여 하였으며, 파클리탁셀(1 mg/kg 및 10 mg/kg) 또는 시스플라틴(1 mg/kg)을 매주 1 회 정맥 내 주사 하였다(8군, 각 군=6마리). 매주 1 회 IVIS (In Vivo Imaging System) 생체 발광 영상화를 사용하여 종양 진행을 모니터링하였다. 또한 마우스에 75 mg/kg 루시페린을 복강 내 주사하고 IVIS 영상 장치를 사용하여 생물 발광 이미지를 수득 및 Living image software를 이용하여 생물 발광을 정량하였다. 종양 이식 후 2, 9, 16, 23 및 29일차에 이미지를 수득하였다.
그 결과, [도 1] 내지 [도 5]에서 나타나는 바와 같이 스트렙토니그린, 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 스트렙토니그린과 파클리탁셀, 또는 스트렙토니그린과 시스플라틴을 병용하여 처리하는 경우 종양의 진행이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 2]
세포 배양
A2780-루시퍼라제 및 SK-OV-3-루시퍼라제 세포는 ph.D 허균의 실험실에서 받았다. 난소암 세포를 10% 소태아혈청(Hyclone, UT, USA)을 함유하는 완전한 RPMI 1640 배지(Hyclone, UT, USA)에서 5 % CO2, 습도 100 % 및 37 ℃의 환경에서 배양 하였다.
[실시예 3]
암세포 증식 분석
스트렙토니그린 및/또는 항암제를 처리하는 경우 암세포의 증식 변화를 술포로다민 B 분석(Sulforhodamine B assay)을 통하여 확인하고자 하였다.
구체적으로, 세포(100㎕)를 개별 세포주의 배가 시간(doubling time)에 따라 5000 내지 40000 세포/웰의 도금 밀도로 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 접종하였다. 세포 접종 후, 실험 약물 첨가 전에 24 시간 동안 배양 하였다. 각 약물 100㎕를 각 웰에 첨가한 후, 플레이트를 37 ℃ CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 세포를 차가운 50% TCA(trichloroacetic acid, 50㎕/웰)로로 처리한 후 4 ℃에서 60 분간 배양하여 세포를 고정시켰다. 상등액을 버리고, 수돗물로 5 번 세척 한 후 12시간 내지 24시간 동안 실온에서 자연건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 % (w/v)의 설포로다민 B 용액(100㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치 하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 비 결합 염료를 제거하고 자연건조시켰다. 이어서, 결합된 염색제를 10 mM Trizma 염기로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다. 약물의 효과는 GI50(50% 성장억제; growth inhibition), TGI(총 성장억제; total growth inhibition) 또는 LC50(치사 농도; lethal concentration)으로 나타냈다.
상기 처리한 각 약물의 농도는 난소암의 경우 스트렙토니그린은 20nM, 시스플라틴은 100μM, 겜시타빈은 10μM 또는 독소루비신은 1μM이다.
그 결과, 난소암 세포의 경우, [도 6]에서 나타나는 바와 같이 스트렙토그리닌과 시스플라틴 또는 겜시타빈을 병용하여 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 세포 생장 억제 효과가 유의적으로 증가하였으며, 그 효과는 스트렙토니그린과 시스플라틴을 병용하여 SK-OV-3 세포에 처리하는 경우 가장 유의적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 반면에, 스트렙토니그린과 독소루비신을 병용하여 처리하는 경우에는 [도 7]에서 나타나는 바와 같이 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 시너지 효과가 발생하지 않는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (7)

  1. 스트렙토니그린 및 시스플라틴을 1:1000 내지 1:10000의 몰농도비로 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 스트렙토니그린 및 겜시타빈을 1:100 내지 1:1000의 몰농도비로 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 스트렙토니그린 및 파클리탁셀을 1:100의 중량비로 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 스트렙토니그린 및 시스플라틴을 1:1000 내지 1:10000의 몰농도비로 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 항암보조제.
  6. 스트렙토니그린 및 겜시타빈을 1:100 내지 1:1000의 몰농도비로 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 항암보조제.
  7. 스트렙토니그린 및 파클리탁셀을 1:100의 중량비로 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 항암보조제.
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