KR102371903B1

KR102371903B1 - 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 디바이스

Info

Publication number: KR102371903B1
Application number: KR1020190173631A
Authority: KR
Inventors: 김혜련; 표경호; 안병철; 신춘봉; 황태순; 김현민
Original assignee: 주식회사 테라젠바이오; 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2019-12-24
Filing date: 2019-12-24
Publication date: 2022-03-08
Anticipated expiration: 2039-12-24
Also published as: KR20210081547A

Abstract

본 명세서에서는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하는 단계, 임상 데이터를 기초로, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계, 및 개체에 대하여 예측된, 상기 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 정보 제공용 디바이스가 제공된다.

Description

면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 디바이스{METHODS FOR POVIDING INFORMATION ABOUT RESPONSES TO CANCER IMMUNOTHERAPY AND DEVICES USING THE SAME}

본 발명은 면역 항암 요법의 치료 반응과 관련한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 개체에 대한 임상 데이터에 기초하여 암에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보를 제공하는 방법과 이를 기초한 디바이스에 관한 것이다.

암의 치료에 있어 일차적이고 효과적인 방법은 외과적 절제술이다. 그러나, 외과적 절제만으로는 잔존 암 (residual tumor) 이나 전이성 병소 (metastatic foci) 의 제거가 쉽지 않음에 따라 화학 요법 (chemotherapy), 방사선 요법 (radiation therapy) 등의 치료 방법이 외과적 절제술과 함께 병행되어 왔다. 이러한 다양한 치료법의 발전에도 불구하고 다발성 전이 (multiple metastasis) 또는, 외과적 절제 후 보이는 생화학적 재발 (biochemical recurrence) 등의 이유로 전술한 치료법에 의한 효과적인 암 치료는 기대하기 어려웠다.

한편, 연구자들은 암의 치료를 위한 또 다른 전략으로, 본질적으로 면역계를 치료함으로써 암을 직접적으로 치료하는, 표적화된 제제에 의해 면역 반응을 복귀시키는 요법을 제안하였다. 이러한 면역 항암 요법은, 면역계의 T 세포에 오프-스위치 (off-switch) 로서 작용하는, 소위 면역 관문을 표적화하여 면역 반응을 조절함으로써 개체에 대한 암을 치료하는데 효과적일 수 있다.

한편, 면역 항암 요법에 있어서, 개체는 면역 요법에 대하여 치료 반응성을 보이는 집단과 그렇지 않은 집단으로 나뉠 수 있다. 즉, 특정한 면역 항암 요법에 반응하는 개체는 면역 항암제를 이용하여 암을 치료하는데 효과적일지라도, 비-반응성의 개체는 암의 치료 효과가 미미할 수 있다. 이에, 비-반응자에 대해서는 다른 항암 치료법이 요구될 수 있다.

이러한 이유로 암의 조기 치료를 위해, 새로운 치료법의 개발, 나아가 기존의 치료법에 대하여 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 치료 반응 예측 시스템에 대한 개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.

발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
선행문헌: 미국 특허출원공개공보 US2014/0162887호(2014.06.12.)

면역 항암 요법 중 특히, PD-1 (programmed cell death-1) / PD-L1 (programmed cell death ligand-1) 차단은 다양한 종류의 암에 대하여 치료 효과를 보일 수 있다. 이에, 본 발명의 발명자들은 PD-1 차단에 기초한, 항 PD-1 치료법에 대하여 주목하였다.

한편. PD-L1 차단에 대한 치료 반응 예측에 있어서, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현은 PD-1 차단에 대한 예측 바이오마커로 사용될 수 있다.

그러나, 종양 세포에서의 PD-L1 발현 의존적인 PD-L1의 치료 반응 예측의 정확도는 약물 효능을 확정할 정도로 높지 않다. 보다 구체적으로, PD-L1 발현 음성 환자가 PD-1 차단에 반응할 수 있고, PD-L1 발현 양성 환자가 PD-1 차단에 반응하지 않을 수 있다. 나아가, PD-L1이 없는 일부 반응 환자는 임상시험 Checkmate 057에서 PD-L1 양성인 경우와 비슷한 반응 지속 기간을 보일 수 있다. 더욱이, PD-L1 발현은 동적이며, 시간적 및 공간적으로 변화할 수 있다. 이러한 PD-L1 발현의 변화 현상은 종양에 의해 발휘되는 적응 면역 저항성일 수 있다.

이러한 한계점을 극복하기 위해, 본 발명의 발명자들은, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측의 정확도를 높일 수 있는 새로운 치료 반응 예측 시스템을 개발하고자 하였다.

이때, 본 발명의 발명자들은 환자들, 특히 비소세포성 폐암 환자로부터 획득할 수 있는 다양한 임상 데이터의 변화가, PD-1 차단에 대한 치료 반응과 함께 이들의 예후와 연관성을 가질 수 있음에 주목하였다.

결과적으로, 본 발명의 발명자들은, 개체에 대한 다양한 임상 데이터들이 항 PD-1 치료 반응을 예측하는 것에 이용될 수 있음을 인지할 수 있었다.

한편, 본 발명의 발명자들은, 치료 반응의 예측과 관련하여, 개체로부터 획득한 생물학적 시료의 유전자 발현 양상이 치료 반응 예측과 연관이 있음에 더욱 주목하였다.

결과적으로, 본 발명의 발명자들은 유전자 발현 양상 데이터들을 치료 반응 예측의 예측에 더욱 고려하고자 하였다.

그 결과, 본 발명의 발명자들은 개체로부터 획득한 임상 데이터 및 유전자 발현 양상에 기초한 치료 반응 예측 시스템을 개발하기에 이르렀다.

한편, 본 발명의 발명자들은, 새로운 치료 반응 예측 시스템에 대하여, 임상 데이터, 나아가 유전자 발현 양상 데이터를 기초로 치료 반응을 예측하고, 생존율을 예측하도록 학습된 예측 모델을 적용할 수 있었다.

특히, 본 발명의 발명자들은, 다양한 임상 데이터 중 치료 반응을 예측하는 것에 연관도가 큰 임상 데이터 또는, 생존을 예측하는 것에 연관도가 큰 임상 데이터를 평가하였고, 이를 예측 모델의 학습에 적용하고자 하였다. 이를 통해, 본 발명의 발명자들은 예측 모델의 치료 반응 예측, 나아가 생존율 예측의 진단 능력 향상을 기대할 수 있었다.

결과적으로, 치료 반응 예측 모델에 기초한 새로운 치료 반응 예측 시스템은, 개체에 대하여 정확도 및 신뢰도 높은 예측 정보를 조기에 제공할 수 있었다.

본 발명의 발명자들은 이러한 치료 반응 예측 시스템 개발을 통해, 환자에 대한 처치 시점을 앞당겨 치료 성과를 높일 수 있음을 기대할 수 있었다. 이에, 본 발명의 발명자들은, 무분별한 치료 비용의 감소와 함께, 환자의 생존율 증가에 기여할 수 있음을 더욱 기대할 수 있었다.

이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하고, 치료 반응 예측 모델을 이용하여 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하여 제공하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스를 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하고, 치료 반응 예측 모델을 이용하여 개체에 대한 생존율을 더욱 예측하여 제공하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스를 제공하는 것이다.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법이 제공된다. 이때, 본 발명의 정보 제공 방법은, 프로세서에 의해 구현되는 방법으로, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하는 단계, 임상 데이터를 기초로, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계, 및 개체에 대하여 예측된, 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계를 포함한다.

본 발명의 특징에 따르면, 임상 데이터는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나일 수 있다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 예측하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계는, 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터에 기초하여 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성되고, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 을 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계는, 미리 결정된 기간에 대한 전체 생존율 그래프 또는 무병 생존율 그래프를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초한 모델일 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, Ridge 알고리즘에 기초한 모델일 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델일 수 있다. 이때, 본 발명의 정보 제공 방법은, 수신하는 단계 이전에, 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 수신하는 단계는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및 발현 양상 데이터를 기초로, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 더 구성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료이고, 개체는, 3기 또는 4기의 비소세포암이 발병된 개체일 수 있다.

전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 다른 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스가 제공된다. 이때, 디바이스는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하도록 구성된 수신부, 수신부와 통신하도록 연결된 프로세서, 및 출력부를 포함하고, 프로세서는 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성되고, 출력부는 개체에 대하여 예측된, 치료 반응에 대한 결과를 출력하도록 구성된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 프로세서는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 예측하도록 더 구성될 수 있다. 이때, 출력부는, 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 출력하도록 구성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터에 기초하여 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성되고, 프로세서는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 을 예측하도록 더 구성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 출력부는, 미리 결정된 기간에 대한 전체 생존율 그래프 또는 무병 생존율 그래프를 출력하도록 구성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델이고, 수신부는, 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받도록 더 구성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 수신부는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하도록 구성될 수 있다. 이때, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및 발현 양상 데이터를 기초로, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 더 구성될 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다.

본 발명은, 면역 항암 요법, 특히 PD-1 차단에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 치료 반응 예측 시스템을 제공할 수 있는 효과가 있다.

보다 구체적으로, 본 발명은 개체로부터 획득된 다양한 임상 데이터에 기초하여 PD-1 차단에 대한 치료 반응을 확률적으로 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델에 기초한 시스템을 제공할 수 있다. 이에, 본 발명은 종래의 항 PD-1 치료의 반응성을 예측하기 위한 바이오마커들에 기초한 예측 방법보다, 조기 진단에 효과적일 수 있는 정보를 제공할 수 있다.

나아가, 본 발명은, 치료 반응에 관한 신뢰도 높은 정보를 제공함에 따라, 개체에 대한 치료 반응 양성 또는 음성으로의 판별 여부에 따라 효과적인 치료가 선택될 수 있다.

본 발명은, 항 PD-1 치료가 적용될 수 있는 다양한 암 의심 개체에 대하여 치료 반응성을 예측하도록 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 예를 들어, 본 발명은 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는, 뇌하수체 선종 발병 개체에 대하여 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성에 관한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다.

본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.

도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스에 기초한 면역 항암 요법의 치료 반응 예측 시스템을 예시적으로 도시한 것이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 구성을 예시적으로 도시한 것이다.
도 1c 및 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 입력부 및 출력부를 예시적으로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
도 3a 내지 3c는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 학습 데이터를 예시적으로 도시한 것이다.
도 4a 내지 4d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한 평가 결과를 도시한 것이다.
도 5a 내지 5f는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 치료 반응 예측의 결과를 비교하여 도시한 것이다.
도 6a 내지 6d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 생존율 분석 결과를 비교하여 도시한 것이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

이하에서는, 설명의 명확함을 위해 본원 명세서 내에서 사용되는 용어를 설명한다.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "면역 항암 요법"은, 면역체계의 특이성 (specificity), 기억능력 (memory), 적응력 (adaptiveness) 을 증강시키는 면역 항암제를 이용한 항암 요법을 의미한다. 이때, 면역 항암 요법은, 인체의 면역시스템을 이용하여 정확하게 암세포만 공격해 부작용이 적고 면역 시스템의 기억능력과 적응력을 이용하기 때문에 면역 항암제에 효과가 있는 개체에 대하여 지속적인 항암 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 특징에 따르면, 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료일 수 있다. 이때, 항 PD-1 치료법은 다양한 종류의 암 발병 개체에 대하여 항암 요법으로서 적용될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "항 PD-1 치료"는, T 세포가 종양 세포를 공격하지 못하는 기전을 차단하도록 구성된 치료법일 수 있다. 보다 구체적으로, 항 PD-1 치료는, 종양 세포의 표면 단백질의 면역 관문 리간드인 PD-L1, 및 PD-L2가 T 세포의 표면에 있는 단백질의 면연 관문 수용체인 PD-1과 결합하는 것을 차단하는 것에 기초할 수 있다. 예를 들어, 면역 항암제가 T 세포의 PD-1 수용체에 결합하면, T 세포의 종양 세포에 대한 회피 기능을 억제할 수 있다. 이에, 본 명세서에서 "항 PD-1 치료"는 "PD-1 차단"과 동일한 의미로 이용될 수 있다.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "개체"는, 면역 항암 요법, 보다 바람직하게 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 평가하고자하는 대상일 수 있다.

예를 들어, 개체는, 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 갖는 개체일 수 있다. 바람직하게, 본원 발명의 항 PD-1 치료에 대한 반응을 예측하고자 하는 개체는, 비소세포성 폐암을 갖는 개체일 수 있다. 보다 바람직하게, 본원 명세서 내에서 개체는, 3기 또는 4기의 비소세포성 폐암을 갖는 개체일 수 있다. 그러나, 개체는, 이에 제한되지 않고 항 PD-1 치료 요법에 반응하는 암을 갖는 다양한 개체일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 반응"은, PD-1 차단제와 같은 면역 관문 차단제에 의해 T 세포의 표면의 수용체가 종양 세포 표면의 리간드와의 결합이 차단되는 반응이 일어나는지 여부를 평가하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 치료 반응 양성은, 면역 관문 차단제에 의해 증상의 완화 또는 좋은 예후 (favorable prognosis) 와 연관된 모든 반응의 발생을 포함할 수 있다. 따라서, 항 PD-1 치료 반응 양성인 개체는, 항 PD-1 치료에 따라 전술한 암들과 연관된 증상이 완화될 수 있고, 항 PD-1 치료 반응 음성인 개체는 항 PD-1 치료에 따른 예후가 상대적으로 좋지 않을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 반응율"은 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 백분율로, 100에 가까울수록 치료 반응 양성에 대응할 수 있고, 0에 가까울수록 치료 반응 음성을 의미할 수 있다

본 명세서에서 사용되는 용어 "생존율"은, 미리 결정된 기간에 대한 생존율을 의미할 수 있다.

이때, 생존율은, 미리 결정된 기간 내의 전체 생존율 (overall survival) 또는 미리 결정된 기간 내의 무병 생존율 (progression free survival) 을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "임상 데이터"는, 개체의 특성, 임상적 평가 또는 개체로부터 분리된 생물학적 시료 (예를 들어, 혈액, 세포, 뇨 등) 의 분석 데이터를 의미할 수 있다.

예를 들어, 임상 데이터는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "유전자 발현 양상 데이터"는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료 내의 특정 유전자에 대한 발현 수준에 대한 데이터를 의미할 수 있다.

예를 들어, 유전자 발현 양상 데이터는, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나일 수 있다.

바람직하게, 유전자 발현 양상 데이터는, CD3, CD8, CD25 및 CD28 조합의 유전자에 대한 발현 양상, CD3, CD8, CD25 및 Ki-67 조합의 유전자에 대한 발현 양상 데이터일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 치료 반응 예측에 있어서 보다 다양한 조합의 유전자에 대한 발현 양상 데이터가 선택될 수 있다.

한편, 유전자 발현 양상 데이터는, 특정 유전자의 발현 세포를 나타내는 유세포 분석 데이터일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "치료 반응 예측 모델"은 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터를 기초로, 치료 반응을 예측하도록 학습된 모델일 수 있다.

예를 들어, 항 PD-1 치료 반응 양성의 표본 개체 및 항 PD-1 치료 반응 음성의 표본 개체로부터, 획득한 임상 데이터를 기초로, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 예측하도록 학습된 모델일 수 있다.

이때, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및 유전자 발현 양상 데이터의 모든 데이터를 기초로 치료 반응을 예측하도록 학습된 모델일 수 있다. 그러나, 학습에 이용되는 데이터는, 이에 제한되지 않으며 보다 다양한 임상 데이터들의 조합이 상기 예측 모델의 학습에 이용될 수 있다.

한편, 본 발명의 치료 반응 예측 모델의 학습에 있어서, 치료 반응 예측과 연관도가 큰 임상 데이터들에 대한 평가가 수행될 수 있다.

예를 들어, 로지스틱 회기 분석을 통해 개체의 임상 데이터 중 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성을 예측하는 것에 중요도가 높은 임상 데이터 또는, 생존을 예측하는 것에 중요도가 높은 임상 데이터가 결정될 수 있다.

이러한 연관도가 큰 임상 데이터들이 상기 예측 모델의 학습에 입력 데이터로서 적용될 수 있음에 따라, 예측 모델은 다른 모델들보다 치료 반응의 예측 능력이 향상된 모델일 수 있다.

한편, 본 발명의 치료 반응 예측 모델은, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초한 모델 일 수 있다.

그러나, 이에 제한되지 않으며, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델은, 개체에 대한 치료 반응을 예측하는 한, 보다 다양한 알고리즘에 기초할 수 있다.

이하에서는 도 1a 내지 1d를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 및 이를 이용한 치료 반응 예측 시스템에 관하여 구체적으로 설명한다.

도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스에 기초한 면역 항암 요법의 치료 반응 예측 시스템을 예시적으로 도시한 것이다. 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 구성을 예시적으로 도시한 것이다. 도 1c 및 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 입력부 및 출력부를 예시적으로 도시한 것이다.

먼저, 도 1a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응 예측 시스템 (1000) 은, 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100), 개체에 대하여 획득된, 임상 데이터 (210) 및 유전자 발현 양상 데이터 (220) 로 구성된 개체 데이터 (200) 로 구성되어 있다.

이때, 개체 데이터 (200) 는 개체로부터, 임의의 시점에서 복수회 측정되거나 평가된 데이터일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.

치료 반응 예측 시스템 (1000) 에서 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 는, 개체에 대하여 측정되거나 평가된 다양한 개체 데이터 (200) 를 수신하고, 이를 기초로 치료 반응을 확률적으로 예측하고, 나아가 생존율을 예측하여 제공할 수 있다.

보다 구체적으로, 도 1b를 참조하면, 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 는 수신부 (110), 입력부 (120), 출력부 (130), 저장부 (140) 및 프로세서 (150) 를 포함한다.

구체적으로 수신부 (110) 는 개체에 대한 임상 데이터 (210) 및/또는 유전자 발현 양상 데이터 (220) 를 수신하도록 구성될 수 있다.

예를 들어, 수신부 (110) 는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나의 임상 데이터 (210) 를 수신하도록 구성될 수 있다.

나아가, 수신부 (110) 는, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하도록 구성될 수 있다.

본 발명의 특징에 따르면, 수신부 (110) 는 의료진 디바이스 (미도시) 에 대하여, 후술될 프로세서 (150) 에 의해 결정된 개체에 대하여 예측된 결과를, 송신하도록 더 구성될 수 있다.

입력부 (120) 는 키보드, 마우스, 터치 스크린 패널 등 제한되지 않는다. 입력부 (120) 는 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 를 설정하고, 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 의 동작을 지시할 수 있다.

나아가, 입력부 (120) 는, 사용자로부터 이용하고자 하는 예측 모델의 알고리즘에 대한 선택을 입력받을 수 있고, 다양한 개체 데이터 (200) 를 직접 입력받을 수 있다.

예를 들어 도 1c를 함께 참조하면, 사용자는 입력부 (120) 의 모델 선택란 (122) 를 통해, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘을 선택할 수 있다.

나아가, 사용자는, 개체 데이터 입력란 (124) 을 통해, 연령 (IO Start Age), 성별 (Gender), 흡연 여부 (Smoking), PD-L1 발현 수준 (PD-L1 (%)), 종양 크기 (Tumor Burden), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종 (Pathology), 선 치료 여부 (Previous Lines), 뇌 전이 여부 (Brain Metastasis), 간 전이 여부 (Liver Metastasis), IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부 (Extensive Bone), EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 (EGFR or ALK mutation) 의 데이터 값을 입력할 수 있다.

그러나, 입력부 (120) 에 입력되는 개체 데이터 (200) 는 이에 제한되는 것이 아니다.

한편, 출력부 (130) 는 수신부 (110) 에 의해 수신되거나, 입력부 (120) 를 통해 입력된 다양한 개체 데이터 (200) 를 표시할 수 있다.

이때, 스크린 터치 패널의 입력부 (120) 의 경우, 입력부 (120) 는 출력부 (130) 의 기능을 동시에 수행할 수 있다.

출력부 (130) 는 프로세서 (150) 에 의해 예측된 치료 반응과 연관된 정보를 디스플레이적으로 표시할 수 있다.

예를 들어, 도 1d를 참조하면, 출력부 (130) 는, 후술할 프로세서 (150) 에 의해 예측된 다양한 결과를 표시할 수 있다. 보다 구체적으로, 사용자는 치료 반응율 제공란 (132) 을 통해, 후술할 프로세서 (150) 에 의해 예측된 항 PD-1 치료의 치료 반응에 대한 치료 반응율 (Response Rate) 을 확인할 수 있다. 더욱이 사용자는 생존율 제공란 (134) 을 통해, 프로세서 (150) 에 의해 예측된, 전체 생존율 (overall survival, OS) 및 무병 생존율 (progression free survival, PFS) 의 생존율 분석 (Survival Analysis) 결과를 확인할 수 있다.

저장부 (140) 는 수신부 (110) 를 통해 수신한 개체에 대한 다양한 개체 데이터 (200) 를 저장하고, 입력부 (120) 를 통해 설정된 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 의 지시, 및 입력된 데이터들을 저장하도록 구성될 수 있다. 나아가, 저장부 (140) 는 후술될 프로세서 (150) 에 의해 생성된 개체에 치료 반응의 예측 정보를 저장하도록 구성된다. 그러나, 전술한 것에 제한되지 않고 저장부 (140) 는 치료 반응을 위해 프로세서 (150) 에 의해 결정된 다양한 정보들을 저장할 수 있다.

프로세서 (150) 는 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (110) 의 정확한 치료 반응 예측 결과를 제공하기 위한 구성 요소일 수 있다. 이때, 정확한 치료 반응을 위해 프로세서 (150) 는 다양한 개체 데이터 (200) 를 기초로 치료 반응을 예측하도록 구성된 예측 모델에 기초할 수 있다.

이와 같이 본 발명의 치료 반응 예측 시스템 (1000) 은, 개체에 대하여 치료 반응에 대한 정보를 제공함에 따라, 치료 수행 여부와 같은 의사 결정을 위한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 더욱이, 본 발명의 치료 반응 예측 시스템 (1000) 은, 암 발병 개체에 대한 빠른 치료 반응 예측 및 이에 따른 처치를 제공할 수 있음에 따라, 다양한 모니터링 시스템에도 적용될 수 있다.

이하에서는 도 2를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법을 구체적으로 설명한다. 도 2는, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.

도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법은, 먼저 개체에 대한 임상 데이터를 수신하고 (S210), 임상 데이터를 기초로, 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 치료 반응을 예측한다 (S220). 최종적으로 개체에 대하여 예측된 치료 반응과 연관된 정보를 제공한다 (S230).

보다 구체적으로, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서는, 개체에 대하여 측정되거나 획득된 임상 데이터가 수신될 수 있다.

본 발명의 특징에 따르면, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서 수신된 임상 데이터는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나일 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서, 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 분석된, 유전자 발현 양상 데이터가 더욱 수신될 수 있다.

예를 들어, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터가 더욱 수신될 수 있다.

다음으로, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터에 기초하여 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델에 의해 개체의 치료 반응이 예측될 수 있다.

보다 구체적으로, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서 수신된 임상 데이터에 기초하여, 치료 반응을 예측할 수 있다.

본 발명의 특징에 따르면, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율이 산출될 수 있다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터에 기초하여 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성될 수 있다. 즉, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해, 임상 데이터를 기초로 개체에 대한 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 이 예측될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서 이용되는 치료 반응 예측 모델은, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초할 수 있다.

바람직하게, 치료 반응 예측 모델은, Ridge 알고리즘에 기초한 분류 모델일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

한편, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델은, 서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델일 수 있다.

이에, 전술한 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 또는, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 이전에, 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받는 단계가 더욱 수행될 수 있다.

예를 들어, 예측 모델에 대한 선택을 입력받는 단계에서, 전술한 LR, ANN, RF, Bagging, AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM, LASSO, Ridge 및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 대한 선택이 이루어질 수 있고, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서 선택된 예측 모델에 의해 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응이 예측될 수 있다.

마지막으로, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 전술한 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서 예측된 치료 반응에 관한 정보가 제공될 수 있다.

본 발명의 특징에 따르면, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해 확률적으로 예측된, 치료 반응율이 제공될 수 있다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 미리 결정된 기간 내의 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 이 제공될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 미리 결정된 기간에 대한 전체 생존율 그래프 또는 무병 생존율 그래프가 제공될 수 있다.

한편, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 전술한 것 이외에 보다 다양한 정보가 제공될 수 있다.

이상의 절차에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법은, 면역 항암 요법, 특히 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응과 연관되어 의사 결정에 고려될 수 있는, 치료 반응과 연관된 정보를 제공할 수 있다. 이에, 회복 전망을 가진 환자에 대한, 치료의 기회를 보장하고, 회복 가능성이 낮은 환자의 경우 다른 치료 방안을 빠르게 모색하게 하는 것에 기여할 수 있다.

이하에서는, 도 3a 내지 3c를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 학습 데이터에 대하여 구체적으로 설명한다.

이때, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터를 기초로, 항 PD-1 치료 반응율 및 생존율을 예측하도록 학습된 모델일 수 있으나, 이의 학습 방법은 이에 제한되는 것이 아니다. 나아가, 치료 반응의 예측에 이용되는 임상 데이터는 학습 방법에 따라 상이한 구성으로 선택될 수 있다.

먼저, 도 3a를 참조하면, 항 PD-1 치료 반응 양성 및 항 PD-1 치료 반응 음성 개체의 표본 개체로부터 획득된 학습용 데이터는, 임상 데이터 및 유전자 발현 양상 데이터로 구성될 수 있다.

보다 구체적으로, 학습용 임상 데이터는, 개체의 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부에 대한 데이터를 포함할 수 있다.

나아가, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한 유전자 발현 양상 데이터는, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상에 대한 데이터를 포함할 수 있다.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 적용되는, 치료 반응 예측 모델은, 전술한 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터에 기초하여 치료 반응을 예측하도록 학습될 수 있다. 이때, 학습용 데이터는 전술한 것에 제한되지 않고 보다 다양한 조합으로 설정될 수 있다.

한편, 본 발명의 다양한 실시예에서, 치료 반응을 위한 학습에 이용되는 데이터들은, 치료 반응 예측의 중요도에 따라 평가된 데이터일 수 있다.

예를 들어, RF 알고리즘을 통해 임상 데이터 및 유전자 발현 양상 데이터 중, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 예측하는 것에 중요도가 높은 임상 데이터가 결정될 수 있다.

보다 구체적으로, 도 3b를 참조하면, RF 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델이 치료 반응을 예측 하는 것에 있어서, 종양 크기 (Tumor Burden), 연령 (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준 (PD.L1), 선 치료 여부 (Previous Lines), IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암종 (Pathology), 간 전이 여부 (Liver Metastasis), 뇌 전이 여부 (Brain Metastasis), 성별 (Gender), 흉수 (pleural effusion) 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 골 전이 여부 (Extensive Bone) 및 흡연 여부 (Smoking) 순서로 중요도가 높은 것으로 나타난다.

특히, 임상 데이터들 중 종양 크기 (Tumor Burden), 연령 (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준 (PD.L1), 선 치료 여부 (Previous Lines) 가 치료 반응을 예측 하는 것에 있어서, 중요도가 특히 높은 것으로 나타난다.

이상의 결과에 따르면, 치료 반응 예측에 있어서, 종양 크기 (Tumor Burden), 연령 (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준 (PD.L1), 선 치료 여부 (Previous Lines) 의 5 개의 임상 데이터에 대한 가중치는, 나머지 임상 데이터에 비하여 높게 설정될 수 있다.

도 3c를 더욱 참조하면, RF 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델이 치료 반응을 예측 하는 것에 있어서, 다양한 유전자 발현 양상 데이터 중, CD3, CD8, CD25 및 CD28 조합의 유전자에 대한 발현 양상, CD3, CD8, CD25 및 Ki-67 조합의 유전자에 대한 발현 양상이 높은 중요도를 갖는 것으로 나타난다.

이상의 결과에 따르면, 치료 반응 예측에 있어서, CD3, CD8, CD25 및 CD28 조합의 발현 양상 데이터, 및 CD3, CD8, CD25 및 Ki-67 조합의 발현 양상 데이터에 대한 가중는, 나머지 발현 양상 데이터에 비하여 높게 설정될 수 있다.

이러한 중요도가 높은 임상 데이터들 및 발현 양상 데이터가 상기 예측 모델의 학습에 입력 데이터로서 적용될 수 있음에 따라, 치료 반응의 예측에 있어서 본 발명의 예측 모델은 다른 모델들 보다 치료 반응의 예측 능력이 우수할 수 있다.

한편, 치료 반응 예측 모델의 학습 데이터의 중요도 평가는, 로지스틱 회기 분석, LRP (Layer-wise Relevance Propagation) 알고리즘에 기초하여 수행될 수도 있다.

평가 1: 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 평가_분류 트리 모델

이하에서는 4a 내지 4d를 참조하여 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는 예측 모델의 평가 결과에 대하여 구체적으로 설명한다. 도 4a 내지 4d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한 평가 결과를 도시한 것이다.

이때, 치료 반응 예측 모델은, 분류 트리 (classification tree) 알고리즘 (RF 알고리즘 또는 Boosting 알고리즘) 에 기초한 모델로, 개체에 대한 임상 데이터를 기초로 항 PD-1치료에 대한 치료 반응율, 전체 생존율 및 무병 생존율을 예측하도록 구성된 모델일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

먼저, 도 4a를 참조하면, 임상 데이터 중, ECOG 점수, 선 치료 여부 (Previous line of therapy), 종양의 PD-L1 발현 수준 (Tumor PD-L1), 종양 크기 (Tumor burden) 에 따른 분류 결과가 도시된다.

보다 구체적으로, 치료 반응 예측 모델에 의해 ECOG 점수가 0, 1이고, 선 치료가 진행되지 않은 개체는, 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 0.9 (비 반응율 0.1) 인 Node 9로 분류되는 것으로 나타난다. 나아가, ECOG 점수가 0, 1인 개체 중에서, 1 번 이상의 치료를 받고, 종양의 PD-L1 발현 수준이 57.5 % 이상이고, 종양 크기가 94.5 mm 미만인 개체는, 치료 반응 예측 모델에 의해 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 0.7 (비 반응율 0.3) 인 Node 8로 분류되는 것으로 나타난다.

즉, 전술한 임상적 특징을 갖는 개체들은, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응율이 70 % 이상인 반응군 (Responder) 으로 분류될 수 있다. 나아가, 전술한 임상 데이터 각각에 대한 임계치에 의해, 항 PD-1 치료에 대한 반응군과 비반응군 (Nonresponder) 이 명확하게 분류될 수 있는 것으로 나타난다.

한편, 도 4b의 (a), (b), (c) 및 (d)를 함께 참조하면, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델의 반응군 Node에 대한 무병 생존율 (progression free survival, PFS) 및 전체 생존율 (overall survival, OS) 이 도시된다. 이때, 종래의 항 PD-1 치료 반응에 대한 바이오마커인 PD-L1의 발현 수준에 기초하여 예측된 PFS 및 OS (도 4b의 (a) 및 (c)) 와 PD-L1 발현 및 종양 크기에 기초한 PFS 및 OS (도 4b의 (b) 및 (d))가 함께 도시된다.

보다 구체적으로, 도 4b의 (a) 및 (c)를 참조하면, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현 수준이 50 %미만인 개체와 PD-L1 발현 수준이 50 % 이상인 개체의 경우, PFS 및 OS에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타난다. 즉, 이러한 결과는, 종래의 PD-L1 발현 수준에 기초한 치료 반응 예측 방법이, 반응군과 비반응군을 불명확하게 분류할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.

한편, 이와 대조적으로, 도 4b의 (b) 및 (d)를 참조하면, 도 4a에서 전술한 바와 같이 분류 트리에 의해 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 70 % 이상인 Node 8, Node 9 로 분류된 개체 (Fraction ≥ 70 %) 는 반응율이 70 % 미만인 개체 (Fraction < 70 %) 와 PFS 및 OS 모두 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다.

즉, 치료 반응 양성에 대응하는 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 70 % 이상인 개체의 경우, 치료 반응 음성에 대응하는 반응율이 70 % 미만인 개체보다 PFS 및 OS가 높은 것으로 나타난다.

이러한 결과는, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델이, 개체에 대한 임상 데이터의 수준에 기초하여 반응군 또는 비반응군을 높은 신뢰도로 분류한다는 것을 의미할 수 있다.

다음으로, 도 4c를 참조하면, 유전자 발현 양상 데이터 중, CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 양상, CD25, Ki-67 및 CD8 발현 양상과 임상 데이터 중, PD-L1 발현 수준에 따른 분류 결과가 도시된다.

보다 구체적으로, 치료 반응 예측 모델에 의해, CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 세포가 0.112 (10³cells/㎕) 이상인 개체는 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 1 (비 반응율 0) 인 Node 7로 분류되는 것으로 나타난다. CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 세포가 0.112 (10³cells/㎕) 미만이고 CD25, Ki-67 및 CD8 발현 세포가 0.002 (10³cells/㎕) 미만인 개체 또한 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 1 (비 반응율 0) 인 Node 6으로 분류되는 것으로 나타난다. 나아가, CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 세포가 0.112 (10³cells/㎕) 미만이고 CD25, Ki-67 및 CD8 발현 세포가 0.002 (10³cells/㎕) 이상이고, PD-L1 발현 수준이 95 % 이상인 개체의 경우, 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 0.7 (비 반응율 0.3) 인 Node 5로 분류되는 것으로 나타난다.

즉, 전술한 임상적 특징 및 유전자 발현 양상을 갖는 개체들은, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응율이 70 % 이상인 반응군으로 분류될 수 있다. 나아가, 전술한 임상 데이터 각각에 대한 임계치에 의해, 항 PD-1 치료에 대한 반응군과 비반응군이 명확하게 분류될 수 있는 것으로 나타난다.

도 4d의 (a), (b)를 함께 참조하면, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델의 반응군 Node에 대한 무병 생존율 (progression free survival, PFS) 및 전체 생존율 (overall survival, OS) 이 도시된다. 이때, CD8 (Tc), CD25, CD28 및 Ki-67의 발현 양상에 기초한 PFS 및 OS가 평가되었다.

도 4d의 (a) 및 (b)를 참조하면, 도 4c에서 전술한 바와 같이 분류 트리에 의해 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 70 % 이상인 Node 5, Node 6 및 Node 7로 분류된 개체 (Fraction ≥ 70 %) 는 반응율이 70 % 미만인 개체 (Fraction < 70 %) 와 PFS 및 OS 모두 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다.

이러한 결과는, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델이, 개체 (개체로부터 분리된 생물학적 시료) 에 대한 유전자 발현 양상 데이터의 수준에 기초하여 반응군 또는 비반응군을 높은 신뢰도로 분류한다는 것을 의미할 수 있다.

평가 2: 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 분류 알고리즘 종류에 따른 평가

이하에서는 5a 내지 5f, 6a 내지 6d를 참조하여 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는 예측 모델의 평가 결과에 대하여 구체적으로 설명한다. 도 5a 내지 5f는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 치료 반응 예측의 결과를 비교하여 도시한 것이다. 도 6a 내지 6d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 생존율 분석 결과를 비교하여 도시한 것이다.

먼저, 도 5a 내지 5e를 참조하면, Ridge (ridge regression) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 항 PD-1 치료의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.75로, Elastic Net (Elastic) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.75로 나타난다. 나아가, SVM (support vector machine) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.70으로, RF (random forest) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.70으로 나타난다.

이와 대조적으로, 도 5e를 참조하면, 종래의 PD-L1의 발현 수준에 기초한 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측의 AUC 값은 0.63으로 나타난다.

도 5f를 함께 참조하면, 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는, 다양한 알고리즘에 기초한 치료 반응 예측 모델들은, 종래의 PD-L1의 발현 수준에 기초한 진단 방법보다 AUC 값이 높음에 따라, 우수한 진단 능력을 가지는 것으로 나타난다.

특히, 0.75의 가장 높은 AUC값을 갖는 Ridge (ridge regression) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델은, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측에 있어서 다른 예측 모델들 보다 우수한 진단 능력을 가질 수 있다.

이에, 본 발명의 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델이 Ridge 알고리즘에 기초한 예측 모델일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다음으로, 도 6a의 (a) 및 (b)를 참조하면, Ridge (ridge regression) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 항 PD-1 치료에 대한 반응군 (Ridege-R) 및 비반응군 (Ridege-NR) 의 30 개월 이내의 PFS 및 OS는 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다.

나아가, 도 6b의 (a) 및 (b)를 참조하면, Elastic net 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 항 PD-1 치료에 대한 반응군 (Elastic-R) 및 비반응군 (Elastic-NR) 의 30 개월 이내의 PFS 및 OS는 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다.

도 6c의 (a) 및 (b)를 참조하면, SVM 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 항 PD-1 치료에 대한 반응군 (SVM-R) 및 비반응군 (SVM-NR) 의 30 개월 이내의 PFS 및 OS는 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다.

이러한 결과는, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는, Ridge, Elastic net 및 SVM 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델이, 개체에 대한 임상 데이터에 기초하여 반응군 또는 비반응군을 높은 신뢰도로 분류한다는 것을 의미할 수 있다.

이와 대조적으로, 도 6d의 (a) 및 (b)를 함께 참조하면, 종래의 항 PD-1 치료 반응 분류의 기준인, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현 수준이 50 %미만인 개체 (비반응군) 와 PD-L1 발현 수준이 50 % 이상인 개체 (반응군) 의 경우, PFS 및 OS에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타난다. 즉, 이러한 결과는, 종래의 PD-L1 발현 수준에 기초한 치료 반응 예측 방법이, 반응군과 비반응군을 불명확하게 분류할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.

이상의 평가 결과에 따르면, 다양한 알고리즘에 기초한 치료 반응 예측 모델은, 면역 항암 치료, 특히 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 확률적으로 예측하여 제공할 수 있고, 높은 신뢰도를 갖는 PFS 및 OS 또한 제공할 수 있는 것으로 나타난다. 이에, 상기 치료 반응 예측 모델에 기초한 본 발명의 다양한 실시예에 따른 정보 제공용 디바이스는, 면역 항암 요법의 치료 반응과 연관된 신뢰도 높은 정보를 제공할 수 있다. 나아가, 이와 같은 치료 반응에 대한 정보는, 개체에 대한 치료 수행 여부와 같은 의사 결정을 위한 정보로서 이용될 수 있고, 개체에 대한 치료 반응 양성 또는 음성으로의 판별 여부에 따라 효과적인 치료가 보다 용이하게 선택될 수 있다.

또한, 본 발명은, 항 PD-1 치료가 적용될 수 있는 다양한 암 의심 개체에 대하여 치료 반응성을 예측하도록 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 예를 들어, 본 발명은 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는, 뇌하수체 선종 발병 개체에 대하여 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성에 관한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다.

본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하며, 당업자가 충분히 이해할 수 있듯이 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실 시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시 가능할 수도 있다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명 의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범 위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

100: 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스
110: 수신부
120: 입력부
122: 모델 선택란
124: 개체 데이터 입력란
130: 출력부
132: 반응율 제공란
134: 생존율 제공란
140: 저장부
150: 프로세서
200: 개체 데이터
210: 임상 데이터
220: 유전자 발현 양상 데이터
1000: 치료 반응 예측 시스템

Claims

프로세서에 의해 구현되는 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법에 있어서,
개체에 대한 임상 데이터를 수신하는 단계;
임상 데이터를 기초로, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 상기 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계, 및
상기 개체에 대하여 예측된, 상기 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계를 포함하고,
상기 임상 데이터는,
종양 크기, 연령, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준, 및 선 치료 여부를 포함하고,
상기 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 임상 데이터는,
성별, 흡연 여부, 암종, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나를 더 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계는,
상기 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 상기 임상 데이터를 기초로 상기 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 예측하는 단계를 포함하고,
상기 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계는,
상기 면역 항암 요법에 대한 상기 치료 반응율을 제공하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 치료 반응 예측 모델은,
상기 임상 데이터에 기초하여 상기 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성되고,
상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계는,
상기 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 상기 임상 데이터를 기초로 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 을 예측하는 단계를 더 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제4항에 있어서,
상기 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계는,
미리 결정된 기간에 대한 상기 전체 생존율 그래프 또는 상기 무병 생존율 그래프를 제공하는 단계를 더 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 치료 반응 예측 모델은,
LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초한 모델인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제6항에 있어서,
상기 치료 반응 예측 모델은,
상기 Ridge 알고리즘에 기초한 모델인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 치료 반응 예측 모델은,
서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델이고,
상기 수신하는 단계 이전에,
상기 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받는 단계를 더 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 수신하는 단계는,
상기 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하는 단계를 포함하고,
상기 치료 반응 예측 모델은,
상기 임상 데이터 및 상기 발현 양상 데이터를 기초로, 상기 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서,
상기 개체는,
3기 또는 4기의 비소세포암이 발병된 개체인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법.
개체에 대한 임상 데이터를 수신하도록 구성된 수신부,
상기 수신부와 통신하도록 연결된 프로세서, 및 출력부를 포함하고,
상기 프로세서는,
임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 상기 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성되고,
상기 출력부는,
상기 개체에 대하여 예측된, 상기 치료 반응에 대한 결과를 출력하도록 구성되고,
상기 임상 데이터는,
종양 크기, 연령, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준, 및 선 치료 여부를 포함하고,
상기 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제11항에 있어서,
상기 임상 데이터는,
성별, 흡연 여부, 암종, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나를 더 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제11항에 있어서,
상기 프로세서는,
상기 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 상기 임상 데이터를 기초로 상기 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 예측하도록 더 구성되고,
상기 출력부는,
상기 면역 항암 요법에 대한 상기 치료 반응율을 출력하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제11항에 있어서,
상기 치료 반응 예측 모델은,
상기 임상 데이터에 기초하여 상기 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성되고,
상기 프로세서는,
상기 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 상기 임상 데이터를 기초로 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 을 예측하도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제14항에 있어서,
상기 출력부는,
미리 결정된 기간에 대한 상기 전체 생존율 그래프 또는 상기 무병 생존율 그래프를 출력하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제11항에 있어서,
상기 치료 반응 예측 모델은,
서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델이고,
상기 수신부는,
상기 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제11항에 있어서,
상기 수신부는,
상기 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하도록 구성되고,
상기 치료 반응 예측 모델은,
상기 임상 데이터 및 상기 발현 양상 데이터를 기초로, 상기 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.
제11항에 있어서,
상기 개체는,
3기 또는 4기의 비소세포암이 발병된 개체인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스.