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KR102339817B1 - 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR102339817B1
KR102339817B1 KR1020170042842A KR20170042842A KR102339817B1 KR 102339817 B1 KR102339817 B1 KR 102339817B1 KR 1020170042842 A KR1020170042842 A KR 1020170042842A KR 20170042842 A KR20170042842 A KR 20170042842A KR 102339817 B1 KR102339817 B1 KR 102339817B1
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KR
South Korea
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oseltamivir
acid
solid preparation
solid
organic acid
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김용일
박재현
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한미약품 주식회사
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Abstract

본 발명의 일 양상은 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서,
상기 고형 제제를 액상 제제로 조제 시 pH가 3.0 ~ 5.0을 나타내며, 상기액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 2.0 이하를 나타내는 것인 경구용 고형제제를 제공한다.

Description

오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법{An oral solid formulation containing oseltamivir and a process for the preparation thereof}
본 발명은 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 고형제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 액상으로 조제 시 실제 복용할때까지의 단기간 동안 활성성분의 안정성이 유지될 수 있으면서, 유통 및 보관 기간 동안 고체 상태에서도 활성성분의 안정성이 확보될 수 있으며 실제로 생체에 투여 시 오셀타미비어의 급격한 흡수를 막아 부작용 가능성을 낮출 수 있는, 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
통상적으로 신종플루 또는 신종 인플루엔자로 지칭되는 인플루엔자 A(H1N1)의 치료제로서 사용되는 타미플루®는 주성분으로서 오셀타미비어 인산염(oseltamivir phosphate)을 함유하며(특허문헌 1), 현재 캡슐제 또는 현탁용 분말로서 시판되고 있다.
신종플루의 치료를 위해 성인 및 13세 이상의 청소년에게는 오셀타미비어로서 75 mg(1캡슐)을 1일 2회, 5일간 경구투여 할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그런데, 소아 혹은 노인의 경우에는 캡슐을 삼키기 불편한 경우가 많으며, 성인의 경우에도 연하가 곤란한 사정이 있는 경우가 있다. 이러한 경우에는 고형제제를 액상으로 제조하여 투여하면, 예를 들어 현탁용 분말 또는 건조시럽제를 현탁제 또는 시럽제로 제조하여 투여하면 복약 순응도를 높일 수 있다. 또한, 유아에서와 같이 타미플루 단위캡슐의 투여가 용량이 과도한 경우에는 현탁용 분말 또는 건조시럽을 투여함으로써 적절한 용량만큼 투여가 가능할 뿐만 아니라, 일반적으로 캡슐의 연하가 곤란한 유아에게 복약 순응도를 높일 수 있다.
그런데, 현탁용 분말 또는 건조시럽제는 환자 개인이 복용 전에 직접 현탁제 또는 시럽제로 조제하여 복용할 수도 있으나, 투약의 편의를 위해 통상적으로 약국에서 약사가 현탁제 또는 시럽제로서 조제하여 제공되는 것이 일반적이다. 이러한 경우, 현탁용 분말 또는 건조시럽제는 현탁제 또는 시럽제로서 제조 후 4-5일 후에 투약될 수도 있으며, 액상으로 존재하기 때문에 오셀타미비어의 안정성이 낮아져 실제 투약 시 오셀타미비어의 함량이 낮아질 우려가 있다. 또한, 오셀타미비어는 생체 내에서 그 흡수가 매우 빠른 약물인데 액상으로 존재할 경우 약물이 붕해 및 용해될 필요가 없으므로 생체 내로 약물의 급격한 흡수가 이루어질 우려가 있다.
WO1996-026933
본 발명은 유통 및 보관 기간 동안과 같이 장기간 고형 제제 상태에서 활성성분의 안정성을 유지할 수 있으면서, 액상으로 조제 후에도 단기간 활성성분의 안정성을 유지할 수 있을 뿐만 아니라 약물의 급격한 흡수가 이루어지지 않는 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제를 제공한다.
본원발명은 또한, 상기 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서,
상기 고형 제제를 액상 제제로 조제 시 pH가 3.0 ~ 5.0을 나타내며, 상기액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 2.0 이하를 나타내는 것인 경구용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 당류, 및 pH조절제를 단순 혼합하는 단계, 및
상기 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하는, 상기 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제는 액상으로 조제 시 액상의 pH가 약 3.0 ~ 5.0을 나타내고 pH 완충능을 갖는 pH 조절제를 함유함으로써, 액상으로 조제한 후에도 약 5일 이상의 단기 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 고형제제는 산성화제의 함유로 인해 고형제제 상태로 장기간 동안 활성성분의 안정성을 확보할 수 있다. 또한, 생체 내에 투여 시 급격한 약물의 흡수가 이루어지지 않아 부작용이 발생될 우려가 없으며, 함량균일성이 우수한 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다
본 발명의 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서,
상기 고형 제제를 액상 제제로 조제 시 pH가 약 3.0 ~ 5.0을 나타내며, 상기액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 약 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 약 2.0 이하를 나타내는 것인 경구용 고형제제를 제공한다.
본 명세서에서 "pH 조절제" 란 고형 제제를 액상 제제로 조제 시 pH가 3.0 ~ 5.0을 나타낼 수 있으면서, 상기 액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 2.0 이하를 나타낼 수 있는 임의의 pH 조절제를 의미한다. 상기 pH 조절제는 상기 고형제제에서 오셀타미비어의 안정성을 증가시키는 안정화제로서의 역할을 수행할 수 있으며, 또한 상기 고형제제를 액상으로 조제 시에도 액상의 pH를 약 3~5로 조정하고 pH 완충 효과를 나타냄으로써 오셀타미비어의 안정성을 증가시키는 안정화제로서의 역할을 수행할 수 있다.
상기 pH 조절제는 무기산 또는 유기산, 및 그 짝염기의 조합을 포함한다.
상기 무기산은 염산, 황산, 인산, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유기산은 산성을 나타내는 임의의 유기 화합물류로서, 구체적으로는 카르복실산, 술폰산, 술핀산, 술펜산, 페놀, 에놀, 티올, 포스폰산, 인산, 보론산, 이미드산, 히드라존산, 히드록심산, 또는 히드록삼산 등의, 산성을 나타내는 관능기를 갖는 화합물류이다.
상기 유기산은 한 종류를 사용할 수도 있고, 여러 종류의 유기산을 조합하여 사용할 수도 있다.
일 구체예에서, 상기 pH 조절제는 유기산 및 그 유기산의 짝염기를 포함한다.
일 구체예에서 상기 유기산은 카르복실산을 갖는 유기산일 수 있다.
일 구체에에서, 상기 카르복실산을 갖는 유기산은 탄소수 1 내지 6개를 갖고 2 개 이상의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산일 수 있다. 보다 구체적으로는 상기 카르복실산을 갖는 유기산은 탄소수 4 내지 6개를 갖고 2 개 이상의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산일 수 있다. 더욱 구체적으로는 상기 카르복실산을 갖는 유기산은 탄소수 4 내지 6개를 갖고 2~3 개의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산일 수 있다. 상기 유기산은 예를 들어 말론산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타르산, 시트르산, 말산, 또는 이들의 임의의 조합 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적인 유기산의 종류에 따라 활성성분의 안정성이 달라질 수도 있다. 시험 결과, 탄소수 4 내지 6개를 갖고 2 ~3 개의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산이 존재할 경우 다른 유기산이 존재할 경우에 활성성분의 안정성이 높은 것으로 확인되었다. 상기 탄소수 4 내지 6개를 갖고 2 ~3 개의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산은 말론산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타르산, 시트르산, 말산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일 구체예로서, 상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 시트르산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진다.
상기 짝염기는 산에서 양성자가 제거되고 남은 음이온이 안정화를 위해 양성자가 아닌 다른 양이온이 염을 형성한 물질을 의미한다. 상기 양이온은 짝염기를 이룰 수 있는 것으로 당해 기술분야에 공지된 임의의 양이온일 수 있으며, 예를 들어 Na+, K+, Mg2+, 및 Ca2+ 에서 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 pH 조절제는 탄소수 4 내지 6개를 갖고 2 ~3 개의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산으로, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타르산, 시트르산, 말산, 또는 이들의 임의의 조합 및 그 짝염기로 Na+, K+, Mg2 +, 및 Ca2+ 에서 선택되는 양이온의 염의 조합을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 pH 조절제는 타르타르산 및 타르타르산 나트륨의 조합, 또는 시트르산 및 시트르산 나트륨의 조합을 포함한다.
상기 유기산의 구체적인 성분에 따라 액상으로 제조 시 pH를 약 3 ~ 5를 나타낼 수 있는 유기산의 양은 통상의 기술자가 결정할 수 있으며, 구체적인 유기산의 종류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 유기산은 상기 고형제제 총 함량에 대하여 약 0.3 ~ 6 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 고형제제 총 함량에 대하여 약 0.5 ~ 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 유기산 및 그 유기산의 짝염기는, 상기 고형 제제를 액상 제제로 조제 시 pH가 3.0 ~ 5.0을 나타내며, 상기 액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 2.0 이하를 나타낼 수 있 는 임의의 양으로 존재할 수 있으며, 일 구체예에서 유기산 및 그 유기산의 짝염기는 1:0.5 내지 1:5의 중량비로 포함될 수 있다.
상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기(free base) 또는 오셀타미비어 인산염(phosphate)을 포함하며, 이외에도 다른 약제학적으로 허용 가능한 임의의 염을 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제는 액상으로 조제 시 액상의 pH를 3 ~ 5로 조정함으로써 액상에서 단기간동안 오셀타미비어의 안정성을 증가시킬 수 있다 (시험예 1 및 7 참조). 뿐만 아니라, 고형제제 상태에서도 상기 pH 조절제를 함유함으로써 장기간 동안 유연물질의 형성이 억제되어, 고형제제 상태로 장기간 유통 및 보관 중에 활성성분의 안정성이 유지될 수 있는 것으로 확인되었다 (시험예 6).
또한, 상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제는 상기 액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 2.0 이하를 나타내는 pH 완충작용을 가짐으로써, 이와 같은 pH 작용을 갖지 않을 경우에 비해 약동학적 프로파일이 달라지는 것으로 확인되었다. 시험 결과, 본 발명의 일 구체예에 따른 고형 제제는 실제 생체 내에 투여 시 pH 완충작용이 낮은 비교예에 비해 상대적으로 낮은 Cmax를 가지면서 시판 타미플루와 유사한 Cmax를 가지므로, 유효성은 확보하면서 급격한 약물 흡수에 의한 부작용 발생 가능성이 낮은 것으로 확인되었다(시험예 4). 이러한 효과는 투여 시 액상의 형태로 조제 후 투여되는 고형제제에 있어서, 오셀타미비어의 급격한 흡수가 발생하여 부작용의 우려가 있을 수 있는 제형의 특성 상 매우 유의미한 효과라고 할 수 있다.
본 명세서에서, "단기간"이란 약 30일 이하, 보다 구체적으로는 약 20일 이하의 기간을 의미하고, "장기간"이란 통상적인 의약품 유효기간(shelf life) 인 3 년 이상을 의미한다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 액상으로 조제 시 실온에서 20일까지 활성성분의 99% 이상을 함유할 정도로 액상에서 안정한 경구용 고형제제일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 고형 제제를 약 40±2 및 상대습도 약75±5%의 가속조건에서 6 개월이상 보관 시 유연물질 C의 함량이 약 0.5% 이하인 것인 경구용 고형제제일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 액상으로 조제 시 실온에서 20일까지 활성성분의 99% 이상을 함유할 정도로 액상에서 안정하며, 고형 제제를 약 40±2℃ 및 상대습도 약 75±5%의 가속조건에서 6 개월이상 보관 시 유연물질 C의 함량이 0.5% 이하인 것인 경구용 고형제제일 수 있다.
본 명세서에서, "유연물질 C"란 미국약전(USP)의 의약품 각조 "Oseltamivir phosphate Capsule"에 수록된 유연물질 분석법에 기재된 유연물질 C를 의미한다.
상기 경구용 고형제제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 경구용 고형제제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 건조시럽제, 현탁용 분말, 과립제, 산제, 캡슐제, 또는 정제를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 용시 액상으로 조제하여 복용하는 임의의 경구용 고형제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제 또는 현탁용 분말을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 경구용 고형제제일 수 있으며, 예를 들어 상기 과립을 포함하는 건조시럽제이다.
상기 pH 조절제는 상기 과립의 제조 중에 함유될 수 있다. 상기 과립의 제조 중에 함유될 수 있다는 것은 과립의 제조 공정 중 임의의 단계에서 부가되어 제조될 수 있음을 의미하며, 구체적으로 활성성분을 함유하는 과립 제조를 위한 혼합물에, 습식과립의 제조를 위한 결합액, 또는 조립 후에 부가되어 함유되거나, 이들의 임의의 조합일 수 있음을 포함한다. 또한, 과립의 구체적인 제조방법에 따라 통상의 기술자가 pH 조절제의 부가 단계를 적절히 선택할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 고형제제의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 당류, 착향제, 감미제, 산미제, 보존제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 당류는 D-소르비톨, D-만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 백당, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 오셀타미비어 고형제제 중의 상기 당류의 적합성을 시험한 결과, 60℃ 조건 하에서 총 유연물질이 상기 예시된 당류가 존재할 경우 모두 유의적으로 증가하지 않아 오셀타미비어와의 적합성(compatibility)이 매우 우수한 것으로 확인되었다(시험예 2 참조).
상기 착향제는 딸기향, 레몬향, 메론향, 민트향, 바나나향, 복숭아향, 오렌지향, 체리향, 튜티후루티향, 파인애플향, 포도향, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 감미제는 수크랄로스, 사카린, 스테비오사이드, 아세설팜칼륨, 아스파탐, 효소처리스테비아, 타우마틴, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 산미제는 주석산 나트륨, 시트르산 나트륨, 숙신산 디나트륨, 아스코르브산 나트륨, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 보존제로는 벤질알콜 및 이의 유도체, 소르브산 및 그의 염, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸, 벤잘코늄염, 벤조산염, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 착색제 및 점증제를 더 포함할 수도 있으며, 상기 착색제로는 산화티탄, 탈크, 경질무수규산, 청색1호, 또는 적색 40 호 등을 사용할 수 있고, 상기 점증제로는 잔탄검, 젤라틴, 젤란검, 카르복시메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 또는 히프로멜로오스 등을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서, 액상으로 조제 시 실온에서 20일까지 활성성분의 99% 이상을 함유할 정도로 액상에서 안정한 경구용 고형제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제이다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서, 액상으로 조제 시 고형제제를 40±2℃ 및 상대습도 75±5%의 가속조건에서 6개월이상 보관 시 유연물질 C의 함량이 0.5% 이하인 것인 경구용 고형제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제이다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서, 액상으로 조제 시 실온에서 20일까지 활성성분의 99% 이상을 함유할 정도로 액상에서 안정하며, 고형 제제를 40±2℃ 및 상대습도 75±5%의 가속조건에서 보관 시 6개월이상 보관 시 유연물질 C의 함량이 0.5% 이하인 것인 경구용 고형제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제이다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 당류, 및 pH조절제를 단순 혼합하는 단계, 및
상기 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하는
상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
상기 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 제제화 단계는 고형제제를 제제화하는 임의의 방법일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제화 단계는 상기 얻어진 혼합물을 단순히 체과하고 혼합함으로써 건조 시럽제로서 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제화 단계는
상기 얻어진 혼합물로부터 과립을 제조하는 조립 단계;
상기 과립을 체과(sieving)하는 정립 단계;
상기 정립된 과립을 당류와 혼합하는 후혼합 단계를 포함하는, 과립의 제조방법일 수 있다.
상기 조립 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 과립 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 습식과립법은 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 연합액으로 연합물을 제조한 다음 과립을 형성시키는 제립(wet-mill) 과정을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 제립과정은 상기 연합물을 체에 여과함으로써 이루어질 수 있으며, 체의 호수를 조절함으로써 제립과 정립의 과정이 동시에 수행될 수도 있다. 상기 제립 후 건조 과정을 수행할 수 있고, 건조 후 당류와 후혼합하는 과정을 수행할 수 있다.
상기 pH 조절제는 상기 혼합물, 연합액, 및/또는 후혼합하는 과정에서 부가할 수도 있으며, 일 구체예에서는 상기 혼합물에 부가할 수 있다.
상기 정립단계는 30 메쉬의 체로 체과 후의 잔량이 20.0 중량% 이하가 되도록 정립할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조립 과정에서 30 메쉬의 체를 이용하여 제립단계와 정립단계를 동시에 수행할 수 있다.
상기 건조하는 과정은 활성성분의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
상기 건식과립법에서 상기 pH 조절제는 상기 혼합물 및/또는 후혼합하는 과정에서 부가할 수도 있으며, 일 구체예에서 상기 혼합물에 부가할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건식과립법은 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착법(roller compacting) 또는 강타법(slugging)과 같은 방법으로 조립할 수 있으며, 예를 들어, 롤러 압착법을 사용할 수 있다. 롤러 압착이란 구체적으로는 두 개의 롤러 사이로 분말을 통과시키면서 일정한 압력으로 압착하는 방법을 통해 과립을 제조하는 방법을 말한다. 상기 롤러압착법은 롤러컴팩터를 이용하여 롤러-압착된 혼합물을 제조 후 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기(fitz-mill)에 의해 분쇄 과정을 수행함으로써 정립 과정을 수행할 수 있다.
상기 건식 과립법으로 제조된 과립은 체과하는 과정에 의해 정립 단계를을 수행할 수 있다. 상기 정립단계는, 과립의 입도 평가를 위해 30 메쉬의 체로 체과 후의 잔량이 20.0 중량% 이하가 되도록 정립할 수 있다.
상기 제조된 과립을 이용하여 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 추가적인 제제화 과정을 수행할 수 있으며, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 오셀타미비어 용액의 pH 별 안정성 시험
오셀타미비어 인산염 788 mg을 정확하게 달아 100 mL 부피 플라스크에 넣고 여기에 정제수를 가하여 용해시킨 후, 표선을 맞추어 오셀타미비어 용액 6 mg/mL을 조제하였다. 이어, 각각 갈색유리병에 소분 후 인산 및 0.1M KOH를 적가하여 약 pH2.0, pH3.0, pH4.0, pH5.0, 및 pH6.0의 오셀타미비어 용액을 조제하였다. 상기 조제된 용액을 실온조건 5일 및 60℃ 조건 5일 동안 방치 후 USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 함량 분석법에 따라 함량을 계산하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
pH 조제 직후 실온조건 5일 60℃조건 5일
2.0 100.00 % 96.15 % 83.64 %
3.0 98.41 % 95.17 %
4.0 99.88 % 98.11 %
5.0 99.49 % 94.38 %
6.0 93.34 % 84.43 %
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 용해된 오셀타미비어는 pH 3.0, pH 4.0, pH 5.0 조건에서 pH 2.0 및 pH 6.0 조건에 비해 오셀타미비어의 함량이 현저히 높은 것으로 나타났다. 따라서, 액상 중에서 오셀타미비어는 pH가 약 3.0 ~ 5.0 조건에서 안정하게 유지되는 것으로 확인되었다.
시험예 2: 오셀타미비어와 당류 및 유기산과의 적합성(Compatibility)
오셀타미비어의 당류 및 유기산과의 적합성 시험을 수행하였다.
오셀타미비어 인산염 1 g과 당류 10 g (비율 1:10), 오셀타미비어 인산염 주성분 5 g과 유기산 5 g (비율 1: 1)을 각각 취하여 혼합 후 로터리 타정기(세종, MRC-18)에서 타정하여 플레이크(flake)를 제조하였다. 그런 다음, 그 플레이크를 갈색 유리병에 담아서 60℃ 조건에서 10일 및 20일간 노출시킨 후 꺼내어 USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 총 유연물질의 함량을 계산하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
총 유연물질 (%)
종류 및 비율 60℃ 10일 60℃ 20일
주성분 단독 오셀타미비어 인산염 0.26 0.30
당류
(주성분 : 당류 = 1 : 10)		 D-소르비톨 0.27 0.31
D-만니톨 0.29 0.31
자일리톨 0.29 0.33
에리트리톨 0.31 0.34
백당 0.34 0.36
유기산
(주성분: 유기산 = 1 : 1)		 타르타르산 0.29 0.30
푸마르산 0.31 0.32
숙신산 0.30 0.33
말산 0.33 0.37
시트르산 0.35 0.36
벤조산 0.61 1.15
에리소르빈산 0.54 1.27
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 오셀타미비어 인산염은 어느 당류와 배합하여도 안정한 것으로 확인되었다. 이에 반해, 오셀타미비어 인산염은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 말산 및 시트르산과 배합할 경우 안정하지만, 에리소르빈산 및 벤조산과 배합할 경우 상대적으로 현저히 안정성이 떨어지는 것으로 나타났다. 상기 유기산 중 안정성이 우수한 유기산들의 경우 탄소수 4~6개를 가지며 2개 이상의 카르복실기를 가지는 공통점이 있다.
비교예 1: 오셀타미비어 건조시럽 제조
하기 표 3과 같은 조성의 오셀타미비어 인산염, D-소르비톨, 타르타르산, 수크랄로스, 및 벤조산나트륨을 30 메쉬 체로 체과한 후 혼합하여 오셀타미비어 건조시럽을 제조하였다.
실시예 1: 오셀타미비어 건조시럽 제조
하기 표 3과 같은 조성의 오셀타미비어 인산염, D-소르비톨, 타르타르산, 타르타르산나트륨, 수크랄로스, 및 벤조산나트륨을 30 메쉬 체로 체과한 후 혼합하여 오셀타미비어 건조시럽을 제조하였다.
실시예 2: 오셀타미비어 건조시럽 제조
하기 표 3과 같은 조성의 오셀타미비어 인산염, D-소르비톨, 시트르산, 시트르산나트륨, 수크랄로스, 및 벤조산나트륨을 30 메쉬 체로 체과한 후 혼합하여 오셀타미비어 건조시럽을 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
비교예 1 실시예 1 실시예 2
오셀타미비어 인산염 512.2 512.2 512.2
D-소르비톨 12294.8 11560.8 11264.8
타르타르산 20 190 -
타르타르산나트륨 - 564 -
시트르산 - - 550
시트르산나트륨 - - 500
수크랄로스 160 160 160
벤조산나트륨 13 13 13
총합 13000 13000 13000
액상 조제 후 pH 3.80 3.80 3.80
시험예 3: pH 변화율 평가
상기 비교예 1 및 실시예 2, 3의 오셀타미비어 건조시럽을 액상 시럽으로 조제한 후 12.5mL(오셀타미비어 유리염기로서 75mg해당량)을 취하여 0.1N HCl을 이용하여 pH 변화율을 측정한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
0.1N HCl 적가량 0mL 5mL 10mL 15mL

pH		 비교예 1 3.80 1.96 1.61 1.46
실시예 1 3.80 2.98 2.36 1.68
실시예 2 3.80 3.04 2.35 1.83
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 0.1N HCl 5mL 적가 시 실시예 1 내지 2의 pH변화는 각각 0.82 및 0.76으로 1.50 이하의 변화율을 가지며, 0.1N HCl 10mL 적가 시 실시예 1 내지 2의 pH 변화는 각각 1.44 및 1.45로 2.00 이하의 변화율을 가지는 것을 확인하였다. 이에 반해, 짝염기를 함유하지 않는 비교예 1의 경우는, 0.1N HCl 5mL 적가 시 비교예 1의 pH 변화는 1.84로 1.50이상의 변화율을 가지며, 0.1N HCl 10mL 적가 시 2.19로 2.00 이상의 변화율을 가지는 것으로 나타났다. 따라서, 실시예 1 및 2가 비교예 1에 비해 완충능이 현저히 더 높은 것으로 확인되었다.
또한, 실시예 1 및 2의 결과에 따르면, 함유하는 유기산 및 그 짝염기의 종류가 다르더라도 각 유기산 및 그 짝염기의 함량을 조절 시 동일한 정도의 완충능을 가질 수 있는 것으로 확인되었다.
시험예 4: 약동력학적 특성 평가
시판 타미플루 현탁용분말, 비교예 1, 및 실시예 1, 2의 건조시럽에 대해 액상 시럽(pH 3.80)을 조제 후 12.5mL(오셀타미비어로써 75mg 해당량)을 취하여 각각 12마리의 비글(Dog)에 경구 투여한 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하여 혈중약물농도-시간 곡선하 면적(AUC), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax)을 포함하는 각각의 PK 프로파일에 대해 하기 표 5에 나타내었다.
AUC0 -24 (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr)
타미플루 현탁용분말 7583.5 ± 1470.8 1972.5 ± 877.1 0.8 ± 0.2
비교예 1 7763.3 ± 1438.8 2286.6 ± 666.4 0.7 ± 0.1
실시예 1 7650.2 ± 1494.2 2047.8 ± 735.3 0.8 ± 0.2
실시예 2 7525.3 ± 1389.7 2015.7 ± 812.0 0.8 ± 0.1
상기 표 5에 따르면, 동일한 pH(3.80)를 갖는 시럽제에 대해 비글견에서 약동력학적 프로파일을 비교한 결과, 비교예1, 실시예 1, 2및 타미플루 현탁용분말이 유사한 AUC를 가지지만, Cmax에서 현저한 차이가 있는 것으로 나타났다. 따라서, pH가 동일한 시럽제라고 하더라도, pH 완충능에 따라 Cmax가 달라질 수 있는 것으로 나타났으며, pH 완충능을 갖는 실시예 1 및 2가 pH 완충능이 낮은 비교예 1에 비해 상대적으로 낮은 Cmax를 가지면서 시판 타미플루와 유사한 Cmax를 가지므로 의약의 유효성은 확보하면서도 급격한 약물 흡수에 의한 부작용 발생 가능성이 낮은 것으로 확인되었다.
실시예 3: 오셀타미비어 건조시럽 제조 (습식과립)
하기 표 6과 같은 조성으로 오셀타미비어 인산염, D-소르비톨, 타르타르산, 주석산나트륨, 수크랄로스, 및 벤조산나트륨을 혼합한 후, 정제수로 연합하여 건조하고 30메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 D-소르비톨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
실시예 4: 오셀타미비어 건조시럽 제조 (건식과립)
하기 표 6과 같은 조성으로 오셀타미비어 인산염, D-소르비톨, 타르타르산, 주석산나트륨, 수크랄로스, 및 벤조산나트륨을 혼합한 후, 롤러컴팩터로 과립을 형성시킨 후, 30메쉬 체로 체과하여 건식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 D-소르비톨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 3 실시예 4
1차
혼합		 오셀타미비어 인산염 512.2 512.2 512.2
D-소르비톨 11560.8 2560.8 2560.8
타르타르산 190 190 190
타르타르산나트륨 564 564 564
수크랄로스 160 160 160
벤조산나트륨 13 13 13
연합액 정제수 - (120) -
정립 30메쉬 30메쉬 30메쉬
2차
혼합		 D-소르비톨 - 9000.0 9000.0
총 중량 13000.0 13000.0 13000.0
공정 단순혼합 습식과립 건식과립
시험예 5: 오셀타미비어 제조 공정별 함량 균일성 평가
상기 실시예 1, 3, 및 4에서 제조된 고형제제를 이용하여 오셀타미비어 제조 공정별 함량 균일성 평가를 실시하였다.
함량 균일성 평가는 USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 함량 분석법에 따라 함량을 10회 측정하여 상대표준편차를 계산하였다.
그 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
상대표준편차
실시예 1 1.57 %
실시예 3 0.91 %
실시예 4 1.12 %
상기 표 7에 나타난 바에 따르면, 실시예 1, 3, 및 4 모두 함량균일성 평가의 상대표준편차가 2.0 % 이하로 양호한 것으로 확인되었다.
시험예 6: 오셀타미비어 제조 공정별 유연물질 평가
상기 실시예 1, 3, 및 4에서 제조된 고형제제를 이용하여 오셀타미비어 제조 공정별 유연물질평가를 실시하였다.
유연물질 평가는 상기 실시예 1, 3, 및 4의 고형제제 13g씩 갈색 유리병에 담아 둔 후 실온조건 및 40℃/75%상대습도 조건에서 3개월 및 6개월 방치 후 USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 유연물질 C 의 함량을 계산하였다.
그 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
조제 직후 실온조건 40℃/75%상대습도 조건
3개월 6개월 3개월 6개월
유연물질 C 실시예 1 0.00 % 0.03 % 0.05 % 0.08 % 0.19 %
실시예 3 0.00 % 0.04 % 0.09 % 0.11 % 0.24 %
실시예 4 0.18 % 0.04 % 0.08 % 0.10 % 0.22 %
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 실시예 1, 3, 및 4의 고형제제를 실온조건 및 40℃/75%상대습도 조건에서 방치한 결과 6 개월까지 두 조건 모두 유연물질 C의 생성이 기준 이하이므로 고체 상태로 장기간 보관 시에도 안정성이 우수한 것으로 확인할 수 있었다. (USP 의약품 각조 유연물질 C 기준 : 0.50 % 이하).
시험예 7: 오셀타미비어 건조시럽의 액상화 후의 안정성 평가
상기 실시예 1의 과립 13g씩 갈색 유리병에 담아 둔 후 정제수 55 mL을 추가하여 흔들어 녹인 후, 실온 조건에서 10일 및 20일 방치 후 USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 함량 분석법에 따라 함량을 계산하였다.
그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
조제 직후 실온조건 10일 실온조건 20일
실시예 1 99.98 % 99.59 % 99.52 %
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 과립을 액상으로 조제 후 실온조건에서 방치한 결과 20일까지 활성성분의 함량이 안정적으로 유지되는 것으로 확인되었다 (USP 의약품 각조 함량 기준 : 90.0 % ~ 110.0 %).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 pH 조절제를 포함하는 고형 제제로서,
    상기 고형 제제를 액상 제제로 조제 시 pH가 3.0 ~ 5.0을 나타내며, 상기 액상 제제를 오셀타미비어 유리염기로서 75mg 함유하는 분량을 취한 후 0.1N HCl 5mL 적가 시 pH 강하 폭이 1.5 이하를 나타내고, 0.1N HCl 10mL 적가 시 pH 강하 폭이 2.0 이하를 나타내는 것인 경구용 고형제제로서,
    상기 pH 조절제는 탄소수 4 내지 6 개를 갖고 2 개 이상의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산 및 그 유기산의 짝염기(congugate base)를 포함하고,
    상기 유기산 및 그 유기산의 짝염기는 1:0.5 내지 1:5의 중량비로 포함되고,
    상기 경구용 고형제제는 사용 시 액상으로 조제하여 복용하는 것인 경구용 고형제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기 또는 오셀타미비어 인산염인 것인 경구용 고형제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 시트르산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것인 경구용 고형제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유기산의 짝염기(congugate base)는 Na+, K+, Mg2+, Ca2+ 에서 선택되는 양이온 성분을 포함하는 것인 경구용 고형제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 고형제제 총 함량에 대하여 0.3 내지 6 중량%로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 경구용 고형제제는 건조시럽제, 현탁용 분말, 과립제, 또는 산제인 것인 경구용 고형제제.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 경구용 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립 또는 혼합물을 함유하는 것인 경구용 고형제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 당류, 착향제, 감미제, 보존제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 당류는 D-소르비톨, D-만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 백당, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 당류인 경구용 고형제제.
  13. 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 당류, 및 pH조절제를 단순 혼합하는 단계, 및
    상기 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하는 제1항, 제3항 내지 제6항, 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제제화 단계는
    상기 단순 혼합된 혼합물로부터 과립을 제조하는 조립 단계;
    상기 과립을 체과(sieving)하는 정립 단계; 및
    상기 정립된 과립을 당류와 혼합하는 후혼합 단계를 포함하는 것인 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 정립 단계는 30 메쉬의 체로 내리는 과정을 수행하는 것인 제조방법.
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