KR102336701B1 - 실데나필 및 rock 저해제를 포함하는 뇌졸중으로 인한 인지 기능 저하의 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
실데나필 및 rock 저해제를 포함하는 뇌졸중으로 인한 인지 기능 저하의 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 실데나필 및 GSK429286A을 포함하는, 뇌졸중으로 인한 인지 기능 저하를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 뇌졸중 치료와 관련된 임상적 지식을 바탕으로 뇌졸중으로 인한 후유증의 치료에 실데나필과 ROCK 저해제를 병용하기 위해 연구한 결과, 실데나필과 ROCK 저해제를 각각 단독 투여한 경우와 대비해 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우 뇌졸중으로 인한 인지 기능의 저하가 유의적으로 개선되거나 정상 대조군에 비해 인지 기능이 증진됨을 최초로 확인하였는바, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 뇌졸중으로 인해 발생하는 인지 기능 저하와 관련된 후유증의 치료 또는 연구 및 인지 기능 증진과 관련된 연구에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명자들은 뇌졸중 치료와 관련된 임상적 지식을 바탕으로 뇌졸중으로 인한 후유증의 치료에 실데나필과 ROCK 저해제를 병용하기 위해 연구한 결과, 실데나필과 ROCK 저해제를 각각 단독 투여한 경우와 대비해 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우 뇌졸중으로 인한 인지 기능의 저하가 유의적으로 개선되거나 정상 대조군에 비해 인지 기능이 증진됨을 최초로 확인하였는바, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 뇌졸중으로 인해 발생하는 인지 기능 저하와 관련된 후유증의 치료 또는 연구 및 인지 기능 증진과 관련된 연구에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor) 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환으로 인한 후유증 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 실데나필 및 GSK429286A을 포함하는, 뇌졸중으로 인한 인지 기능 저하를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
뇌졸중은 뇌출혈, 뇌경색 등으로 대표되는 뇌혈관 장애에 의해 급격하게 의식장애, 신경증상이 출현하는 병태라고 정의되며, 대한뇌졸중학회 역학연구회에 따르면 성인 60명 중 1명이 뇌졸중 환자이며 해마다 국내에서 10만 5000명의 신규 뇌졸중 환자가 발생하는 것으로 보고된다.
뇌졸중은 뇌로 가는 혈관이 막히거나 파열되어 생기는 일시적 뇌 질환으로서, 심각한 후유증을 남기는 질환이고, 뇌신경 세포 손상으로 인해 운동기능의 손실, 감각 이상, 인지, 언어장애, 의식 소실, 삼킴 기능의 장애 등 출혈 및 폐쇄 부위에 따라 다양한 신경학적 증상을 일으킨다.
또한 뇌졸중으로 발생하는 뇌신경 세포 손상의 원인으로는 과도한 흥분성 신경전달물질의 유리, 자유 라디칼의 생성, 단백질 합성의 저해, 유전자 발현 이상 및 면역반응의 활성화 등을 들 수 있으며, 뇌신경세포 손상기전의 복잡성 때문에 아직까지 뇌 신경세포의 손상을 보호해 줄 수 있는 치료제가 개발되어 있지 않다.
다만, 다른 화합물을 포함하는, 의약 조성물의 뇌졸중 후유증의 예방 또는 치료용도에 관한 다수의 연구가 존재하나 (한국등록특허공보 제10-1869322호), 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 및 ROCK 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 뇌졸중에 따른 운동 기능 손실의 치료용도에 관한 연구는 전무한 실정이다.
본 발명자들은 뇌졸중 치료와 관련된 임상적 지식을 바탕으로 뇌졸중으로 인한 후유증의 치료에 실데나필과 ROCK 저해제를 병용하기 위해 연구한 결과, 실데나필과 ROCK 저해제를 각각 단독 투여한 경우와 대비해 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우 뇌졸중으로 인한 인지 기능의 저하가 유의적으로 개선되거나 정상 대조군에 비해 인지 기능이 증진됨을 최초로 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및
ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는, 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및
ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는, 인지 기능 증진용 약학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및
ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는, 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 허혈성 뇌혈관 질환은 허혈성 뇌졸중 (뇌경색), 혈전증, 색전증, 일과성 허혈발작, 백질이상증 및 소경색으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제는 미로데나필 (mirodenafil), 실데나필 (sildenafil), 바르데나필 (vardenafil), 타달라필 (tadalafil), 유데나필 (udenafil), 다산타필 (dasantafil), 아바나필 (avanafil) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 ROCK 저해제는 파수딜 (Fasudil), 리파수딜 (Ripasudil), RKI-1447, Y-27632, GSK429286A, Y-30141 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 약학적 조성물은 뇌혈관 폐색 후 재관류 전, 재관류와 동시 또는 재관류 후에 투여하기 위한 것일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 치료방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물의 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 치료용도를 제공한다.
또한 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및
ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는, 인지 기능 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지 기능의 증진방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물의 인지 기능의 증진용도를 제공한다.
본 발명자들은 뇌졸중 치료와 관련된 임상적 지식을 바탕으로 뇌졸중으로 인한 후유증의 치료에 실데나필과 ROCK 저해제를 병용하기 위해 연구한 결과, 실데나필과 ROCK 저해제를 각각 단독 투여한 경우와 대비해 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우 뇌졸중으로 인한 인지 기능의 저하가 유의적으로 개선되거나 정상 대조군에 비해 인지 기능이 증진됨을 최초로 확인하였는바, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 뇌졸중으로 인해 발생하는 인지 기능 저하와 관련된 후유증의 치료 또는 연구 및 인지 기능 증진과 관련된 연구에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 Barnes maze test에 사용되는 탈출 구멍을 나타낸 것이다.
도 2는 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 약물 단독 처리군 및 약물 병용 처리군의 인지 기능을 확인하기 위한, Tracing figures를 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을, ROCK-I는 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor) 단독 처리군을 나타낸 것이며, SR은 실데나필 (sildenafil) 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)의 병용 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 3은 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 약물 단독 처리군 및 약물 병용 처리군의 인지 기능 저하의 개선 수준을 확인한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을, ROCK-I는 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor) 단독 처리군을 나타낸 것이며, SR은 실데나필 (sildenafil) 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)의 병용 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 4는 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 실데나필 단독 처리군에서 fEPSP slope를 측정하여, 뇌졸중으로 인한 신경 가소성 감소의 개선 여부를 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 5는 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 실데나필 단독 처리군에서 fEPSP slope을 측정하여, 뇌졸중으로 인한 신경 가소성 감소의 개선을 그래프로 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 2는 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 약물 단독 처리군 및 약물 병용 처리군의 인지 기능을 확인하기 위한, Tracing figures를 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을, ROCK-I는 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor) 단독 처리군을 나타낸 것이며, SR은 실데나필 (sildenafil) 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)의 병용 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 3은 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 약물 단독 처리군 및 약물 병용 처리군의 인지 기능 저하의 개선 수준을 확인한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을, ROCK-I는 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor) 단독 처리군을 나타낸 것이며, SR은 실데나필 (sildenafil) 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)의 병용 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 4는 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 실데나필 단독 처리군에서 fEPSP slope를 측정하여, 뇌졸중으로 인한 신경 가소성 감소의 개선 여부를 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
도 5는 대조군, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델, 실데나필 단독 처리군에서 fEPSP slope을 측정하여, 뇌졸중으로 인한 신경 가소성 감소의 개선을 그래프로 나타낸 것이다. 여기서, MCAo30는 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델을 나타낸 것이고, SIL은 실데나필 (sildenafil) 단독 처리군을 나타낸 것이고, pre는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 투여군을 나타낸 것이며, post는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 투여군을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 뇌졸중 치료와 관련된 임상적 지식을 바탕으로 뇌졸중으로 인한 후유증의 치료에 실데나필과 ROCK 저해제를 병용하기 위해 연구한 결과, 실데나필과 ROCK 저해제를 각각 단독 투여한 경우와 대비해 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우 뇌졸중으로 인한 인지 기능의 저하가 유의적으로 개선되거나 정상 대조군에 비해 인지 기능이 증진됨을 최초로 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는, 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 “허혈성 뇌혈관 질환”은, 뇌의 혈관이 어떠한 이유로 막혀 뇌에 필요한 혈액이 공급되지 않아 발생하는 질환을 총칭하는 용어를 의미하고, 뇌허혈 질환이라고도 하며, 상기 허혈성 뇌혈관 질환은 뇌의 혈류가 감소되어 산소와 포도당의 공급이 정상적으로 이루어지지 않아, 뇌세포 중 뇌허혈에 민감하다고 알려져 있는 조직의 신경세포의 사멸이 유발되어 발생되는 질환을 말하며, 예시로는 허혈성 뇌혈관 질환은 허혈성 뇌졸중 (뇌경색), 혈전증, 색전증, 일과성 허혈발작, 백질이상증 및 소경색 등이 있으며, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 대상으로 하는 질환인 “허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하”의 증상은 지각, 분석, 언어, 기억, 판단과 관련된 매우 복잡하고 포괄적인 증상이고, 뇌 손상의 위치 및 정도에 따라 다양한 인지 기능 저하를 나타내며, 학습능력 저하, 공간 무시, 시공간 지각력 저하, 주의력 저하, 기억력 저하 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, “포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE 억제제)”는 다양한 조직 (tissue)에서 발견된 효소이다. 상기 PDE 억제제들은 비선택적 억제제들로부터 발생하는 부작용 없이 선택된 동종효소들의 강력한 억제를 제공하고, PDE-5 억제제들은 원발성 폐 고혈압 (primary pulmonary hypertension)과 발기 부전 (electile dysfunction)의 치료에 사용되는 것으로 알려져 있고, 예시로는 미로데나필 (mirodenafil), 실데나필 (sildenafil), 바르데나필 (vardenafil), 타달라필 (tadalafil), 유데나필 (udenafil), 다산타필 (dasantafil), 아바나필 (avanafil) 등이 있으며, 바람직하게는 실데나필 (sildenafil)일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, “ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)”는, 세포사멸 (apoptosis)을 억제하는 기능을 하는 물질로서, 신경돌기의 재생, 미오신 인산화 및 평활근 수축에 있어 작용-유도성 Ca2+ 증감 (agonist-induced Ca2+ sensitization)의 억제 등의 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 보다 구체적으로, ROCK 저해제는 고혈압과 천식을 일으키는 근육 세포의 비정상적 구조를 경감시켜주며 시신경 유두의 혈액 흐름을 증가시키고 안압을 지속적으로 감소시키는 기능이 있는 것으로 보고되고, 예시로는 파수딜 (Fasudil), 리파수딜 (Ripasudil), RKI-1447, Y-27632, GSK429286A, Y-30141 등이 있으며, 바람직하게는 하기의 화학식 1로 표시되는 GSK429286A (N-(6-Fluoro-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-pyridine-5-carboxamide)일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
[화학식 1]
또한 상기 약학적 조성물은 뇌혈관 폐색 후 재관류 전, 재관류와 동시 또는 재관류 후에 투여하기 위한 것일 수 있으며, 바람직하게는 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전, 재관류와 동시 또는 재관류 후에 투여하기 위한 것일 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 본 발명에 있어서, “재관류 (reperfusion)”는 장기나 조직에서 혈액의 흐름이 일시적으로 끊어짐으로써 세포가 산소와 영양분의 공급이 끊어진 경우 수술이나 혈전용해제를 사용하여 혈관흐름을 재개시켜 주는 조치를 말한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에서 급성기 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델에서 발생한 인지 기능 저하를 치료하기 위해 실데나필 (포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제) 및 GSK429286A (ROCK 저해제)를 병용 투여한 경우, 정상 대조군의 탈출 시간과 비슷한 수준으로 탈출 구멍에 도달함을 관찰하였는바 인지 기능 저하가 유의적으로 개선됨을 확인하였으며, 상기 병용 투여군의 일부 개체는 정상 대조군에 비해 탈출 구멍에 도달하는 기산을 단축하여, 뇌졸중이 발병하지 않은 정상 대조군에 비해 개선된 인지 기능 (기억력 증진)을 나타냄을 확인하였다 (실시예 2 참조).
또한 상기 실시예의 결과는 실데나필 또는 GSK429286A를 각각 단독 투여한 경우에 비해 실데나필 (포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제) 및 GSK429286A (ROCK 저해제)의 병용 투여한 경우, 탈출시간을 단축한 것은 정상 대조군과 비교 시 인지 기능이 증진됨을 의미하는바, 본 발명에 따른 실데나필 및 GSK429286A를 포함하는 약학적 조성물이 인지 기능 증진제로써 유용하게 이용될 수 있음을 시사한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 유효성분으로 포함하며, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제, 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비 경구투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 피부, 비강, 기도에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중으로 인한 인지 기능 저하의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 조절 또는 치료방법을 제공하며, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중에 따른 인지 기능 저하의 조절 또는 치료방법을 제공하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중에 따른 인지 기능 저하에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "개체"란, 질병의 조절 또는 치료방법을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험재료 및 실험방법
1-1. 실험 동물 (Experimental animals)
수컷 랫트, Sprague-Dawley, 8주령 및 260-280 g의 실험 동물을 사용하였으며, 상기 실험 동물은 순천향대학교 실험 동물 센터 (천안)에서 얻었다. 모든 실험 동물은 특정 온도, 습도 및 조명 조건 하에서 시판 사료 및 물을 임의로 제공하였다 (명암 주기 12:12, 22 ± 2 ℃, 55 ± 5 %). 모든 동물 프로토콜은 순천향대학교 실험실 동물 관리에 대한 행정 패널에 의해 승인되었다 (허가 번호 SCH16-0024). 본 발명과 관련된 실험을 수행함에 있어서, 상기 실험 동물의 고통을 피하고 실험에 사용되는 실험 동물의 수를 최소화하고자 하였다.
1-2. 중대뇌동맥 결찰 (폐색) 모델 생성 방법 (Induction of Middle Cerebral Artery occlusion (MCAo))
랫트는 2 % 이소플루란으로 마취되었고 (2 % isoflurane in mixed gas of oxygen and nitrous oxide, 0.3 : 0.7), 수술 중 가열패드를 사용하여 체온을 37 ℃로 유지하였다.
모든 마이크로 폴셉 (micro-forceps)은 소독하였다. 4-0 모노필라멘트 (Nylon suture, Medtronic plc.)의 팁은 치과용 실리콘으로 0.37±0.02 mm의 두께로 코팅하고 필라멘트 조각은 0.01 % (w/v) 폴리-L-라이신 (Sigma, USA)으로 코팅하였다.
상기 모노필라멘트를 좌측 총경동맥 (common carotid artery, CCA)에 삽입하고 18mm 지점에서 내부 경동맥 (internal carotid artery, ICA)을 향해 진행하여 중대뇌동맥 (Middle Cerebral Artery MCA)의 기시부를 막았다.
그 다음으로, 레이저 도플러 프로브 (laser Doppler probe, Millwey, Axminste, UK)를 정수리 뼈에 고정시켜 수술 중 중대뇌동맥에 의해 공급된 국소 피질 혈류를 측정하였으며, 기준 국소 피질 혈류에서 20 % 감소한 경우 폐색이 성공된 것으로 간주하였다.
그 다음으로, 좌측 중대뇌동맥 폐색에 의해 30분 동안 일시적인 국소 허혈이 유도되었다. 허혈이 발생하고 30분 경과 후, 랫트는 마취로부터 회복되었고, 중대뇌동맥은 일시적 허혈로부터 재관류되었다.
중대뇌동맥 결찰 (폐색)의 유도를 검증하기 위해, 수술 후 모든 랫트는 하기의 행동이 가능한지 확인하였다:
① 반대쪽 앞다리를 뻗을 수 없음
② 신경학적 결손 후 경색이 발생한 쪽의 반대 방향으로 도는 행동 (circling toward contralateral to infarct)을 할 수 없음
상기 중대뇌동맥 결찰 (폐색)의 유도모델에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 적용하고, 지정된 시간 코스에서 여러 행동 테스트 (behavior test), 전기 생리학 (electrophysiology), 면역 조직 화학 (immunohisto- chemistry) 실험을 하는데 에 사용하였다.
상기 행동 테스트 등에 대한 경험이 없는 중대뇌동맥 결찰 (폐색)의 유도모델 및 주령이 일치하는 정상 랫트를 대조군으로 사용하였다.
1-3. 실험 약물 처리 (Drug treatment)
본 발명자들은 ⅰ) Sildenafil citrate, ⅱ) GSK429286A 및 ⅲ) Sildenafil citrate 및 GSK429286A를 각각 실험 동물에 적용하여 경미한 허혈성 뇌졸중으로 발생한 직접적인 뇌손상 또는 다양한 표현형 후유증에 대해 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor) 및/또는 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)이 미치는 영향을 평가하였다.
보다 구체적으로, 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 30분 전 및 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 30분 후에 하기의 실험 약물을 각각 복강 내 투여하였다.
ⅰ) Sildenafil citrate (20mg/kg/saline, Hanmi Parm. Co., Republic of Korea)
ⅱ) GSK429286A (10mg/kg/DMSO, Sigma, USA)
ⅲ) Sildenafil citrate (20mg/kg/saline) 및 GSK429286A (10mg/kg/DMSO)
1-4. Barnes maze test
Barnes maze는 같은 거리 둘레에 20개의 구멍이 있는 원형 플랫폼 (직경 122 cm)으로 이루어져 있으며, 바닥으로부터 105 cm 상승되어 있다. 실험 동물을 관찰하기 쉬운 높이에서 플랫폼을 둘러싸는 각각의 사분면 벽에 4개의 상이한 시각적 큐가 배치되었고, 사분면 구역 하나의 구멍 (탈출 구멍)은 플랫폼 아래에 탈출 챔버를 포함한다. 또한 실험 동물의 안전을 위해 탈출 챔버에 베딩 (bedding)이 추가되었다. 탈출 챔버를 찾을 동기 부여를 위한 불안을 증폭시키기 위해, 메트로놈과 밝은 조명을 사용하였다. 보다 구체적으로, 메트로놈을 사용하여 연속적으로 80Hz의 노이즈를 생성하고 플랫폼 중심에서 측정된 조도가 300 럭스 (lux)로 유지하도록 하였다.
적응 단계 동안, 플랫폼 중심에서 실험 동물을 검은 실린더 안에 위치시켰으며, 상기 적응 단계는 4일 동안 지속하였다. 10초 후, 실린더가 제거될 때, 실험 동물은 중심으로부터 플랫폼을 탐색하였고 이 활동은 비디오 카메라에 의해 기록되었다. 또한 실험 동물이 탈출 구멍을 찾는 것에 대해 180초의 시간을 부여하였다. 실험 동물이 180 초 안에 탈출 구멍을 통해 탈출 챔버로 들어 왔을 때, 120초 동안 상기 구멍에 덮개를 놓아 빛을 차단하고 80Hz의 노이즈를 멈추었다.
또한 실험 동물이 탈출 구멍을 찾지 못한 경우, 실험 동물을 조심스럽게 잡아 당겨 탈출 챔버가 있는 탈출 구멍으로 안내되어 공간에 대한 학습을 유도하였다. 상기 학습은 탈출구를 찾기 위한 공간 기억을 향상시키기 위한 적응 단계로서, 15분 간격으로 3회 동안 각 실험 동물에게 수행되었다.
5일 째인 공간 획득 단계 (프로브 단계)에는 실험 동물에게 탈출구를 찾기 위해 90 초가 주어졌으나, 탈출 챔버는 제거되었다. 이 단계는 1회만 수행되었다.
탈출 구멍에 연결된 탈출 챔버가 있는 사분면 구역에서 이동한 거리와 지속 시간은 Ethovision®소프트웨어로 분석되었으며 탈출 구멍에 연결된 탈출 챔버에 도달하기 위한 대기 시간은 수동으로 분석되었다.
1-5. fEPSP slope 측정
fEPSP (Field potentials)는 해마의 CA1으로부터 약간 수정된 부위에서 레코딩하였다. 행동 시험 후, 우레탄 (1.5 g/kg)을 사용하여 동물을 복강 내 마취시키고 stereotaxic frame에 넣었다. 온도 조절기 (Harvard Instruments, USA)를 사용하여 수술 과정 동안 직장 온도를 37 ± 0.3 ℃로 유지하였다.
그 다음으로, 두피가 열리고 분리되었으며, 전극을 도입하기 위해 두개골을 통해 구멍을 뚫었다.
브레그마 (bregma, 두개골의 관상 동맥과 시상 봉합사의 접합점)를 기준으로 한 좌표 (mm 단위)는 다음과 같다.
ⅰ) 기록 전극 (recording electrode, to the Schaffer collateral): 브레그마에서 4.0 후부, 중심선에서 측면으로 3.0, 깊이 2.5
ⅱ) 자극 전극 (stimulating electrode, to the stratum radiatum of CA1) : 브레그마에서 3.5 후부, 중심선에서 측면으로 2.0, 해마에서 3.5 깊이.
전극 깊이는 유발된 반응을 최적화 여부를 관찰함으로써 최종적으로 결정하였다. fEPSP는 시험을 위해 최대 반응 크기의 ~60 %로 조정하였으며, 자극은 BNC-2110 apparatus (National Instruments, USA) 및 Digital Stimulus Isolation unit (Getting Instruments, CA, USA)에 의해 생성되었다. 상기 Schaffer collateral 자극에 대한 피라미달 신경세포 (Pyramidal neuron)의 반응은 P55 A.C. pre-amplifier (3 - 1000 Hz bandpass, Astro-Med Inc.)를 사용하여 레코딩하였고, WinLTP ver. 2.01 software (WinLTP Ltd.)를 사용하여 분석하였다. 또한 단일 펄스 자극에 의해 반응이 일어났으며 20초 간격으로 전달되었다. 안정적인 기준선을 30분 내지 60분 동안 기록하였다.
Long-term potential (LTP)은 강한 세타 패턴화 된 자극 (theta patterned stimulus, sTPS, four trains of 10 bursts of 5 pulses at 400 Hz with a 200-ms inter-burst interval, 15-s inter-train interval)에 의해 유도되었다. 이는 sTPS (bursts of 400 Hz stimuli)가 NMDA-수용체 의존적이고 CA1 및 DG 영역의 강력한 LTP가 생체 내 sTPS에 의해 유발되기 때문이다.
fEPSP의 변화를 분석하기 위해, fEPSP의 기울기를 60초 간격으로 평균화하고 30분 기준시간 동안 측정된 평균 fEPSP 기울기의 백분율로 나타내었고, 이는 100 %로 표현되었다. 주령이 일치 대조군에 대한 fEPSP의 반응도 동일한 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 2. 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우, Barnes maze test를 통해 인지 기능 (장기 기억, long-term memory) 저하의 개선 여부의 확인
급성기 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델인 MCAo30을 사용하여, ⅰ) 실데나필 또는 ROCK 저해제 단독 투여, ⅱ) 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우에서 뇌졸중으로 인한 후유증 중 하나인 인지 기능 저하의 정도를 확인하기 위해, Barnes maze test를 수행하였으며, 인지 기능은 정상 대조군의 탈출 시간을 기준으로 하였다. 상기 실험은 1-4에 기재된 방법에 기초하여 수행하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델 (MCAo30)의 탈출 구멍을 찾아가는 탈출시간은 정상 대조군과 대비 시, 약 3배 늘어남을 확인하였다. 상기 결과는 기억력 저하가 뇌졸중에 따른 가장 심각한 후유증 중 하나임을 확인한 것이다.
또한 실데나필 단독 투여군과 ROCK 저해제 단독 투여군의 탈출 시간은 모두 정상 대조군의 탈출 시간과 비슷한 수준으로 측정되어 실데나필 또는 ROCK 저해제 단독 투여한 경우에 인지 기능 저하가 유의하게 개선됨을 확인하였다.
또한 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여군의 탈출 시간은 정상 대조군의 탈출 시간과 비슷한 수준으로 측정되어 인지 기능 저하가 유의하게 개선됨을 확인하였으며, 특히 일부 개체는 정상 대조군과 비교 시 탈출 시간이 현저히 단축되어, 정상 대조군의 인지 기능보다 증진된 인지 기능 (기억력 증진)을 나타냄을 확인하였다.
또한 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전에 약물을 투여한 군들보다 재관류 후에 약물을 투여한 군의 탈출 시간이 현저히 유의적으로 단축되어, 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후의 약물 투여군에서 인지 기능의 개선 효과가 우수함을 확인하였다.
상기 실험결과에 기초하면, 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후에 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여하면 뇌졸중으로 인한 인지 기능 저하를 더욱 효과적으로 개선할 수 있을 뿐 아니라 정상 대조군에 비해 인지 기능이 증진시킬 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3. 실데나필 및 ROCK 저해제를 병용 투여한 경우, 신경 가소성의 개선 여부 확인
급성기 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델인 MCAo30을 사용하여, ⅰ) 실데나필을 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전에 단독 투여, ⅱ) 실데나필을 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후에 단독 투여한 경우에서 신경 가소성의 개선 여부를 확인하는 실험을 수행하였으며, 인지 기능은 정상 대조군 과 비교하였다. 상기 실험은 1-5에 기재된 방법에 기초하여 수행하였다.
그 결과, 도 4 및 도 5에서 나타낸 바와 같이 뇌졸중 모델인 MCAo30은 fEPSP slope이 84.11 %로 악화됨을 확인하였다.
그러나 실데나필의 단독 투여군 중 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 약물 투여군에서 fEPSP slope이 102.35 %로 정상 대조군과 거의 동일한 수준으로 개선되었으며, 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 약물 투여군에서는 fEPSP slope이 158.31 %로 개선됨을 확인하였다.
상기 실험 결과를 수치로 대비하면, 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후의 약물 투여군은 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 전 약물 투여군에 비해 fEPSP slope이 4.06배 정도 더 개선된 바, 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후의 약물 투여군에서 신경 가소성의 개선 효과가 유의적으로 향상됨을 확인하였으며, 상기 결과는 실시예 2의 결과와 일치하는 결과이다.
또한 상기 실험결과를 종합할 때, 뇌졸중 (뇌경색) 동물모델에서 중대뇌동맥 폐색 후 재관류 후 실데나필의 단독 투여 요법을 시행하는 경우 뇌졸중으로 인한 신경 가소성 감소의 개선 효과가 극대화됨을 알 수 있다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (5)
- 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제 (phosphodiesterase type 5 inhibitor); 및 ROCK 저해제 (Rho-associasted kinase inhibitor)를 포함하는, 허혈성 뇌혈관 질환에 따른 인지 기능 저하의 치료용 약학적 조성물로서,
상기 포스포디에스테라제 타입 5 활성 저해제는 실데나필 (sildenafil)이고, 상기 ROCK 저해제는 GSK429286A (N-(6-Fluoro-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-pyridine-5-carboxamide)이며, 상기 허혈성 뇌혈관 질환은 허혈성 뇌졸중(뇌경색)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 뇌혈관 폐색 후 재관류 전, 재관류와 동시 또는 재관류 후에 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
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