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KR102304478B1 - Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR102304478B1
KR102304478B1 KR1020187029620A KR20187029620A KR102304478B1 KR 102304478 B1 KR102304478 B1 KR 102304478B1 KR 1020187029620 A KR1020187029620 A KR 1020187029620A KR 20187029620 A KR20187029620 A KR 20187029620A KR 102304478 B1 KR102304478 B1 KR 102304478B1
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Abstract

본 발명은 β-카테닌과 K-Ras 돌연변이를 포함하는 Ras 단백질을 동시에 분해하여 화합물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 암과 관련되는 핵심적인 주요 신호전달계에 신호유입을 조절하여 암의 증식 억제 및 암 세포의 사멸 유도하여 Wnt 신호전달계 이상과 Ras 유전자 돌연변이로 인해 종래의 항암제에 대하여 저항성을 보이는 암환자의 암 치료에 효과를 나타낸다.

Description

Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도
본 발명은 β-카테닌과 Ras 단백질을 동시에 분해하는 화합물 및 이의 제조방법, 이의 용도에 관한 것이다.
1970년대에 닉슨대통령이 암과의 전쟁을 선포한 후 암세포의 빠른 세포성장을 타겟으로 하는 항암제 개발에서 신호전달물질들에 특이적으로 작용하는 항암제개발이 추진되어 왔다. 하지만 암은 다양한 암유전자의 동시다발적인 변이(인산화 결핍 돌연변이에 의한 베타-카테닌(β-catenin)의 양 증가, Ras 단백질의 돌연변이에 의한 비정상적인 활성화, PI3K, mTOR 신호전달계의 비정상적인 활성화 등)에 의해서 발생하기 때문에, 최근 들어 복합적인 문제점을 한꺼번에 제어할 수 있는 다표적 항암제 필요성 대두되기 시작했다. 따라서 현재는 독성이 없으면서도 어느 정도의 특이성을 지니는 다표적성 항암제 개발이 요구되고 있다.
Ras는 PI3K, mTOR 같은 암과 관련되는 핵심적인 주요 신호전달계에 신호유입을 조절하는 단백질로 다표적 항암제 개발을 위한 좋은 타겟이 될 수 있다. Ras는 암에서 평균 30%(K-Ras 경우 췌장암의 경우 72~90%, 대장암의 경우 32~57%, 폐암의 경우 15~50%)정도의 돌연변이가 발견되기 때문에 이를 제어 하는 항암제를 개발하기 위한 수많은 노력이 있었다.
Ras가 활성화되기 위해 가장 중요한 과정 중 하나인 세포막으로의 이동을 억제하는 farnesyltransferase inhibitors(FTIs) 및 geranylgeranyltransferase inhibitors(GGTIs)를 개발하는데 수많은 제약회사들에서 노력을 해 왔지만, 최근 들어 개발물질의 독성문제나 혹은 적용환자 제한성 등의 이유 때문에 임상단계의 연구가 대부분 실패로 끝난 상황이다. 현재에 임상에 적용할 수 있는 Ras를 제어할 수 있는 항암제는 없으며, 몇몇 연구자들의 임시방편으로 in vitro 단계에서 siRNA 혹은 shRNA를 이용하여 Ras발현을 제어하고자 하는 시도가 있었으나 실제 환자적용 및 산업화 면에서는 극히 제한적이다[(a) World J Gastroenterol 11, (2005), 2026; (b) Cancer Sci 98, (2007), 1128; (c) Cancer Res. 70, (2010), 7253].
본 발명자들은 Wnt/β-catenin 신호전달계의 억제에 의해 Ras 단백질 자체가 polyubiquitination에 의존하는 형태로 분해되는 메커니즘을 지속적으로 밝혀왔다. 본 발명자들은 윈트/베타카테닌 신호전달계의 음성 조절자인 APC, Axin, glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)를 통한 본 신호전달계의 억제를 통해서 라스 단백질이 분해될 수 있음을 규명하였다. 윈트/베타카테닌 신호전달계가 음성적으로 조절되었을 때, 베타카테닌과 라스 단백질은 함께 분해 되었다. 라스 단백질은 GSK3β에 의해 인산화되고 β-TrCP E3 linker가 참여하여 단백질 분해가 진행되었다[(a) Journal of Cell Science. 118, (2005), 313-322; (b) Journal of Cell Science. 119, (2006); Science Signaling. 5, (2012), ra30]. 상기와 같이 Wnt/β-catenin과 Ras의 경로는 모두 비정상적으로 활성화 되어 대부분의 암의 발생 및 진행을 촉진하는데 상호작용을 하고 있으므로, 상기 신호들의 전달 억제는 암의 치료를 위한 이상적인 전략이 될 수 있다. 이에, Wnt/β-catenin과 Ras의 신호전달계 동시에 저해할 수 있는 신규한 물질의 개발이 요구된다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
World J Gastroenterol 11, (2005), 2026
Cancer Sci 98, (2007), 1128
Cancer Res. 70, (2010), 7253
Journal of Cell Science. 118, (2005), 313-322
Journal of Cell Science. 119, (2006) 819-827
Science Signaling. 5, (2012), ra30
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 Ras 유전자 돌연변이로 인해 항암 효과를 나타내지 못하는 기존의 항암제의 문제점을 해결할 수 있는 신규한 항암제로서, β-카테닌 및 Ras 단백질을 동시에 분해하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 β-카테닌 및 Ras 단백질을 동시에 분해하는 화합물을 유효성분으로 포함하는 K-Ras 돌연변이 형을 보유한 암 환자의 암치료용 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 β-카테닌과 Ras 단백질을 동시에 분해하는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018100863461-pct00001
상기 [화학식 1]에서,
Figure 112018100863461-pct00002
은 E-form 또는 Z-form 이고;
Y는 S 또는 O 이며;
Z는 S 또는 NRx 이고;
Rx는 H, C1-6알킬 또는 C1-3알킬C6-12아릴이며;
X는 이종원자로 질소 1 내지 2개를 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴, 이종원자로 질소 1 내지 2개를 포함하는 8 내지 9원자 축합헤테로아릴 및 이종원자로 질소 2개를 포함하는 10원자 축합헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기 헤테로아릴 및 축합헤테로아릴은 비치환되거나, 페닐, 벤질 및 피리딜 중에서 선택되는 치환기로 N-치환되거나 또는 할로겐, 니트로페닐, 피리딜, 트리플루오로메틸 및 페녹시 중에서 선택되는 치환기 1 내지 2개로 C-치환되고; 상기 N-치환된 페닐, 벤질 또는 피리딜은 비치환되거나 또는 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, 4-6원 헤테로시클로알킬, 카복시시클로헥실, (CH2)nC(O)R2, (CH2)mR4, (CH2)nCONHR5, CHR3R4, (CH2)mCOONHR3, CH2CR3R6R7, -L1-C(O)NHR3, 나프틸, (CH2)mNHC(O)R3, (CH2)mCOR7 또는 (CH2)mNHSO2R3 이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬의 이종원자는 질소이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, C1-6알킬, C1-6알킬C6-12아릴, C6-12아릴C1-6알킬, 트리플루오로C2-6알킬, C2-6알케닐, -C(O)R5, -SO2R3, -COOR3, -SO2NHCOOR3, -SO2NH2 및 C(O)NR2R3 중에서 선택되는 치환기로 N-치환되거나 또는 -COOC1-6알킬C6-12아릴기로 C-치환되고, 상기 C1-6알킬C6-12아릴 및 C6-12아릴C1-6알킬은 비치환되거나 또는 C1-6알콕시, 니트릴, 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록시 및 OCF3 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며,
R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 디벤질아미닐 및 C1-3알킬피페라지닐 중에서 선택되고,
R3은 C1-6알킬이며,
R4는 OH, COOH, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐, 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노, C1-3알킬옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 C6-12아릴 중에서 선택되며, 상기 C6-12아릴은 비치환되거나, 또는 C1-6알콕시, 니트릴, 할로겐, C1-6알킬, CF3, C(O)C1-6알킬, -SC1-6알킬, 히드록시, OCF3, 디메틸아미닐 및 디이소프로필아미닐 중에서 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환될 수 있고, 상기 치환기가 복수이면, 상기 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 상기 인돌릴 및 벤조옥사졸릴은 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐 및 C1-6알킬 중에서 선택되는 치환기 1 내지 2개로 치환될 수 있고, 상기 치환기가 복수이면, 상기 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이하며;
R5는 C1-6알킬, C6-12아릴, C6-12아릴C1-6알킬, 옥사졸, 피리디닐C1-3알킬 또는 모폴리노C1-3알킬 이고;
R6는 C1-6알킬이며;
R7은 (CH2)mCONH(CH2)mCH3, (CH2)mCOOH 또는 C(O)NHR3 이고;
L1은 페닐렌이고;
n은 0 내지 5의 정수이며,
m은 1 내지 5의 정수이고,
인접한 R3 및 R6은 각각 독립적으로 존재하거나 또는 서로 결합하여 환을 형성한다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 K-Ras 돌연변이 형을 보유한 암 환자의 암치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 암 환자는 Wnt 신호전달계 이상을 함께 보유한 암환자 일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 암은 대장암, 위암, 췌장암, 뇌종양, 폐암, 방광암, 신장암, 갑상선암, 직장암, 조혈기 종양, 악성 흑종, 신경 아세포종, 악성 흑종 및 횡문 근육종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 암은 전이성 암일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 네가티브 레귤레이터(negative regulator)인 엑신(axin)에 결합하여 axin과 β-카테닌 파괴 복합체(β-catenin destruction complex)의 결합을 촉진시켜 β-카테닌과 K-Ras 돌연변이를 포함하는 Ras 단백질을 동시에 분해함으로써 암과 관련되는 핵심적인 주요 신호전달계에 신호유입을 조절하여 암의 증식 억제 및 암 세포의 사멸 유도할 수 있다. 특히, Wnt 신호전달계 이상과 Ras 유전자 돌연변이(K-ras)로 인해 종래의 항암제에 대하여 저항성을 나타내는 암에 대하여 우수한 효율로 항암 효과를 나타낼 수 있기 때문에, 종래의 항암제에 내성을 가진 암환자의 치료를 위한 약학조성물로도 유용하게 적용할 수 있다.
도 1 내지 도 3은 본 발명의 구현예에 따라 APC와 K-Ras 돌연변이를 가진 SW480 대장암 세포주에 비교약물 KYA1797K와 유도체들을 처리하여 β-카테닌과 Ras 단백질 분해를 비교한 결과이다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따라 APC와 K-Ras 돌연변이를 가진 SW480 대장암 세포주에 비교약물 KYA1797K와 유도체들을 처리하여 균체형성저해 능력을 비교한 결과이다.
Wnt/β-카테닌 신호전달계에 관여하는 유전자들의 돌연변이에 의해 Wnt/β-카테닌 신호전달계가 비정상적으로 활성화된 것이 종종 암의 원인이 되기 때문에 이 신호전달계에 대한 저해제를 발굴하는 것이 암 치료의 관건이다. 그러나, 일차적으로 Wnt/β-카테닌 신호전달계를 저해하는 물질을 선별하였다 하더라도 암 발생이 Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화시키는 리간드의 과발현 때문이기보다는 APC 혹은 β-카테닌과 같은 주요 분자(key molecule)들의 유전자 돌연변이에 의한 경우가 대부분이기 때문에 이 신호전달계의 세포질 혹은 핵 내에서 작용하는 신호전달물질들을 타겟으로 하는 저분자 화합물을 발굴하는 것이 중요하다.
한편, 이러한 암의 발생은 Wnt/β-카테닌 신호전달계 단독에 의한 것이 아니라 암화와 밀접한 관련이 되어있는 Ras/MAPK 신호전달계 관련 유전자의 유전적 변이가 함께 유발됨으로써 유도된다는 많은 보고가 있다. 실제로 많은 항암제가 Ras/MAPK 신호전달계를 구성하는 주요 단백질들을 억제하는 물질로써 선별되어 왔다. 개발된 많은 항암제들은 Ras-MAPK 신호전달계의 가장 업스트림(upstream)인 EGFR을 억제하는 물질이거나 중간단계의 인산화 단백질인 MEK를 억제하는 물질로써 개발되었다. 그러나 최근에 이들 항암제가 Ras 돌연변이가 있는 암의 경우 약효가 거의 없는 것으로 보고되었다.
이에, 본 발명자들은 Wnt/β-카테닌 신호전달계 신호 전달계와 Ras/MAPK 신호전달계를 동시에 저해하는 물질을 발굴하고자 노력하였으며, 이를 통해 β-카테닌과 Ras 및 Ras 돌연변이, 구체적으로 K-Ras를 동시에 분해할 수 있는 화합물을 발굴하고, 이들 화합물이 종래의 항암제에 저항성을 나타내는 암환자의 암 치료에 효과를 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 β-카테닌과 Ras 단백질을 동시에 분해하는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018100863461-pct00003
상기 [화학식 1]에서,
Figure 112018100863461-pct00004
은 E-form 또는 Z-form 이고;
Y는 S 또는 O 이며;
Z는 S 또는 NRx 이고;
Rx는 H, C1-6알킬 또는 C1-3알킬C6-12아릴이며;
X는 이종원자로 질소 1 내지 2개를 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴, 이종원자로 질소 1 내지 2개를 포함하는 8 내지 9원자 축합헤테로아릴 및 이종원자로 질소 2개를 포함하는 10원자 축합헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기 헤테로아릴 및 축합헤테로아릴은 비치환되거나, 페닐, 벤질 및 피리딜 중에서 선택되는 치환기로 N-치환되거나 또는 할로겐, 니트로페닐, 피리딜, 트리플루오로메틸 및 페녹시 중에서 선택되는 치환기 1 내지 2개로 C-치환되고; 상기 N-치환된 페닐, 벤질 또는 피리딜은 비치환되거나 또는 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, 4-6원 헤테로시클로알킬, 카복시시클로헥실, (CH2)nC(O)R2, (CH2)mR4, (CH2)nCONHR5, CHR3R4, (CH2)mCOONHR3, CH2CR3R6R7, -L1-C(O)NHR3, 나프틸, (CH2)mNHC(O)R3, (CH2)mCOR7 또는 (CH2)mNHSO2R3 이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬의 이종원자는 질소이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, C1-6알킬, C1-6알킬C6-12아릴, C6-12아릴C1-6알킬, 트리플루오로C2-6알킬, C2-6알케닐, -C(O)R5, -SO2R3, -COOR3, -SO2NHCOOR3, -SO2NH2 및 C(O)NR2R3 중에서 선택되는 치환기로 N-치환되거나 또는 -COOC1-6알킬C6-12아릴기로 C-치환되고, 상기 C1-6알킬C6-12아릴 및 C6-12아릴C1-6알킬은 비치환되거나 또는 C1-6알콕시, 니트릴, 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록시 및 OCF3 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며,
R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 디벤질아미닐 및 C1-3알킬피페라지닐 중에서 선택되고,
R3은 C1-6알킬이며,
R4는 OH, COOH, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐, 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노, C1-3알킬옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 C6-12아릴 중에서 선택되며, 상기 C6-12아릴은 비치환되거나, 또는 C1-6알콕시, 니트릴, 할로겐, C1-6알킬, CF3, C(O)C1-6알킬, -SC1-6알킬, 히드록시, OCF3, 디메틸아미닐 및 디이소프로필아미닐 중에서 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환될 수 있고, 상기 치환기가 복수이면, 상기 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 상기 인돌릴 및 벤조옥사졸릴은 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐 및 C1-6알킬 중에서 선택되는 치환기 1 내지 2개로 치환될 수 있고, 상기 치환기가 복수이면, 상기 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이하며;
R5는 C1-6알킬, C6-12아릴, C6-12아릴C1-6알킬, 옥사졸, 피리디닐C1-3알킬 또는 모폴리노C1-3알킬 이고;
R6는 C1-6알킬이며;
R7은 (CH2)mCONH(CH2)mCH3, (CH2)mCOOH 또는 C(O)NHR3 이고;
L1은 페닐렌이고;
n은 0 내지 5의 정수이며,
m은 1 내지 5의 정수이고,
인접한 R3 및 R6은 각각 독립적으로 존재하거나 또는 서로 결합하여 환을 형성한다.
본 발명에 의하면, 상기 R3 및 R6은 서로 결합하여 형성된 환은 시클로헥실일 수 있다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄상(선형) 또는 분지상 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한 없으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헵틸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 수개의 이종 원자를 함유하는 포화 또는 다환 탄화수소 고리를 의미한다. 본 발명에 있어서 헤테로시클로알킬의 이종원자는 질소일 수 있다. 상기 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, C1-6알킬, C1-6알킬C6-12아릴, C6-12아릴C1-6알킬, 트리플루오로C2-6알킬, C2-6알케닐, -C(O)R5, -SO2R3, -COOR3, -SO2NHCOOR3, -SO2NH2 및 C(O)NR2R3 중에서 선택되는 치환기로 N-치환되거나 또는 -COOC1-6알킬C6-12아릴기로 C-치환될 수 있다. 상기 R2, R3 및 R5의 정의는 앞에서 제시한바 와 같다.
"할로겐"은 플로오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 5 내지 6원자 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 8 내지 9원자 축합헤테로아릴은 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 이미다조피리딜 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 10원자 축합헤테로아릴은 퀴녹살릴일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기
Figure 112018100863461-pct00005
는 하기 구조로부터 선택될 수 있다.
Figure 112018100863461-pct00006
상기 구조에서, R9는 수소, 페닐, 벤질 또는 피리딜이고, 상기 R9의 페닐, 벤질 및 피리딜은 비치환되거나 또는 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R11은 할로겐, 니트로페닐, 피리딜, 트리플루오로메틸 또는 페녹시이고;
a 는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018100863461-pct00007
[화학식 3]
Figure 112018100863461-pct00008
[화학식 4]
Figure 112018100863461-pct00009
[화학식 5]
Figure 112018100863461-pct00010
상기 화학식 2 내지 5에서,
Figure 112018100863461-pct00011
는 하기 구조로부터 선택되고;
Figure 112018100863461-pct00012
R9는 수소, 페닐, 벤질 또는 피리딜이고, 상기 R9의 페닐, 벤질 및 피리딜은 비치환되거나 또는 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R11은 할로겐, 니트로페닐, 피리딜, 트리플루오로메틸 또는 페녹시이고;
a 는 0 내지 2의 정수이고;
Rx는 H 또는 C1-6알킬 이고;
R1은 수소, 4-6원 헤테로시클로알킬, 카복시시클로헥실, (CH2)nC(O)R2, (CH2)mR4 또는 (CH2)nCONHR5 이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬의 이종원자는 질소이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, C6-12아릴C1-6알킬, -C(O)R5 및 -COOR3 중에서 선택되는 치환기로 N-치환되고, 상기 C6-12아릴C1-6알킬은 비치환되거나 또는 C1-6알콕시, 니트릴, 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록시 및 OCF3 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-3알킬피페라지닐이고;
R3은 C1-6알킬이며;
R4는 OH, COOH, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐, 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노, C1-3알킬옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 C6-12아릴 이며, 상기 C6-12아릴은 비치환되거나, 또는 C1-6알콕시, 니트릴, 할로겐, C1-6알킬, CF3, C(O)C1-6알킬, -SC1-6알킬, 히드록시, OCF3, 디메틸아미닐 및 디이소프로필아미닐 중에서 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환될 수 있고, 상기 치환기가 복수이면, 상기 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 상기 인돌릴 및 벤조옥사졸릴은 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐 및 C1-6알킬 중에서 선택되는 치환기 1 내지 2개로 치환될 수 있고, 상기 치환기가 복수이면, 상기 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이하며;
R5는 C1-6알킬, C6-12아릴, C6-12아릴C1-6알킬, 옥사졸, 피리디닐C1-3알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
n은 1 내지 4의 정수이며, m은 1 내지 5의 정수이다.
a가 2이면, 상기 R11은 두 개이며, 상기 두 개의 R11은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]의 화합물은 하기 [화학식 6] 내지 [화학식 13] 중에서 선택되는 것일 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112018100863461-pct00013
[화학식 7]
Figure 112018100863461-pct00014
[화학식 8]
Figure 112018100863461-pct00015
[화학식 9]
Figure 112018100863461-pct00016
[화학식 10]
Figure 112018100863461-pct00017
[화학식 11]
Figure 112018100863461-pct00018
[화학식 12]
Figure 112018100863461-pct00019
[화학식 13]
Figure 112018100863461-pct00020
상기 화학식 6 내지 13에서,
Y는 S 또는 O 이며,
R9는 수소, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 R9의 페닐 및 피리딜은 비치환되거나 하나 이상의 니트로로 치환되며;
R11은 니트로페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
R1은 수소, 4-6원 헤테로시클로알킬, 카복시시클로헥실, (CH2)nC(O)R2, (CH2)mR4 또는 (CH2)nCONHR5 이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬의 이종원자는 질소이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, -COOR3로 N-치환되며;
R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-3알킬피페라지닐이고;
R3은 C1-6알킬이며;
R4는 OH, COOH, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐, 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노 또는 C6-12아릴이며, 상기 C6-12아릴은 비치환되며;
R5는 C1-6알킬, 피리디닐C1-3알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
n은 2 내지 4의 정수이며, m은 2 내지 5의 정수이다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 바람직하게 하기 [화학식 14] 내지 [화학식 17] 중에서 선택되는 것일 수 있다.
[화학식 14]
Figure 112018100863461-pct00021
[화학식 15]
Figure 112018100863461-pct00022
[화학식 16]
Figure 112018100863461-pct00023
[화학식 17]
Figure 112018100863461-pct00024
상기 화학식 14 내지 17에서,
Y는 S 또는 O 이며,
R21은 수소, 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa 또는 (CH2)aC(O)Rb 이고;
R22는 수소 또는 니트로이고;
R23은 수소, 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa, (CH2)bC(O)Rc, (CH2)cCOORd, (CH2)dCONHRe 또는 (CH2)eOH이고;
R24는 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)bC(O)Rd 또는 (CH2)dCONHRe 이고;
Ra는 OH, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐 또는 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
Rb는 C1-3알킬피페라지닐이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-3알킬피페라지닐 또는 히드록시이고;
Rd는 C1-6알킬이고;
Re는 C1-6알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
a는 2 또는 3의 정수이고, b는 2 내지 5의 정수이고, c, d 및 e는 각각 독립적으로 2 내지 4의 정수이고, f는 1 내지 2의 정수이다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 더욱 바람직하게 하기 [화학식 18] 및 [화학식 19] 중에서 선택되는 것일 수 있다.
[화학식 18]
Figure 112018100863461-pct00025
[화학식 19]
Figure 112018100863461-pct00026
상기 화학식 18 및 19에서,
R21은 수소, 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa 또는 (CH2)aC(O)Rb 이고;
R22는 수소 또는 니트로이고;
R23은 수소, 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa, (CH2)bC(O)Rc, (CH2)cCOORd, (CH2)dCONHRe 또는 (CH2)eOH이고;
Ra는 OH, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐 또는 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
Rb는 C1-3알킬피페라지닐이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-3알킬피페라지닐 또는 히드록시이고;
Rd는 C1-6알킬이고;
Re는 C1-6알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
a는 2 또는 3의 정수이고, b는 2 내지 5의 정수이다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 구체적으로 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택될 수 있다.
(Z)-4-[4-옥소-5-{(5-페녹시피리딘-2-일)-메틸렌}-2-티옥소-티아졸리딘-3-일]-뷰타노익 산;
(Z)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-4-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-2-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]아세트 산;
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노익 산;
(Z)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-{(2,3'-바이피리딘)-6-일메틸렌}-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-모폴리노에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-3-{2-(다이메틸아미노)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소뷰틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-모폴리노프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]싸이클로헥산카르복실 산;
(Z)-N-에틸-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)펜탄아미드;
(Z)-N-에틸-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
(Z)-N-(2-모폴리노에틸)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
(Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-N-에틸-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
(Z)-N-(2-모폴리노에틸)-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)뷰탄아미드;
(Z)-3-벤질-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-페네틸티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]싸이클로헥산카르복실 산;
(Z)-4-[2,4-다이옥소-5-{(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸렌}티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-3-{2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸}-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-4-[5-[{1-(4-플로오로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-4-[5-[{1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-메틸 4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노에이트;
(Z)-6-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]헥사노익 산;
(Z)-에틸 4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노에이트;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-에틸 2-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]아세테이트;
(Z)-에틸 3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노에이트;
(Z)-에틸 5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노에이트;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-페네틸티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드;
(Z)-메틸 2-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]아세테이트;
(Z)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노익 산;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)뷰탄아미드;
(Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일}메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-3-벤질-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로벤질)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-메틸 4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노에이트;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]이미다졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)뷰탄아미드;
(Z)-N-벤질-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]-N-프로필뷰탄아미드;
(Z)-tert-뷰틸 4-[4-옥소-5-[{1-(피리딘-2-일)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
(Z)-1-메틸-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]이미다졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드;
(Z)-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]-N-프로필프로판아미드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(피롤리딘-3-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-일}메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-tert-뷰틸 4-[5-{(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)메틸렌}-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
(Z)-5-{(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸렌}-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-{(5,6-다이플루오로-1H-인돌-2-일)메틸렌}-3-(피페리딘-4-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드;
(Z)-3-[5-{(1H-인돌-2-일)메틸렌}-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]프로파노익 산;
(Z)-3-[5-{(1H-인돌-6-일)메틸렌}-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]프로파노익 산;
(Z)-3-(피페리딘-4-일)-5-(퀴녹살린-2-일메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드; 및
(Z)-3-{5-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)-N-(옥사졸-2-일)프로판아미드.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 바람직하게 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택될 수 있다.
(Z)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(2-모폴리노에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-3-{2-(다이메틸아미노)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소뷰틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-모폴리노프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]싸이클로헥산카르복실 산;
(Z)-N-에틸-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-N-에틸-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
(Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-N-에틸-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)뷰탄아미드;
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-4-[2,4-다이옥소-5-{(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸렌}티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-6-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]헥사노익 산;
(Z)-에틸 3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노에이트;
(Z)-에틸 5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노에이트;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-tert-뷰틸 4-[4-옥소-5-[{1-(피리딘-2-일)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(피롤리딘-3-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드; 및
(Z)-3-[5-{(1H-인돌-6-일)메틸렌}-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]프로파노익 산.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 더욱 바람직하게 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택될 수 있다.
(Z)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(2-모폴리노에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-3-{2-(다이메틸아미노)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소뷰틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-3-(3-모폴리노프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-N-에틸-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-N-에틸-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
(Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-N-에틸-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-4-[2,4-다이옥소-5-{(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸렌}티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
(Z)-6-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]헥사노익 산;
(Z)-에틸 3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노에이트;
(Z)-에틸 5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노에이트;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-3-(피롤리딘-3-일)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 하이드로클로라이드; 및
(Z)-3-[5-{(1H-인돌-6-일)메틸렌}-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일]프로파노익 산.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 황산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 에탄설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 Ras 단백질은 야생형 Ras 단백질 또는 Ras 돌연변이 단백질일 수 있으며, 상기 Ras 돌연변이 단백질은 바람직하게는 K-Ras 돌연변이형 단백질이다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 엑신(Axin)에 결합하여 β-카테닌 또는 Ras 단백질을 분해하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 β-카테닌과 Ras 단백질을 동시에 분해하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 Wnt/β-카테닌 신호 전달계를 저해할 수 있으며, β-카테닌과 Ras 단백질을 동시에 분해하여 인비트로 및 인비보 상에서 암세포의 성장을 저해하므로, 암 환자, 바람직하게는 Ras 돌연변이형을 보유한 암환자, 보다 바람직하게는 K-Ras 돌연변이형을 보유하여 종래의 항암제에 치료효능을 보이지 않는 암환자의 암 치료용 약학조성물로 이용될 수 있다.
좀더 상세하게는 Wnt/β-카테닌 신호 전달계의 네가티브 레귤레이터(negativw regulator)인 엑신(Axin)에 결합하여 엑신과 β-카테닌 파괴 복합체의 결합을 촉진시켜 β-카테닌과 Ras 단백질을 분해한다. 이에 의해, Wnt/β-카테닌 신호 전달계 및 Ras/ERK 신호전달계를 저해하게 된다. Ras는 K, N, H-Ras 등으로 이루어져 있으며, 이중 K-Ras는 대장암, 폐암, 전이성암 등에서 돌연변이가 많이 발견되고 있으며, 이러한 암에서 중요한 종양조절자로 작용한다.
종래의 항암제로는 Ras 단백질의 활성을 조절하거나, 그 상위에서 Ras 신호전달계를 억제하는 화합물들이 개발되어 왔으나, 돌연변이 Ras를 가진 환자들에게서는 내성을 나타내는 문제가 있다. 본원 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 Ras 단백질의 활성이 아닌 Ras 단백질을 분해하여 그 양을 감소시킨는 특징이 있다. 상기 Ras 단백질은 야생형 Ras 뿐만아니라 K-Ras 돌연변이의 단백질도 분해하는 특징이 있어, K-Ras 돌연변이를 가진 암, 특히 EGFR을 타겟으로 하는 항체/항암제들에 내성을 보이는 암에서 항암효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 구체적으로 종래 항암제에 내성을 보이는 대장암, 폐암, 위암, 전이성 암 등에서 항암 효과가 현저히 우수한 것을 임상적으로 확인하였다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 Ras 단백질을 저해함으로써 그 하위의 Ras/ERK 신호전달계뿐만 아니라 Ras/PI3K/Akt 신호전달계도 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 암은 Wnt/β-카테닌 신호 전달계의 이상 또는 Ras 단백질에 의해 유발되는 암일 수 있으며, 구체적으로 대장암, 위암, 췌장암, 뇌종양, 폐암, 방광암, 신장암, 갑상선암, 직장암, 조혈기 종양, 악성 흑종, 신경 아세포종, 악성 흑종 및 횡문 근육종이 이에 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 상기 암은 전이성 암일 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예를 들어 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함), 츄제(chew), 멀티- 및 나노-미립제, 겔제, 고용제(solid solution), 리포솜, 필름제(점막-점착성 포함), 난형제(ovule), 분무제(spray) 및 액제를 포함한다. 액제는 예를 들어 현탁액제, 용액제, 시럽제 및 엘릭시르(elixir)제를 포함한다.
정제는 약물 이외에도 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 투여 형태의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%를 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 점착성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로오스, 젤라틴, 당(sugar), 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 전분, 코포비돈, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일반적으로, 결합제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 투여 형태의 약 2중량% 내지 약 25 중량%를 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 정제는 희석제로서, 예를 들어 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 일반적으로, 희석제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 투여 형태의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%를 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
정제는 또한 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 활택제(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 선택적으로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한 윤활제로서, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있다. 윤활제는 일반적으로 정제의 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%를 포함한다.
그 밖의 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
정제 배합물은 직접적으로 압착되거나 롤러로 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 다른 방법으로 정제 배합물 또는 그 배합물의 일부는 정제화되기 전에 습식, 건식, 용융-과립화(granulated), 용융 응고(melt congealed) 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 캡슐화될 수 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시(immediate) 방출형 및/또는 변형(modified) 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연(delayed), 지속(sustained), 펄스(pulsed), 제어(controlled), 표적(targeted) 및 프로그램(programmed) 방출형을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제일 수 있다. 정제는 임의적으로 필름 코팅될 수 있다. 복용 단위당 약의 총량은 환자에게 편리한 크기의 복용 형태를 제공하는 양일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 서방성 정제의 형태로 제제화 될 수 있다. 서방성 정제의 제조를 위해서는, 메트릭스 기제로서 장용 중합체, 소수성 물질, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용할 수 있다.
상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 유드라짓L 및 유드라짓S 등 중에서 선택된 1 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산 등 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인 또는 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약학조성물은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 유효량이 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 의사 또는 약사의 판단에 따라 내지 4000 mg/day의 용량을 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 제2의 항암제와 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제2의 항암제는 공지의 항암제라면 어떤 것이든 가능하다. 예를 들어, 알킬화제, 대사길항제, 천연제제, 호르몬 및 길항제 등의 공지의 화학요법제와 면역요법제, 유전자치료제 등의 생물제제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제2의 항암제를 예로 들면, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 엘로티닙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 시스플라틴, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 약물일 수 있다.
본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물과 제2의 항암제를 포함하는 복합제제를 제공한다. 상기 제2의 항암제의 종류는 앞에서 예시한 바와 같다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
화합물들은 별도의 기재가 있지 않은 한, 실시예에 제조된 방법과 동일한 방법을 사용하여 합성되었다.
제조예 1. 로다닌 중간체 1(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘) 합성
Figure 112018100863461-pct00027
비스(카복시메틸)트리티오카보네이트(1 eq.)이 용해된 1,2-디에톡시에탄에 트리에틸아민(1 eq.)과 아민 화합물(1 eq.)을 첨가하고, 100℃, 15 분의 조건하에 마이크로웨이브 반응기를 통해 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축을 하고, 얻어진 농축물을 컬럼크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올/디클로로메탄) 방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 34 ~ 85%)
제조예 2. 로다닌 중간체 2(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-알킬 산 에스터) 합성
Figure 112018100863461-pct00028
4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-알킬 산(1 eq.)과 (±)-캠퍼-10-설포닉 산(3 eq.)을 저가알콜에 용해시킨 후, 100℃에서 10분 동안 반응하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축을 하고, 포화 탄산나트륨을 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절한 뒤, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압 농축하고, 얻어진 농축물은 컬럼크로마토그래피(용리액: 초산에틸:헥산=1:3-1:1) 방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 41~92%).
제조예 3. 티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염의 제조
Figure 112018100863461-pct00029
티아졸리딘-2,3-디온(1 eq.)를 에탄올에 용해시킨 다음 수산화칼륨(1.1 eq.)가 용해된 에탄올을 가하고 2시간 동안 교반시켜 하얀색의 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집한 뒤, 에탄올로 여러 번 세척하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 98%).
제조예 4. 티아졸리딘-2,4-디온 중간체의 제조
Figure 112018100863461-pct00030
티아졸리딘-2,4-디온 칼륨염(1 eq.), 요오드화칼륨(1 eq.) 및 할로겐 화합물(X-R)을 N.N'-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 12 시간 동안 환류시켰다. 반응종료 후, 반응 혼합물을 물에 희석을 하고, 디메틸메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압 농축하고, 얻어진 농축물은 컬럼크로마토그래피(용리액: 1% 메탄올/디클로로메탄) 방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 15~53%).
제조예 5. 티아졸리딘-2,4-디온-3-알킬 산의 제조
Figure 112018100863461-pct00031
티아졸리딘-2,4-디온 3-알킬 산 에스터(1 eq.)를 35% 염화수소 수용액에 분산시키고, 8 시간 동안 환류를 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물은 컬럼크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올/디클로로메탄) 방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 74~96%).
제조예 6. 티오하이단토인 중간체의 합성
Figure 112018100863461-pct00032
이소티오시안산 에틸(1 eq.), 에틸 아미노알킬레이트(1.1 eq.) 및 트리에틸아민(3 eq.)을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물은 컬럼크로마토그래피(용리액: 초산에틸:헥산=3:1-2:1) 방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 84~89%).
제조예 7. 1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-카바알데히드의 합성
Figure 112018100863461-pct00033
퓨란-2-카바알데히드(1 eq.)와 4-니트로아닐린(2 eq.)를 에탄올에 용해시킨 다음 2 N 염화수소 수용액(2 eq.)를 한 방울씩 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류반응 시킨 다음 상온으로 식히고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과한 뒤, 에탄올로 세척하고, 세척된 침전물을 수득하여 컬럼크로마토그래피(용리액: 초산에틸:헥산=1:10-1:3) 방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.
제조예 8. 인다졸 3-카르복실릭 애시드의 합성
Figure 112018100863461-pct00034
황산(1.9 eq.) 수용액에 인돌린-2,3-디온(1 eq.)이 녹아 있는 수산화나트륨(1.05 eq.) 수용액을 온도가 50 ℃을 넘지 않도록 유지하면서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 아질산나트륨(1.1 eq.)이 녹아 있는 수용액을 4℃가 넘지않도록 유지시키면서 가하였다. 다음으로 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 염화 제2주석(2.4 eq.)이 녹아 있는 35% 염화수소 수용액을 0 ℃을 유지하면서 가한 다음 1시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후 생성된 침전물을 여과하고, 초산으로 세척한 뒤, 세척된 침전물을 수집하여 목적하는 화합물을 얻었다.
제조예 9. 인다졸 3-카바알데히드의 합성
Figure 112018100863461-pct00035
인다졸 3-카르복실릭 애시드(1 eq.)를 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 0 ℃에서 교반한 뒤, 1M 리튬알루미늄하이드라이드(1.05 eq.) 테트라하이드로퓨란 용액을 천천히 가하여 0℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결이 되면, 물을 가하여 남아 있는 리튬알루미늄하이드라이드을 제거하고, 초산 에틸로 추출을 하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 인다졸-3-메틸알콜이 함유된 혼합물을 얻었다. 이것을 디메틸메탄에 용해시킨 다음 피리딘디크롬산(2 eq.)을 가하고, 상온에서 2시간 교반한 뒤, 여과하고, 여액을 감압농축하여 컬럼크로마토그래피법(용리액: 초산에틸:n-헥산=1:5-1:2)으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 23~33%).
제조예 10. 3-[2-(벤조[d]옥사졸-2-일)에틸]-2-티옥소티아졸리딘-4-온의 합성
Figure 112018100863461-pct00036
3-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)프로파노익 애시드(1 eq.)과 2-아미노페놀(1.1 eq.)을 과량의 폴리인산에 가한 후, 160 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응이 종결이 되면, 상온으로 냉각시키고, 과량의 물을 가한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 중성(pH 7~8)으로 조절한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축 한 다음, 농축물을 컬럼크로마토그래피법(용리액:초산에틸:n-헥산=1:3-1:1)으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 26 %).
제조예 11. 2-치환된 피리딘-6-카바알데히드의 합성
Figure 112018100863461-pct00037
6-브로모피리딘-2-카바알데히드(1 eq.), 아릴 보론 산(1.05eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05eq.), 2M 탄산칼륨 수용액(1.5eq.)을 톨루엔/에탄올(1:1 혼합 용매)에 분산 시킨후, 8시간동안 환류를 시켰다. 반응 종료 후, 물과 초산에틸을 가하여 반응을 종결시키고, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 농축시켰다. 목적하는 화합물은 컬럼크로마토그래피법(용리액: 초산에틸:n-헥산=1:10 ~ 1:3)으로 정제하여 얻었다.(수율 : 64%)
제조예 12. 에틸 1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure 112018100863461-pct00038
1-요오드-4-니트로 벤젠(1 eq.), 에틸 피라졸-3-카복실레이트(1 eq.), 초산 2가 구리(0.1 eq.) 및 탄산세슘(1 eq.)을 N.N'-디메틸포름아미드에 용해시키고 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 상온으로 냉각시키고, 과량의 물을 가하여 침전을 형성시켰다. 생성된 침전을 여과한 후, 건조시켜 다음 반응에 이용하였다.
제조예 13. 1-(4-니트로페닐)피라졸-3-메틸 알콜의 제조
Figure 112018100863461-pct00039
아르곤 기류하에서, 에틸 1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카복실레이트(1 eq.)에 무수 테트라하이드로퓨란을 첨가하여 0 ℃에서 20분간 교반한 뒤, 1M 리튬알루미늄하이드라이드(1.1 eq.) 테트라하이드로퓨란 용액을 천천히 가하고, 2시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 초산에틸을 가하여 반응을 종결시키고, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 농축시켜 다음 단계의 실험에 이용하였다.
제조예 14. 1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카바알데하이드
Figure 112018100863461-pct00040
1-(4-니트로페닐)피라졸-3-메틸 알콜(1 eq.), 피리딘염화크롬산(2 eq.)을 디메틸메탄에 용해시킨 뒤, 상온에서 3시간 동안 교반하면서 TLC로 반응을 확인하였다. 반응 종결 후, 여과하고, 여액을 농축한 뒤, 컬럼크로마토그래피법(용리액: 초산에틸:n-헥사=1:5)으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 12%).
실시예 1. 화합물 KY1220
(Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-일}메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
Figure 112018100863461-pct00041
1-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2-카바알데히드(1 eq.)와 티오하이토다인(1 eq.)을 에탄올에 분산시킨 다음, 초산나트륨(1 eq.)을 가한 후, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 형성된 침전물을 여과한 뒤, 에탄올로 세척하고, 세척된 침전물을 수득하여 목적하는 화합물을 얻었다 (수율 : 38%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.3 (br, 1H), 12.0 (br, 1H), 8.42 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.13 (s, 1H)
실시예 2. 화합물 A2927
(Z)-N-에틸-5-[5-[[1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸렌]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
(Z)-5-(5-((1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)펜타노익 애시드(1 eq.)를 아르곤 기류하에서 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 0 ℃에서 20분 동안 교반한 뒤, N-메틸몰포린(3 eq.)과 이소부틸클로로 포름산 에스터(1.5eq.)를 차례로 첨가하여 0 ℃에서 15분간 추가로 교반하였다. 다음으로 2M 에틸아민 테트라하이드로퓨란 용액(1.1 eq.)을 가하고, 상온으로 온도를 서서히 올려 5시간 동안 추가 교반하였다. 반응 종료 후, 형성된 침전을 여과한 뒤 에테르로 세척하고, 세척된 침전물은 컬럼크로마토그래피법(용리액 2% 메탄올/디메틸메탄)으로 분리하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 68%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.18 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.64 (t, 2H, J=10.0 Hz), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.05 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 8.0 Hz); ESI (m/z) 444 (MH+).
실시예 3. 화합물 A4278
(Z)-4-[5-[{6-(4-나이트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
Figure 112018100863461-pct00042
2-(4-니트로페닐)피리딘-2-카바알데히드(1 eq.)와 싸이아졸리딘-2,4-다이온-3-뷰타노익 산(1 eq.)을 에탄올에 분산시킨 다음, 피페리딘(1 eq.)을 가한 후, 60 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 형성된 침전물을 여과한 뒤, 에탄올과 디에틸에테르로 세척하고, 세척된 침전물을 수득하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 73%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(m, 4H), 8.14-8.08(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 3.66(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.77(m, 2H); ESI (m/z) 412 (MH-)
실시예 4. 화합물 A4283
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-나이트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]싸이아졸리딘-2,4-다이온;
Figure 112018100863461-pct00043
2-(4-니트로페닐)피리딘-2-카바알데히드(1 eq.)와 3-(2-히드록시에틸)싸이아졸리딘-2,4-다이온(1 eq.)을 이용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 65%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(m, 4H), 8.14-8.06(m, 2H), 7.99(s, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 4.88(t, J=5.8Hz, 1H), 3.70-3.69(m, 2H), 3.56-3.55(m, 2H); ESI (m/z) 370 (MH-)
실시예 5. 화합물 A3004
(Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]싸이라졸리딘-2,4-다이온;
Figure 112018100863461-pct00044
1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카바알데히드 (1 eq.)와 3-(2-히드록시에틸)싸이아졸리딘-2,4-다이온(1 eq.)을 이용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 40%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.90 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz); ESI (m/z) 359 (MH-)
실시예 6. 화합물 A2725
(Z)-4-[5-[{1-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
Figure 112018100863461-pct00045
1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카바알데히드(1 eq.)와 싸이아졸리딘-2,4-다이온-3-뷰타노익 산 온(1 eq.)을 이용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 90%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.81 - 1.78 (m, 2H); ESI (m/z) 401 (MH-)
실시예 7. 화합물 A2725K
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산 칼륨;
Figure 112018100863461-pct00046
(Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산을 0.1M 메탄올 용액으로 준비하여, 60℃에서 교반하는 중, 1M 수산화칼륨 메탄올 용액(1 eq.)을 방울형태로 가하여 60℃에서 1시간동안 교반을 한다. 그런 다음, 상온으로 온도를 낮추고, 형성되어 있는 침전물을 교반하고, 메탄올로 2~3회 세척을 하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 76%).
실시예 8. 화합물 A4278K
(Z)-4-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산 칼륨;
Figure 112018100863461-pct00047
(Z)-4-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산을0.2M 메탄올 용액으로 준비하여, 60℃에서 교반하는 중, 1M 수산화칼륨 메탄올 용액 (1 eq.)을 방울형태로 가하여 60℃에서 1시간동안 교반을 한다. 그런 다음, 상온으로 온도를 낮추고, 형성되어 있는 침전물을 교반하고, 메탄올로 2~3회 세척을 하여 목적하는 화합물을 얻었다(수율 : 60%).
상기 실시예 1 내지 6의 방법을 이용하여 하기 표 1의 화합물들을 제조하였으며, 하기 표 2에 제조된 화합물들의 동정자료를 나타내었다.
[표 1]
Figure 112018100863461-pct00048
Figure 112018100863461-pct00049
Figure 112018100863461-pct00050
Figure 112018100863461-pct00051
Figure 112018100863461-pct00052
Figure 112018100863461-pct00053
Figure 112018100863461-pct00054
Figure 112018100863461-pct00055
[표 2]
Figure 112018100863461-pct00056
Figure 112018100863461-pct00057
Figure 112018100863461-pct00058
Figure 112018100863461-pct00059
Figure 112018100863461-pct00060
Figure 112018100863461-pct00061
Figure 112018100863461-pct00062
Figure 112018100863461-pct00063
시험예
세포 배양, 형질 전환 및 약물 처리
SW480 세포는 American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)으로부터 얻었다. HEK293 reporter cells (TOPflash gene유전자가 chromosome에 들어가 있는 HEK293세포)는 오상택(Kuk Min University, Seoul, Korea)으로부터 제공받았다.
HEK293 reporter cells 세포는 10% fetal bovine serum(FBS; Gibco)가 첨가된 DMEM(Gibco)에서 배양하였다. SW480 세포는 10% FBS가 포함된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
TOPflash reporter 활성 저해정도 측정
상기 실시예 1 내지 82에서 제조된 [표1]의 화합물들로부터 β-catenin과 Ras 단백질을 분해하는 화합물을 동정하기 위해서, Wnt/β-catenin 신호전달계 활성화 정도를 알 수 있는 TOPflash reporter 유전자가 삽입된 HEK293 reporter 세포에 비교물질 KYA1797K와 각 화합물을 Wnt3a-CM 또는 L-CM과 함께 1 μM 농도로 처리하여 Wnt/β-catenin 신호전달계 활성에 미치는 영향을 확인하였다. Wnt3a-CM대조군에 의해 활성화된 TOPflash reporter의 활성을 100%으로 사용하여 각 활성을 표준화 하였다. 비교화합물 KYA1797K와 비교하여 TOPflash reporter의 활성을 저해하는 정도가 대조군 (100%) 활성에 비해 40% 이하의 활성을 보이는 화합물은 [표3]에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112018100863461-pct00064
Figure 112018100863461-pct00065
상기 [표3]에 나타낸 바와 같이, Wnt/β-catenin 신호전달계에 대한 화합물 A2927, A4283, A3004, A4267, A4284, A2698, A2925, A2926, A2966, A2968, A2969, A2971, A3250, A2630, A2730, A2731, A3249, A4280, A4297, A3249, A2483, A3461 및 A3011의 TOPflash reporter의 활성이 비교화합물 KYA1797K의 TOPflash reporter의 활성과 유사하거나 낮았다. 상기 본 발명의 화합물들이 Wnt/β-catenin 신호전달계에 대한 억제 능력이 비교화합물 KYA1797K보다 우수하다는 것을 실험적으로 확인한 것이다.
Wnt/β-catenin 신호전달계 및 Ras/EKR 신호전달계가 활성화 되어 있는 대장암 세포인 SW480세포에 대조화합물 KYA1797K과 21종의 화합물(A3004, A2698, A2725, A2973, A3249, A3250, A4267, A4278, A4267, A4283, A4284, A2725K, A4278K, A4352, A4352H, A4353, A4354, A4363, A4364, A4365, A4365H)을 5 또는 25 μM 농도로 24시간 동안 처리한 후 면역블롯팅을 수행하였다. anti-pan-Ras, anti-β-catenin, anti-α-tubulin 항체를 사용하여 각 단백질의 양의 변화를 관찰하고, 각각의 pan-Ras와 β-catenin 밴드의 진하기를 수치화 하여 α-tubulin으로 표준화 한 뒤, 대조군 (DMSO)의 진하기를 1로 두고 상대값으로 표준화 하여 도 1 내지 도 3에 그래프로 나타내었다. A3249, A4365, A4365H 화합물은 세포독성을 나타내었고, A3004, A2698, A2725, A3250, A4267, A4278, A4267, A4283, A4284, A4352, A4353, A4354, A4363, A4364 화합물은 대조화합물 KYA1797K에 비해 pan-Ras 또는 β-catenin의 양을 더 감소시킴을 확인하였다. 이러한 본 화합물들은 Wnt/β-catenin 신호전달계와 Ras를 동시에 억제할 수 있다는 것을 실험적으로 확인한 것이다.
균체 형성 억제 정도 측정
Wnt/β-catenin 신호전달계 및 Ras/EKR 신호전달계가 활성화 되어 있는 대장암 세포인 SW480세포를 12-well 플레이트에 세포(500 cells/well for SW480 세포)를 분주하였다. 각 세포에 DMSO(대조군), 본 발명의 화합물(A3004, A2698, A2725, A4267, A4283 및 A4284) 및 비교화합물(KYA1797K) 을 처리하고 3일마다 균체가 눈에 보일때까지 약물이 포함된 새로운 배지로 교체하였다. 마지막으로 4% paraformaldehyde(PFA)로 30분간 처리하여 세포를 고정시키고, 20% ethanol 용해시킨 0.5% crystal violet 용액으로 30 분간 처리하여 염색하였다. 염색한 균체의 개수를 측정하여 도 4에 수치화 그래프로 나타내었다.
본 결과는 본 발명의 화합물들이 인간 대장암 세포주 SW480에 대하여 세포 증식 억제 능력에 대하여 확인해본 결과로, 모든 화합물은 농도 의존적으로 균체 형성을 효과적으로 억제하였다. 특히 A3004와 A4283이 비교 화합물 KYA1797K보다 우수한 세포 증식 억제 능력을 보였다. 그러나, A2698, A2725, A4268 및 A4284는 비교화합물 KYA1797K보다 약한 세포 증식 억제 능력을 보였지만, 유효한 결과를 보였다. 본 발명의 화합물이 대장암 세포주에 대해 세포 증식 억제 능력이 있음을 실험적으로 확인 하였다.

Claims (17)

  1. 삭제
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  6. 하기 화학식 7 내지 화학식 9로 표시되는 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, K-Ras 돌연변이 형을 보유하고 Wnt 신호전달계 이상을 보유하는 암 환자의 암 치료용 약학조성물:
    [화학식 7]
    Figure 112021081372019-pct00105

    [화학식 8]
    Figure 112021081372019-pct00106

    [화학식 9]
    Figure 112021081372019-pct00107

    상기 화학식 7 내지 화학식 9에서,
    Y는 O 이며,
    R9는 수소, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 R9의 페닐 및 피리딜은 비치환되거나 하나 이상의 니트로로 치환되며;
    R11은 니트로페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    R1은 4-6원 헤테로시클로알킬, 카복시시클로헥실, (CH2)nC(O)R2, (CH2)mR4 또는 (CH2)nCONHR5 이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬의 이종원자는 질소이고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, -COOR3로 N-치환되며;
    R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-3알킬피페라지닐이고;
    R3은 C1-6알킬이며;
    R4는 OH, COOH, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐, 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노 또는 C6-12아릴이며, 상기 C6-12아릴은 비치환되며;
    R5는 C1-6알킬, 피리디닐C1-3알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
    n은 2 내지 4의 정수이며, m은 2 내지 5의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 14 내지 화학식 15로 표시되는 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물:
    [화학식 14]
    Figure 112021081372019-pct00108

    [화학식 15]
    Figure 112021081372019-pct00109

    상기 화학식 14 내지 화학식 15에서,
    Y는 O 이며,
    R21은 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa 또는 (CH2)aC(O)Rb 이고;
    R22는 수소 또는 니트로이고;
    R23은 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa, (CH2)bC(O)Rc, (CH2)cCOORd, (CH2)dCONHRe 또는 (CH2)eOH이고;
    Ra는 OH, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐 또는 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
    Rb는 C1-3알킬피페라지닐이고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-3알킬피페라지닐 또는 히드록시이고;
    Rd는 C1-6알킬이고;
    Re는 C1-6알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
    a는 2 또는 3의 정수이고, b는 2 내지 5의 정수이고, c, d 및 e는 각각 독립적으로 2 내지 4의 정수이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 18 또는 화학식 19로 표시되는 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물:
    [화학식 18]
    Figure 112021081372019-pct00103

    [화학식 19]
    Figure 112021081372019-pct00104

    상기 화학식 18 및 19에서,
    R21은 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa 또는 (CH2)aC(O)Rb 이고;
    R22는 수소 또는 니트로이고;
    R23은 이종원자로 질소 1개를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬, (CH2)aRa, (CH2)bC(O)Rc, (CH2)cCOORd, (CH2)dCONHRe 또는 (CH2)eOH이고;
    Ra는 OH, 모폴리노, C1-3알킬피페라지닐 또는 모노- 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
    Rb는 C1-3알킬피페라지닐이고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-3알킬피페라지닐 또는 히드록시이고;
    Rd는 C1-6알킬이고;
    Re는 C1-6알킬 또는 모폴리노C1-3알킬이고;
    a는 2 또는 3의 정수이고, b는 2 내지 5의 정수이고, c,d 및 e는 각각 독립적으로 2 내지 4의 정수이다.
  9. 제6항 있어서,
    상기 화합물은
    (Z)-4-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-2-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]아세트 산;
    (Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-[5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노익 산;
    (Z)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-5-{(2,3'-바이피리딘)-6-일메틸렌}-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-3-(2-모폴리노에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-3-{2-(다이메틸아미노)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소뷰틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-모폴리노프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-N-에틸-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
    (Z)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)펜탄아미드;
    (Z)-N-에틸-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
    (Z)-N-(2-모폴리노에틸)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
    (Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
    (Z)-N-에틸-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
    (Z)-N-(2-모폴리노에틸)-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
    (Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)뷰탄아미드;
    (Z)-3-벤질-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-페네틸티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-4-[2,4-다이옥소-5-{(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸렌}티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-4-[5-[{1-(4-플로오로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-4-[5-[{1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-메틸 4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노에이트;
    (Z)-6-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]헥사노익 산;
    (Z)-에틸 4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노에이트;
    (Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-에틸 2-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]아세테이트;
    (Z)-에틸 3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노에이트;
    (Z)-에틸 5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노에이트;
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-페네틸티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-메틸 2-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]아세테이트;
    (Z)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노익 산;
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드; 및
    (Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드; 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은
    (Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(2-모폴리노에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-3-{2-(다이메틸아미노)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소뷰틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-모폴리노프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-N-에틸-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
    (Z)-N-에틸-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
    (Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
    (Z)-N-에틸-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
    (Z)-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)뷰탄아미드;
    (Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-4-[2,4-다이옥소-5-{(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸렌}티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-6-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]헥사노익 산;
    (Z)-에틸 3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노에이트;
    (Z)-에틸 5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노에이트; 및
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(피페리딘-4-일)티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드; 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화합물은
    (Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-하이드록시프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(2-모폴리노에틸)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-3-{2-(다이메틸아미노)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소뷰틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸}-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-3-(3-모폴리노프로필)-5-[{6-(4-니트로페닐)피리딘-2-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온 하이드로클로라이드;
    (Z)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-3-(4-옥소펜틸)티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-N-에틸-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
    (Z)-N-에틸-4-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]뷰탄아미드;
    (Z)-N-(2-모폴리노에틸)-5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜탄아미드;
    (Z)-N-에틸-3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로판아미드;
    (Z)-3-(2-하이드록시에틸)-5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]티아졸리딘-2,4-다이온;
    (Z)-4-[2,4-다이옥소-5-{(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸렌}티아졸리딘-3-일]뷰타노익 산;
    (Z)-6-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]헥사노익 산;
    (Z)-에틸 3-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]프로파노에이트; 및
    (Z)-에틸 5-[5-[{1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일}메틸렌]-2,4-다이옥소티아졸리딘-3-일]펜타노에이트; 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 에탄설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은 전이성 암(metastatic cancer)인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  16. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 위암, 췌장암, 뇌종양, 폐암, 방광암, 신장암, 갑상선암, 직장암, 조혈기 종양, 악성 흑종, 신경 아세포종, 악성 흑종 및 횡문 근육종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  17. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로제제화되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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