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KR102246657B1 - 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제 - Google Patents

타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제 Download PDF

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KR102246657B1
KR102246657B1 KR1020140081242A KR20140081242A KR102246657B1 KR 102246657 B1 KR102246657 B1 KR 102246657B1 KR 1020140081242 A KR1020140081242 A KR 1020140081242A KR 20140081242 A KR20140081242 A KR 20140081242A KR 102246657 B1 KR102246657 B1 KR 102246657B1
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tamsulosin
tadalafil
capsule
composite formulation
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김용일
박재현
우종수
이승엽
윤영수
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Abstract

본 발명은 타다라필 및 탐수로신을 포함하는 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 캡슐 복합 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 캡슐 복합 제제는 상기 두 약리 활성성분을 완전하게 분리할 수 있어 활성성분간의 반응성이 최소화되기 때문에 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있다.

Description

타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제{PHARMACEUTICAL CAPSULE COMPOSITE FORMULATION COMPRISING TADALAFIL AND TAMSULOSIN}
본 발명은 타다라필 및 탐수로신을 포함하는 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 캡슐 복합 제제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
발기부전(erectile dysfunction)과 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)은 50세 이상 남성에게 흔하게 생길 수 있는 대표적인 질환의 일종이다. "발기부전"은 심혈관 질환, 당뇨병, 호르몬 부족 등으로 인해 음경이 발기하지 않거나, 성적행위 중 발기한 상태를 유지할 수 없는 성 기능 장애의 일종이다. "양성 전립선 비대증"은 전립선의 크기가 증가하여 배뇨 장애를 일으키는 병을 말하며, 요로감염(urinary tract infection), 요로결석(urolithiasis), 혈뇨(hematuria), 신부전증(renal failure) 등의 합병증을 일으키기도 한다.
타다라필(tadalafil)은 실데나필(sildenafil) 및 바데나필(vardenafil)과 같은 PDE5 억제제에 속하는 물질로서 실데나필이나 바데나필보다 반감기가 3배 이상 긴 특징이 있다. 타다라필은 ICOS사에 의해 처음 개발되었으며, 현재 일라이릴리앤드컴퍼니(Eli Lilly and Company)사에서 타다라필을 함유하는 발기부전 치료용의 시알리스(CialisTM)와 폐동맥 고혈압 치료용의 애드시카(AdcircaTM)를 시판 중에 있다. 상기 시알리스의 경우 2011년 FDA로부터 양성 전립선 비대증 치료용으로도 승인을 받은 바 있다.
탐수로신(tamsulosin)은 α1a 차단제로서 양성 전립선 비대증 증상 치료뿐만 아니라 만성 전립선염과 만성 복통 증후군 증상 치료에도 효과를 갖는다. 또한 α1a 차단을 통한 근이완 메카니즘을 통해 요로결석 치료에도 효과를 갖는다. 탐수로신은 1996년에 야마노우치제약(Yamanouchi pharmaceuticals)사에 의해 개발되었으며, 현재 탐수로신 염산염을 사용한 다양한 제품들이 공지되어 있다(대한민국 공개특허공보 제2006-105976호 등).
발기부전 및 양성 전립선 비대증은 각각 단독으로 발병하기도 하지만, 국내 발기부전 환자 10명 중 8.5명이 전립선 질환을 동반한다는 연구 결과가 있을 정도로 두 질환은 동일환자군 비율이 높다. 따라서, 상기 두 질환을 동시에 치료할 수 있으면서 안정성과 유효성이 우수한 치료법의 개발이 필요하다.
특히, 타다라필은 탐수로신과 다른 작용 메커니즘을 가짐에도 양성 전립선 비대증 치료에 모두 효과를 나타내므로, 타다라필과 탐수로신을 동시에 또는 시간 간격을 두고 병용투여함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 도모하고, 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용의 감소를 기대할 수 있다. 그러나 병용투여의 경우, 2종 이상의 개별 단위로 투여되는 약물처방이 환자의 복약 순응도를 저하시킬 수 있어, 지속적으로 약물치료를 받는 환자들에게 큰 불편함을 유발하고 있다. 또한 병용투여의 경우, 일회 복용시 여러 개의 개별 단위 약물을 복용 및 휴대해야 한다는 점 역시 지속적으로 사회생활을 영위해야 하는 환자들에게 큰 불편함을 야기하고 있다.
따라서, 병용투여가 필요한 2종 이상의 활성성분을 포함하는 복합 제제(combination drug 또는 composite formulation) 개발이 절실하다. 그러나, 2종 이상의 활성성분의 복합 제제의 개발에는 다음과 같은 어려운 점들이 있다. 첫째, 복합 제제에 사용될 이종의 활성성분간의 조합이 쉽고 자유로워야 하는데, 약물간의 약동학적 및 약학적 특성으로부터 발생하는 다양한 문제로 인하여 예기치 못한 어려움이 발생할 수 있다. 둘째, 활성성분과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물의 질량이 복약에 어려움이 없는 적당한 사이즈를 지녀야 하는데, 배합하고자 하는 약물 함량이 너무 많거나 적을 경우 적합한 조성물로의 질량 조절이 어려울 수 있다. 셋째, 복합 제제 제조시 서로 다른 활성성분간의 상호반응에 의하여 약물의 용출률 및 안정성이 저하될 수 있으며, 이 경우 물리화학적으로 안정한 형태의 고정 조합 투여 제제의 개발에 어려움이 따른다. 복합 제제를 2층정 또는 3층정 형태로 제조하여 각 층별로 약물의 분리를 시도할 수 있으나, 이 경우 2층정 타정기나 3층정 타정기와 같은 특별한 생산설비를 필요로 할 뿐 아니라, 각 층이 맞닿은 부분에서 성분들간의 반응을 일으킬 수 있으므로 약물간의 100% 분리는 불가능하다.
이에, 발기부전 및 양성 전립선 비대증에 대한 동시적인 예방 및 치료 효과를 가지면서도 복약편의성 및 안정성이 우수한 새로운 복합 제제의 개발이 요구되고 있다.
대한민국 공개특허공보 제2006-105976호
따라서, 본 발명의 목적은 발기부전 및 양성 전립선 비대증에 대한 동시적인 예방 및 치료 효과를 가지면서 복약편의성, 용출률 및 안정성이 우수한 복합 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 i) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및 ii) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 분리된 상태로 포함하는, 발기부전 및 양성 전립선 비대증 예방 또는 치료용 캡슐 복합 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은 a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하여 과립화하거나, 또는 수득한 과립을 타정하여 정제화하는 단계; b) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하여 과립화하거나, 또는 수득한 과립을 타정하여 정제화하는 단계; 및 c) 상기 단계 a)에서 제조된 타다라필 과립 또는 정제 및 단계 b)에서 제조된 탐수로신 과립 또는 정제를, 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는, 상기 캡슐 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 캡슐 복합 제제는, 제한된 캡슐 내부 공간에 약학적 조성물을 효율적으로 충전하기 때문에, 고용량의 약리 활성성분을 작은 사이즈의 캡슐에 충전 가능하여, 생산성이 우수하며 환자의 복약편의성이 개선되는 이점이 있다. 또한, 캡슐 내의 약리 활성성분이 서로 분리됨으로써, 약리 활성성분간의 용출율에 대한 영향이 적어 용출율이 매우 우수하며, 활성성분간의 반응성이 최소화되어 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수한 이점이 있어, 약리 활성성분들의 치료 효과를 극대화할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시양태에 따른 캡슐 복합 제제의 모식도이다.
도 2 및 3은 시험예 1에 따라 수행된 타다라필 및 탐수로신의 용출시험 결과를 각각 나타낸 것이다.
도 4 및 5는 시험예 2에 따라 수행된 타다라필의 개별 유연물질 및 총 유연물질 결과를 각각 나타낸 것이다.
도 6 및 7은 시험예 2에 따라 수행된 탐수로신의 개별 유연물질 및 총 유연물질 결과를 각각 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에서 "복합 제제"란 정제 또는 캡슐 등의 단일 투여 단위 내에 2종 이상의 약물 또는 활성 성분의 조합을 포함하는 제제를 말한다.
본 발명의 캡슐 복합 제제는 i) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및 ii) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 분리된 상태로 포함하는 것을 특징으로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시양태에 따른 캡슐 복합 제제의 모식도로서, 상기 캡슐 복합 제제는 타다라필 독립부와 탐수로신 독립부가 경질 캡슐 내에서 별도의 층을 형성하여 충전될 수 있다. 구체적으로, 상기 캡슐 복합 제제의 일례에 따르면, i) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타다라필 독립층; 및 ii) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립층이 분리된 상태로 포함될 수 있다.
본 발명의 캡슐 복합 제제는 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료의 용도를 갖는다.
상기 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부는 수분함량이 각각 5% 이하일 수 있다. 상기 탐수로신의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 탐수로신 염산염일 수 있다.
본 발명의 캡슐 복합 제제에서, 상기 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부는 과립, 정제, 또는 이의 조합의 형태일 수 있다.
다시 말해, 본 발명의 캡슐 복합 제제는 i) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타다라필 과립 또는 정제; 및 ii) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 과립 또는 정제를 분리된 상태로 포함하는, 캡슐 복합 제제일 수 있다.
바람직하게는, 상기 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부 중 적어도 하나가 정제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐 복합 제제는 a) 타다라필 정제와 탐수로신 과립, b) 타다라필 과립과 탐수로신 정제, 또는 c) 타다라필 정제와 탐수로신 정제가 경질 캡슐 내에 충전된 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시양태인 타다라필 정제와 탐수로신 과립을 포함하는 경질 캡슐 복합 제제의 모식도가 도 1에 나타나 있다.
상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 타다라필 독립부 총 중량을 기준으로 3 내지 7 중량%로 포함될 수 있다. 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 1일 투여량은 성인 기준으로 약 5 mg이다.
또한, 상기 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 탐수로신 독립부 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.2 중량%로 포함될 수 있다. 상기 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 예를 들어 성인 기준으로 약 0.2 mg 또는 0.4 mg일 수 있다.
본 발명의 캡슐 복합 제제에서, 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 착색제, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
상기 희석제의 구체적인 예로는, 미결정 셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 이산이수소칼슘, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 희석제는 각 독립부의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 95 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 95 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 붕해제의 구체적인 예로는, 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 및 이들의 혼합물로서 안정적인 붕해를 나타내는 것을 사용할 수 있다. 상기 붕해제는 각 독립부의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 결합제의 구체적인 예로는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 전호화전분, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 결합제는 각 독립부의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 내지 20 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 활택제의 구체적인 예로는, 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 활택제는 각 독립부의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 코팅기제로 코팅될 수 있다. 상기 코팅기제는 당분야에서 통상적으로 사용되는 고분자를 사용할 수 있다.
예를 들어, 타다라필 독립부는 시중의 컬러콘(Colorcon)사에서 판매하는 오파드라이(OpadryTM) 등을 코팅기제로서 사용할 수 있다.
또한, 탐수로신 독립부의 코팅기제의 구체적인 예로서는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅기제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하다. 예를 들어 각 독립부의 총 중량을 기준으로 각각 코팅기제가 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 캡슐 복합 제제에서 사용되는 캡슐로는 의약품에 사용되는 일반적인 경질 캡슐이라면 제한없이 가능하다. 예를 들어, 히프로멜로오스, 플루란, 젤라틴, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경질 캡슐을 사용할 수 있다.
본 발명의 캡슐 복합 제제에 사용 가능한 경질 캡슐의 크기는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈라면 제한없이 가능하다. 캡슐의 크기는 캡슐의 호수에 따라 다양한 내부 용량을 가지는데, 예를 들어, 0호 캡슐은 약 0.68mL, 1호 캡슐은 약 0.47mL, 2호 캡슐은 약 0.37mL, 3호 캡슐은 약 0.27mL, 4호 캡슐은 약 0.20mL의 내부 용량을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 캡슐의 크기는 본 발명의 제제를 복용하는 환자의 복약편의성을 고려하면 작은 것이 더 바람직하나, 본 발명에서는 캡슐 안에 충전되는 내용물의 질량한계 때문에 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1호, 2호 또는 3호 캡슐을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 복합 제제는, PDE5 억제제인 타다라필을 제 1 활성성분으로 사용함으로써 발기부전 및 양성 전립선 비대증에 대한 예방 및 치료 효과를 갖고, α1a 차단제인 탐수로신을 제 2 활성성분으로 사용함으로써 양성 전립선 비대증, 만성 전립선염, 만성 복통 증후군 증상, 요로결석 등과 같은 배뇨 장애의 예방 및 치료에 대한 지속적인 효과를 갖는다.
본 발명의 캡슐 복합 제제는 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 복합 제제는 제한된 캡슐 내부 공간에 약학적 조성물을 효율적으로 충전하기 때문에, 고용량의 약리 활성성분을 작은 사이즈의 캡슐에 충전 가능하다. 따라서 생산성이 우수하며, 환자의 복약편의성이 개선되는 이점이 있다. 또한, 타다라필 및 탐수로신을 경질캡슐 내부에 서로 분리된 형태로 포함함으로써 두 활성성분을 완전히 분리할 수 있다. 이에 따라, 약리 활성성분간의 용출율에 대한 상호 영향이 적어 용출율이 매우 우수하다.
또한, 활성성분간의 반응성이 최소화되어 경시 변화에 따른 제품안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있을 뿐만 아니라, 제품의 경시변화에 따른 안정성 평가를 위한 분석방법을 별도로 개발할 필요없이 기존 단일제의 분석법을 사용할 수 있다.
본 발명의 캡슐 복합 제제는, a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하여 과립화 또는 정제화하는 단계; b) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하여 과립화 또는 정제화하는 단계; 및 c) 상기 단계 a)에서 제조된 타다라필 과립 또는 정제 및 단계 b)에서 제조된 탐수로신 과립 또는 정제를, 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
상기 단계 a) 및 b)에서, 상기 정제화는 상기 과립화로 수득된 과립을 타정하여 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 정제화는 통상의 방법에 따라 타정기를 사용하여 수행될 수 있으며, 제조된 정제는 적절한 경도, 예를 들어, 타정 이후의 평균 경도가 1 내지 30 kp 범위인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 단계 a) 및 b) 중 적어도 하나의 단계는 정제화 단계를 포함할 수 있으며, 이에 따라 상기 타다라필 및 탐수로신 중 적어도 하나가 캡슐에 정제 형태로 충전될 수 있다. 일례로서, 상기 단계 a)에서는 타다라필의 정제화를 수행하고, 상기 단계 b)에서는 탐수로신의 과립화를 수행하여, 상기 단계 c)에서 타다라필의 정제와 탐수로신의 과립을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전함으로써, 캡슐 복합 제제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 단계 a) 및 b)에서, 상기 과립화 또는 정제화로부터 수득된 과립 또는 정제를 약학적으로 허용가능한 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. 일례로서, 상기 단계 a)에서는 타다라필의 정제화 이후 코팅을 실시하고, 상기 단계 b)에서는 탐수로신의 과립화 이후 코팅을 수행하여, 상기 단계 c)에서 타다라필의 코팅 정제와 탐수로신의 코팅 과립을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전함으로써, 캡슐 복합 제제를 제조할 수 있다. 타다라필 성분과 탐수로신 성분에 적절한 코팅기제의 구체적인 예는 앞서 설명한 바와 같다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 캡슐 복합 제제 I
- 타다라필 독립부 -
타다라필 5.0 mg
만니톨 54.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3.3 mg
황산라우릴나트륨 0.3 mg
미결정 셀룰로오스 16.1 mg
전분글리콘산나트륨 4.5 mg
스테아르산마그네슘 1.1 mg
오파드라이 옐로우 2.5 mg
정제수 (38.0 mg)
- 탐수로신 독립부 -
탐수로신 염산염 0.2 mg
폴리비닐아세트산분산체 22.84 mg
미결정 셀룰로오스 123.5 mg
히프로멜로오스 5.5 mg
포비돈 0.36 mg
프로필렌글리콜 0.27 mg
메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 2.05 mg
트리아세틴 0.36 mg
자당스테아르산염 0.2 mg
정제수 (100.6 mg)
상기 타다라필 독립부에 해당하는 성분들을 분말 형태로 혼합하고, 지름이 5.5mm인 원형 펀치를 사용하여 혼합물을 타정하였다. 이후 오파드라이 옐로우(OpadryTM yellow, Colorcon사)를 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 타다라필 정제를 코팅하였다.
한편, 탐수로신 독립부에 기재된 성분들을 분말 형태로 혼합하고, 과립을 제조하였다. 이어, 포비돈, 프로필렌글리콜 및 폴리비닐아세트산을 물에 녹인 액을 내피 코팅액으로 하여 탐수로신 과립을 코팅한 후, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체와 트리아세틴을 물에 녹인 액을 외피 코팅액으로 하여 추가 코팅하였다.
상기 코팅된 타다라필 정제 및 탐수로신 과립을 히프로멜로오스를 캡슐 기제로 하는 경질 캡슐 1호에 충전하여, 타다라필 5mg과 탐수로신 염산염 0.2mg을 포함하는 캡슐 복합 제제를 제조하였다.
실시예 2: 캡슐 복합 제제 II
플루란을 캡슐 기제로 하는 경질 캡슐을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여, 타다라필 5mg과 탐수로신 염산염 0.2mg을 포함하는 캡슐 복합 제제를 제조하였다.
실시예 3: 캡슐 복합 제제 III
젤라틴을 캡슐 기제로 하는 경질 캡슐을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여, 타다라필 5mg과 탐수로신 염산염 0.2mg을 포함하는 캡슐 복합 제제를 제조하였다.
비교예 1: 단순혼합정 복합 제제
타다라필 5.0 mg
탐수로신 염산염 0.2 mg
만니톨 54.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3.3 mg
황산라우릴나트륨 0.3 mg
미결정 셀룰로오스 16.1 mg
전분글리콘산나트륨 4.5 mg
스테아르산마그네슘 1.1 mg
오파드라이 옐로우 2.5 mg
정제수 (38.0 mg)
상기 기재된 성분들을 혼합한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 황산라우릴나트륨을 물에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식 과립화한 후 30메쉬로 정제하고 건조하였다.
여기에 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하고 타정기를 사용하여 타정하였다.
타정된 정제에 오파드라이 옐로우를 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 타다라필 및 탐수로신 복합 정제를 코팅하여 타다라필 5mg과 탐수로신 염산염 0.2mg을 포함하는 복합 제제를 제조하였다.
비교예 2: 이층정 복합 제제
-타다라필 함유층-
타다라필 5.0 mg
만니톨 54.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3.3 mg
황산라우릴나트륨 0.3 mg
미결정 셀룰로오스 16.1 mg
전분글리콘산나트륨 4.5 mg
스테아르산마그네슘 1.1 mg
오파드라이 옐로우 2.5 mg
정제수 (38.0 mg)
-탐수로신 함유층-
탐수로신 염산염 0.2 mg
폴리비닐아세트산 분산체 22.84 mg
미결정 셀룰로오스 123.5 mg
히프로멜로오스 5.5 mg
포비돈 0.36 mg
프로필렌글리콜 0.27 mg
메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 2.05 mg
트리아세틴 0.36 mg
자당스테아르산염 0.2 mg
정제수 (100.6 mg)
먼저, 타다라필 함유층을 제조하기 위해, 타다라필 및 히드록시프로필셀룰로오스와 황산라우릴나트륨을 물에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식 과립화한 후 30메쉬로 정제하고 건조하였다. 이어 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하고 타정기를 사용하여 타정하였다.
또한, 상기 탐수로신 함유층에 기재된 성분들을 혼합한 후에, 앞서 제조한 타다라필 정제와 함께 타정하여 이층정을 제조하였다.
타정된 이층정에 오파드라이 옐로우를 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 이층정을 코팅하여, 타다라필 5mg와 탐수로신 염산염 0.2mg을 포함하는 복합 제제를 제조하였다.
시험예 1: 용출 평가
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2에서 얻어진 타다라필 및 탐수로신 염산염의 복합 제제들에 대하여 다음의 조건에 따라 용출 평가를 실시하였다.
<타다라필 용출 조건>
미국약전(USP) 용출 시험(dissolution test) 항목의 패들법(Paddle method)에 따라 0.5% 소듐 라우릴설페이트(SLS) 1000mL를 이용하여 용출시험을 실시하였다. 초기 및 시험 시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분에 용출시험액 샘플을 채취하고, 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하여 타다라필 용출률을 계산하였다.
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 5cm인 스테인레스관에 입경 3.5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225nm)
- 유속: 2.0mL/분
- 주입량: 50㎕
- 컬럼 온도: 40℃
- 이동상: 물/메탄올(50:50, v/v)
- 기시액: 0.5% 소듐 라우릴설페이트(SLS) 1000mL
<탐수로신 용출 조건>
미국약전(USP) 용출 시험(dissolution test) 항목의 패들법(paddle method)에 따라 싱커에 담아 100rpm에서 붕해시험법 제 2액 (pH 6.8 완충액) 500mL을 사용하여 용출시험을 하였다. 초기 및 시험 시작 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 300분, 360분 및 480분에 용출시험액 10mL를 채취하였다. 채취한 샘플은 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 탐수로신 용출률을 계산하였다.
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225nm)
- 유속: 탐수로신의 유지시간이 약 6분이 되도록 하였다.
- 주입량: 500㎕
- 컬럼 온도 : 40℃
- 이동상: 과염소산 8.7mL 및 수산화나트륨 3.0g을 물 1900mL에 녹인 후 수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조절하고 물을 가해 2000mL로 만들었다. 이 액 1400mL에 아세토니트릴 600mL를 가해 이동상으로 하였다.
- 기시액: 붕해시험법 제 2액 500mL (KH2PO4 17g 및 Na2HPO4 16.75g을 정제수 10L에 용해시켜 제조한 pH 6.8의 완충액).
타다라필 용출 결과를 하기 표 1과 도 2에 나타내었으며, 탐수로신 용출 결과를 하기 표 2와 도 3에 나타내었다.
구분 타다라필 용출률
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예1 0.0% 14.7% 55.9% 84.6% 99.8% 98.0% 99.2%
실시예2 0.0% 16.9% 54.1% 78.5% 97.8% 99.1% 99.5%
실시예3 0.0% 16.2% 57.6% 88.0% 98.1% 98.9% 99.3%
비교예1 0.0% 59.5% 84.7% 93.5% 98.6% 100.1% 99.8%
비교예2 0.0% 47.3% 70.9% 84.4% 89.6% 91.3% 92.2%
상기 표 1 및 첨부한 도 2에서 보듯이, 실시예 1 내지 3 에 따른 캡슐 복합 제제와 비교예 1에 따른 단순혼합정 복합 제제는 용출 결과가 우수하였다. 그러나 비교예 2에 따른 이층정 복합 제제의 경우, 일부 타다라필이 탐수로신에 필요한 서방화 기제와 맞닿아 있어 용출이 약 5% 이상 감소되었음을 확인할 수 있다.
구분 탐수로신 용출률
0분 15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분
실시예1 0.0% 5.8% 13.5% 34.6% 44.8% 47.0% 52.5% 67.1% 72.1% 78.8%
실시예2 0.0% 4.9% 13.2% 30.9% 38.4% 48.6% 55.8% 67.7% 72.0% 79.2%
실시예3 0.0% 5.8% 13.4% 31.4% 38.8% 51.9% 54.7% 62.3% 66.7% 78.0%
비교예1 0.0% 69.3% 89.3% 96.7% 98.3% 99.1% 98.1% 97.2% 97.1% 95.3%
비교예2 0.0% 4.8% 12.4% 29.1% 37.4% 43.5% 51.4% 61.3% 65.7% 75.7%
상기 표 2 및 첨부한 도 3에서 보듯이, 실시예 1 내지 3에 따른 캡슐 복합 제제와 비교예 2에 따른 이층정 복합 제제의 경우 용출 결과가 우수하였다. 그러나 비교예 1에 따른 단순혼합정 복합 제제의 경우 서방화 기제가 없어서 용출이 빠른 반면 반감기가 짧은 탐수로신의 특성상 치료용으로 적합하지 않았다.
이상의 용출 결과를 보았을 때, 본 발명에 따른 캡슐 복합 제제는 타다라필 및 탐수로신 활성성분을 분리시켜 충전하므로 상호간의 반응이 일어나지 않아서 타다라필 및 탐수로신의 용출이 모두 우수한 반면, 단순혼합정 또는 이층정으로 복합 제제화한 경우에는 성분들간의 반응이나 복합 제제화의 문제로 인해 타다라필 또는 탐수로신의 용출이 저조하였음을 알 수 있다.
시험예 2: 유연물질 시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2에서 얻어진 타다라필 및 탐수로신 염산염의 복합 제제들에 대해 다음의 조건에 따라 유연물질을 각각 시험하였다.
<가속 조건>
가속 보관 조건: 40℃ 및 75% 상대습도에서 보관
시험 시점: 초기, 1개월, 3개월 및 6개월
<타다라필 유연물질 시험조건>
미국약전(USP)의 유연물질(impurity) 항목에 따라 시험하였다. 타다라필 100mg 해당량을 100mL 플라스크에 넣고 이동상을 반쯤 채워 15분간 흔들어 섞었다. 이를 약 2분간 초음파 진탕하여 녹이고, 이동상으로 부피를 맞추어 섞은 후 여과하였다. 이 중 5mL를 다시 20mL의 이동상으로 섞어 최종 0.25mg/mL 농도의 검액을 조제하고 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하여, 타다라필 유연물질을 측정하였다.
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 3.5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 285 nm)
- 유속: 1.0mL/분
- 주입량: 10㎕
- 컬럼 온도 : 40℃
- 이동상: 0.1% 삼불화초산-아세토니트릴/정제수 (35:65, v/v)
- 분석시간: 30분
<탐수로신 유연물질 시험조건>
미국약전(USP)의 유연물질(impurity) 항목에 따라 시험하였다. 탐수로신 4mg 해당량을 25mL 플라스크에 넣은 후 이동상으로 희석한 뒤, 이 용액 10mL를 정확히 취해 25mL 플라스크에 넣어 이동상으로 희석한 샘플을 제조하였다. 이를 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하여 탐수로신 유연물질을 측정하였다.
주피크 이전
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 3.5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225nm)
- 유속: 탐수로신 유지시간이 약 8분이 되게 조절
- 주입량: 100㎕
- 컬럼 온도: 40℃
- 이동상: 아세토니트릴/완충액 = 3:7 (완충액은 과염소산(70%) 8.7mL와 NaOH 약 3.0g을 정제수 1900mL에 넣어 녹인 후, 1N NaOH로 pH 2.0을 맞춘 후 정제수 2000mL로 희석하여 제조하였다)
- 분석시간: 25분
주피크 이후
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225nm)
- 유속: 1.0mL/min
- 주입량: 100㎕
- 컬럼 온도: 40℃
- 이동상: 아세토니트릴/완충액 = 1:1 (완충액은 과염소산(70%) 8.7mL와 NaOH 약 3.0g을 정제수 1900mL에 넣어 녹인 후, 1N NaOH로 pH 2.0을 맞춘 후 정제수 2000mL로 희석하여 제조하였다)
- 분석시간: 15분
타다라필의 유연물질 결과를 하기 표 3 및 4와 도 4 및 5에 나타내었고, 탐수로신의 유연물질 결과를 하기 표 5 및 6과 도 6 및 7에 나타내었다.
구분 타다라필 개별 유연물질
초기 가속1개월 가속3개월 가속6개월
실시예1 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%
실시예2 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%
실시예3 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%
비교예1 0.00% 0.01% 0.02% 0.02%
비교예2 0.00% 0.01% 0.04% 0.07%
타다라필 총 유연물질
초기 가속1개월 가속3개월 가속6개월
실시예1 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%
실시예2 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%
실시예3 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%
비교예1 0.00% 0.02% 0.07% 0.10%
비교예2 0.00% 0.06% 0.12% 0.19%
상기 표 3 및 4와 첨부한 도 4 및 5에서 보듯이, 실시예 1 내지 3의 캡슐 복합 제제는 타다라필의 유연물질 결과가 우수하였으며, 개별 유연물질과 총 유연물질이 미국약전(USP)의 기준인 0.2% 이하 및 0.3% 이하를 각각 만족하였다. 그러나 비교예 1의 단순혼합정 복합 제제와 비교예 2의 이층정 복합 제제의 경우, 일부 타다라필이 탐수로신 또는 이의 부형제와 맞닿아 있어 유연물질이 증가하는 것이 확인되었다.
구분 탐수로신 개별 유연물질
초기 가속1개월 가속3개월 가속6개월
실시예1 0.41% 0.42% 0.39% 0.34%
실시예2 0.40% 0.41% 0.39% 0.32%
실시예3 0.40% 0.43% 0.40% 0.31%
비교예1 0.41% 0.54% 0.53% 0.53%
비교예2 0.41% 0.66% 0.64% 0.61%
구분 탐수로신 총 유연물질
초기 가속1개월 가속3개월 가속6개월
실시예1 0.61% 0.61% 0.75% 1.01%
실시예2 0.59% 0.60% 0.72% 0.98%
실시예3 0.58% 0.62% 0.73% 1.02%
비교예1 0.61% 0.67% 0.87% 1.08%
비교예2 0.61% 0.68% 0.94% 1.14%
상기 표 5 및 6과 첨부한 도 6 및 7에서 보듯이, 실시예 1 내지 3의 캡슐 복합 제제는 탐수로신 유연물질 결과가 우수하였으며, 개별 유연물질과 총 유연물질이 미국약전(USP)의 기준인 0.9% 이하 및 1.1% 이하를 각각 만족하였다. 그러나 비교예 1의 단순혼합정 복합 제제와 비교예 2의 이층정 복합 제제의 경우, 일부 탐수로신이 타다라필 또는 이의 부형제와 맞닿아 있어 유연물질이 증가하는 것이 확인되었다.

Claims (13)

  1. i) 타다라필(tadalafil) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및 ii) 탐수로신(tamsulosin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 분리된 상태로 포함하는, 발기부전 및 양성 전립선 비대증 예방 또는 치료용 캡슐 복합 제제로서, 상기 타다라필 독립부는 정제이고, 상기 탐수로신 독립부는 과립인 것인 캡슐 복합 제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부가 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 착색제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 타다라필 독립부 및 탐수로신 독립부의 수분함량이 각각 5% 이하인 것을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 탐수로신 독립부가 포비돈, 프로필렌글리콜, 폴리비닐아세트산, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 트리아세틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 코팅기제로 코팅된 것임을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 코팅기제가, 탐수로신 독립부 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 캡슐 복합 제제가, 경질 캡슐에 충전된 것임을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 경질 캡슐의 기제가 히프로멜로오스, 플루란, 젤라틴, 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 탐수로신의 약학적으로 허용가능한 염이 탐수로신 염산염인 것을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제.
  11. a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하고 타정하여 정제화하는 단계;
    b) 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하여 과립화하는 단계; 및
    c) 상기 단계 a)에서 제조된 타다라필 정제 및 단계 b)에서 제조된 탐수로신 과립을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 캡슐 복합 제제의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서, 수득된 과립을 약학적으로 허용가능한 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 캡슐 복합 제제의 제조 방법.
  13. 제 6항에 있어서, 상기 탐수로신 독립부의 코팅은 포비돈, 프로필렌글리콜, 및 폴리비닐아세트산을 포함하는 내피 코팅 및 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 및 트리아세틴을 포함하는 외피 코팅을 포함하는 것인 캡슐 복합 제제.
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