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KR102246136B1 - 산화-민감성 제형을 위한 안정한 즉석 사용식 주입 백을 제조하는 방법 - Google Patents

산화-민감성 제형을 위한 안정한 즉석 사용식 주입 백을 제조하는 방법 Download PDF

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KR102246136B1
KR102246136B1 KR1020187022364A KR20187022364A KR102246136B1 KR 102246136 B1 KR102246136 B1 KR 102246136B1 KR 1020187022364 A KR1020187022364 A KR 1020187022364A KR 20187022364 A KR20187022364 A KR 20187022364A KR 102246136 B1 KR102246136 B1 KR 102246136B1
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사산크 차이탄야 쿠나드하라주
투샤 말칸
사티쉬 페자버
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이노파르마, 인코포레이티드
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Abstract

산화-민감성 활성 의약성분(API)의 약물 용액의 습열 살균 도중 최고 분해 생성물의 형성을 최소화하는 방법이 제공되고, 이때 제형화 도중에 물은 산소제거되지 않고 질소 블랭킷이 사용되지 않거나, 제형이 주위 조건에서 상기 중합체 백에 저장되고 가압처리(autoclave)된다. 상기 비경구 약물 제품중의 최고 분해 생성물은, 비경구 약물 제품중의 상기 산화-민감성 API의 표시량의 0.1 중량% 미만이다.

Description

산화-민감성 제형을 위한 안정한 즉석 사용식 주입 백을 제조하는 방법
본 발명은, 제형의 제조 도중에 비히클(vehicle)의 산소제거 없이 또는 질소 블랭킷(blanket)의 사용 없이 산화-민감성 약물 제형의 안정한 즉석 사용식(ready to use) 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법에 따라 제조된 제형에서는, 심지어 주위 조건에서 형성된 최고 불순물의 양이, 유리병에서 가압처리(autoclave)되고 2 ppm 미만의 용존산소량을 갖도록 질소를 버블링(bubbling)시킨 아세트아미노펜 용액보다 상당히 낮다.
본원에 개시된 약물 제품은, 가요성 주입 백(infusion bag) 내에 활성 의약성분(API)을 포함하는 약물 용액의 습열 살균(moist heat sterilization)으로써 제형화된, 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품에 관한 것으로, 이때 상기 약물 제품의 AIP는 주변 산소, 빛 또는 습기에 의한 산화에 민감하고, 상기 약물 제품의 제조는, 제형의 제조 도중에 비히클의 산소제거의 사용 또는 질소 블랭킷의 사용을 수반하지 않는다.
무기 및 유기 화합물의 산화는 전자를 잃거나 수소 분자를 잃음으로써 일어난다. 알코올, 알데히드, 케톤, 알킨, 알켄, 설파이드, 티올, 카복실산, 벤조인, 페놀, 퀴논, 알킬벤젠, 이민, 에폭시드, 카테콜, 에터, 및 유기금속 화합물은 산화가능 작용기의 예이다. 이들 작용기는 약학적 화합물 예컨대 아세트아미노펜, 아세틸시스테인, 아미카신 설페이트, 도파민 하이드로클로라이드, 프로메타진 하이드로클로라이드, 리네졸리드, 및 아미노산과 같은 화합물의 계열에서 발견된다.
파라세타몰 또는 N-(4-히드록시페닐)아세트아미드로도 지칭되는, 아세트아미노펜은 다양한 경로로 널리 사용되는 비-스테로이드성 진통 해열제이고, 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112018076572976-pct00001
정맥 경로로 투여되는 아세트아미노펜은 경구 또는 직장 투여 아세트아미노펜 제형보다 빠른 효과 개시(onset)를 보이고 더 예측가능한 약동학(pharmacokinetic)을 나타낸다. 6명의 성인 지원자에게 정맥주입, 경구, 및 직장투여 아세트아미노펜을 제공한 연구에서, 관측된 평균 정맥주입 Cmax가 구강 경로 및 직장투여 경로에 의한 투여에 비해 각각 2배 및 4배 가까이 높았다. 정맥주입 처리 집단은, 경구 또는 직장투여 이후보다 낮은 변이성(variability)을 갖고, 우수한 효과 개시 및 높은 피크 혈장 및 뇌척수액(CSF) 최대 농도 값을 일관되게 나타냈다.
정맥주입형 아세트아미노펜의 이점은, 정맥주입형 아세트아미노펜은 수술 전 또는 도중에 투여될 수 있어 수술 후 기간의 초기 단계에서 효과적인 진통 치료의 개시를 허용한다는 것이다. 정맥주입형 아세트아미노펜은 1차 간장 노출 및 문맥 순환을 통한 신진 대사를 피하는 것으로 보이고, 이는 간장 손상의 가능성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 매일 4,000 mg 이하의 치료 투여량의 경우, 정맥주입형 아세트아미노펜은 간독성과 거의 관련되지 않고, 간 질환이 있는 몇몇 환자에게 사용되기에 안전한 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 처방 정보에 따르면, 정맥주입형 아세트아미노펜은, 심각한 간손상 또는 심각한 활성 간 질환이 있는 환자에게는 사용이 금지된다. 아세트아미노펜 주입의 이점은 당업계에 공지되어 있다.
아세트아미노펜은, p-아미노페놀의 무수 아세트산에 의한 아세틸화에 의해 합성되는 p-아미노페놀 유도체이다. 아세트아미노펜은 상승된 온도 및 산성 매체 또는 염기성 매체의 존재에서 p-아미노페놀로 가수분해될 수 있다. p-아미노페놀은, 아세트아미노펜의 저장 또는 합성 도중에 형성될 수 있는 아세트아미노펜 제제의 주요 불순물이다. p-아미노페놀은 신독성(nephrotoxicity) 및 최기성(tratogenicity)을 야기할 수 있다고 보고되었다. 따라서, p-아미노페놀의 양은 엄격하게 제어되어야 한다. 미국 및 영국 약전은 아세트아미노펜 성분 중의 p-아미노페놀의 양을 0.005 중량%로 제한한다.
수성 용액 중의 아세트아미노펜의 분해(degradation)는 산 촉매 반응이자 염기 촉매 반응이다. 이는 아세트아미노펜의 농도에 관하여 1차(first order)이고 수소 및 히드록실 이온 농도에 관하여 1차이다. pH 5 및 pH 6의 완충 용액에서 아세트아미노펜의 반감기는 각각 19.8년 및 21.8년으로 계산되었다. pH 2에서 반감기는 0.73년이고, pH 9에서 반감기는 2.28년이며, 상기 pH들 사이에서의 반감기는 그 사이의 값이다. 제약회사에서 아세트아미노펜을 제형화할 때, 제품의 유통기한을 최대화하기 위해서는 매체의 pH를 약 5 내지 약 6 사이로 유지하는 것이 바람직하다.
다이어틀린(Dietlin)과 프레디(Fredj)의 미국 특허 제 6,028,222호는, 제형의 안정성을 유지하고 제형 중의 아세트아미노펜의 산화를 방지하기 위해, 자유 라디칼 스캐빈저(scavenger) 및/또는 라디칼 길항제(antagonist)를 사용함으로써, 및 수성 용매에 비활성 기체를 버블링시켜 상기 매체로부터 산소를 제거함으로써 제조된 아세트아미노펜 분산물을 기재하고 있다.
미국 특허 출원 공개 제 20040054012호는 활성 산화에 민감한 페놀 특성의 활성 성분(active principles)의 수성 제형을 수득하는 방법을 개시한다. 이들 제형은 하나 이상의 비활성 기체로 버블링하고/거나 진공 하에 둠으로써 제조된다. 이들 제형은 비활성 기체 분위기 하에 유지되거나, 비활성 기체 하에서, 비활성 기체 주입 및 항산화제 첨가로써 사전에 공기를 제거한 병에 충전된다.
미국 특허 출원 공개 제 20140303254호는 산화-민감성 API의 약물 용액의 습열 살균 도중에 최고 분해 생성물의 형성을 최소화하는 방법을 개시하고, 이때 상기 API는 산소제거된 물과 혼합되어 비살균된 약물 용액을 제조한다. 상기 비살균된 약물 용액은 습열 살균 가요성 주입 백에 충전되고, 상기 비살균된 약물 용액이 들어있는 주입 백은, 약 0.2 bar 내지 약 1.2 bar의 공기 과압에서 최종(terminal) 습열 살균되어 비경구 약물 제품이 수득된다.
최종 살균은 열적으로 안정한 API의 살균을 위해 선택되는 방법이다. 비살균 약물 용액의 멸균율(sterility)을 달성하기 위해서는, 상기 비살균 약물 용액이 오토클레브에서 살균되어 상기 약물 용액 중의 미생물 생균수(microbial bioburden)의 6 로그 감소의 최소값을 얻어야 한다. 각 로그 감소(10-1)는 상기 미생물 생균수가 90% 감소함을 나타낸다. 따라서, "6 로그 감소"(10- 6)를 달성하는 것으로 나타나는 방법은, 이론적으로, 미생물 생균수를 백만개(106)의 유기체로부터 영(0)에 매우 가깝게 감소시킬 것이다. 비경구 용액, 이식가능형(implantable) 장치 등을 비롯한 중요 제품에 대하여 멸균율의 최대 보장을 제공하기 위해서는 과잉 사이클을 사용하는 것이 보편적이다. 상기 6 로그 감소는 상기 비살균된 약물 용액을 100 kPa(15 psig)에서 121℃(250℉)에서 15분 이상, 또는 100 kPa(15 psig)에서 134℃(273℉)에서 3분 이상 살균시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 비살균된 약물 용액 및 도구가 겉포장 안에 포장될 때, 필요한 살균 온도에 도달하는 데에 더 오래 걸릴 수 있으므로, 전형적으로는 추가적인 살균 시간이 요구된다.
아세트아미노펜 API는 산화에 민감하다. 산소의 존재하에서 아세트아미노펜의 오토클레이브 사이클은, 아세트아미노펜 약물 용액이 약 5 내지 약 6 사이의 pH일 때, 2량체 및 중합체성 불순물의 형성을 야기한다. 최종 살균 중에 상기 API의 분해 및 불순물의 생성을 최소화하기 위해 다양한 접근이 시도되었다. 하나의 접근법에서는, 아세트아미노펜을 제형화하기 위해 사용된 물이 산소제거되고 그 후 항산화제의 존재하에서 아세트아미노펜 약물 용액이 비-산소 투과성 유리병에서 최종 살균된다. 통상적으로, 환자들의 혈류로 투여하는 비경구 액체는 유리 용기에 포장되어 왔다. 그러나, 유리 용기의 제조 및 운반은 쉽지 않다. 유리보다 덜 자원소모적이고, 저렴하고, 더 취급이 편리한 대안적인 중합체 재료를 찾기 위해 산업적 노력이 이루어져왔다.
일반적으로, 산화-민감성 API를 비경구 투약 형태로 가공하는 중에 API는, 최종 습열 살균 중에 API가 노출되는 열에 의한 분해를 겪는다. 비경구 제형을 위한 ICH 지침은 미지의 불순물을 확인할 것을 요구한다. 불순물의 최대 허용가능량은 일일 투여량의 농도에 의존한다. 예를 들어서, 일일 투여량이 1 내지 10 mg인 경우에, 확인 한계(identification limit)는 API의 0.5 중량%이고; 일일 투여량이 하루에 2 gm 초과인 경우에는, 확인 한계가 API의 0.1 중량%이다.
습열 살균 사이클에서, 가요성 주입 백 중의 약물을 포함하는 내용물이 살균 도중에 가요성 주입 백을 팽창시키고 터뜨리는 것을 방지하기 위해, 공기 과압이 전형적으로는 약 1.3 bar 내지 약 1.4 bar로 설정된다. 또한, 약 1.4 bar로 설정된 공기 과압에서의 산화-민감성 API의 습열 살균 사이클에서는, 산화-민감성 API의 분해율이, 비경구 투여 형태의 약물 제품중의 산화-민감성 API의 표시량의 0.1 중량%를 초과할 수 있다.
종래의 제형 및 방법은 여러 부형제 및 포장을 사용하여 제형을 안정화하지만, 최종 살균 도중 API의 분해를 다루지 않는다. 따라서, 최종 살균 도중의 산화-민감성 제형의 분해를 감소시키고자 하는 오랫동안 느껴왔던, 그러나 미해결된 요구가 있다. 또한, 가요성 주입 백에 담긴, 안정한 산화-민감성 약물 용액에 대한 요구가 있다. 또한, 최종 습열 살균 도중 산화-민감성 API의 산화 및 분해를 방해하거나 감소시키는 가요성 주입 백 중의 안정한 즉석 사용식 산화-민감성 약물 제품을 제조하기 위한 방법에 관한 요구가 있다.
선행 기술로부터, 아세트아미노펜의 액체 제형화를 위해, 살균 도중 및 이후의 아세트아미노펜 액체 제형의 안정성을 유지하기 위해서 제형 산소제거, 비활성 기체의 블랭킷의 적용, 또는 질소의 퍼지(purge)가 요구되는 것이 이해된다. 제형의 제조 도중 또는 이후에 비활성 기체를 사용하거나 제형에 비활성 기체를 도입하지 않고 가요성 주입 백 중의 안정한 즉석 사용식 산화-민감성 약물 제품을 제조하는 방법에 관하여 오랜 그러나 충족되지 않은 요구가 있다.
본 요약은, 단순화된 형태의 개념 선택을 소개하기 위해 제공되었으며, 이는 본 발명의 구체적인 내용 부분에서 추가적으로 개시된다. 본 요약은, 청구되는 대상의 핵심 또는 본질적 발명 개념을 확인하기 위한 것도 아니고, 청구되는 대상의 범위를 결정하는 것도 아니다
요약
본 발명은, 제형화 도중에 비히클의 산소제거 또는 질소 블랭킷의 사용이 없거나, 또는 주위 조건에서 중합체 백에 제형을 저장하고 가압처리되는, 산화-민감성 약물 제형의 안정한 즉석 사용식 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태에서는, 습열 살균가능 용기에서 습열 살균될 수 있는 산화-민감성 API를 포함하는 약학적으로 허용가능한 제품을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 물에 용해된 산화-민감성 API를 포함하는 약물 용액을 살균하여 상기 산화-민감성 API의 표시량(labeled amount)의 0.1 중량% 미만의 분해율을 갖는 비경구 약물 제품을 수득하는 단계를 포함하고, 이때 상기 약물 용액은 습열 살균가능 용기에 담겨 있고, 상기 습열 살균은 약 0.2 bar 내지 약 1.2 bar의 공기 과압에서 수행되며; 상기 습열 살균가능 용기는, 플라스틱 재료로 만들어진 가요성 주입 백이고; 제형화 도중에 물이 산소제거되지 않고 질소 블랭킷이 사용되지 않거나, 주위 조건에서 제형이 상기 중합체 백에 저장되고 가압처리되며; 상기 플라스틱 재료는 시클로올레핀계 중합체, 폴리프로필렌 중합체, 폴리비닐 클로라이드 중합체, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 산화-민감성 API 및 하나 이상의 부형제의 용액을 포함하는 비경구 약물 제품이 제공되며, 이때 상기 용액은 산화-민감성 API의 표시량의 0.1 중량% 미만 수준의 최고 분해 생성물을 갖고, 상기 용액은 약 0.2 bar 내지 약 1.2 bar의 공기 과압에서 습열 살균기로 살균되고; 제형화 도중에 물은 산소제거되지 않고 질소 블랭킷이 사용되지 않거나, 주위 조건에서 제형이 상기 중합체 백에 저장되고 가압처리된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 산화-민감성 API를 포함하는 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 가요성 재료로 만들어진 습열 살균가능 용기를 제공하는 단계; 상기 제조된 습열 살균가능 용기에 산화-민감성 약물 용액을 충전하는 단계; 및 상기 제조된 습열 살균가능 용기에 충전된 상기 산화-민감성 약물 용액을 오토클레이브(autoclave)에서 약 0.2 bar 내지 약 1.2 바의 공기 과압에서 살균하는 단계를 포함하고, 이때 상기 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품 중의 최고 분해 생성물은 상기 산화-민감성 API의 표시량의 0.1 중량% 미만이고, 제형화 도중에 상기 용액이 산소제거되지 않고 질소 블랭킷이 사용되지 않거나, 주위 조건에서 제형이 상기 중합체 백에 저장되고 가압처리된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 비살균 약물 용액으로 충전된 가요성 주입 백이 하나 이상의 겉포장으로 둘러싸여, 약물 제품의 최종 습열 살균 및 살균후처리 도중 및 저장 도중에 가요성 주입 백 중의 비살균 약물 용액내로 산소, 습기, 및 빛 중 하나 이상이 진입하지 못하도록 한다. 상기 가요성 주입 백 중의 비살균 약물 용액중의 미생물 생균수의 최소 6 로그 감소를 얻도록, 겉포장 존재 또는 부재 하에 비살균 약물 용액을 함유하는 상기 가요성 주입 백은 습열 살균된다.
또다른 실시양태에서는, 전술된 바와 같이 제조된 비살균 약물 용액이 충전된 가요성 주입 백이 오토클레이브에서 습열 최종 살균된다. 상기 살균된, 산화-민감성 약물 용액이 있는 가요성 주입 백은, 상기 약물 제품의 저장 도중에 산소, 습기, 및/또는 빛이 산화-민감성 약물 제품내로 진입하지 못하도록, 등급 10,000 또는 등급 100,000 무균실에서 겉포장으로 둘러싸인다. 일 실시양태에서, 상기 산화-민감성 약물 제품이 있는 살균된 가요성 주입 백은, 등급 100,000 무균실에서 등급 100 또는 등급 10,000의 층류 후드(laminar flow hood) 하에서 겉포장으로 둘러싸인다.
또다른 실시양태에서는, 전술된 바와 같이 제조된 산화-민감성 약물 용액이 들어있는, 상기 가요성 주입 백, 또는 겉포장이 있는 상기 가요성 주입 백은, 상기 산화-민감성 약물 용액의 미생물 생균수의 6 로그 감소의 최소값을 얻도록 구성된 온도 및 사이클 시간에서 물-폭포(water cascade) 살균법 및 증기 살균에 의해 살균된다. 예를 들면, 약 121℃의 온도에서, 예를 들면 약 10분 내지 약 30분의 설정 시간 동안, 약 0.2 bar 내지 약 1.2 bar, 예컨대 약 0.7 bar의 압력으로 설정된 공기 과압으로 살균된다. 상기 가요성 주입 백은 시클로올레핀계 중합체, 폴리프로필렌 중합체, 폴리비닐 클로라이드 중합체 등으로 만들어질 수 있다. 가요성 주입 백의 예는, 테크노플렉스(Technoflex Societe Anonyme a Directoire)의 테크노플렉스® 주입백이다. 일 실시양태에서, 상기 가요성 주입 백은 최소 두개의 중합체 물질 중 하나 이상의 복합 층을 포함한다. 또다른 실시양태에서는, 상기 가요성 주입 백은 하나 또는 하나 초과의 구획을 포함한다. 일 실시양태에서는, 상기 가요성 주입 백은 하나 또는 하나 초과의 포트(port)를 포함한다.
본원에 개시된 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품은 일반적으로, 임의의 적합한 치료적 효과량으로 산화-민감성 API를 포함하는 산화-민감성 약물 용액의 안정한 제품에 관한 것으로, 이때 상기 산화-민감성 API는 알코올, 알데히드, 케톤, 알킨, 알켄, 설파이드, 티올, 카복실산, 벤조인, 페놀, 퀴논, 알킬벤젠, 이민, 에폭시드, 카테콜, 에터 및 유기금속 화합물을 포함하는 하나 이상의 산화가능 작용기를 갖는다. 또한, 본원에 개시된 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품은 일반적으로, 아세트아미노펜, 아세틸시스테인, 아미카신 설페이트, 도파민 하이드로클로라이드, 프로메타진 하이드로클로라이드, 리네졸리드, 옥시토신 등과 같은, 약학적 화합물에 하나 이상의 산화가능 작용기를 갖는 산화-민감성 API의 안정한 제품에 관한 것이다. 일 실시양태에서는, 본원에 개시된 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품은, 산화에 민감하지 않은 하나 이상의 API와 함께 하나의 산화-민감성 API를 포함한다.
상기 산화-민감성 약물 용액은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들면, 상기 산화-민감성 약물 용액의 제형은 비히클을 포함한다. 일 실시양태에서는, 사용되는 비히클은 최소 두개의 용매의 혼합물이다. 또다른 실시양태에서는, 상기 비히클은 물, 알코올, 글리콜, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸 설폭시드 등 중 하나 이상을 포함한다. 또다른 실시양태에서는, 상기 부형제가, 예를 들면, 물, 알코올, 글리콜, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸 설폭시드 등 중 하나 이상을 포함한다.
또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액의 제형은 완충 부형제를 포함한다. 일 실시양태에서는, 상기 완충 부형제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 말레익 완충제, 숙시닉 완충제, 타르타릭 완충제, 프탈레이트 완충제, 포메이트 완충제, 및 트리스(tris) 완충제 중 하나 이상을 포함한다. 또다른 실시양태에서는, 상기 완충제는 예를 들면, 약 2 mM 내지 약 500 mM의 농도로 존재한다. 예를 들면, 완충제는 약 80 mM, 약 40 mM, 약 20 mM, 약 mM, 또는 약 5 mM의 농도로 존재한다. 예를 들면, 일 실시양태에서는, 상기 아세트아미노펜 약물 용액은 약 2 mM 내지 약 500 mM의, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 말레익 완충제, 숙시닉 완충제, 타르타릭 완충제, 프탈레이트 완충제, 포메이트 완충제, 트리스 완충제, 및 이들의 임의의 조합물 중 하나 이상을 포함한다.
또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액은 긴장성(tonicity) 부형제를 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 산화-민감성 약물 용액의 제형은, 예를 들면, 약 0.1% 내지 약 1.5% w/v의 염화나트륨, 약 0.1% 내지 약 1.5% w/v의 염화칼륨, 약 0.1% 내지 약 1.5% w/v의 염화칼슘, 약 1% 내지 약 20% w/v의 당류 예컨대 덱스트로스, 약 0.1% 내지 약 10% w/v의 프로필렌 글리콜, 및 약 0.1 내지 약 10% w/v의 글리콜 중 하나 이상을 포함한다. 상기 긴장성 부형제는 약물 제품이 혈액에 등장성이 되도록 하는 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 상기 약물 용액은 아세트아미노펜 용액이다. 일 실시양태에서, 상기 아세트아미노펜 용액은 수성 기반의 등장액이다.
상기 산화-민감성 약물 용액의 pH는 1 내지 14의 pH로 조절된다. 예를 들면, 일 실시양태에서, 상기 산화-민감성 약물 용액의 pH는 4 내지 8의 pH를 갖는다. 또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액의 pH는 5.40 내지 5.60의 pH를 갖는다. 일 실시양태에서는, 상기 아세트아미노펜 약물 용액의 pH는 약 5 내지 약 6의 범위에 있다.
또다른 실시양태에서, 가요성 주입 백에서 상기 산화-민감성 약물 용액의 살균 전에, 가요성 주입 백은 하나 이상의 겉포장으로 포장된다. 일 실시양태에서는, 상기 겉포장은, 살균 도중 또는 이후에 상기 가요성 주입 백에 담긴 산화-민감성 약물 용액에 대한 산소의 침투를 감소시키거나 막도록 구성된 장벽층이다. 또다른 실시양태에서는, 상기 겉포장은, 살균 도중 또는 이후에 상기 가요성 주입 백에 담긴 산화-민감성 약물 용액에 대한 습기의 침투를 감소시키거나 막도록 구성된 장벽층이다. 또다른 실시양태에서는, 상기 겉포장은, 살균 도중 또는 이후에 상기 가요성 주입 백에 담긴 산화-민감성 약물 용액에 대한 빛의 침투 및 진입을 감소시키거나 막도록 구성된 장벽층, 예를 들면 플라스틱 호일 또는 알루미늄 호일이다. 또다른 실시양태에서는, 상기 겉포장은, 산소, 습기, 및 빛의 침투 및 진입을 막도록 구성된 장벽층, 예를 들면 알루미늄 겉포장이다. 일 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액이, 최소한 하나의 겉포장, 예를 들면 알루미늄 겉포장으로 최소한 하나의 산소 스캐빈저(예컨대, 멀티소브 테크놀로지 인코포레이티드(Multisorb Technologies, Inc.)의 D-100 후레시팩스(FreshPax)®, 미쓰비시 가스 케미컬 컴퍼니 인코포레이티드(Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.)의 파마킵(Pharmakeep)® KH-500 등)과 함께 겉포장된 가요성 주입 백에 충전된다. 또다른 실시양태에서는, 상기 산소 스캐빈저는 분말, 캐니스터(canister), 시트 필름, 및 패킷의 형태이다. 또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액은, 최소한 하나의 겉포장으로, 하나 이상의 습기 스캐빈저, 예컨대 다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company)의 졸다인(Zoldine)® 습기 스캐빈저, W.R. 그레이스 앤드 컴퍼니(Grace & Co. Conn.)의 실로시브(Sylosiv)® 습기 스캐빈저 등과 함께 겉포장된 상기 가요성 주입 백에 충전된다. 일 실시양태에서는, 상기 습기 스캐빈저는 분말, 캐니스터, 시트 필름, 및 패킷의 형태이다. 일 실시양태에서는, 상기 겉포장은, 예를 들면, 약 0.01 [cm3/(m2*d*bar)] 미만의 산소 투과율 및 약 0.01 [g/(m2*d)] 미만의 수증기 투과율을 갖는 폴리아루벨(Polialuvel)® 겉포장, WIPF 매니지먼트 AG 코포레이션(WIPF Management AG Corporation)의 위프(Wipf)® AG이다.
또다른 실시양태에서는, 가요성 주입 백 내의 산화-민감성 약물 용액은, 최소한 하나의 겉포장을 가진 상태로 습열 살균된다. 또다른 실시양태에서, 상기 산화-민감성 약물 용액을 함유하는 가요성 주입 백은 최소한 하나의 겉포장 또는 하나 이상의 겉포장을 가진 상태로 습열 살균되고, 이때 상기 겉포장은, 가요성 주입 백 중의 산화-민감성 약물 용액으로 산소, 습기, 및/또는 빛이 진입하는 것에 대한 장벽을 제공하도록 구성된 하나 이상의 산소 스캐빈저 및/또는 습기 스캐빈저를 포함한다.
본원에 개시된 안정한 즉석 사용식 비경구 약물 제품에서, 상기 가요성 주입 백에 충전된 산화-민감성 약물 용액의 부피는, 예를 들면, 약 10 mL 내지 약 5000 mL이다. 예를 들면, 산화-민감성 약물 용액의 부피는 약 50 mL 내지 약 1000 mL이다. 또다른 실시양태에서는, 상기 가요성 주입 백 중의 산화-민감성 약물 용액의 부피는 약 80 mL 내지 약 120 mL이다. 일 실시양태에서는, 비경구 아세트아미노펜 약물 제품 중의 아세트아미노펜의 강도는 10 mg/mL이다.
또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액이 충전된 가요성 주입 백은 약 80℃의 최소 온도에서 습열 살균에 의해 최종 살균된다. 또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액이 충전된 가요성 주입 백은 약 90℃의 최소 온도에서 습열 살균에 의해 최종 살균된다. 또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액으로 충전된 가요성 주입 백은 약 100℃의 최소 온도에서 습열 살균에 의해 최종 살균된다. 또다른 실시양태에서는, 상기 산화-민감성 약물 용액이 충전된 가요성 주입 백은 약 121℃의 최소 온도에서, 약 5분 내지 약 20분의 시간 동안 습열 살균에 의해 최종 살균된다.
또다른 실시양태에서는, 본원에 개시된 산화-민감성 약물 제품은 아세트아미토펜의 즉석 사용식 비경구 용액이고, 이때 상기 아세트아미노펜 약물 제품중의 최고 분해 생성물은 상기 비경구 아세트아미노펜 약물 제품의 아세트아미노펜의 표시량의 0.5 중량% 미만이다. 일 실시양태에서는, 상기 즉석 사용식 비경구 아세트아미노펜 약물 제품중의 최고 분해 생성물은, 상기 비경구 아세트아미노펜 약물 제품중의 산화-민감성 아세트아미노펜 API의 임의의 최고 불순물의 약 0.1%를 초과하지 않고, 예를 들면, 임의의 최고 불순물의 약 0.08% 이하, 약 0.050% 이하, 약 0.035% 이하, 또는 약 0.010% 이하이다.
실시예 1
상이한 양의 용존산소를 함유하는 물에서 용액을 제조함으로써, 가압처리 도중 유리병내의 아세트아미노펜 용액(표 1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 안정도에 미치는 용존산소의 영향을 확인하였다.
아세트아미노펜 주입물의 조성, 10 mg/mL, 100 mL
성분 양
아세트아미노펜, USP 1000 mg
시트르산, USP 193 mg
염화나트륨, USP 640 mg
수산화나트륨 용액, NF pH를 5.5로 조절하는 양
염산, NF pH를 5.5로 조절하는 양
주입용 물, USP 100 mL가 되게 하는 충분량
방법 1: 용존산소량이 2 ppm 미만으로 나타날 때까지 질소를 버블링함으로써 조제를 위해 사용되는 물을 산소제거하였다. 약물 제품에 필요한 최종 물의 약 90%를 조제 용기에 취하였다. 질소로 된 일정한 헤드스페이스를 조제 용기 내에 유지하였다. 염화나트륨을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 용액을 저었다. 시트르산을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 용액을 저었다. 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 5.5로 조절하였다. 가열에 의해 용액의 온도를 약 40℃로 증가시켰다. 아세트아미노펜 API를 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 계속 저었다. 열을 끄고, 용액이 실온에 이르도록 하였다. 전술된 바와 같이 2 ppm 미만으로 산소제거된 물을 사용하여 최종 부피를 만들었다. 100 mL 매체 병에 약 100 mL의 상기 용액을 충전하였다. 용존산소는 메틀 톨레도(Mettle Toledo) 휴대용 용존산소계를 사용하여 확인되었다. 투트나우어(Tuttnauer)® 브링크만(Brinkmann)® 오토클레이브에서 121℃에서 20분 동안 상기 매체 병을 가압처리하였다.
방법 2: 상기 기재된 바와 같이 아세트아미노펜 용액을 제조하고, 단, 조제를 위해 사용되는 물의 용존산소량은 3 ppm 내지 5 ppm이 되도록 산소제거시켰다. 100 mL 매체 병에 약 100 mL의 상기 용액을 충전하고, 121℃에서 20분 동안 가압처리하였다.
방법 3: 상기 기재된 바와 같이 아세트아미노펜 용액을 제조하고, 단, 조제를 위해 사용되는 물을 산소제거시키지 않았다(주위 용존산소량은 9.18 ppm이었다). 100 mL 매체 병에 약 100 mL의 상기 용액을 충전하고, 121℃에서 20분 동안 가압처리하였다.
가압처리 전 및 후에 각각의 용액에 대하여 HPLC를 사용하여 불순물 수준을 확인하였다. 방법 1, 2 및 3의 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
불순물 수준
매체 병 방법 1
(N2 헤드스페이스; 용존 O2 0.15 ppm)		 방법 1
(N2 헤드스페이스; 용존 O2 3.51 ppm)		 방법 1
(주위;
용존 O2 9.18 ppm)
가압처리 전 가압처리 후 가압처리 전 가압처리 후 가압처리 전 가압처리 후
어쎄이 (assay) (%) 101.9 103.5 102.0 102.9 102.3 103.7
최고 미지 불순물 (%) 0.008 0.079 0.009 0.098 0.009 0.113
p-아미노-페놀 (%) ND ND ND ND ND ND
총 불순물 (%) 0.008 0.133 0.009 0.163 0.009 0.186
ND: 검출되지 않음
유리 용기에서, 최고 미지 불순물은 용존산소량이 증가함에 따라 증가하였다. 주위 조건에서 최고 불순물의 양은 질소-버블링된 용액의 약 1.5배였다.
실시예 2
상이한 양의 용존산소를 함유하는 물에서 용액을 제조함으로써, 가압처리 도중 폴리프로필렌 백내의 아세트아미노펜 용액의 안정도에 미치는 용존산소의 영향을 확인하였다.
방법 A: 상기 조성의 아세트아미노펜 용액을, 2 ppm 미만의 용존산소량을 함유하는 물로 제조하였다. 폴리프로필렌 백에 약 100 mL의 상기 용액을 충전하고, 폴리프로필렌 말단 커넥터 마개로 막았다. 가습 살균기에서 121℃에서 20분 동안 상기 용액을 가압처리하였다.
방법 B: 상기 조성의 아세트아미노펜 용액을, 질소 버블링하지 않은 물로 제조하였다. 폴리프로필렌 백에 약 100 mL의 상기 용액을 충전하고, 폴리프로필렌 말단 커넥터 마개로 막았다. 가습 살균기에서 121℃에서 20분 동안 상기 용액을 가압처리하였다.
결과를 하기에 요약하였다.
불순물 수준
IV 백 방법 B
(주위;
용존 O2 약 8-10 ppm)		 방법 A
(N2 헤드스페이스;
용존 O2 2ppm 미만)
가압처리 전 가압처리 후 가압처리 전 가압처리 후
어쎄이 ( % ) 100.7 101.0 98.9 100.3
최고 미지 불순물 (%) 0.008 0.036 0.008 0.025
총 불순물 ( % ) 0.01 0.063 0.009 0.046
폴리프로필렌 백의 사용은 생성되는 최고 불순물의 감소로 이어진다. 심지어 주위 조건에서 생성되는 최고 불순물의 양이, 유리 병에서 가압처리되고 2 ppm 미만의 수준으로 질소로 버블링된 아세트아미노펜 용액보다 낮다.
실시예 3
가압처리 후, 실시예 2, 방법 B의 백을, 산소 스캐빈저(D-100 후레시팩스)를 함유하는 겉포장으로 포장하였다. 제품 중의 용존산소량을 다양한 시점에서 확인하였다. 결과를 하기에 요약하였다.
아세트아미노펜 주입물 중의 용존산소량, 10 mg/mL 약물 제품, ppm
초기 96시간 288시간
방법 A 백 8.89 1.44 0.87
방법 B 백 8.95 1.02 0.68
288시간 후의 제품은 실시예 2, 방법 A를 사용하여 제조한 제품과 근본적으로 동일하다
실시예 4
가압처리 후, 실시예 2, 방법 B의 백을, 산소 스캐빈저(D-100 후레시팩스)를 함유하는 겉포장으로 포장하였다. 제품 중의 용존산소량을 다양한 시점에서 확인하였다. 결과를 하기에 요약하였다.
조제: pH 조절을 위해 0.1N 염산(1000 mL) 및 5N 수산화나트륨(5000 mL)의 용액을 제조하였다. 600 L의 스테인리스강 조제 탱크를 주입용 물(WFI)로 세척하였다. 상기 세척수를 폐기하고 탱크를 건조시켰다. 이후, 탱크를 450 L의 WFI로 충전하고 20℃ 내지 25℃로 유지하였다. 상기 제조 탱크 중의 WFI에, 염화나트륨 필요량을 교반하면서 천천히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 최소 10분 동안 교반을 계속하였다. 상기 제조 탱크에 무수 시트르산 필요량을 교반하면서 천천히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 최소 10분 동안 교반을 계속하였다. pH 전위차계를 사용하여 용액의 pH를 확인하였다. 필요한 경우, 0.1N 염산 또는 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH를 5.4 내지 5.6(목표: 5.5)이 되도록 조절하였다. 각 첨가 사이에 최소 5분 동안 용액을 교반하였다. 추가 10분 동안 용액을 저었다. 느리게 교반하면서, 35℃ 내지 45℃(목표: 40℃)의 온도로 용액을 가열하고, 용존산소량이 3 ppm 이상이 될 때까지 계속해서 저었다. 교반하면서, 아세트아미노펜의 필요량을 첨가하고 완전히 용해될 때까지, 최소 60분 동안 교반하였다. 이후, 용액을 20℃ 내지 25℃의 온도로 식혔다. WFI를 사용하여 용액을 최종 부피로 만들고, 최소 10분 동안 교반하였다.
생균수 감소를 위한 여과: 여과된 압축 공기를 상기 조제 탱크와 연결시키고, 0.22 ㎛ 밀리포어(millipore) PVDF 여과기를 사용하여 1.5 내지 3.0 bar의 압력으로 용액을 여과시키고 폴리프로필렌 백에 충전하였다.
최종 살균: 최종 살균 매개변수는 다음과 같았다: 살균 온도, 121.1℃; 살균 시간, 20분; 및 살균 압력, 0.5 bar.
가압처리된 백을 하나의 스캐빈저 패킷(D-100 후레시팩스)과 함께 알루미늄 겉 파우치(overpouch)에 넣고, 즉시 밀봉하였다.
공정-중(in-process) 분석, 충전 라인 평가 및 완성 제품 데이터를 하기에 요약하였다.
전시 배취용 공정-중 및 최종 제품 데이터
SPEC 조제 충전 최종 살균
탱크 상부 탱크 하부 처음 중간 끝
외관 CCS CCS CCS - - - CCS
pH, 공정-중 5.40-5.60 5.55 5.55 5.51 5.52 5.54 -
pH, 제품 5.0-6.0 - - - - - 5.51
평균 충전 부피 (mL) NLT
100 mL		 - - 103.6 103.2 103.3 102
삼투압
( osmolality ) 		250-320 301
입자상 물질 (10 μM 이상) NMT
600		 - - 267 280 267 813
입자상 물질 (25 μ M 이상) NMT
6000		 - - 0 20 73 20
어쎄이 ( % ) 90.0-110.0 100.1 99.9 102.0 101.0 101.0 101.9
p-아미노 페놀 (%) NMT
0.05		 ND ND ND ND ND ND
최고 미지 불순물 (%) NMT
0.10		 0.01 0.01 0.01 0.02 0.01 0.05
총 불순물 (%) NMT
0.3		 0.01 0.02 0.01 0.03 0.01 0.12
생균수 NMT 50 CFU/mL 0 0 - - - -
멸균성 멸균 - - - - - 멸균
내독소 NMT
0.35
EU/mg		 < 0.050 < 0.050 - - - < 0.050
ND: 검출되지 않음; NMT: 이하; NLT: 이상; CCS: 투명 무색 용액
상기 조제 공정 도중에 용존산소를 측정하였고, 결과를 하기에 요약하였다.
조제 공정 도중 벌크내의 용존산소량
조제 단계 용존산소량 ( ppm )
조제 탱크에 주입용 물 첨가시 1.74
염화나트륨의 용해 이후 0.06
시트르산의 용해 이후 8.82
아세트아미노펜의 용해 이후 8.54
주입용 물 및 나머지 양의 첨가 후 8.36
72-시간 기간에 걸쳐 탱크의 하부에서 불순물을 관찰하였고, 그 결과를 하기에 요약하였다.
벌크 연구 데이터
SPEC 초기 24시간 48시간 72시간
외관 CCS CCS CCS CCS CCS
벌크 pH 5.40-5.60 5.55 5.53 5.52 5.55
어쎄이 ( % ) 90.0-110.0 99.9 100.7 102.6 101.7
p- 아세트아미 노페놀 불순물 (%) NMT 0.05 ND ND ND ND
최고 미지 불순물 (%) NMT 0.10 0.01 0.01 0.02 0.05
총 불순물 ( % ) NMT 0.3 0.02 0.04 0.04 0.13
생균수 NMT 50
CFU/mL		 0 0 0 0
균체내독소 NMT 0.35
EU/mg		 < 0.050 < 0.050 < 0.050 < 0.050
ND: 검출되지 않음; NMT: 이하; NLT: 이상; CCS: 투명 무색 용액
상기 벌크 용액은 적어도 72시간까지 안정적이었다.

Claims (20)

  1. 2 mM 내지 500 mM의 완충제(buffering agent)를 포함하고 5 내지 6의 pH를 갖는 아세트아미노펜의 수성-기반의 등장액(isotonic solution)을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제품을 제조하는 방법으로서,
    상기 아세트아미노펜의 수성-기반의 등장액은 습열 살균가능 용기에 담겨 있고, 상기 습열 살균가능 용기는 플라스틱 재료로 만들어진 가요성 주입 백(infusion bag)이고,
    상기 방법은, 121℃의 최소 온도에서 10분 내지 30분의 시간 동안 0.2 bar 내지 1.2 bar의 공기 과압(overpressure)에서 수행되는 습열 살균에 의해 상기 아세트아미노펜의 수성-기반의 등장액으로 충전된 상기 가요성 주입 백을 살균하는 것을 포함하고, 이때
    제형화 도중에 물이 산소제거되지(deoxygenated) 않고 질소 블랭킷이 사용되지 않거나, 가압처리(autoclaving) 전에 주위 조건에서 제형이 상기 가요성 주입 백에 저장되는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 가요성 주입 백이, 시클로올레핀계 중합체, 폴리프로필렌 중합체, 폴리비닐 클로라이드 중합체, 및 이들의 임의의 조합물 중 하나인 플라스틱 재료로 만들어진, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 습열 살균가능 용기의 충전 부피(fill volume)는 20 mL 내지 1000 mL인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 말레익 완충제, 숙시닉 완충제, 타르타릭 완충제, 프탈레이트 완충제, 포메이트 완충제, 트리스(tris) 완충제, 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택되는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 아세트아미노펜의 수성-기반의 등장액이 하기 성분을 포함하는, 방법:
    10.00 mg/mL의 아세트아미노펜;
    1.93 mg/mL의 시트르산;
    6.4 mg/mL의 염화나트륨;
    pH를 5.5로 조정하기 위한 수산화나트륨 및 염산; 및
    주입용 물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 습열 살균가능 용기는 하나 이상의 겉포장(overwrap)으로 둘러싸인, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 겉포장은 산소 스캐빈저(scavenger) 및 습기 스캐빈저 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 겉포장은, 산소, 습기, 및 빛 중 하나 이상이 상기 아세트아미노펜의 수성-기반의 등장액으로 진입하는 것에 대한 장벽을 상기 습열 살균가능 용기 내에 제공하도록 구성된, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 아세트아미노펜의 수성-기반의 등장액이 있는 상기 습열 살균가능 용기의 상기 습열 살균은 물-폭포(water cascade) 살균 및 증기(steam) 살균 중 하나로써 수행되는, 방법.
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