KR102236635B1 - Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 골 재생 촉진용 조성물 - Google Patents
Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 골 재생 촉진용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 골 재생 촉진용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 치주염 유발로 인한 치아 상실 후 발치와에 Meox2 억제제 처리하여 국소적으로 Meox2의 발현을 억제시키는 경우, 구강 점막의 각질화 유도 및 경조직 재생, 혈관 형성, 염증 억제 등의 효과를 나타내는 바, 임플란트 식립을 위한 골 재생을 촉진시킬 수 있으며, 상기 Meox2 억제제는 치주염을 포함한 다양한 구강질환 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 골 재생 촉진용 조성물에 관한 것이다.
치주조직은 백악질, 치주인대, 치조골을 포함하여 치아를 지지하는 조직을 말한다. 현재까지 알려진 치주(periodontium)의 분화에 관련된 신호전달체계로는 Wnt, BMP, TGF-β, FGF, GDF, Shh, Notch가 있다. 그러나 주된 연구 관심 분야가 치주인대와 시멘트질의 형성과 분화에 맞추어져 있어 치조골의 형성에 관련된 신호전달체계에 대한 연구는 부족한 실정이다. 치주조직의 발생 단계에서 확인되는 분화조절관련 신호전달체계는 치주조직 재생을 위한 청사진으로 활용될 수 있을 것이다.
치주염은 치은 염증과 치조골 소실을 특징으로 하며, 보통 치조골은 높은 파골세포 활동으로 인해 악화되고 이를 오랜 시간 동안 치료하지 않으면 염증 반응으로 인하여 치조골이 파괴되고, 결국 치아를 잃게 될 수도 있다. 치주염을 포함하는 대부분의 염증에서 경조직의 흡수 및 상피의 비각질화가 진행되며, 다양한 병태생리학적 신호전달체계가 작동하는 것으로 알려져 있다. 현재 치주염 극복을 위한 치료법에는 치과용 임플란트 식립 또는 보철치료, 생체조직공학법, 약물치료가 있으나 예방과 효과적인 치료를 위한 기반 연구 결과가 부족한 현실이다. 또한, 심한 치주염으로 인해 치아가 상실되는 경우, 임플란트 식립 등의 치료가 필요한데 이를 위한 건강한 뼈를 재생하는 부분에는 한계가 있다.
다양한 세포주 및 환자 정보를 이용하여 치주염 극복 연구를 하는 경우, 정확한 신호전달체계와 관련된 기반 연구 결과의 부재로 인해, 이를 임상에 적용하는데 더 많은 단계와 노력이 필요하다. 이외에 적극적으로 임상에 치주염 극복 연구 결과를 적용하기 위해서 다양한 치주염 유발 실험동물을 이용한 기능분석 연구모델이 제시된 바 있다. 더불어 기존에 발표된 치주염 질환 동물모델의 경우, 실험을 진행하기가 복잡하고 재현성이 부족한 어려움이 있었다. 특히, 이러한 문제점으로 인해 이를 활용하는 기능분석 연구가 제한적으로 실시되어 관련 연구 결과가 부족한 실정이다.
두개안면부의 기관형성에 관여하는 신호전달체계는 다양한 기관에서 공통적으로 작동하는 특징이 있으며, 특히 중간엽의 분화에 관여하는 신호전달물질이 상피의 분화 및 경조직의 형성에 관여하는 것으로 확인된 바 있다. Meox2는 homeobox 유전자로 중배엽 유도 및 체절 형성, 사지 근육 및 구개 점막 분화에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 특히 입천장의 발생과정 동안 연구개 특이적인 발현과 그 기능 분석을 통해 Meox2가 경조직 형성을 억제하고 근육 분화를 촉진하는 것이 보고된 바 있다.
이에, 본 발명에서는 치주염 질환 동물모델을 활용하여 국소적으로 유전자를 전달하는 방법 등을 통해 치주염으로 인한 치아 상실 이후 골 재생을 촉진하는 연구를 수행하고자 하였으며, 이러한 연구 결과는 임플란트 식립 등을 위한 골 재생 치료에 유용하게 활용될 수 있을 것이다.
본 발명의 목적은 발치와 골 재생 촉진용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 구강질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 또는 구강질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강질환 치료제 스크리닝 방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 골 재생 촉진용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 구강질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 구강질환이 의심되는 대상체로부터 분리된 시료에 시험물질을 처리하는 제 1단계; 상기 시험물질이 처리된 시료에서 Meox2 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Meox2 단백질의 발현 수준을 측정하는 제 2단계; 및 대조군 시료와 비교하여 상기 Meox2 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Meox2 단백질의 발현 수준을 감소시키는 시험물질을 선별하는 제 3단계;를 포함하는 구강질환 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 치주염 유발로 인한 치아 상실 후 발치와에 Meox2 억제제 처리하여 국소적으로 Meox2의 발현을 억제시키는 경우, 구강 점막의 각질화 유도 및 경조직 재생, 혈관 형성, 염증 억제 등의 효과를 나타내는 바, 임플란트 식립을 위한 골 재생을 촉진시킬 수 있으며, 상기 Meox2 억제제는 치주염을 포함한 다양한 구강질환 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 치주염 유발 실험동물모델에 관한 것으로, A는 종래에 제시된 연구 모식도, B는 지혈된 발치와를 나타낸 것이다.
도 2는 발치와의 약물전달 방법 및 재료에 관한 것으로, A는 결찰 및 발치와에 약물전달과 관련된 종래 연구 결과, B는 봉합을 위해 사용된 fibrin sealant, C는 미세 주입용 Hamilton syringe, D는 약물전달 후 2주 후 발치와의 형태 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 siRNA Meox2 처리 후 조직학적 형태를 확인한 결과이다.
도 4는 siRNA Meox2 처리 후 Meox2의 발현 억제를 확인한 결과이다.
도 5는 siRNA Meox2 처리 후 세포증식 표지인자인 KI67의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 6은 siRNA Meox2 처리 후 혈관형성인자인 CD31의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 7은 siRNA Meox2 처리 후 대식세포 표지인자인 F4/80의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 8은 siRNA Meox2 처리 후 염증 표지인자인 TNF-α의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 9는 siRNA Meox2 처리 후 골형성인자인 Osteocalcin의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 10은 siRNA Meox2 처리 후 각질화 표지인자인 CK10의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 2는 발치와의 약물전달 방법 및 재료에 관한 것으로, A는 결찰 및 발치와에 약물전달과 관련된 종래 연구 결과, B는 봉합을 위해 사용된 fibrin sealant, C는 미세 주입용 Hamilton syringe, D는 약물전달 후 2주 후 발치와의 형태 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 siRNA Meox2 처리 후 조직학적 형태를 확인한 결과이다.
도 4는 siRNA Meox2 처리 후 Meox2의 발현 억제를 확인한 결과이다.
도 5는 siRNA Meox2 처리 후 세포증식 표지인자인 KI67의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 6은 siRNA Meox2 처리 후 혈관형성인자인 CD31의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 7은 siRNA Meox2 처리 후 대식세포 표지인자인 F4/80의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 8은 siRNA Meox2 처리 후 염증 표지인자인 TNF-α의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 9는 siRNA Meox2 처리 후 골형성인자인 Osteocalcin의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 10은 siRNA Meox2 처리 후 각질화 표지인자인 CK10의 발현 수준을 확인한 결과이다.
본 발명에서는 치주염으로 인한 치아 상실 후, 실질적인 경조직 재생에 적용 가능한 실험 결과를 도출하기 위하여, 종래 치주염 유발 실험동물모델로부터 자세한 실험기법을 확립하고, 이를 활용하는 유전자 치료기법을 위한 기반 연구를 수행하였다.
본 발명의 발명자들은 Meox2의 발생생물학적 기능을 활용하고, siRNA Meox2를 발치와의 국소 부위에 전달하는 방법을 통해 Meox2의 발현을 억제함으로써, 이후 임플란트 식립을 위한, 구강 점막의 각질화 유도 및 경조직 재생, 혈관 형성, 염증 억제 등의 효과를 확인하며 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 골 재생 촉진용 조성물을 제공한다.
상기 억제제는 Meox2 유전자 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), Meox2 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩타이드, 펩타이드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 억제제는 Meox2 유전자 mRNA에 상보적으로 결합하는 siRNA일 수 있으며, siRNA는 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 조성물은 구강 점막의 각질화 유도를 유도하고 경조직을 재생시키며, 혈관을 형성하고 염증을 감소시킬 수 있는 바, 발치와에 국소 처리 시, 골 재생을 촉진할 수 있다.
또한, 본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 억제제는 Meox2 유전자 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), Meox2 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩타이드, 펩타이드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 억제제는 Meox2 유전자 mRNA에 상보적으로 결합하는 siRNA일 수 있으며, siRNA는 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 구강질환은 치주염, 치은염, 치아 손실, 치아 우식증, 임플란트 주위염 및 구강 내 점막 궤양으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 조성물은 구강 점막의 각질화 유도를 유도하고 경조직을 재생시키며, 혈관을 형성하고 염증을 감소시킬 수 있는 바, 발치와에 국소 처리 시, 구강질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 구강질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
또한, 본 발명은 구강질환이 의심되는 대상체로부터 분리된 시료에 시험물질을 처리하는 제 1단계; 상기 시험물질이 처리된 시료에서 Meox2 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Meox2 단백질의 발현 수준을 측정하는 제 2단계; 및 대조군 시료와 비교하여 상기 Meox2 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Meox2 단백질의 발현 수준을 감소시키는 시험물질을 선별하는 제 3단계;를 포함하는 구강질환 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 실험동물
8주령 수컷 B6(C57BL/6J) 마우스는 ㈜효창사이언스에서 분양 받았으며, 실험군(siMeox2; 18마리), 대조군(DMSO control; 18 마리)으로 나누어 치주염을 5일간 유발시켰다. 이후, 발치를 진행하고 이로부터 1주와 2주간 사육하였다. 실험용 마우스의 사육실 평균 온도는 22 ± 1℃, 습도는 60 ± 5%를 유지하며, 주·야간 12시간 주기가 자동으로 조절되는 사육실에서 사육하였다. 사료와 물은 자유롭게 공급되었고, 실험동물 취급법에 따라 실험을 수행하였다.
실시예 2: siRNA 처리
약물의 전달을 위해 Pluronic F-127(Sigma-Aldrich, cat. no. 9003-11-6, Germany)을 전달체로 사용하였고, siTran transfection 시약(Origene Technologies Inc., cat. no. TT30001, USA)을 이용하여 siRNA를 전달하였다. siRNA 전달 시, Pluronic F-127과 같은 고분자를 이용하면 sol 형태로 처리된 후 gel 형태로 보존되는 형태를 제공할 수 있다. 음성 대조군을 위한 스크램블 siRNA(Origene Technologies Inc., cat. no. SR30004, USA)와 실험군을 위한 siRNA Meox2(Origene Technologies Inc., cat. no. SR408862, USA)는 상용화 제품을 사용하였으며, siRNA의 최종 농도는 종래 문헌(Neupane S, 2017)에서 사용된 100 nM으로 설정하였다.
| 서열 (5' -> 3') | |
| siRNA Meox2 | GAGCAAAUCAGAGAACUAGAGGCAG |
| scramble control | CGUUAAUCGCGUAUAAUACGCGUAT |
실시예 3: 치주염 유발 및 약물전달
치주염 유발을 위해 마취 후, 5-0 봉합사(Ailee co., ltd. cat. no. SK54510, Korea)를 사용하여 상악 왼쪽 제2대구치를 결찰하였다(Adhikari N 등 2019, Abe T and Hajishengallis G 2013). 결찰 5일 후 제2대구치를 발치하여 발치와에 약물을 국소적으로 전달하였다. 발치와에 약재를 전달하기 위해 가스 밀폐형 해밀턴 주사기 84877(Hamilton company, cat. no. 541628, USA)을 사용하였다. 발치와에 치료 물질을 전달한 후, 치료 물질이 발치와에 유지되도록 fibrin sealant(Baxter Healthcare Corporation, Tisseel, cat. no. 1501261, USA)를 적용하여 봉합하였다.
실시예 4: 조직형태학적 관찰
실험동물을 발치하고 신호전달물질을 처리한 후, 각각 1주, 2주에 마우스를 희생하였다. 이후, 상악 조직을 미세 해부하여 4% 파라포름알데하이드(PFA)에서 24시간 고정시키고, 인산완충식염수(PBS)로 24시간 세척한 후, 4주간 EDTA 탈회 과정을 수행하였다. 50%, 70%, 80% 에탄올에서 1시간 30분씩, 90% 에탄올에서 overnight 후 95%, 100% 에탄올에서 2시간씩 단계적으로 탈수시켰다. 자일렌(Xylene)에 30분씩 3회 투명 과정을 거친 후, 파라핀(paraffin)에서 30분씩 3회 침투 과정을 실시하였다. 포매 과정(embedding)을 거쳐 약 7 ㎛의 두께로 관상면 박절(coronal paraffin-section)하여 슬라이드 위에서 건조시킨 후 조직염색 및 면역조직화학염색을 실시하였다.
실시예 5: 체외배양 및 RT-qPCR
siRNA의 기능을 확인하기 위하여 발생 중인 치배를 포함한 상악 조직을 24시간 siRNA로 처리한 후 RT-qPCR을 수행하였다. 임신 14일 배아를 수집한 후, 치배를 미세 해부하여 Hanging-drop-culture를 수행하였다(Adhikari N 등 2019). 배양접시 덮개 내부에 미세해부 한 치배를 올린 후, siRNA-Meox2 100 nM을 siTran transfection reagent와 혼합하여, Opti-MEM(Gibco, cat. no. 31985-070, USA) 배양액에 넣어 치배 위에 0.1 ml 부피로 덮었다. 이후, 배양 접시의 아래쪽에는 습도 조절을 위해 Opti-MEM 배양액을 채우고 덮개를 정상 위치로 덮은 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 1일 동안 배양하였으며, 이후 배양 조직에서 RNA를 추출한 후, cDNA를 합성하여 RT-qPCR을 수행하였다.
실시예 6: 면역조직화학 관찰
조직 절편을 이용하여 신호전달물질의 발현 양상을 확인하기 위해 면역조직화학염색방법을 실시하였다. CD31(Abcam, cat. no. ab28364, UK), CK10(Bioss, cat. no. bs1186R, USA), F4/80(Abcam, cat. No. ab6640, USA), Osteocalcin(OC; Abcam, cat. no. ab93876, USA) 및 TNF-α(Abcam, cat. no. ab9739, USA)을 사용하였다. 2차 항체로는 비오틴화 된 anti-rabbit(Invitrogen, cat. no. MD21704, Ref. 856743, USA) 또는 anti-mouse igG(Invitrogen, cat. no. MD21704, Ref.856643, USA)를 사용하였다. 절편에 대한 1차 항체의 결합은 diaminobenzidine tetrahydrochloride(DAB) 시약키트(GBI labs, cat. no. C09-12, USA)를 사용하여 시각화 하였다.
실시예 7: 사진 촬영 및 관찰
모든 조직 슬라이드는 DM2500 현미경(Leica, Wetzlar, Germany)과 디지털 CCD카메라(DF310 FX, Leica, Wetzlar, Germany)를 사용하여 관찰하였다.
실험예 1: 치주염 유발 실험동물모델 및 약물전달
도 1A에 나타낸 바와 같이, 종래 제시된 치주염 유발 동물모델을 개선하여 본 연구를 수행하였다. 8주령 수컷 마우스 상악 제2대구치에 실크 봉합사 5-0를 5일간 결찰 후 포셉을 이용하여 발치하였는데, 발치와에 성공적인 약물전달을 위해서는 지혈 과정이 매우 중요하였다. 지혈이 실패하는 경우, 약물전달의 부정확성과 실험개체 자체가 죽는 경우가 발생할 수 있다. 도 1B를 보면, 본 치주염 유발 동물모델의 발치와에 약재를 전달하기 전 지혈이 된 상태와 위치를 확인할 수 있다. 이후, 발치와에 약물을 전달한 후, 약물이 발치와에 남아 있을 수 있도록 fibrin sealant를 사용하여 노출된 발치와 부위를 봉합하였으며(도 2A, B), 약물의 국소전달을 위해서 가스 밀폐형 해밀턴 주사기를 사용하였다(도 1C). 그 결과, 도 2D에 나타낸 바와 같이, 봉합 2주 후에 발치와 조직이 치유된 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 조직형태학적 변화 양상
발치와의 정확한 위치를 확인하기 위해서 관상면(coronal plane)을 HE 염색하여 관찰하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 저배율에서 왼쪽 상악발치와의 위치를 반대쪽 제2대구치의 위치를 기준으로 확인할 수 있었다(a, b, c, d). 발치와의 palatal 치근의 조직을 본 발명에서는 고배율로 관찰하여 비교 분석하였다(a”, b”, c”, d”). 2주차의 실험군에서 발치와 부위의 재생된 경조직이 대조군에 비해 더 많이 관찰되는 것을 확인할 수 있었다(c”, d”).
실험예 3: siRNA의 평가 (E14+1 RT-qPCR)
치배를 포함하는 상악 조직을 이용하여 Hanging-drop-culture을 24시간 동안 수행하여 siRNA의 효율을 확인하였다. RT-qPCR을 수행한 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, siRNA 처리 시, Hprt 발현 수준 기준으로 약 57% 정도 Meox2 유전자의 발현이 억제되는 것을 확인하였다.
실험예 4: 세포증식 관찰 (KI67)
핵이 뚜렷한 적갈색으로 염색된 세포를 KI67 양성세포로 간주하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, KI67 양성세포는 1주차의 대조군과 실험군에서 확인되었고(a, b), 1주차 실험군의 발치와의 하부에서 대조군에서 보다 양성세포의 수가 적게 관찰되었다(a’, b’). 2주차 대조군과 실험군에서는 KI67 양성반응이 거의 관찰되지 않았다(c, d).
실험예 5: 혈관형성 관찰 (CD31)
siRNA 처리가 발치와의 혈관형성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 CD31을 면역조직화학 염색 방법으로 확인하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 1주차와 2주차 대조군에서는 CD31의 발현이 약하게 확인되었고(a, c), 이에 비해 실험군에서는 1주차와 2주차의 조직에서 보다 강한 CD31 양성 발현을 확인할 수 있었다(b, d).
실험예 6: 염증반응 관찰 (F4/80)
염증반응을 확인하기 위하여 F4/80의 발현을 확인하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 1주차에는 실험군의 발치와에서 대조군에 비해 강한 F4/80의 양성반응이 확인되었고(a, b), 2주차 실험군에서는 F4/80 발현이 대조군에 비해 약하게 관찰되는 것을 확인할 수 있었다(c, d).
실험예 7: 염증반응 관찰 (TNF-α)
초기 염증반응을 확인하기 위하여 TNF-α의 발현을 확인하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 1주차 실험군의 점막 아래에 TNF-α 양성 발현이 대조군보다 약하게 확인되었고(a, b), 2주차 실험군에서도 대조군에 비해 TNF-α 양성 발현이 적게 관찰되는 것을 확인할 수 있었다(c, d).
실험예 8: 골형성인자 관찰 (Osteocalcin)
골 형성 관련 신호전달물질인 Osteocalcin의 발현을 확인한 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 실험군과 대조군에서의 발현 차이가 크게 관찰되지 않았다.
실험예 9: 각질화인자 관찰 (Cytokeratin10)
면역조직화학 방법을 이용하여 siRNA를 전달한 발치와의 상피 분화표지인자인 Cytokeratin10(CK10)의 발현 양상을 확인하였다. CK10은 마우스에서 각질화 표지인자로 알려져 있다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 1주차 실험군에서 대조군에 비해 상피에서의 양성 발현 세포 수가 많은 것을 확인할 수 있었고(a’, b’), 2주차 실험군에서 CK10 발현이 1주차 실험군에 비해 증가한 것을 확인할 수 있었다(b’, d’). 고배율로 관찰하였을 때 1주차와 2주차 모두에서 실험군의 양성 발현 세포 수가 대조군에 비해 높게 나타나는 것을 확인할 수 있었다(a', b’, c', d’).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> KYUNGPOOK NATIONAL UNIVERSITY INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
<120> Composition for promoting bone regeneration of tooth extraction
socket comprising Meox2 inhibitor
<130> ADP-2019-0366
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> siRNA Meox2
<400> 1
gagcaaauca gagaacuaga ggcag 25
<210> 2
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scramble control
<400> 2
cguuaaucgc guauaauacg cguat 25
Claims (10)
- Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 발치와 조직 재생 촉진용 조성물로서,
상기 Meox2 억제제는 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA)인 것을 특징으로 하는 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 구강 점막의 각질화 유도를 유도하고 경조직을 재생시키는 것을 특징으로 하는 발치와 조직 재생 촉진용 조성물.
- Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 Meox2 억제제는 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- Meox2 억제제를 유효성분으로 포함하는 치주염 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로서,
상기 Meox2 억제제는 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA)인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물. - 구강질환이 의심되는 대상체로부터 분리된 시료에 시험물질을 처리하는 제 1단계;
상기 시험물질이 처리된 시료에서 Meox2 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Meox2 단백질의 발현 수준을 측정하는 제 2단계; 및
대조군 시료와 비교하여 상기 Meox2 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Meox2 단백질의 발현 수준을 감소시키는 시험물질을 선별하는 제 3단계;
를 포함하는 치주염 치료제 스크리닝 방법.
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-
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