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KR102203310B1 - 눈의 염증성 상태들의 치료를 위한 에스테르 - Google Patents

눈의 염증성 상태들의 치료를 위한 에스테르 Download PDF

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KR102203310B1
KR102203310B1 KR1020197026811A KR20197026811A KR102203310B1 KR 102203310 B1 KR102203310 B1 KR 102203310B1 KR 1020197026811 A KR1020197026811 A KR 1020197026811A KR 20197026811 A KR20197026811 A KR 20197026811A KR 102203310 B1 KR102203310 B1 KR 102203310B1
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안나벨르 갈루아-베르노
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존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 건성안 및 다른 염증성 눈 상태의 치료를 위한 안과용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 항염증 지질 매개체와 폴리올의 반응 생성물인, 상기 항염증 지질 매개체의 에스테르인, 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 항염증 지질 매개체의 대부분은 에스테르 형태로 존재한다. 이러한 방식으로, 상기 조성물에는 상기 항염증 지질 매개체의 산 형태가 실질적으로 부재한다. 항염증 지질 매개체는 다중불포화 지방산 (예를 들어, 오메가-3 및 오메가-6 지방산), 레솔빈 또는 대사적으로 안정한 유사체, 프로텍틴 또는 대사적으로 안정한 유사체, 리폭신 또는 대사적으로 안정한 유사체, 프로스타글란딘 또는 대사적으로 안정한 유사체, 레티노산, 엔도카나비노이드, 이들의 대사 산물들, 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 조성물은 제제, 용액, 젤, 연고, 및/또는 스트립, 및/또는 콘택트 렌즈를 통해 눈 표면으로 국소적으로 전달될 수 있다.

Description

눈의 염증성 상태들의 치료를 위한 에스테르 {ESTERS FOR TREATMENT OF OCULAR INFLAMMATORY CONDITIONS}
관련 출원
본 출원은 2012년 6월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제13/495,052호; 및 2011년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/503,158호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 건성안(dry eye)의 완화(relief) 또는 염증성 눈 상태(ocular condition)의 치료를 위한, 에스테르화된 항염증 지질 매개체(anti-inflammatory lipid mediator)를 함유하는 안과용 제품(ocular product)에 관한 것이다. 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 포함하는 안과용 조성물이 제공된다. 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 포함하는, 눈 및/또는 콘택트 렌즈에 투여하기 위한 멸균 제제(sterile preparation), 용액, 젤, 연고, 및/또는 스트립(strip)이 또한 제공된다.
양호한 눈 건강을 위해서는 충분한 윤활이 필요한 것으로 알려져 있다. 눈물은 눈 조직에 영양을 공급하며 이물질로부터 눈의 표면을 보호한다. (감소된 눈물 생성 또는 증가된 눈물막 증발에 의해 야기되는) 눈물의 질 또는 양의 변경으로 인한 눈 표면에서의 변화는 건성안 증후군 및 다른 염증성 눈 상태를 야기할 수 있다. 건성안 및 다른 염증성 눈 상태의 전형적인 증상에는 건조함, 화끈거림(burning), 가려움, 흠집(scratchiness), 따끔거림(stinging), 모래같은/껄끄러운 느낌(sandy/gritty sensation), 피곤한 눈, 및 광에 대한 민감성이 포함된다. 이러한 증상들은 낮 시간이 진행함에 따라 전형적으로 악화된다. 다른 증상에는 통증, 발적(redness), 당기는 느낌(pulling sensation), 눈 뒤에서의 압력(pressure behind the eye), 및 눈 안에 무언가가 있는 느낌이 포함된다. 상기 범위의 증상들 때문에, 건성안 및 다른 염증성 눈 상태를 겪는 개체는 종종 눈의 자극(irritation) 및 불편함을 호소한다.
건성안 및 다른 염증성 눈 상태가 치료되지 않은 채로 방치되는 경우, 눈 손상을 야기할 수 있는 합병증을 초래하여, 시력 악화 또는 (드물게는) 시력 손실을 야기할 수 있다. 증상들이 심각한 경우, 그러한 증상들은 건성안을 겪는 개체의 삶의 질에 지장을 줄 수 있다.
눈 표면은 정상적으로는 눈물막 - 눈의 외부 조직을 코팅하는 투명한 액체 - 으로 덮여있다. 눈물막은 3개의 층으로 구성된다; 눈물막의 가장 표면상의 층은 지질층인데, 이는 눈물막의 수성층을 덮으며, 이어서, 제3 층은 점액층이다. 상기 3개의 층 중 어느 하나의 임의의 이상(abnormality), 특히 지질층에서의 장해(disturbance)는 불안정한 눈물막을 초래하며, 이는 건성안 및 염증성 눈 상태의 증상들을 야기한다.
건성안의 증상들을 줄이는(alleviating) 최근의 방법에는 눈 표면에 인공 눈물을 투여하는 것이 포함된다. 그러나, 이러한 인공 눈물은 수시간마다 투여해야만 하며, 건성안의 증상들의 단지 일시적이고 불완전한 완화만을 제공한다. 따라서, 건성안 증후군 및 다른 염증성 눈 상태를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 다양한 눈 장애(disorder) 및 상태를 치료하는 조성물 및 방법이 필요하다.
식이성 오메가-3 지방산을 함유하는 살색이 짙은 생선(dark fleshed fish)의 소비가 건성안 증상들의 발생 감소와 관련되는 것으로 언급되어 왔다. 오메가-3 및 오메가-6 지방산은 인간의 건강에 필수적이기 때문에 "필수" 지방산으로 알려진 화합물이다. 그러나 이들 지방산은 인체에 의해 생성되지 않으며; 대신에, 상기 지방산들은 식품의 형태로 또는 보충제로서 식이 섭취를 통해 체내로 도입될 수 있다. 그러나, 오메가-3 지방산의 경구 소비는 출혈 시간에 대한 영향, 콜레스테롤 (LDL) 수준 증가, 고칼로리 섭취, 생선 뒷맛, 및 위장 장해와 같은 잠재적인 부작용들을 초래한다. 건성안 및 다른 염증성 눈 상태의 증상들을 개선하는 잠재력 때문에, 오메가-3 지방산의 작용은 눈 표면에의 국소 도포에 사용될 때 유망한 결과를 나타내었다 (문헌[Rashid, S. et al., "Topical Omega-3 and Omega-6 Fatty Acids for Treatment of Dry Eye," Arch Opthalmol. 2008; 126(2):219-225]). 지방산들의 국소 제형을 사용하여 건성안을 치료하는 것은, 지방산들의 경구 섭취로부터 환자가 경험할 수 있는 부작용을 감소시키는 것을 포함하는, 치료에 대한 더 큰 융통성을 제공할 것이다.
식물유와 같은 오메가-3 지방산-함유 오일들이 비자극 안과용 조성물을 형성하는 데 사용되어 왔다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2010/0305045호 (애보트 메디칼 옵틱스, 인크.(Abbott Medical Optics, Inc.))). 하이드로젤 콘택트 렌즈는 중합체 매트릭스, 및 중합체 매트릭스 중에 분포된 소수성 컴포트제(comfort agent)를 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 소수성 컴포트제는 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 트라이글리세라이드, 당지질, 글리세로당지질, 스핑고지질, 스핑고당지질, 인지질, 지방산, 지방 알코올, C12-C28 사슬 길이를 갖는 탄화수소, 광유(mineral oil), 실리콘유, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. (미국 특허 출원 공개 제2010/0140114호 (시바 비젼 코포레이션(Ciba Vision Corporation))). 안과용 렌즈에는 다가 지방족 알코올과 8 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 모노에스테르 및/또는 다이에스테르인 항독소제가 제공되어 왔으며, 여기서, 상기 모노에스테르는 그의 지방족 알코올 잔기와 관련된 적어도 하나의 하이드록실 기를 갖는다 (미국 특허 제5,472,703호). 레솔빈(resolvin) 및 프로텍틴(protectin)이, 혈관신생(angiogenesis) 및 눈 신혈관형성(ocular neovascularization)과 관련된, 특히, 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity)과 관련된 병변을 치료하는 데 도움을 주기 위해 사용되어 왔다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20100105773호 (칠드런스 메디칼 센터 코포레이션(Children's Medical Center Corp.))). 리폭신(lipoxin)이 또한 눈 신혈관형성과 관련된 병변을 치료하는 데 사용되어 왔다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20100105772호 (세르한(Serhan) 등)).
따라서, 건성안 및 다른 염증성 눈 상태의 증상들을 완화/경감하는, 개선된 안과용 제품에 대한 본 기술 분야에서의 요구가 여전히 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 눈 상태의 치료를 위한 안과용 조성물로서, 상기 조성물은 항염증 지질 매개체와 탄소수 4 내지 10의 탄소 사슬 길이를 갖는 폴리올의 반응 생성물인 상기 항염증 지질 매개체의 에스테르 또는 아미드를 포함하는, 안과용 조성물을 제공한다. 일반적으로, 상기 항염증 지질 매개체의 대부분은 에스테르 형태로 존재한다. 이는 산 형태로 존재하는 항염증 지질 매개체와 대조를 이룬다. 하나 이상의 실시 형태에서, 상기 조성물에는 지방산들이 실질적으로 부재한다. 그러한 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 수성 전달 시스템(aqueous delivery system) 중에 분산가능하고/하거나 용해가능하거나 에멀젼화가능하다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은, 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 포함하는, 눈 또는 콘택트 렌즈에 투여하기 위한 멸균 제제, 용액, 젤, 연고, 에멀젼, 또는 스트립을 제공한다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은, 염증성 눈 상태 및/또는 건성안의 치료, 예방 또는 경감이 필요한 개체에서 상기 염증성 눈 상태 및/또는 건성안을 치료, 예방, 또는 경감하는 방법으로서, 항염증 지질 매개체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 상기 개체의 눈 표면으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 및 다른 실시 형태들은 현재 바람직한 실시 형태의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명은 단순히 본 발명을 예시하는 것이며, 특허청구범위 및 그의 등가물에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 발명의 신규한 내용의 사상 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명의 변화 및 수정이 이루어질 수 있다.
항염증 지질 매개체의 대부분이 에스테르 형태로 존재하는, 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 함유하는 안과용 제품의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 사용은, 상기 항염증 지질 매개체의 대부분이 에스테르 형태로 존재하는 경우, 눈 표면과의 접촉 또는 눈 표면에의 투여 시에 초기 편안함을 크게 개선하는 안과용 제품을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 안과용 제품에는, 제제, 용액, 젤, 연고, 에멀젼, 스트립, 안과용 장치 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들 중 임의의 것이, 눈을 포함하는, 눈 표면에 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어들과 관련하여, 하기 정의들이 제공된다.
"항염증 지질 매개체"에 대한 언급에는 상피 세포 또는 면역 세포에 의한 시토킨 생성의 억제, 상피 세포 또는 면역 세포에 의한 반응성 산소 화학종 (ROS) 생성의 억제, 백혈구의 동원(recruitment)의 제어 및/또는 억제 (백혈구 침윤(leukocytes infiltration)의 감소), 및/또는 염증의 해소(resolution) (죽은 세포의 흡수(uptake) 촉진)에서 (직접적으로 또는 간접적으로) 역할을 하는 그러한 분자들이 포함된다. 적합한 항염증 지질 매개체는 일반적으로 산-계 엔티티(entity)이며, 그의 탄화수소 사슬의 카르복실산 기는 에스테르화될 수 있다. 상기 항염증 지질 매개체의 대부분은 에스테르 형태로 존재한다. 항염증 지질 매개체는 요구되는 바와 같은 다양한 엔티티의 하이드록실 기와 반응될 수 있다. 상기 하이드록실 기는, 에스테르화된 항염증 지질 매개체와 결합되어 삼투보호(osmoprotection)를 포함하는 치료적 이점들을 눈에 제공할 수 있는 폴리올에 의해 전달된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 수식되는 수치의 +/-5%의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 10"은 9.5 및 10.5 둘 모두를 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 관사("a," "an," 및 "the")의 사용은 단수 및 복수를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안과용 조성물"은 눈 또는 눈 표면에 투여하기에 적합한 화합물 또는 혼합물을 지칭한다. 안과용 조성물에는 제제, 용액, 젤, 연고, 에멀젼, 스트립 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "멸균 제제"는 드롭(drop), 젤 또는 워시(wash)로서의 투여, 주사, 이식 등을 포함하는, 포유류 신체의 임의의 부분에 대한 직접 투여를 위한 임의의 화합물 또는 혼합물을 포함하는데, 투여 직전에 제제에는 원치않는 이물질이 실질적으로 부재한다. 멸균성을 보장하기 위한 방법에는 무균 패키징(aseptic packaging), 및 방사선, 열, 이들의 조합 등에 대한 노출에 의한 멸균이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "개체"는 인간 및 척추 동물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에이전트(agent)"는 본 명세서에 개시된 방법에서의 효능에 대해 시험될 임의의 화합물, 조성물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "눈 표면"은 각막, 결막, 눈물샘, 덧눈물샘들, 비루관, 및 마이봄샘(meibomian gland)의 습윤-표면 및 샘 상피들, 및 그들의 정점 및 기저 매트릭스들, 누점(puncta), 및 내분비 및 면역계와, 신경분포(innervation)에 의한, 상피의 연속성 둘 모두에 의해 기능계(functional system)로서 연결된 눈꺼풀들을 포함하는 인접 또는 관련 구조들을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "콘택트 렌즈"는 개체의 눈의 각막 상에 위치될 수 있는 구조체를 지칭한다. 콘택트 렌즈는, 상처 치유, 약물 또는 뉴트라슈티칼(neutraceutical)의 전달, 진단 평가 또는 모니터링, 또는 UV 차단 및 가시광 또는 눈부심(glare) 감소, 또는 이들의 조합을 포함하는, 교정적, 미용적, 치료적 이점을 제공할 수 있다. 콘택트 렌즈는 본 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 재료의 것일 수 있으며, 소프트 렌즈, 하드 렌즈, 또는 하이브리드 렌즈일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈"는 친수성 반복 단위들을 함유하는 실리콘을 포함하는 중합체로부터 형성되는 콘택트 렌즈를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드로젤" 또는 "하이드로젤 재료"는, 평형 상태에서 물을 함유하는, 수화된 가교결합된 중합체 시스템을 지칭한다. 하이드로젤은 평형에서 일반적으로 약 15 중량% 이상, 일부 실시 형태에서, 약 20 중량% 이상의 물을 함유한다.
통상적인 하이드로젤은, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 ("HEMA"), N-비닐 피롤리돈 ("NVP"), 또는 비닐 아세테이트와 같은 친수성 단량체들을 주로 함유하는 단량체 혼합물로부터 제조된다. 미국 특허 제4,495,313호, 제4,889,664호, 및 제5,039459호는 통상적인 하이드로젤의 형성을 개시한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실리콘 하이드로젤"은 적어도 하나의 실리콘-함유 단량체, 거대단량체(macromer), 예비 중합체(prepolymer)와 적어도 하나의 친수성 성분의 공중합체 의해 얻어지는 하이드로젤을 지칭한다. 실리콘 하이드로젤의 예에는 발라필콘(balafilcon), 아쿠아필콘(acquafilcon), 로트라필콘(lotrafilcon), 콤필콘(comfilcon), 갈리필콘(galyfilcon), 세노필콘(senofilcon), 나라필콘(narafilcon), 팔콘(falcon) II 3, 아스모필콘(asmofilcon) A뿐만 아니라, 미국 특허 제5,998,498호, 국제특허 공개 WO 03/22321호, 미국 특허 제6,087,415호, 미국 특허 제5,760,100호, 미국 특허 제5,776,999호, 미국 특허 제5,789,461호, 미국 특허 제5,849,811호, 미국 특허 제5.965.631호, 미국 특허 제7,553,880호, 국제특허 공개 WO 2008/061992호, 및 미국 특허 제2010/048847호에서 제조되는 바와 같은 실리콘 하이드로젤이 포함된다. 이러한 특허들뿐만 아니라, 본 단락에서 개시된 모든 다른 특허들은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
하드 콘택트 렌즈는 폴리(메틸)메타크릴레이트, 규소 아크릴레이트, 플루오로아크릴레이트, 플루오로에테르, 폴리아세틸렌, 및 폴리이미드의 중합체를 포함하나 이로 한정되지 않는 중합체로부터 제조되며, 여기서, 제조의 대표적인 예는 일본 특허 출원 공개 제200010055호, 일본 특허 제6123860호 및 미국 특허 제4,330,383호에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 안내 렌즈는 공지의 재료들을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 렌즈는, 제한 없이, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리카르보네이트 등, 및 이들의 조합을 포함하는 경성(rigid) 재료로부터 제조될 수 있다. 추가로, 제한 없이, 하이드로젤, 실리콘 재료, 아크릴 재료, 플루오로탄소 재료 등, 또는 이들의 조합을 포함하는 가요성 재료가 사용될 수 있다. 전형적인 안내 렌즈는 국제특허 공개 WO 0026698호, WO 0022460호, WO 9929750호, WO 9927978호, WO 0022459호, 및 일본 특허 출원 공개 제2000107277호에 기재되어 있다. 본 단락에서 언급된 모든 참고문헌은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
항염증 지질 매개체의 치료적 유효량은, 치료되는 질환 또는 상태의 병리에 있어서 임상적으로 인식가능한 유리한 변화를 제공하기에 효과적인 양이다. 치료적 유효량은 치료하고자 하는 눈 상태 또는 피하거나 치료하고자 하는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 감소, 완화, 호전(ameliorate), 경감, 제거, 또는 예방하기에 효과적인 것을 포함한다.
당업자는 치료적 유효량 또는 유효량이 무엇인지 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어"염증성 눈 상태"는, 건성 각결막염(keratoconjunctivitissicca; KCS)으로도 불리는 건성안 증후군을 포함한다. 건성안은 눈 표면에 대한 잠재적인 손상과 함께 불편함, 시각적 방해, 및 눈물막 불안정의 증상들을 야기하는, 눈물 및 눈 표면의 다인성 질환이다. 이는 눈물막의 오스몰 농도(osmolarity)의 증가 및 눈 표면의 염증에 동반된다. 건성안 증후군 (DES)은, 눈 표면에 대한 손상을 야기하며 눈의 불편함의 증상들을 야기하는, 눈물 결핍 및/또는 과도한 눈물 증발로 인한 눈물막의 장애로서 정의된다. 2가지 주된 형태의 건성안 증후군이 있다: 눈물 결핍 형태 (쇼그렌 증후군(
Figure 112019093663247-pat00001
) 및 비-쇼그렌 눈물 결핍) 및 증발 형태. 눈물막은 보통 눈의 전방 부분, 즉, 각막 및 결막을 덮는다. 눈물막은, 그의 증발을 자극하거나 지연시킬 수 있는, 가변성 온도, 기류, 및 습도를 포함하는, 다수의 환경적 요인들에 끊임없이 노출된다. 특히, 건조한 환경에서 대상들에 의해 빈번하게 보고되는 바와 같이, 상당한 기류의 존재 시에 낮은 습도 설정은 눈물 증발 속도를 증가시킨다. 실제로, 정상적인 눈물 분비 속도를 갖는 사람들조차도, 비행기 안 및 건조한 작업장과 같은 건조한 환경에 노출되는 동안에는, 건성안 증상을 경험할 수 있다.
건성안은 또한 각막 및 결막 병변(lesion)의 존재 또는 부재와 관계 없이 눈물의 질의 감소 또는 변화를 갖는 상태로서 정의될 수 있다. 이는 눈물분비부족(hypolacrimation), 무루증(alacrima), 각막건조증(xerophthalmia), 및 당뇨병, HIV/AIDS 등; 백내장 수술 후 건성안; 알러지성 결막염-관련 건성안; 장기간 콘택트 렌즈 사용과 관련된 건성안; 및 노인성 건성안 증후군(age-related dry-eye syndrome)을 갖는 개체에서 발견되는 건성안 상태를 포함한다. 건성안은 또한 장시간의 영상 표시 단말기 (VDT) 작업, 공기 조화에 의한 실내 건조 등에 의해 유발되는 눈물분비부족 개체에서 발견되는 상태를 포함할 수 있다. "염증성 눈 상태"는 또한 건성 각결막염 (KCS), 노인성 건성안, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 쇼그렌 증후군, 눈 반흔성유천포창(ocular cicatricalpemphigoid), 안검염(blepharitis), 각막 상해, 감염, 릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome), 선천성 무루증(congenital alacrima), 영양 장애 또는 결핍 (비타민 포함), 약리학적 부작용, 눈 스트레스(eye stress), 샘 및 조직 파괴, 환경적 노출 (예를 들어, 스모그, 연기, 과도하게 건조한 공기, 공기중 미립자(airborne particulate)), 자가면역 및 기타 면역결핍 장애, 및 눈을 깜빡일 수 없게 된 혼수상태의 개체를 지칭할 수 있으나 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "콘택트 렌즈 관련 건성안" ("CLRDE")은 적어도 하나의 객관적인 임상적 증상 및 적어도 하나의 주관적인 증상에 의해 표시되는 장애이다. 임상적 증상은 (a) 적어도 하나의 눈에서 약 10초 미만의 눈물막 파괴 시간(tear film break up time; "TFBUT"); (b) 적어도 하나의 눈에서 0 내지 15점의 척도에 대해 플루오레세인 염색 점수(staining score) ≥ 3점; (c) 적어도 하나의 눈에서 0 내지 18점의 척도에 대해 리사민 그린(lissamine green) 염색 점수 ≥ 3점; 또는 (d) 적어도 하나의 눈에서 '비정상'의 눈물 메니스커스 등급(tear meniscus grade)으로부터 선택된다. 주관적인 증상은 환자의 피드백을 통해 결정되며, (a) 약 2시간 이상의, 평균 1일 콘택트 렌즈 착용 시간과 평균 1일 편안한 콘택트 렌즈 착용 시간 사이의 차이, 및 (b) 빈번하거나 지속적인 느낌의 등급의, 렌즈 착용 동안의 건조함, 화끈거림, 따끔거림 또는 불편함을 포함한다. CLRDE 징후는 과도한 눈물 증발 및 비-쇼그렌 수성 눈물 결핍 둘 모두를 포함한다. 과도한 눈물 증발은 적어도 하나의 눈에서의 약 10초 이하의 TFBUT, 또는 적어도 하나의 눈에서의 10초 이하의 TFBUT뿐만 아니라 NEI 척도에 대해 약 3 이상의 결막 또는 망막 염색에 의해 표시되는 장애이다. 비-쇼그렌 수성 눈물 결핍 눈물 메니스커스는 적어도 하나의 눈에서의 '비정상' 등급, 또는 적어도 하나의 눈에서의 '비정상'의 눈물 메니스커스 등급뿐만 아니라 NEI 척도에 대해 3 이상의 결막 또는 망막 염색에 의해 표시되는 장애이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "부속기 염증"(adnexal inflammation)은, 눈꺼풀, 눈물샘, 및 외안근을 포함하나 이로 한정되지 않는, 눈 또는 눈 시스템의 임의의 영역 또는 부분의 염증을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "삼투보호"는 정상 생리 범위 (바람직하게는 270 내지 320 mOsm/kg, 평균적으로 약 290 mOsm/kg) 내에서 안과적 오스몰농도를 유지하고/유지하거나, 고장성 상태의 영향으로부터 상피 조직을 보호하는 것을 의미하며, 여기서, 단위 "mOsm/kg"는 밀리-오스몰/킬로그램이다. 삼투보호를 제공하는 에이전트인 삼투보호제(osmoprotectant)는 일반적으로 하전되지 않으며, 눈의 세포 내에 유지될 수 있고, 비교적 작은 분자량의 것이며, 그렇지 않으면 세포 대사와 상용성(compatible)이다. 삼투보호제는 눈 표면 아래를 고장성으로부터 보호해 주며 상피 표면에 대한 수화를 제공한다. 삼투보호제에는, 제한 없이, 글리세롤, 이노시톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 에리트리톨이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "불포화 지방산"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 지방산을 지칭한다. 이러한 부류의 지방산에서는 그리스 알파벳을 사용하여 이중 결합의 위치를 식별한다. "알파" 탄소는 카르복실 기에 가장 가까운 탄소이며, "오메가" 탄소는 사슬의 마지막 탄소이다. 예를 들어, 리놀레산 및 감마-리놀렌산 (각각 LA 및 GLA)은 오메가-6 지방산인데, 이들은 오메가 탄소로부터 6번째 탄소에 이중결합을 갖기 때문이다. 알파-리놀렌산은 오메가-3 지방산인데, 이것은 오메가 탄소로부터 3번째 탄소 원자에 이중 결합을 갖기 때문이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오메가-3 지방산"은 그의 오메가 탄소 원자로부터 3번째 탄소 원자에 이중 결합을 갖는 지방산을 지칭한다. 예를 들어, 오메가-3 지방산에는, 알파 리놀렌산 (ALA)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 오메가-3 지방산에는 ALA의 유도체들이 포함된다. ALA의 "유도체"는, 예를 들어, 효소에 의해, 알파 리놀렌산에 대해 수행되는 화학적 개질에 의해 제조되는, 또는 유기 합성에 의해 제조되는 지방산이다. ALA의 유도체인 오메가-3 지방산의 예에는, 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. "오메가-3 지방산"은 하나 이상의 오메가-3 지방산들을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오메가-6 지방산"은 그의 오메가 탄소 원자로부터 6번째 탄소 원자에 이중 결합을 갖는 하나 이상의 지방산을 지칭한다. 예를 들어, 오메가-6 지방산에는 리놀레산 (LA)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 오메가-6 지방산에는 리놀렌산의 유도체들이 포함된다. 리놀레산의 "유도체"는 리놀레산에 대해 수행되는 화학적 개질에 의해 제조되는 지방산이다. 리놀레산의 유도체인 오메가-6 지방산의 예에는, 감마 리놀렌산 (GLA), 다이호모감마리놀렌산 (DGLA) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 적어도 하나의 비-염증성 오메가-6 지방산을 포함한다. 비-염증성 오메가-6 지방산은 염증을 촉진하거나 야기하지 않는 오메가-6 지방산이다. 일부 실시 형태에서, 염증은 눈에 존재하거나 또는 눈 표면에 영향을 준다. 당업자는 지방산이 염증을 야기하거나 촉진하는 지를 결정할 수 있다. 지방산이 염증을 야기하거나 촉진하는 경우, 그러한 지방산은 본 조성물로부터 배제될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "리놀레산"은, 탄소의 개수:이중 결합의 개수 (위치)인, 18:2(n-6)의 축약명을 갖는 9,12-옥타데칸다이엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 리놀레산은 리놀레산 또는 "LA" 중 어느 하나로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "아라키돈산"은, 20:4(n-6)의 축약명 및 304.5의 분자량을 갖는, 5, 8, 11, 14 에이코사테트라엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 아라키돈산은 아라키돈산 또는 "AA" 중 어느 하나로서 지칭된다. 아라키돈산은 전-염증성(pro-inflammatory) 프로스타글란딘(prostaglandin)을 산출할 수 있음에 유의하여야 한다. 아라키돈산은 유익한 항염증 지질 매개체, 예를 들어, 리폭신, 및 아난다미드(anandamide; 아라키도노일에탄올아민)인 엔도카나비노이드를 야기하는 효소적 과정에 관여될 수 있음에 또한 유의하여야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "알파-리놀렌산"은, 18:3(n-3)의 축약명 및 278.4의 분자량을 갖는, 9, 12, 15 옥타데카트라이엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 알파-리놀렌산은 알파-리놀렌산 또는 "ALA" 중 어느 하나로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "감마-리놀렌산"은, 18:3(n-6)의 축약명 및 278.4의 분자량을 갖는, 9, 6, 12,-옥타데카트라이엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 감마-리놀렌산은 감마-리놀렌산 또는 "GLA" 중 어느 하나로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "다이호모감마-리놀렌산"은, 20:3(n-6)의 축약명 및 306.5의 분자량을 갖는, 8, 11, 14 에이코사트라이엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 에이코사트라이엔산은 에이코사트라이엔산 또는 "DGLA" 중 어느 하나로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "에이코사펜타엔산"은, 20:5(n-3)의 축약명 및 302.5의 분자량을 갖는, 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 에이코사펜타엔산은 에이코사펜타엔산 또는 "EPA" 중 어느 하나로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "도코사헥사엔산"은, 22:6(n-3)의 축약명 및 328.6의 분자량을 갖는, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산을 지칭한다. 본 명세서 전반에서 도코사헥사엔산은 도코사헥사엔산 또는 "DHA" 중 어느 하나로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 옥소산 (산소를 함유하는 유기산)과 하이드록실 화합물, 예를 들어, 알코올의 반응에 의해 유도되는 임의의 화학 화합물을 지칭한다. 에스테르는 보통 유기산으로부터 유도되는 데, 이때 적어도 하나의 하이드록실 (-OH) 기가 -O-알킬 (알콕시) 기로 대체된다. 가장 일반적으로는, 에스테르는 카르복실산과 알코올을 축합하여 형성된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 본 발명의 에스테르는 자연적으로 발생할 수 있거나, 또는 지방산과 알코올의 반응에 의해 형성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미도에스테르"는 옥소산과 아민의 반응에 의해 유도되는 임의의 화학 화합물을 지칭한다. 하나 이상의 실시 형태가, 지방산과 아민의 반응은 아미도에스테르를 제공함을 규정한다. "에스테르 형태"에 대한 언급은 전통적인 에스테르에 더하여 아미도에스테르를 포함할 수 있다. "반응 생성물"에 대한 언급은, 에스테르 또는 아미도에스테르가 자연적으로 발생하는 지 또는 합성되는 지와 관계 없이, 산과 알코올 또는 아민의 반응에 의해 형성되는, 생성되는 에스테르 또는 아미도에스테르를 의미한다. 합성되는 경우, 에스테르 또는 아미도에스테르는 당업자에게 공지된 다양한 에스테르화 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "왁스 에스테르"는 지방산과 장쇄 알코올의 에스테르를 지칭한다. 왁스 에스테르에는, 제한 없이, 밀랍 및 카나우바 왁스가 포함된다. 밀랍은 C40 내지 C46 분자종으로 이루어진다. 카나우바 왁스는, C46 내지 C54 분자종을 제공하도록 C30 내지 C34 장쇄 알코올과 에스테르화된 C16 내지 C20 지방산을 구성한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알코올"은, 보통 다른 탄소 및 수소 원자들에 결합된 탄소 원자에 결합된 적어도 하나의 하이드록실 작용기 (-OH)를 함유하는 임의의 유기 화합물을 지칭하며; 알코올에는, 비환형 알코올; 환형 알코올; 1차, 2차, 및 3차 알코올; 1가 알코올 및 폴리올이 포함되나 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 알코올에는 다가 알코올 또는 폴리올이 포함되는데, 이는 적어도 2개의 하이드록실 작용기, 및 4 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시 형태에서 4 내지 8개의 탄소 원자, 다른 실시 형태에서 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알코올이다. 다른 실시 형태에서, 알코올에는, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 이노시톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 에리트리톨을 포함하나 이로 한정되지 않는, 삼투보호를 제공하는 폴리올이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "레솔빈"은 오메가-3 다중불포화 지방산, 예를 들어, 에이코사펜타엔산 (EPA) 또는 도코사헥사엔산 (DHA), 사이클로옥시게나아제-II (COX-2)와 진통제, 예를 들어, 아스피린 사이의 상호작용으로부터 생성되는 에이전트이다. E 시리즈의 레솔빈은 EPA로부터 유도되는 한편, D 시리즈의 레솔빈은 DHA로부터 유도된다. 예시적인 레솔빈에는 레솔빈 E1 (RvE1), 레솔빈 E2 (RvE2), 레솔빈 D1 (RvD1), 레솔빈 D2 (RvD2), 레솔빈 D3 (RvD3), 레솔빈 D4 (RvD4), 및 이들의 조합이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "프로텍틴" 또는 "뉴로프로텍틴"(neuroprotectin)은 다중불포화 지방산 도코사헥사엔산 (DHA)으로부터 유도되는 에이전트, 더욱 특히, 도코사노이드 (22-탄소 필수 지방산, 특히 DHA의 산소화에 의해 제조되는 신호전달(signaling) 분자임)이다. "프로텍틴" 또는 "뉴로프로텍틴"은 뇌 및 망막 질환의 다양한 실험 모델에 있어서 나노몰 농도에서 강력한 항염증성 및 항세포사멸성(anti-apoptotic) 생물활성(bioactivity)을 발휘한다. 예시적인 프로텍틴에는 프로텍틴 D1 (PD1)이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "리폭신"은 5-리폭시게나아제 경로에 의해 합성되는 일련의 항염증 지질 매개체를 지칭한다. 리폭신은, 수명이 짧고, 내생적으로 생성되는, 비전형적인 테트라엔-함유 에이코사노이드이며, 염증에 있어서의 그의 출현은 염증 해소의 신호이다. 리폭신은 또한 아라키돈산, 오메가-6 지방산으로부터 효소적으로 유도된다. 예시적인 리폭신에는 리폭신 A4 (LXA), 리폭신 B4 (LXB4), 및 이들의 조합이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "프로스타글란딘"은, 평활근의 수축 및 이완, 혈관의 확장 및 수축, 혈압의 제어, 및 염증의 조절과 같은 광범위한 신체 기능에 참여하는 다수의 호르몬-유사 물질 중 하나를 지칭한다. 프로스타글란딘은 오메가-3 및 오메가-6 지방산으로부터 유도된다. 3가지 주된 유형의 프로스타글란딘이 있다: 항염증 특성을 갖는 프로스타글란딘 E1 (PGE1) 및 프로스타글란딘 E3 (PGE3)과, 염증을 촉진하는 프로스타글란딘 E2 (PGE2). 다이호모-감마-리놀렌산으로부터 유도되는 PGE1은, 말초 혈류를 증가시키고 혈소판 응집을 억제하고 염증의 매개 및 기관지확장과 같은 다수의 다른 생물학적 효과를 갖는 강력한 혈관확장제이다. PGE1은 눈물샘 및 침샘 분비에 있어서, 그리고 T 세포 기능에 있어서 중요하다. 아라키돈산으로부터 유도되는 PGE2는, 감염 또는 염증에 응답하여 혈관벽에 의해 방출되며 뇌에 작용하여 열을 유발하고; PGE2는 또한 자궁수축제(oxytocic agent)로서 광범위하게 사용되어 왔다. PGE3은 에이코사펜타엔산의 사이클로옥시게나아제 (COX) 대사에 의해 형성된다. PGE3은 안압(intraocular pressure)을 낮추는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "레티노산"은 성장 및 발달에 필요한 비타민 A의 기능들을 매개하는 비타민 A (레티놀)의 대사 산물을 지칭한다. 레티노산은 세보스태티컴(sebostaticum)으로서의 그의 기능 외에도 강력한 항염증 특성을 갖는 것으로 나타났다 (문헌[Plewig, G., et al., Archives of Dermatological Research, Vol. 270, No. 1, 89-94] 참고). 레티노산에는, 제한 없이, 13-시스-레티노산이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "엔도카나비노이드"는, 카나비노이드 수용체를 활성화시키는, 신체 내에서 생성되는 것으로 나타나는 유기 화합물의 부류를 지칭한다. 내생성 카나비노이드 ("엔도카나비노이드")는, 높은 농도로 조직에 존재하는 경우, 항염증 및 진통 효과를 제공한다. 엔도카나비노이드는, 하나의 세포로부터 방출되어 다른 근처 세포들에 존재하는 카나비노이드 수용체를 활성화시키는 신호전달 분자인, 세포간 지질 메신저로서 역할을 하며; 역행성 신호전달(retrograde signaling)을 사용한다. 엔도카나비노이드는 물에서 별로 용해성이 아닌 친지질성 분자이다. 엔도카나비노이드에는, 제한 없이, 아난다미드 (아라키도노일에탄올아민) 및 2-아라키도노일글리세롤이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인지질"은, 지방산, 포스페이트 기, 및 단순 유기 분자, 예를 들어, 콜린으로 주로 구성되는 다양한 인-함유 지질들 중 어느 하나를 지칭한다. 바람직하게는, 인지질은, 요구되는 대로, 오메가-6 지방산과 함께, 오메가-3 지방산인 하나 이상의 지방산의 잔기를 함유한다. 인지질은 사실상 양친매성이며; 즉, 인지질의 극성 말단은 물 및 수용액에 용해성 (친수성)인 반면, 지방산 말단은 지방에 용해성 (소수성)이다. 수성 환경에서는, 인지질들이 조합되어, 소수성 말단들이 중앙에 있고 친수성 말단들이 수성 환경에 노출되는 2층 구조체 (지질 이중층)를 형성한다. 그러한 지질 이중층은 세포막의 구조적 기반이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대사 산물"은 대사의 생성물인 화합물을 지칭한다. 대사 산물은 화합물들을 분해하고 없애는 자연의 생물학적 과정의 일부로서 형성된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대사적으로 안정한 유사체"는 (때때로 단 하나의 요소가 모 화합물과 상이한) 모 화합물의 구조적 유도체이거나, 또는 모 화합물과 유사한 특성을 갖는 화합물인 화합물을 지칭한다. 상기 유사체는 쉽게 분해되지 않으며, 따라서, 대사적으로 안정하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "CD11b+ 침윤(infiltration)"은 건성안 유발에 뒤따른 각막의 중심 및 주변에 존재하는 CD11b+ 세포의 증가를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "IL-1α 또는 TNF-α 발현"은 정량적 실시간 폴리머라아제 연쇄 반응에 의한 IL-1α의 및 TNF-α의 RNA 전사체(transcript)를 측정하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "염증성 시토킨"에는, 제한 없이, IL-1α 및 TNF-α가 포함된다.
본 발명의 상세 내용에 의하면, 항염증 지질 매개체의 대부분이 에스테르 형태로 존재하는, 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 함유하는 안과용 제품의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 하나 이상의 실시 형태가, 본 조성물에는 지방산들이 실질적으로 부재함을 규정한다. 즉, 그러한 실시 형태에서, 안과용 제품은 10 중량% 이하 (또는 8%, 또는 6%, 또는 5%, 또는 4%, 또는 3%, 또는 2%, 또는 심지어 1%)의 산 형태의 항염증 지질 매개체를 함유한다. 추가의 실시 형태에서, 안과용 제품은 1 중량% 이하 (또는 0.8%, 또는 0.6%, 또는 0.5%, 또는 0.4%, 또는 0.3%, 또는 0.2%, 또는 심지어 0.1%, 또는 0.05%, 또는 0.025%, 또는 0.01%)의 산 형태의 항염증 지질 매개체를 함유한다. 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 산 항염증 지질 매개체의 에스테르이다. 상기 에스테르는 상기 항염증 지질 매개체와 4 내지 10의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 폴리올을 반응시켜 형성될 수 있다. 바람직한 항염증 지질 매개체에는 오메가-3 및/또는 오메가-6 지방산, 레솔빈 또는 대사적으로 안정한 유사체, 프로텍틴 또는 대사적으로 안정한 유사체, 리폭신 또는 대사적으로 안정한 유사체, 프로스타글란딘 또는 대사적으로 안정한 유사체, 레티노산, 엔도카나비노이드, 및 인지질이 포함된다. 염증은 건성안의 구성요소이다. 눈에 장기간 이점을 제공하면서, 눈에 투여 시에 초기 불편함 (급성 눈 불편함)과 관련되지 않는 형태로, 염증을 경감하는 것으로 알려진, 활성 후보들을 전달할 필요가 있다.
하나 이상의 실시 형태가, 상기 에스테르는 치료적 유효량으로 제공됨을 규정한다. 즉, 상기 에스테르는 눈 표면, 눈의 후방을 포함하나 이로 한정되지 않는 눈 영역에 대한 유익한 효과, 눈물 형성 및 안정성을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 치료적 유효량의 에스테르는 눈의 환경에 이점을 부여하는 적절한 양의 항염증 지질 매개체를 전달할 수 있다.
종래 기술 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20070265341호 (다나(Dana) 등))의 유리 지방산 제형 (예를 들어, 알파-리놀렌산 에멀젼)에서는, 눈에 점적 시에 불편함이 나타났다. 계면활성제 농도의 변화 (대부분 트윈(Tween)-80, 2.5%로부터 0.25%로) 또는 추가적인 계면활성제(들) (예를 들어, 양쪽성 모나테릭(monateric) 계면활성제)의 사용은 점적 시에 개선된 편안함을 가져오지 않았다. 본 발명은 필수 지방산을 비이온성으로 만듦으로써, 즉, 분자의 에스테르화된 대응물을 사용함으로써 불편함 문제를 피하거나 없애고자 한다.
항염증 지질 매개체, 예를 들어, 다중불포화 지방산, 레솔빈 또는 대사적으로 안정한 유사체, 프로텍틴 또는 대사적으로 안정한 유사체, 리폭신 또는 대사적으로 안정한 유사체, 프로스타글란딘 또는 대사적으로 안정한 유사체, 레티노산, 엔도카나비노이드, 및 인지질은 염증, 건성안 및/또는 건조 증상, 및 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction)와 같은 눈 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 안과용 제품의 바람직한 성분이다. 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 사용은, 상기 항염증 지질 매개체의 대부분이 에스테르 형태로 존재하는 경우, 눈 표면과의 접촉 또는 눈 표면에의 투여 시에 초기 편안함을 크게 개선하는 안과용 제품을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 산 항염증 지질 매개체와 알코올 또는 아민의 반응 생성물이다.
그러한 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 또한, 일부 경우에, 방부제 처리되지 않은, 리웨팅 드롭(rewetting drop)에 유용할 수 있거나, 또는 실리콘 하이드로젤과 같은 콘택트 렌즈와 결합될 수 있는데, 이 경우에는 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체들의 혼합물로 렌즈를 처리할 수 있다. 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 다양한 방법을 사용하여 콘택트 렌즈에 혼입될 수 있으며, 예를 들어, 혼입은 렌즈 추출 또는 수화 공정 또는 이들의 조합 동안 일어날 수 있다.
그러한 특성은 종래의 지방산 및/또는 지방산 오일의 사용에 의해서는 제공되지 않는다. 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 요구되는 안과용 조성물을 위한 수성 전달 시스템과 조합될 수 있다.
에스테르화된 항염증 지질 매개체는, 항염증 지질 매개체의 대부분이 에스테르 형태로 존재하는 경우, (건성안 질환을 영속시키는) 건성안 질환의 염증성 구성요소를 표적으로 하는 이점을 가지며 더 넓은 농도 범위에서 초기 불편함을 야기할 가능성이 더 적다. 눈 표면의 세포와 접촉하여 그에 흡수될 때, 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 에스테르화된 다중불포화 지방산, 에스테르화된 레솔빈 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 프로텍틴 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 리폭신 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 프로스타글란딘 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 레티노산, 엔도카나비노이드, 및 인지질과 같은 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 가수분해를 겪으며, 에스테르를 형성하는 데 사용된 알코올과 함께, 그의 산성 항염증 지질 매개체 상태로 되돌아가는 것으로 생각된다.
다중불포화 지방산, 예를 들어, 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 에스테르에 의하면, 카르복실산과 알코올 또는 아세테이트의 반응이 에스테르를 생성할 것이다. 일반적인 관점에서, 하기 지방산 유도체, 예를 들어, 에스테르 (Ia) 및 다른 작용기, 예를 들어, 아미드 (Ib)가 그의 안정성 및 개선된 초기 눈 편안함을 위해 바람직하다:
[화학식 Ia]
CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-CO-O-R
[화학식 Ib]
CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-CO-NH-R
그러한 유도체들은 그 후에 그들의 원래의 지방산 구조 (II)로 다시 전환될 것으로 예상된다:
[화학식 II]
CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-acid {-CO-OH}
눈 환경에 있을 때 및/또는 지질층 또는 세포막 지질 이중층 내에 포함될 때, 눈물막 안정화 효과 및/또는 항염증 효과가 지속된다.
n, x 및 R의 범위는 하기 범위 내에 속할 수 있다: n: 2 내지 5; x: 2 내지 7; R: -(CH2)yCH3 (여기서, y는 0, 1 또는 그 초과임)을 포함하지만 이로 한정되지 않는 안과적으로 상용성인 이탈기(leaving group)이다. 일부 실시 형태에서 y는 0 내지 5, 또는 심지어 0 내지 3이며, y = 1이 바람직하다.
구체적으로, 제한 없이, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 에스테르화된 오메가-3 지방산을 포함하는데, 상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 도코헥사엔산, 도코사펜타엔산 (DPA), 테트라코사펜타엔산, 및 테트라코사헥사엔산 (니신산(Nisinic acid)), 이들의 유도체들, 대사 산물들, 및 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에스테르화 시에, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 대부분은 상기 오메가-3 지방산의 에스테르 형태로 존재한다.
구체적으로, 에스테르화된 오메가-3 지방산은 하기의 비제한적인 예로부터 선택될 수 있다: 에틸 리놀레네이트 (알파-리놀렌산 에틸 에스테르 (ALA-EE); 스테아리돈산 에틸 에스테르 및 스테아리돈산 프로필 에스테르; 에이코사테트라엔산 에틸 에스테르 및 에이코사테트라엔산 프로필 에스테르; 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 및 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르; 및 도코헥사엔산 에틸 에스테르 및 도코헥사엔산 프로필 에스테르.
상기 항염증 지질 매개체는 탄소수 4 내지 10의 탄소 사슬 길이를 갖는 폴리올과 반응하여 상기 항염증 지질 매개체의 요구되는 에스테르 형태를 형성한다.
상기 염증성 지질 매개체 및 폴리올은 에스테르 형성 조건 하에서 반응된다. 적합한 촉매들이 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 산, 염기, 카르보다이이미드 등을 포함한다. 상기 에스테르화 반응 및 아미드화 반응은 더 높일 필요가 별로 없이 실온 (전형적으로 약 19 내지25℃의 범위)에서 그리고 주위 압력에서 일어날 수 있으며, 반응 완료까지의 시간을 가속하기 위해서 온도를 더 높은 범위 (약 25℃ 내지 80℃)가 되게 할 수 있다.
대안적으로, 상기 지방산들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올과 에스테르화되어 오메가 지방산 에톡실레이트 및 알콕실레이트를 생성할 수 있다. 더욱이, 동종의(homologous) 분자들뿐만 아니라 아미드들 및 다른 작용성 유도체들의 혼합물이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 아미도에스테르를 형성하는, 지방산과 아민의 반응 생성물일 수 있다.
오메가-3 지방산은 또한 하기 분자/알코올과 반응될 수 있다: 이노시톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 에리트리톨. 그러한 에스테르 형태/컨쥬게이팅된 재료를 사용하는 이점은, 오메가-3 지방산 재료의 가수분해 및 방출 시에, 그 과정에서 방출되는 소량의 용질/알코올이, 특히, 건성안 대상 및/또는 콘택트 렌즈 착용자에서, 삼투보호 및 따라서 추가의 이점을 제공할 것이라는 점이다. 이는 이노시톨, 소르비톨, 자일리톨 및 에리트리톨이 삼투보호제이며, 일반적으로 조직에서 내약성이 좋기(well tolerated) 때문이다.
이노시톨과 같은 폴리올의 경우에, 수개의 하이드록실 기가 오메가-3 지방산 (예를 들어, 알파 리놀렌산)과 에스테르화되어, 각 분자당 조직으로 전달될 수 있는 오메가-3 지방산 재료의 양의 관점에서, 효능을 개선할 수 있다. 이노시톨 분자당 지방산 분자의 개수는 상기 재료의 용해도에 영향을 주거나, 또는 특정 응용을 위한 상기 재료의 소수성을 조정하고/ 의료 장치로부터의 전달 속도를 제어할 것이다.
에스테르화된 항염증 지질 매개체는 해바라기유, 참깨유, 피마자유, 아마인유 등을 포함하는 자연 발생 오일의 형태를 취하지 않음에 유의하여야 한다. 본 발명의 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 짧은 탄소 사슬 (5 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시 형태에서, 5 내지 8개의 탄소 원자)을 갖는 알코올로부터 형성되기 때문에 왁스 에스테르가 아님에 또한 유의하여야 한다.
혼합물은 오메가-3 및 오메가-6 지방산 에스테르를 요구되는 비율로 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시 형태에서, 에스테르의 가수분해 시에, 눈에서 약1:1의 오메가-3 지방산:오메가-6 지방산의 균형을 제공할 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 다른 실시 형태에서, 가수 분해 시에, 오메가-3 지방산:오메가-6 지방산의 비율이 약 10:약 1 내지 약 1 이상:약 1, 및 약 5:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 약 2:1 내지 약 1:1의 범위, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 또는 약 10:1인 안과용 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 상기 비율은 각각의 부류의 오메가 지방산들의 총량을 기준으로 한다.
안과용 조성물의 혼합은 무균 조건 하에서 행해질 수 있거나, 또는 주위 조건 하에서 행해진 후에 멸균될 수 있다. 온도는 광범위한 범위일 수 있으며 반응들은 주위 조건의 온도 및 압력 하에서 수행될 수 있다.
리웨팅 드롭, 다용도 용액, 세정 및 보관 용액을 포함하는 안과용 조성물에서의, 그리고 콘택트 렌즈 자체에서의 성분으로서의 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 유용성에 더하여, 그러한 재료는 또한 렌즈 패킹 용액(lens packing solution)에 포함시키기 위한 후보자이다. 렌즈는 제형 및/또는 에멀젼 중의 에스테르화된 항염증 지질 매개체와 함께 패키징될 수 있거나, 또는 적절한 용매(들)에 용해된 그러한 재료 중에서 수화된 후에, 패킹 용액 중에서 렌즈의 평형을 이룰 수 있다.
다른 안과용 조성물에는 렌즈 케어 용액, 예를 들어, 다용도 용액, 제제, 젤, 염고, 에멀젼, 및 안과용 제품, 예를 들어, 스트립, 인서트(insert) 또는 누점 마개(punctal plug) 또는 눈 표면과 접촉하게 되는 임의의 제품이 포함된다.
일 실시 형태에서, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 수성 전달 시스템 중에 제공된다. 수성 전달 시스템은, 눈에 직접 점적될 수 있거나, 또는 눈 환경에 놓이는 안과용 장치를 컨디셔닝, 보관, 또는 세정하는 데 사용될 수 있는 수계 시스템이다. 수성 전달 시스템의 예에는 다음 중 하나 이상이 포함될 수 있다: 패킹 용액, 보관 용액, 세정 및 케어 용액, 다용도 용액, 컨디셔닝 용액 및 안과용 드롭. 상기 수성 전달 시스템은 또한 공지의 성분들, 예를 들어, 유화제, 킬레이트제, 또는 안정제, 계면활성제, 습윤제, 항산화제, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), 방부제, 이들의 조합 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
패키징 용액은 콘택트 렌즈의 보관을 위해 사용되는 것을 포함하는 임의의 수계 용액일 수 있다. 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 패키징 용액 중에 분산된다. 전형적인 용액은, 제한 없이, 식염수, 다른 완충 용액 및 탈이온수를 포함한다. 바람직한 수용액은 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 이들의 대응하는 칼륨염을 포함하나 이로 한정되지 않는 염을 함유하는 식염수이다. 이들 성분은 산 및 이의 짝 염기를 포함하는 완충 용액을 형성하도록 일반적으로 조합되어, 산 및 염기의 첨가가 비교적 작은 pH 변화만을 일으키도록 한다. 완충 용액은 부가적으로 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 (MES), 수산화나트륨, 2,2-비스(하이드록시메틸)-2,2',2"-니트릴로트라이에탄올, n-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산, 시트르산, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨 등 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 붕산염 완충 또는 인산염 완충 식염수이다.
패키징 용액을 형성하기 위하여, 임의의 추가 성분들과 함께 적어도 하나의 계면활성제 또는 유화제를 수계 용액과 조합하고, 교반하고, 용해하거나 분산시킨다. 상기 용액의 pH는 바람직하게는 약 6.2 내지 약 7.5로 조정된다. 본 발명의 패키징 용액에 보관될 렌즈를 상기 용액에 담그고, 상기 렌즈가 보관될 패키지에 상기 용액 및 렌즈를 넣는다. 대안적으로, 상기 용액을 상기 패키지에 넣고, 이어서, 상기 렌즈를 상기 용액에 넣을 수 있다. 전형적으로, 이어서 상기 패키지를 임의의 편리한 방법으로, 예를 들어, 열 밀봉에 의해서 밀봉하고, 적합한 멸균 절차를 수행한다.
본 발명에 사용하기 위해 적합한 계면활성제는 임의의 적합한 분자량, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,000,000, 더욱 바람직하게는 약 1000 내지 약 18,000의 것이다. 유용한 계면활성제는 친수성-친유성 균형(hydrophile-lipophile balance; "HLB")이 약 10 내지 약 30, 바람직하게는 약 15 내지 약 25, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 23이다.
함께 사용될 용매에서의 용해도의 관점에서 계면활성제가 상용성이라면, 전술한 기준을 충족하는 공지의 계면활성제들 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 계면활성제에는, 제한 없이, 양이온성, 이온성, 비이온성 계면활성제, 및 이들의 조합이 포함된다. 그러나, 양이온성 및 이온성 계면활성제를 함유하는 렌즈 패키징 용액의 사용은 눈의 자극을 야기할 수 있다. 그러므로, 바람직하게는, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
적합한 비이온성 계면활성제에는, 제한 없이, 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 60 또는 80 (모두 트윈(TWEEN(등록상표)) 계면활성제로 입수가능함), 알칸올아미드, 아민 옥사이드, 에톡실화 알코올 및 산, 및 하나 이상의 폴리(옥시알킬렌) 사슬을 갖는 계면활성제, 예를 들어, 폴록사민 계면활성제 (렌즈로부터의 지질 및 환경적 부스러기를 제거하는 표면-활성제; 에틸렌 다이아민의 폴리알콕실화 블록 중합체) 또는 폴록사머 계면활성제 (계면활성제, 유화제, 안정제, 및 식품 첨가제로서 사용되는, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체 유형의 일련의 비이온성 계면활성제들 중 임의의 것) 등, 및 이들의 조합이 포함된다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 폴록사머 계면활성제이다. 폴록사머 계면활성제는, 폴리옥시에틸 친수성 기 말단이 분자의 약 10 내지 약 80 중량%를 구성하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 비이온성 계면활성제인, 명칭 플루로닉(PLURONIC)200으로 구매가능하다. 플루로닉(등록상표) 계면활성제들 중 임의의 것이 바람직하지만, 에틸렌 옥사이드가 약 70 중량%이고 분자량이 약 12,000 내지 약 15,0000인 플루로닉(등록상표) 127이 본 발명에 사용하기에 특히 바람직하다.
계면활성제는 렌즈 패키징 용액 또는 리웨팅 드롭을 위해 유용한 임의의 공지의 활성 성분 및 담체 성분과 조합될 수 있다. 렌즈 패키징 용액을 위해 적합한 활성 성분에는, 제한 없이, 항균제, 항건조제(anti-dryness agent), 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및 덱스트란, 장성제(tonicity agent) 등, 및 이들의 조합이 포함된다.
점도 증진제와 함께, 적합한 습윤제에는, 제한 없이, 메틸 글루세스-20 (예를 들어, 상표명 글루캄(Glucam) E20으로 판매됨), 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란 70, 젤라틴, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, PEG, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 카보머(Carbomer), 폴리메틸비닐에테르말레산 무수물, 히알루론산, 잔탄 검, 및 폴리아크릴산이 포함된다.
본 발명에 사용되는 적합한 항산화제에는, 제한 없이, 장애 페놀, 카테콜, 토코페롤, 카로티노이드, 히알루론산, 루테인, 또는 자유 라디칼을 제거(scavenge)할 수 있는 임의의 화학종이 포함된다. 항산화제는 산화환원 화학 반응을 통해 다른 화학물질의 산화적 손상을 억제하는 분자종이다. 이러한 반응은 전형적으로 분자종의 전자들을 산화제 분자로 이동시킨다. 이는 연쇄 반응을 야기할 수 있는 자유 라디칼을 포함할 수 있다. 가장 단순히 말하자면, 항산화제는 환원제이다. 항산화제의 예에는, 제한 없이, 비타민 E, 비타민 C, 베타 카로틴 (비타민 A로 전환됨), 및 퍼옥시다아제, 및 자유 라디칼의 형성을 억제할 수 있는 기타 에이전트, 예를 들어, 킬레이트제, EDTA, 다이에틸렌 트라이아민 펜타아세트산 (DTPA), N,N-비스[카르복시메틸]글리신 (NTA) 등이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 비타민 E는 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 포함하는 용액에 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 안과용 장치, 예를 들어, 콘택트 렌즈 또는, 더욱 특히, 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈에 포함된다. 이러한 실시 형태에서, 항염증 지질 매개체의 대부분이 에스테르 형태로 존재하는, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는, 렌즈를 중합하는 반응 혼합물에 포함시키는 것, 렌즈를 패키징 전, 중, 또는 후에 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체를 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하나 이로 한정되지 않는 다수의 방식으로 렌즈에 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 렌즈의 제조 동안 추출, 수화 또는 보관 용액에 포함될 수 있거나, 또는 렌즈 착용자에 의해 콘택트 렌즈와 접촉되는 용액에 포함될 수 있다. 일 실시 형태에서, 상기 용액은 렌즈를 팽윤시키며, 이는 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 향상된 흡수를 가능하게 한다. 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체가 반응 혼합물에 포함되는 실시 형태에서, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 개별 성분으로서 상기 반응 혼합물에 첨가될 수 있거나, 또는 반응성 성분들 중 적어도 하나 상의 알코올 기와 사전-반응될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 에스테르화된 오메가-3 지방산을 포함하는 안과용 조성물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 에스테르화된 오메가-6 지방산을 포함하는 안과용 조성물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 에스테르화된 오메가-6 지방산 및 적어도 하나의 에스테르화된 오메가-3 지방산을 포함하는 안과용 조성물을 포함한다.
본 발명의 이점은, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체가 중성 pH에서 가수분해적으로 안정하며, 본 발명의 pH 중성 안과용 조성물 및 멸균 제제 중에 보관 동안 가수분해되지 않는다는 점이다. 이는 안과용 용액 및 멸균 제제가 눈에 점적 시에 따끔거림을 야기하지 않음을 의미한다. 세포막과 접촉하거나/접촉하고 눈 표면의 세포 내로 이동할 때, 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 에스테르화된 다중불포화 지방산, 에스테르화된 레솔빈 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 프로텍틴 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 리폭신 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 프로스타글란딘 또는 대사적으로 안정한 유사체, 에스테르화된 레티노산, 엔도카나비노이드, 및 인지질과 같은 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 가수분해를 겪으며, 에스테르를 형성하는 데 사용된 알코올과 함께, 그의 산성 항염증 지질 매개체 상태로 되돌아가는 것으로 생각된다.
상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 양은 총 조성물에 대한 백분율로서, 또는 렌즈 수화 단계 (장치 내에 재료가 포함되게 할 수 있는 렌즈 제조 공정의 일부)와 같은 처리 단계에 사용되는 용액에 대한 백분율로서 언급될 수 있다. 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 백분율은 임의의 방법으로 결정할 수 있는데, 예를 들어, 상기 항염증 지질 매개체의 중량을 상기 안과용 조성물 또는 장치의 총 중량으로 나누어서 결정할 수 있다. 상기 안과용 조성물의 임의의 성분의 백분율을 유사한 방식으로 결정할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물 또는 장치에 존재할 수 있는 에스테르화된 항염증 지질 매개체의 양은, 상기 안과용 조성물 중의 모든 성분들을 기준으로 약 0.025 중량% 내지 5.0 중량%를 포함한다. 상기 안과용 조성물이 리웨팅 드롭인 경우, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는, 상기 조성물 중의 모든 성분들을 기준으로 약 0.025 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하며, 산 함량은 0.1 중량% 이하 (또는 0.075, 또는 0.05, 또는 0.025, 또는 심지어 0.01 중량%)일 수 있다. 상기 안과용 조성물이 콘택트 렌즈 상에 포함되는 경우, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는, 상기 조성물 중의 모든 성분들을 기준으로, 0.025 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하며, 산 함량은 1 중량% 이하 (또는 0.75, 또는 0.5, 또는 0.25, 또는 심지어 0.1 중량%)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은, 눈 표면 염증을 감소시키기 위한 효과적인 치료적 전략으로서의, 에스테르화된 항염증 지질 매개체 (예를 들어, 에스테르화된 ALA)를 포함하는 조성물의 국소 도포에 관한 것이다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 눈 표면의 염증은, 예를 들어, 건성안 증후군, 및 전안부/눈의 전방의 상태 및 눈의 후방의 상태 둘 모두를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다른 염증성 눈 상태 (예를 들어, 마이봄샘 기능이상, 안검염, 아토피성 각결막염, 콘택트 렌즈-관련 건성안, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 황반 변성, 및 광범위한 다른 상태들)에서 나타날 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은, 눈물막 기능 또는 눈물막 안정성을 개선하기 위한 효과적인 치료적 전략으로서의, 에스테르화된 항염증 지질 매개체 (예를 들어, 에스테르화된 ALA)를 포함하는 조성물의 국소 도포에 관한 것이다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 상기 에스테르화된 항염증 지질 매개체는 렌즈와 눈물막 및/또는 눈꺼풀 사이의 상호작용을 개선하는 것으로 생각된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 조성물의 투여를 필요로 하는 것으로 확인된 개체에 투여될 수 있다. 상기 개체가 건성안 증후군 또는 상기에 확인된 다른 염증성 눈 상태들 중 하나의 상태를 겪거나 갖는 것으로 확인되었다면, 상기 개체는 이를 필요로 할 수 있다. 당업자는 건성안 증후군의 치료를 필요로 하는 개체를 확인하는 방법을 알 것이다.
본 발명은 또한 개체에 투여되어, 건성안의 적어도 하나의 징후 및/또는 증상을 경감하거나 또는 삼투보호를 필요로 하는 개체에 삼투보호를 제공할 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 콘택트 렌즈 착용 동안 눈으로 전달하기 위해 상기 항염증 지질 매개체 조성물을 콘택트 렌즈 상에 로딩하는 경우, 눈물막에 제공되는 그의 항염증성 특성 및 이점으로 인해, 상기 항염증 지질 매개체는 건성안 또는 다른 염증성 눈 상태를 겪는 개체에 완화를 제공하도록 눈으로 효율적으로 전달되기에 충분히 긴 기간 동안 콘택트 렌즈에 의해 눈에서 유지될 수 있는 것으로 생각된다.
본 명세서 전반에서 "일 실시 형태", "소정 실시 형태", "하나 이상의 실시 형태", "추가의 실시 형태", 또는 "실시 형태"에 대한 언급은 상기 실시 형태와 관련되어 설명되는 특정 특징, 구조, 재료, 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시 형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반의 다양한 곳에서 "하나 이상의 실시 형태에서", "소정 실시 형태에서", "일 실시 형태에서", 또는 "실시 형태에서"와 같은 어구의 출현이 반드시 본 발명의 동일한 실시 형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 재료, 또는 특성은 하나 이상의 실시 형태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에서 특정 실시 형태들을 참조하여 설명되어 있지만, 이들 실시 형태는 본 발명의 원리 및 응용을 단순히 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 본 발명의 방법 및 장치에 대한 다양한 수정 및 변화가 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 수정 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (45)

  1. 밀봉가능하게 패킹된 수용액인 안과용 제품(ophthalmic product)으로서,
    콘택트 렌즈가 상기 밀봉가능하게 패킹된 수용액에 보관되고, 상기 밀봉가능하게 패킹된 수용액이
    항염증 지질 매개체(anti-inflammatory lipid mediator)와 탄소수 4 내지 10의 사슬 길이를 갖는 폴리올의 반응 생성물인, 상기 항염증 지질 매개체의 에스테르; 및
    수성 전달 시스템(aqueous delivery system)을 포함하는 조성물을 포함하고;
    상기 항염증 지질 매개체는
    프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E3 (PGE3), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로스타글란딘이거나;
    레솔빈 E1 (RvE1), 레솔빈 E2 (RvE2), 레솔빈 D1 (RvD1), 레솔빈 D2 (RvD2), 레솔빈 D3 (RvD3), 레솔빈 D4 (RvD4), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 레솔빈이거나;
    리폭신 A4 (LXA), 리폭신 B4 (LXB4), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 리폭신이거나;
    프로텍틴 D1 (PD1)를 포함하거나;
    13-시스-레티노산을 포함하거나;
    오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 또는 이들 둘 모두를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 도코헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산 (니신산(Nisinic acid)), 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 오메가-6 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산 (GLA), 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산 (DGLA), 도코사다이엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산, 또는 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 제품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에스테르는 치료적 유효량으로 존재하는, 안과용 제품.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 카르복실산 기가 에스테르화되지 않은 상기 항염증 지질 매개체를 5 중량% 이하로 포함하는, 안과용 제품.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 카르복실산 기가 에스테르화되지 않은 상기 항염증 지질 매개체를 1 중량% 이하로 포함하는, 안과용 제품.
  5. 제1항에 있어서, 상기 에스테르는 총 조성물을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 5.0 중량% 범위의 양으로 존재하고, 용어 "약"은 수식되는 수치의 +/-5%의 범위를 지칭하는, 안과용 제품.
  6. 제5항에 있어서, 상기 에스테르는 총 조성물을 기준으로 약 0.025 중량% 내지 0.5 중량% 범위의 양으로 존재하고, 용어 "약"은 수식되는 수치의 +/-5%의 범위를 지칭하는, 안과용 제품.
  7. 제1항에 있어서, 상기 에스테르는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 또는 이들 둘 모두의 에스테르; 에스테르화된 레솔빈(resolvin); 에스테르화된 프로텍틴(protectin); 에스테르화된 리폭신(lipoxin); 에스테르화된 프로스타글란딘(prostaglandin); 에스테르화된 레티노산; 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 제품.
  8. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E3 (PGE3), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로스타글란딘인, 안과용 제품.
  9. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 레솔빈 E1 (RvE1), 레솔빈 E2 (RvE2), 레솔빈 D1 (RvD1), 레솔빈 D2 (RvD2), 레솔빈 D3 (RvD3), 레솔빈 D4 (RvD4), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 레솔빈인, 안과용 제품.
  10. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 리폭신 A4 (LXA), 리폭신 B4 (LXB4), 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 리폭신인, 안과용 제품.
  11. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 프로텍틴 D1 (PD1)를 포함하는, 안과용 제품.
  12. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 13-시스-레티노산을 포함하는, 안과용 제품.
  13. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 도코헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산 (니신산), 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 포함하는, 안과용 제품.
  14. 제1항에 있어서, 상기 에스테르는 에스테르화된 알파-리놀렌산을 포함하는, 안과용 제품.
  15. 제14항에 있어서, 상기 에스테르화된 알파-리놀렌산은, 총 조성물을 기준으로, 약 0.01 중량% 내지 5.0 중량% 범위의 양으로 존재하고, 용어 "약"은 수식되는 수치의 +/-5%의 범위를 지칭하는, 안과용 제품.
  16. 제14항에 있어서, 상기 에스테르화된 알파-리놀렌산은 알파-리놀렌산 에틸 에스테르인, 안과용 제품.
  17. 제16항에 있어서, 상기 수성 전달 시스템은 조성물의 중량을 기준으로,
    약 0.025 내지 5.0% 범위의 양의, 메틸 글루세스-20인 습윤제;
    약 0.025 내지 5.0% 범위의 양의, 폴리소르베이트 80인 계면활성제;
    약 0.01 내지 0.1% 범위의 양의, 비타민 E인 항산화제; 및
    선택적으로 염, 방부제 및 완충제 중 하나 이상을 포함하는 수계 패킹 용액(water-based packing solution)을 포함하고,
    용어 "약"은 수식되는 수치의 +/-5%의 범위를 지칭하는, 안과용 제품.
  18. 제1항에 있어서, 상기 수성 전달 시스템은 계면활성제, 유화제, 습윤제, 킬레이트제, 및 항산화제 중 하나 이상을 포함하는, 안과용 제품.
  19. 제1항에 있어서, 상기 수성 전달 시스템은 폴리소르베이트 80™, 타일록사폴™(Tyloxapol™), 메틸 글루세스-20, 비타민 E, 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산, 붕산, 붕산나트륨, 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 안과용 제품.
  20. 제1항에 있어서, 상기 폴리올은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 이노시톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 제품.
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  23. 제1항에 있어서, 상기 항염증 지질 매개체는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 또는 이들 둘 모두를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 도코헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산 (니신산), 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 오메가-6 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산 (GLA), 에이코사다이엔산, 다이호모-감마-리놀렌산 (DGLA), 도코사다이엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산, 또는 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 제품.
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