KR102128321B1 - 아픽사반을 포함하는 가용화를 위한 약제학적 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난용성인 아픽사반의 용출률 및 생체이용률을 개선한 약제학적 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 아픽사반과 수용성 폴리머를 혼합하는 단계, 및 습식연합과 진공건조를 하는 단계를 포함하는 제조방법을 통해 제조된 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 난용성인 아픽사반의 용출률 및 생체이용률을 개선할 뿐만 아니라, 제제에서 아픽사반의 함량을 25% 이상 바람직하게는 50% 이상 감소시킴으로써 비용을 절감하고 부작용을 감소시키는 우수한 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 제조방법은 습식연합과 건조 공정이 동시에 이루어짐으로써 유기용매로 인한 안전성의 문제점을 개선한다.
본 발명의 제제는 난용성인 아픽사반의 용출률 및 생체이용률을 개선할 뿐만 아니라, 제제에서 아픽사반의 함량을 25% 이상 바람직하게는 50% 이상 감소시킴으로써 비용을 절감하고 부작용을 감소시키는 우수한 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 제조방법은 습식연합과 건조 공정이 동시에 이루어짐으로써 유기용매로 인한 안전성의 문제점을 개선한다.
Description
본 발명은 난용성 약물인 아픽사반의 용출률 및 생체이용률을 개선한 약제학적 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 아픽사반과 수용성 폴리머를 혼합하는 단계, 및 습식연합과 진공건조를 하는 단계를 포함하는 제조방법을 통해 제조된 약제학적 제제에 관한 것이다.
아픽사반의 화학명은 4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사미드 (CAS 명칭) 또는 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사미드 (IUPAC 명칭)이며, 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는다.
[화학식 Ⅰ]
아픽사반은 미국공개특허 제2012/0087978호 및 제2013/0045245호에 개시되어 있으며, 항혈전제의 사용을 필요로 하는, 선택적 고관절 또는 슬관절 수술 후의 환자 및 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증 위험 감소를 위해 사용된다.
아픽사반은 다양한 혈전 색전증의 예방 및 심방세포의 발작의 예방을 위해 Bristol-Myers Squibb사에 의해 개발된 항응혈성 및 항혈전성 Xa인자 저해제이며, 상표명 엘리퀴스정(등록상표)으로서 시판되고 있다.
미국특허 제6,967,208호에는 아픽사반 및 약제학상 허용되는 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있고, 경구 투여시 제약 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있는 것으로 개시되어 있다.
그러나, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사판과 같은 Xa인자 저해제는 수불용성이며 유기용매에도 잘 용해되지 않아서, 제제 설계시 여러 가지 문제점을 갖는다.
미국공개특허 제 2013/0045245호에는 89 μm이하의 D90을 갖는 결정질 아픽사반을 사용하여 개선된 용출률을 갖는 제제를 개시하고 있으며, 난용성 약물인 아픽사반의 용출률을 입도 분포를 조절하여 개선하는 방법을 제시한다. 그러나, 입도 감소를 통해 용출률을 개선하는 방법은 입도 편차에 따라 체내 약물분포가 달라지는 문제점을 갖는다.
또한, 난용성 약물인 아픽사반의 가용화를 위해 염화메틸렌(methylene chloride)과 같은 유기용매를 사용하는 것이 일반적이나, 유동층 과립 또는 Spray dry 설비 사용시 상기 염화메틸렌과 같은 휘발성이 큰 유기 용매는 폭발과 화재의 위험성이 높은 문제점을 갖는다.
따라서, 본 발명자들은 아픽사반의 입도와 무관하게, 우수한 용출률 및 안정성을 나타내는 약학 조성물을 제공하고, 가용화를 위한 유기용매의 사용에도 안전한 제조방법을 개발하고자 하였다.
본 발명자들은 아픽사반의 입도와 무관하게 우수한 용출률 및 생체이율률을 갖는 제제를 개발하기 위해서, 난용성 약물인 아픽사반을 가용화하는 제조방법을 개발하고자 하였다. 동시에, 본 발명자들은 저용량의 아픽사반을 포함하는 제제가 동등 이상의 용출률 및 생체이용률을 나타내도록 함으로써, 아픽사반으로 인한 부작용을 감소시키고자 하였다.
또한, 본 발명자들은 난용성 약물의 가용화시 사용되는 유기용매의 안전성 문제를 해결하기 위하여, 안전한 제조방법을 제공하고자 하였다.
본 발명은 (i) 아픽사반과 수용성 폴리머를 혼합하는 단계 및 (ii) 습식연합 및 진공건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 약제학적 제제에 관한 것이다.
또한, 상기 제조방법에서 습식연합 및 진공건조를 동시에 수행함으로써, 염화메틸렌과 같은 휘발성 유기용매에 대한 문제점을 해결한다. 즉, 습식연합과 진공건조가 동시에 일어남으로써 유기용매를 즉각적으로 제거하여 폭발 또는 화재의 위험을 감소키시고, 진공건조를 통해 온도를 증가시키지 않고 건조하므로, 화재의 위험을 더욱 감소시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법을 통하여, 기존 아픽사반 5mg 포함 제제 대비 아픽사반의 함량을 25% 이상, 바람직하게는 50% 이상 감소시킬 수 있다. 즉, 제제의 용출률과 생체이용률을 개선하여 더 적은 함량의 아픽사반을 사용하여, 동일한 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 (i) 아픽사반과 수용성 폴리머에 결합용매를 첨가하여 혼합하는 단계, 및 (ii) 습식연합 및 진공건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 관한 것이며, 제조방법에 의해 제조된 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 결합용매는 에탄올, 디메틸 설폭사이드, 클로로포름, 아세톤, 염화메틸렌, 정제수, 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매, 디메틸 설폭사이드, 또는 염화메틸렌일 수 있으며, 가장 바람직하게는 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매일 수 있다.
또한, 상기 에탄올과 염화메틸렌의 혼합용매는 에탄올과 염화메틸렌의 중량비가 1:1 내지 1:7인 것이 바람직하며, 1:3 내지 1:5인 것이 더욱 바람직하다.
상기 수용성 폴리머는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 프로피오네이트 공중합체, 폴리비닐 카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되될 수 있다.
바람직하게는 상기 수용성 폴리머가 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 에틸셀룰로스로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명은
(i) 아픽사반과 수용성 폴리머에 결합용매를 첨가하여 혼합하는 단계,
(ii) 습식연합 및 진공건조를 동시에 하는 단계,
(iii) 제립 및 정립하는 단계, 및
(iv) 부형제를 첨가하여 최종혼합하여 타정하는 단계를 포함하는 제조방법, 및 상기 제조방법에 의해 제조된 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 아픽사반과 추가로 약제학적 첨가제를 포함하는 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에서 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 난용성인 아픽사반의 용출률 및 생체이용률을 개선할 뿐만 아니라, 기존 아픽사반 5mg 포함 제제 대비 제제에서 아픽사반의 함량을 25% 이상 바람직하게는 50% 이상 감소시킴으로써 비용을 절감하고 부작용을 감소시키는 우수한 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 제조방법은 습식연합과 진공건조 공정이 동시에 이루어짐으로써 유기용매로 인한 안전성의 문제점을 개선한다.
도 1은 실시예 1 내지 3의 정제, 및 비교예 1(엘리퀴스 5mg정)에 대해서, 시간에 따른 동물의 혈중 아픽사반 농도 그래프를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[제조예]
아픽사반의 가용화 단계를 포함하는 정제의 제조
본 발명의 아픽사반 정제를 다음과 같이 제조하였다.
1. 결합액 조제
아픽사반, 염화메틸렌 및 무수에탄올을 결합용기에 투입하여 완전히 용해시켰다. 여기에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 및 라우릴황산나트륨을 넣고 교반하여 결합액을 조제하였다.
2. 습식연합 및 진공건조
상기 결합액을 조제용기에 넣고 미결정셀룰로오스를 넣은 다음 물중탕 반응기에서 가온, 교반하여 연합 및 건조 공정을 진행하였다.
3. 제립 및 정립
상기 연합물을 제립하여 건조시킨 후, 이 건조물을 co-mil로 정립하였다.
4. 혼합
무수유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 코폴리비돈을 혼합하였다.
5. 최종혼합 및 타정
상기 혼합물과 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하여 최종혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 타정하였다.
6. 코팅
정제수에 오파드라이를 넣고 교반하여 코팅액을 조제하였다. 이 코팅액을 가지고 코팅 공정을 진행하여 코팅정제를 수득하였다.
[실시예 1 내지 3]
상기의 제조방법으로 하기 표 1의 성분 및 함량을 포함하는 실시예 1 내지 3의 정제를 제조하였다.
| 원료명 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | |
| mg/정 | mg/정 | mg/정 | ||
| 결합액 | 아픽사반 | 1.60 | 2.50 | 3.75 |
| 라우릴황산나트륨 | 4.95 | 4.95 | 4.95 | |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 | 3.75 | 3.75 | 3.75 | |
| 무수에탄올 | 16.53 | 16.53 | 16.53 | |
| 염화메틸렌 | 69.33 | 69.33 | 69.33 | |
| 연합 | 미결정셀룰로오스 | 37.90 | 37.00 | 35.75 |
| 합계 (내부과립) | 48.20 | 48.20 | 48.20 | |
| 혼합 | 무수유당 | 51.40 | 51.40 | 51.40 |
| 미결정셀룰로오스 | 56.80 | 56.80 | 56.80 | |
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | |
| 코폴리비돈 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | |
| 푸마르산스테아릴나트륨 | 2.60 | 2.60 | 2.60 | |
| 합계 (최종혼합물) | 180.00 | 180.00 | 180.00 | |
| 코팅 | 오파드라이 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 정제수 | 66.67 | 66.67 | 66.67 | |
| 총합 (정제 질량) | 190.00 | 190.00 | 190.00 | |
[시험예 1]
동물에서 PK 시험
실시예 1 내지 3의 정제, 및 비교예 1(엘리퀴스 5mg정)에 대해서, PK 시험을 다음과 같이 수행하였다.
- 시험디자인 : 4X4 crossover
- 시험종 : Beagle dog, male
- 채혈포인트 : 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 24 hours (11개 포인트)
상기 시험 결과를 하기 표 2, 3 및 도 1에 나타내었다.
| AUC (h*ng/mL) | Cmax (ng/mL) | |
| 비교예 1 | 5247 | 715 |
| 실시예 1 | 4332 | 559 |
| 실시예 2 | 5022 | 691 |
| 실시예 3 | 5814 | 902 |
| 농도 (ng/mL) |
0.5h | 1h | 1.5h | 2h | 3h | 4h | 5h | 7h | 10h | 24h |
| 비교예 1 | 372 | 616 | 656 | 692 | 631 | 576 | 448 | 262 | 143 | 60 |
| 실시예 1 | 341 | 468 | 535 | 529 | 494 | 443 | 381 | 266 | 131 | 31 |
| 실시예 2 | 444 | 646 | 655 | 644 | 582 | 533 | 451 | 287 | 137 | 39 |
| 실시예 3 | 383 | 747 | 860 | 858 | 759 | 679 | 498 | 308 | 150 | 38 |
실시예 2는 비교예 1과 비교하여 유사한 AUC 및 Cmax 값을 나타내었고, 실시예 3은 비교예 1 보다 더 우수한 AUC 및 Cmax 값을 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 아픽사반 5mg을 포함하는 비교예 1에 비하여, 아픽사반 2.5 및 3.75mg을 포함하는 실시예 2 및 3의 정제가 비교예 1과 유사하거나 더 우수한 용출률 및 생체이용률을 나타내는 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
아픽사반의 가용화 용매
난용성 약물인 아픽사반의 가용화를 위해 가용화 용매를 선정하기 위한 실험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 아픽사반 5mg 용해에 필요한 용매의 부피(mL) | 1 batch(10만정) 당 필요한 용매 부피(L) | 결 과 | |
| 에탄올 | 1000.00 | 100 | 녹지않음 |
| 50% 에탄올 | 2000.00 | 200 | 녹지않음 |
| 디메틸 설폭사이드 | 277.78 | 27.8 | 녹음 |
| 클로로포름 | 0.50 | 0.05 | 조금녹음 |
| 아세톤 | 500.00 | 50 | 거의 녹지 않음 |
| 2000.00 | 200 | 거의 녹지 않음 | |
| 4000.00 | 400 | 약간녹음 | |
| 8000.00 | 800 | 녹음 | |
| 염화메틸렌 | 125.00 | 12.5 | 거의 녹지 않음 |
| 175.00 | 17.5 | 거의 녹지 않음 | |
| 250.00 | 25 | 녹음 | |
| 염화메틸렌+에탄올 | 85.86(69.33+16.53) | 8.59 | 녹음 |
| 정제수 | 1000 (SLS 73g 투입) | 100 | 녹음 |
| 73637.70 | 7363.8 | 거의 녹지 않음 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 아세톤(acetone), 염화메틸렌(methylene chloride), 정제수(SLS 73g 투입), 및 염화메틸렌과 에탄올 혼합용매를 사용할 경우, 아픽사반이 용해되는 것을 확인하였다.
아세톤 및 정제수(SLS 73g 투입)의 경우 필요한 용매가 1000mL 이상으로, 가용화 용매로 적절하지 않은 것을 확인하였으며, 특히 정제수(SLS 73g 투입)의 경우 SLS 1일 최대복용량(30 mg/day)을 초과하는 것을 확인하였다.
또한, 염화메틸렌과 에탄올 혼합용매를 사용하는 경우가 디메틸 설폭사이드 및 염화메틸렌을 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여, 가용화가 더 우수한 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 염화메틸렌과 에탄올의 혼합용매가 아픽사반을 가용화하는데 가장 적합한 것을 알 수 있다.
Claims (11)
- (i) 아픽사반, 수용성 폴리머, 및 결합용매로서 유기용매를 혼합하여 결합액을 수득하는 단계; 및
(ii) 상기 결합액을 습식연합 및 진공건조하여 연합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 결합용매는 염화메틸렌과 에탄올 혼합용매, 디메틸 설폭사이드, 또는 염화메틸렌인 것을 특징으로 하는 제조방법으로 제조된 아픽사반을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항에 있어서, 아픽사반을 3.75mg 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제2항에 있어서, 아픽사반을 2.50mg 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제1항에 있어서, 습식연합 및 진공건조가 동시에 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 결합용매가 염화메틸렌과 에탄올 혼합용매인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제7항에 있어서, 상기 염화메틸렌과 에탄올 혼합용매에서 에탄올과 염화메틸렌이 1:1 내지 1:7의 중량비인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 염화메틸렌과 에탄올 혼합용매에서 에탄올과 염화메틸렌이 1:3 내지 1:5의 중량비인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 수용성 폴리머가 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 프로피오네이트 공중합체, 폴리비닐 카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 수용성 폴리머가 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 에틸셀룰로스로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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Cited By (1)
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