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KR102064503B1 - 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법 - Google Patents

경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR102064503B1
KR102064503B1 KR1020160176863A KR20160176863A KR102064503B1 KR 102064503 B1 KR102064503 B1 KR 102064503B1 KR 1020160176863 A KR1020160176863 A KR 1020160176863A KR 20160176863 A KR20160176863 A KR 20160176863A KR 102064503 B1 KR102064503 B1 KR 102064503B1
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KR
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microneedle
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aspect ratio
height
microstructure
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김재수
권순창
박상진
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주식회사 엔도더마
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Abstract

본 발명은 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 각 마이크로구조체의 형태별로 종횡비를 최적화하여 피부 투과를 위한 최적 팁(tip) 각도 및 직경 범위를 확보하였다. 특히, 본 발명의 B 타입 및 C 타입의 마이크로구조체는 피부 부착 시 피부 탄성으로 인한 침투 저항성을 최소화 시킴으로써 구조체의 침투율(60% 이상) 및 유용성분의 피부 내 흡수율을 높일 수 있다. 또한, 본 발명의 D 타입의 마이크로구조체는 3중 구조를 적용하여 구조체의 기계적 강도를 극대화 함으로써 피부 투과가 용이하다. 본 발명에서 복수 개의 마이크로구조체를 육각형(Hexagonal) 배열 방식을 적용할 경우, 피부 부착 시 마이크로구조체 전체적으로 균등한 압력이 전달될 수 있다는 이점이 있다.

Description

경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법{Microstructure for Transdermal Absorption and Process for Preparing the Same}
경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하는 생분해성 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)은 약물의 흡수 및 방출을 제어함으로써 세포, 조직 등의 표적 부위로 약물을 전달하는 일련의 기술로서, 일반적인 경구 섭취 이외에 약물을 국부적으로 적용할 수 있는 경피투과형 전달 시스템 등이 있으며, 약물과 같은 약제학적 물질을 효율적이면서도 안전하게 투여하기 위한 연구가 지속적으로 이루어져 왔다. 이 중 주사요법의 경우 투여 방법이 번거로우며 환자에 따라 통증을 동반할 수 있고 약물을 일시적으로 주입하는 방법 외에 약물 방출 속도의 제어에 한계가 있는 문제점이 있다. 이러한 주사요법의 단점을 개선하기 위해 주사기의 바늘보다 훨씬 작고 통증이 적은 마이크로구조체(마이크로 니들)에 관한 연구가 진행되었고 약물전달, 혈액 채취, 바이오센서 및 피부미용 등 여러 분야에서 연구가 진행되고 있다.
종래의 마이크로 니들의 제조방법으로는 미국 특허 제6334856호인“MICRONEEDLE DEVICES AND METHODS OF MANUFACTURE AND USE THEREOF"와 대한민국 등록특허 제10-0793615호인 "생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법" 이 있다.
상기 특허는 경화성 폴리머를 이용하여 제작된 마이크로 몰드에 생분해성 점성물질을 주입하고 건조한 다음 몰드로부터 분리하여 마이크로 니들을 제조하거나(몰딩 기법), 생분해성 솔리드 마이크로니들을 형성하기 위한 생분해성 점성 물질을 코팅하고 기둥(필라)으로 패터닝된 프레임으로 코팅된 생분해성 점성 물질을 드로잉하면서 건조시킨 다음 드로잉된 생분해성 점성 물질을 절단하는 단계를 통해 마이크로 니들을 제조한다(드로잉 기법). 그러나 이러한 종래의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 폴리머 마이크로구조체는 상대적으로 낮은 기계적 강도로 인해 피부 투과 시 휘어지거나 뭉개지는 문제점을 가지고 있다. 특히, 높은 탄성을 갖는 고분자 유도체를 원료로 이용하는 경우 몰딩기법 또는 드로잉 기법을 이용하여 마이크로구조체를 제조 시 원하는 구조체의 모양이 균질하게 생성되지 않는 한계가 있으며, 피부투과에 필요한 마이크로구조체의 기계적 강도를 만족시키기 어려운 단점이 있다.
본 발명에서 사용되는 히알루론산은 생분해성 고분자로서, 히알루론산으로 제조된 구조체의 경우 평균 분자량이 작을수록 구조체 형성이 용이하고 점성이 낮으며, 분자량이 커질수록 기계적 강도는 높아지지만 점성이 강해진다. 이러한 특성 때문에 일반적으로 마이크로구조체의 원료로는 저분자의 히알루론산을 이용하는데, 저분자의 히알루론산을 이용한 마이크로구조체의 경우 피부 투과 시 부러지거나 휘어지는 문제가 발생하기 쉽다. 한편, 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose, CMC)는 셀룰로오스 유도체로서, 약제학에서 주로 증점제(thickening agent)로서 사용되고 다양한 분자량을 가지는 생분해성 고분자이다.
한편, 종래의 마이크로구조체는 팁(tip) 부분의 각도가 너무 커서 피부 투과에 적합하지 않거나, tip의 각도가 피부 투과에 용이한 범위를 갖는 경우라도 tip에서 밑변까지 지속적으로 직경이 커지는 구조로 되어 있어 피부 자체의 저항성으로 인해 전체 구조체의 높이 중 매우 제한적인 비율까지만 투과되는 단점이 있다. 낮은 종횡비(w:h, h/w)를 갖는 구조체의 경우 피부 투과 자체가 어렵고 높은 종횡비를 갖는 구조체의 경우에는 피부 투과는 용이하나 상대적으로 낮은 기계적 강도로 인해 피부 투과 시 부러지거나 휘어지는 문제가 있다. 또한, 종래의 마이크로구조체는 피부 투과 시 피부 자체의 탄성 및 복원력을 극복하기 어려운 구조로 구조체의 피부 투과 이후에도 다시 빠져나오기 쉬운 단점이 있다.
본 발명에서는 상술한 문제점을 해결하고, 저분자의 히알루론산 및 CMC를 사용하면서도 피부 투과에 적합한 기계적 강도를 가지며 피부 내에서 쉽게 용해 또는 팽윤되어 약물전달이나 피부 미용에 적합한 마이크로구조체를 제조하기 위해 생체적합성 고분자 및 이를 주재료로 한 마이크로구조체 제조방법을 개발하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하고자 예의 연구노력 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 생체적합성 고분자로 형성된 하이드로젤을 이용하여 마이크로구조체를 제작하였으며, 특히 마이크로구조체의 팁(tip) 각도 및 직경 범위를 다양하게 제작하여 피부투과에 용이한 마이크로구조체를 개발하였다. 본 발명자들은 마이크로 구조체의 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)을 최적화하여, 피부 투과를 위한 최적 tip 각도를 확보하였다. 또한, 마이크로구조체에 2중 또는 3중 구조를 적용하여(본 발명의 B, C 및 D 타입 마이크로구조체) 기계적 강도를 극대화 하였고, 마이크로구조체의 배열을 육각형 패턴을 적용하여 피부 부착시 마이크로구조체 전체적으로 균등한 압력이 전달되도록 하였으며, 궁극적으로 생체내로 마이크로구조체에 탑재된 유용성분을 안정적으로 전달할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하는 마이크로구조체(microstructure)를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하고, 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)이 1:5 내지 1:1.5 이며, 말단 팁(distal tip)의 각도(α)가 10° 내지 40°인 마이크로구조체(microstructure)를 제공한다.
본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하고자 예의 연구노력한 결과, 생체적합성 고분자를 이용하여 마이크로구조체를 제작하였으며, 특히 마이크로구조체의 팁(tip) 각도 및 직경 범위를 다양하게 제작하여 피부투과에 용이한 마이크로구조체를 개발하였다. 본 발명자들은 마이크로 구조체의 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)을 최적화하여, 피부 투과를 위한 최적 tip 각도를 확보하였다. 또한, 마이크로구조체에 2중 또는 3중 구조를 적용하여(본 발명의 B, C 및 D 타입 마이크로구조체) 기계적 강도를 극대화 하였고, 마이크로구조체의 배열을 육각형 패턴을 적용하여 피부 부착시 마이크로구조체 전체적으로 균등한 압력이 전달되도록 하였으며, 궁극적으로 생체내로 마이크로구조체에 탑재된 유용성분을 안정적으로 전달할 수 있음을 확인하였다.
본 명세서의 용어 “생체적합성 고분자"는 히알루론산(Hyaluronic acid: HA), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC), 알지닉산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins),폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체 및 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 고분자이다.
본 명세서의 용어 “점착제"는 실리콘, 폴리우레탄, 히알루론산, 물리적 접착제(게코), 폴리 아크릴, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리 이소 부틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 점착제이다.
본 명세서의 용어 “히알루론산”은 히알루론산 뿐만 아니라 히알루론산 염(예컨대, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 마그네슘 및 히알루론산 칼슘) 및 이들의 혼합물을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 히알루론산은 분자량이 100-5000 kDa이다. 본 발명의 어떠한 구현예에 따르면, 본 발명의 히알루론산은 분자량이 100-4500, 150-3500, 200-2500 kDa, 220-1500 kDa, 240-1000 kDa 또는 240-490 kDa 이다.
본 명세서에서 사용되는 “카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC)”는 공지된 다양한 분자량의 CMC를 사용할 수 있다. 예컨대 본 발명에서 사용되는 CMC의 평균 분자량은 90,000 kDa, 250,000 kDa 또는 700,000kDa 이다.
본 발명은 다양한 마이크로구조체를 제공할 수 있으며, 예를 들어 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극을 제공할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 마이크로니들이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 생체적합성 고분자 또는 점착제는 1-5 %(w/v)로 포함된다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 히알루론산 또는 CMC의 농도는 3 %(w/v)로 포함된다.
본 발명의 마이크로구조체의 가장 큰 특징 중의 하나는, 종래의 것과는 달리 2중 또는 3중 구조가 적용되어 기계적 강도가 극대화되었다는 것이다. 이를 위하여, 마이크로구조체 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h); 마이크로구조체의 말단 팁(distal tip) 각도(α); 및 팁의 직경범위(t) 등을 최적화하여 피부 투과가 용이하도록 제작하였다.
상술한 조건에 따라 제작된 본 발명의 마이크로구조체는 도 1a 내지 도 1d 의 A타입 내지 D타입의 형상으로 나타난다. A 타입의 마이크로구조체는 일반적인 원뿔 형상이며; B 타입은 원기둥과 원뿔의 2중 구조이고; C 타입은 변형된 원기둥(원뿔대)과 원뿔의 2중 구조이며; D 타입은 2개의 변형된 원기둥(원뿔대)와 원뿔의 3중 구조이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체의 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)은 1:5 내지 1:1.5 이며, 말단 팁(distal tip)의 각도(α)가 10° 내지 40°이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 종횡비율은 1:5 내지 1:2 이다(도 1a-1d 참조).
도 1a에서 A 타입은 원뿔 형상의 마이크로구조체로서, 밑면의 직경(w), 높이(h) 및 팁의 각도(α)로 나타낼 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, A 타입의 종횡비율(w:h)은 1:5 내지 1:1.5 이다.
도 1b에서 B 타입은 원기둥과 원뿔의 2중 구조로 구성된 마이크로구조체로서, 원뿔 밑면의 직경(w), 높이(h1) 및 팁의 각도(α); 및 원기둥 밑면의 직경(w) 및 높이(h2)로 나타낼 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, B 타입의 w1:h1 종횡비율은 1:5 내지 1:1.5 이고, w:h2 종횡비율은 1:5 내지 1:1.0 이며, w:h 종횡비율은 1:5 내지 1:2 이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, w:h2 종횡비율은 1:1.4 이고, h1:h2 비율은 1.1:1 이다. 한편, 본 발명의 B 타입 마이크로구조체에서 최적의 w:h 종횡비율은 1:3이며, 최적의 구조체 간 간격 범위는 1/2h-2h 이다.
도 1c에서 C 타입은 원뿔대과 원뿔의 2중 구조로 구성된 마이크로구조체로서, 원뿔 밑면의 직경(w1), 높이(h1) 및 팁의 각도(α); 및 원뿔대 밑면의 직경(w) 및 높이(h2)로 나타낼 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, C 타입의 w1:h1 종횡비율은 1:5 내지 1:1.5 이고, w:h2 종횡비율은 1:5 내지 1:1.0 이며, w:h 종횡비율은 1:5 내지 1:2 이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, w:h2 종횡비율은 1:1.25 이고, h1:h2 비율은 1.3:1 이다. 한편, 본 발명의 C 타입 마이크로구조체에서 최적의 w:h 종횡비율은 1:3이며, 최적의 구조체 간 간격 범위는 1/2h-2h 이다.
도 1d에서 D 타입은 2개의 원뿔대와 원뿔의 3중 구조로 구성된 마이크로구조체로서, 원뿔 밑면의 직경(w1), 높이(h1) 및 팁의 각도(α); 상부 원뿔대 밑면의 직경(w2), 높이(h2); 하부 원뿔대 밑면의 직경(w) 및 높이(h3)로 나타낼 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, D 타입의 w1:h1 종횡비율은 1:5 내지 1:1.5 이고, w:h2 및 w:h2 의 종횡비율은 1:5 내지 1:1.0 이며, w:h 종횡비율은 1:5 내지 1:2 이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, w:h2 종횡비율은 1:1.5, w:h3 종횡비율은 1:1 이며, h1:h2:h3 비율은 1.5:1.5:1 이다. 한편, 본 발명의 D 타입 마이크로구조체에서 최적의 w:h 종횡비율은 1:3.5 내지 1:4이며, 최적의 구조체 간 간격 범위는 1/2h-2h 이다.
본 발명의 마이크로구조체의 높이는 80 μm 내지 1500 μm 로 제작될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 마이크로구조체의 높이는 100 μm 내지 1300 μm 이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 말단 팁은 직경(t)은 2-20 μm 이다. 상기 직경(t)은 현미경 또는 전자현미경으로 40배 내지 250배 확대하여 관찰되는 마이크로구조체 말단 팁 단면 부분의 직경을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 80 이상의 기계적 강도(투과율, %)를 갖는다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 기계적 강도는 80-100 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 기계적 강도는 90-100 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 기계적 강도는 95-100 이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체 중 2중 및 3중 구조를 가지는 B-D 타입의 피부투과도가 A 타입의 피부투과도 보다 높게 나타났다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 생체적합성 고분자 및 점착제 외에 유용성분을 추가적으로 포함한다. 예컨대, 상기 유용성분은 약물, 미용성분(미백, 주름개선 등의 화장료 성분) 또는 이의 조합이다. 본 발명의 마이크로구조체는 유용성분을 포함하므로써 피부 내에 유용성분을 유효하게 전달할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 금속, 고분자 폴리머 또는 점착제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드에 공급하는 단계; (b) 상기 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드의 구멍에 주입하는 단계; (c) 상기 생체적합성 고분자 또는 점착제를 건조시키는 단계; 및 (d) 상기 마이크로 몰드와 건조된 생체적합성 고분자 또는 점착제를 분리하여 마이크로구조체를 형성시키는 단계; 포함하는 마이크로구조체 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법을 각각의 단계 별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
단계 (a): 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드에 공급하는 단계
본 발명에 따르면, 우선 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드에 공급한다.
본 발명의 마이크로 몰드는 당업계의 어떠한 마이크로 몰드 제작 기법을 이용하여서도 제작이 가능하다. 예컨대, MEMS(Micro-Electro Mechanical System) 제작기법, 포토리소그래피(photolithography, Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104, 51-66, 2005) 제작기법 및 소프트 리소그래피(soft lithography) 제작기법 등이 본 발명의 마이크로 몰드 제작에 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이중 소프트 리소그래피(soft lithography) 제작 기법을 이용하는 경우 PDMS(polydimethylsiloxane) 또는 PMMA(Poly(methyl methacrylate))와 같은 탄성체 몰드를 제조하여 이를 마이크로 구조체의 제조에 이용할 수 있다. PDMS 몰드를 제조하는 기술은 일종의 플라스틱 가공기술로서 캐스팅(casting), 인젝션(injection), 핫-엠보싱(hot-embossing) 등의 다양한 방법으로 원하는 몰딩구조를 얻을 수 있다. 예를 들면, 실리콘웨이퍼, 글래스등의 기판 상에 감광물질을 코팅하고 포토마스크를 이용하여 패터닝하면 결과적으로 마스터(master)가 만들어진다. 이를 주형으로 PDMS를 캐스팅하고 소결시키면, 스탬프 기능을 하는 PDMS몰드를 완성할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 히알루론산은 분자량이 240-490 kDa이며, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 히알루론산의 평균분자량은 360 kDa 이다.
본 발명에 따르면, 단계 (a)에서 생체적합성 고분자의 고형분 함량(solid content)은 전체 마이크로구조체 조성에 대하여 1-30 %(w/v)로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (a)에서 생체적합성 고분자는 전체 마이크로구조체 조성에 대하여 농도가 1-5 %(w/v)이고, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 3 %(w/v)의 농도로 포함될 수 있다.
단계 (b): 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드의 구멍에 주입
이어, 상기 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드의 구멍에 주입한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 주입은 마이크로 몰드에 생체적합성 고분자를 공급한 후, (ⅰ) 상기 마이크로 몰드에 800-1000g 의 원심력을 가하여 실시하거나, (ⅱ) 500-860 mmHg 압력 하에서 실시할 수 있다.
예컨대, 마이크로 몰드에 800-1000g 의 원심력을 가하여 실시하는 경우, 800-1000g에서 10-20분간 원심분리를 하거나, 900 g에서 15분간 원심분리를 실시할 수 있다. 또한, 진공 압력에서 실시하는 경우 500-860 mmHg 압력 하에서 5-20분간 주입하거나, 600-760 mmHg 압력 하에서 10-30분간 주입할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 생체 적합성 고분자는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC), 알지닉산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins),폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체 및 셀룰로오스으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 고분자이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 점착제는 실리콘, 폴리우레탄, 히알루론산, 물리적 접착제(게코), 폴리 아크릴, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리 이소 부틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 물질을 포함한다.
단계 (c): 생체적합성 고분자 또는 점착제의 건조
단계 (b) 실시 이후, 상기 생체적합성 고분자 또는 점착제를 건조시킨다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)는 (ⅰ) 상온에서 36-60 시간 동안 실시하거나, (ⅱ) 40-60℃에서 5-16시간 동안 실시하거나, 또는 (ⅲ) 60-80℃에서 2-4 시간 동안 실시할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)는 (ⅰ) 20-30℃에서 42-54 시간 동안 실시하거나, (ⅱ) 45-55℃에서 5-7 시간 동안 실시하거나, 또는 (ⅲ) 65-75℃에서 2-4 시간 동안 실시할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)는 (ⅰ) 25℃에서 48 시간 동안 실시하거나, (ⅱ) 50℃에서 6 시간 동안 실시하거나, 또는 (ⅲ) 70℃에서 3 시간 동안 실시할 수 있다. 이러한 건조 과정은 마이크로구조체의 기계적 강도를 높여준다.
단계 (d): 마이크로 몰드와 가교된 히알루론산 하이드로젤을 분리
단계 (c) 실시 이후, 본 발명의 마이크로 몰드와 건조된 생체적합성 고분자 또는 점착제를 분리하여 마이크로구조체를 형성시킨다.
본 발명의 마이크로구조체 제조방법은 복수 개의 마이크로구조체가 사각형 또는 육각형으로 배열되도록 형성할 수 있다. 육각형 배열방식을 적용하여 제조된 복수의 마이크로구조체는 피부부착 시 마이크로구조체 전체적으로 균등한 압력이 전달될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 복수 개의 마이크로구조체는 250-1500 μm의 간격(p)으로 배열될 수 있다. 이 경우 1 cm2 면적 당 약 25-1300 개의 구조체를 배열할 수 있다(표 1 참조).
본 발명의 마이크로구조체 제조방법은 상술한 마이크로구조체를 공통으로 하기 때문에, 상기 마이크로구조체와의 관계에서 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 도 1a 내지 도 1d 의 A 내지 D 타입의 형상 중 어느 하나의 형상인 것을 특징으로 하는 마이크로구조체를 제공한다. A 내지 D 타입 형상의 마이크로구조체의 특징은 상술한 바와 같으며, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법을 제공한다.
(b) 본 발명자들은 각 마이크로구조체의 형태별로 종횡비를 최적화하여 피부 투과를 위한 최적 팁(tip) 각도 및 직경 범위를 확보하였다.
(c) 특히, 본 발명의 B 타입 및 C 타입의 마이크로구조체는 피부 부착 시 피부 탄성으로 인한 침투 저항성을 최소화 시킴으로써 구조체의 침투율(60% 이상) 및 유용성분의 피부 내 흡수율을 높일 수 있다. 또한, 본 발명의 D 타입의 마이크로구조체는 3중 구조를 적용하여 구조체의 기계적 강도를 극대화 함으로써 피부 투과가 용이하다.
(d) 본 발명에서 복수 개의 마이크로구조체를 육각형(Hexagonal) 배열 방식을 적용할 경우, 피부 부착 시 마이크로구조체 전체적으로 균등한 압력이 전달될 수 있다.
도 1a 내지 도 1f 는 본 발명의 방법에 의하여 제조된 마이크로구조체를 나타낸다. 밑면의 직경(w), 높이(h), 말단 팁(distal tip)의 각도(α), 말단 팁의 직경(t), 마이크로구조체 간 간격(p), 구조체 기둥 각도 범위(β1, 85-90°; β2-β4, 90-180°)
도 2a 내지 도 2d 는 본 발명의 방법에 사용된 마이크로 몰드의 전자현미경(SEM) 사진을 나타낸다. 2a: A 타입, 2b: B 타입, 2c: C 타입, 2d: D 타입
도 3a 내지 도 3d 는 각각 본 발명의 방법에 의하여 제조된 마이크로구조체인 A 내지 D 타입의 현미경 사진을 나타낸다(Sunny SZMN, 40-70배). 3a: A 타입, 3b: B 타입, 3c: C 타입, 3d: D 타입
도 4a 내지 도 4d 는 각각 본 발명의 방법에 의하여 제조된 마이크로구조체인 A 내지 D 타입의 전자현미경(SEM, JEOL JSM-7500F) 사진을 나타낸다. 도 4d의 화살표는 w1, w2 및 w를 측정하는 지점이다. 4a: A 타입, 4b: B 타입, 4c: C 타입, 4d: D 타입
도 5a 내지 도 5e는 본 발명의 방법에 의하여 제조된 A 타입 내지 D 타입의 마이크로구조체(5a-5d) 및 피라미드 형상 비교군(5e)의 기계적 강도 실험 결과를 나타낸다.
도 6a 내지 도 6d는 본 발명의 방법에 의해 제조된 마이크로구조체의 피부 투과도(깊이) 실험 결과를 나타낸다(피부 투과 후 변형된 마이크로구조체의 전자현미경 사진). 6a: A 타입, 6b: B 타입, 6c: C 타입, 6d: D 타입
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 마이크로구조체의 제조
1. A 타입 마이크로구조체의 제조 과정
실리콘 웨이퍼에 포토리소그래피(photolithography) 제작기법을 이용하여 양 또는 음 마스터 몰드(positive or negative master mold)를 제조한 다음 상기 마스터 몰드로부터 경화성 실리콘(PDMS, polydimethylsilozane)을 이용하여 최종 음 몰드(negative mold)를 제조하였다.
생체적합성 고분자로는 히알루론산(hyaluronic acid)을 이용하였다. 평균분자량 360 kDa(분자량 범위 240-490 kDa)의 히알루론산(Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd,, 중국)을 3 %(w/v) 농도로 정제수에 완전히 녹인 후 사용하였다.
PDMS 마이크로 몰드에 상기 히알루론산을 공급한 후 상온(25℃)에서 48시간, 50℃에서 6시간 또는 70℃에서 3시간 동안 주입 및 건조시킨 후(원심분리와 진공과정은 실시하지 않음) 몰드를 제거하여 히알루론산 마이크로구조체를 제조하였다.
2. B 타입 마이크로구조체의 제조 과정
실리콘 웨이퍼에 포토리소그래피(photolithography) 제작기법을 이용하여 양 또는 음 마스터 몰드(positive or negative master mold)를 제조한 다음 상기 마스터 몰드로부터 경화성 실리콘(PDMS, polydimethylsilozane)을 이용하여 최종 음 몰드(negative mold)를 제조하였다.
생체적합성 고분자로는 히알루론산을 이용하였다. 평균분자량 360 kDa(분자량 범위 240-490 kDa)의 히알루론산을 3 %(w/v) 농도로 정제수에 완전히 녹인 후 사용하였다.
PDMS 마이크로 몰드에 상기 히알루론산을 공급한 후 900 g에서 15분간 원심분리(centrifuge)를 이용하여 마이크로 몰드에 형성된 구멍에 주입하였다. 상온(25℃)에서 48시간, 50℃에서 6시간 또는 70℃에서 3시간 동안 건조하고 주입시킨 후 몰드를 제거하여 히알루론산 마이크로구조체를 제조하였다.
3. C 타입 마이크로구조체의 제조 과정
실리콘 웨이퍼에 포토리소그래피(photolithography) 제작기법을 이용하여 양 또는 음 마스터 몰드(positive or negative master mold)를 제조한 다음 상기 마스터 몰드로부터 경화성 실리콘(PDMS, polydimethylsilozane)을 이용하여 최종 음 몰드(negative mold)를 제조하였다.
생체적합성 고분자로는 히알루론산을 이용하였다. 평균분자량 360 kDa(분자량 범위 240-490 kDa)의 히알루론산을 3 %(w/v) 농도로 정제수에 완전히 녹인 후 사용하였다.
PDMS 마이크로 몰드에 상기 히알루론산을 공급한 후 진공(600-760 mmHg) 환경 하에서 10-30분간 마이크로 몰드에 형성된 구멍에 주입하였다. 상온(25℃)에서 48시간, 50℃에서 6시간 또는 70℃에서 3시간 동안 건조하고 주입시킨 후 몰드를 제거하여 히알루론산 마이크로구조체를 제조하였다.
4. D 타입 마이크로구조체의 제조 과정
실리콘 웨이퍼에 포토리소그래피(photolithography) 제작기법을 이용하여 양 마스터 몰드(positive master mold)를 제조한 다음 상기 양 마스터 몰드로부터 경화성 실리콘(PDMS, polydimethylsilozane)을 이용하여 음 몰드(negative mold)를 제조하였다.
생체적합성 고분자로는 CMC(carboxymethyl cellulose)을 이용하였다. CMC를 3 %(w/v) 농도로 정제수에 완전히 녹인 후 사용하였다.
PDMS 마이크로 몰드에 상기 CMC를 공급한 후 진공(600-760 mmHg) 환경 하에서 10-30분간 마이크로 몰드에 형성된 구멍에 주입하였다. 상온(25℃)에서 48시간, 50℃에서 6시간 또는 70℃에서 3시간 동안 건조하고 주입시킨 후 몰드를 제거하여 CMC 마이크로구조체를 제조하였다.
5. 마이크로구조체 규격 범위 (도 1a 내지 도 1f)
타입 구조체
형태		 Tip 각도
(α,°)		 구조체 직경
(w, ㎛)		 구조체 높이
(h, ㎛)		 종횡 비율
(w:h)		 구조체 간격
(p, ㎛)		 Tip 직경
(t, ㎛)		 구조체 개수
(1cm2 당)		 구조체
배열방식
A 원뿔 12-40 50-400 100-1300 1:5 - 1:1.5 250 - 1500 2-20 25 - 1200 Square, Hexagonal
B 원기둥 +원뿔 12-40 35-400 100-1300
(h1: 55-1200,
h2: 45-800)		 1:5 - 1:2 250 - 1500 2-20 25 - 1300 Square, Hexagonal
C 변형 원기둥 +원뿔 12-40 80-650
(w1:30-400)		 150-1300
(h1: 70-1200,
h2: 80-800)		 1:5 - 1:2 250 - 1500 2-20 20 - 1000 Square, Hexagonal
D 3중 탑구조 12-40 100-650
(w1:40-180,
w2:60-400)		 150-1300
(h1: 60-500,
h2: 40-350,
h3: 50-450)		 1:5 - 1:2 250 - 1500 2-20 20 - 1000 Square, Hexagonal
* 마이크로구조체 기둥 각도 범위: β1, 85°-90°/ β2~β4, 90도 초과(90°-180°)
실시예 2. 마이크로구조체의 기계적 강도 실험
본 발명으로 제조된 마이크로구조체의 기계적 강도는 돼지 피부를 이용하였으며, 마이크로 구조체를 일정한 힘으로 돼지피부에 투과시켰을 때 피부 표피에 발생하는 구멍의 개수를 확인하여 비교하였다(도 5a 내지 도 5e).
각 타입별 마이크로구조체 샘플은 0.7 cm x 0.7 cm (100개 이상의 구조체)로 자른 뒤 사용하였고, 돼지 피부에 3-5 kg의 힘으로 10초간 수직으로 힘을 가해 투과시켰다. 피부 투과 후 마이크로구조체를 제거하였고, 트리판 블루(trypane blue, Sigma) 20 ml 를 투과한 피부 표면에 도포한 후 10분간 염색한 다음 면봉과 생리식염수(PBS)를 이용해 닦아내었다. 표피층에 염색된 구멍의 개수를 측정하여 성공적인 피부투과가 가능한 마이크로구조체의 기계적 강도를 관찰하였다.
피라미드 형태의 마이크로구조체를 동일한 방법으로 실험하여 기계적 강도를 비교하였다.
본 발명의 마이크로구조체 별 기계적 강도 실험 결과는 다음의 표와 같다.
Type　 구조체 형태 고분자 원료 기계적 강도 (투과율, %)
A 원뿔 히알루론산 92
CMC 84
B 원기둥+원뿔 히알루론산 96
CMC 92
C 변형 원기둥+원뿔 히알루론산 98
CMC 96
D 3중 탑구조 히알루론산 99
CMC 98
비교군 피라미드 히알루론산 79
CMC 75
상기 실험에 사용한 마이크로구조체의 세부 규격은 다음과 같다.
타입 Tip 각도
(α,°)		 구조체 직경
(w, ㎛)		 구조체 높이
(h, ㎛)		 종횡 비율
(w:h)
A 12 90 270 1:3
B 14 85 270
(h1: 145, h2: 125)		 1:3.2
C 16 90
(w1:80)		 270
(h1: 150, h2: 120)		 1:3
D 16 90
(w1:66, w2:80)		 270
(h1: 110, h2: 90, h3: 70)		 1:3
실시예 3. 마이크로구조체의 피부 투과도(깊이) 실험
본 발명으로 제조된 마이크로구조체의 피부 투과도는 돼지 피부에 구조체를 일정한 힘으로 투과한 다음 투과 전후의 구조체 변형 정도를 확인하여 비교하였다(도 6a 내지 도 6d).
각 타입별 마이크로구조체 샘플은 0.7 cm x 0.7 cm 으로 자른 뒤 사용하였고 돼지 피부에 3-5 kg의 힘으로 10초-30분간 수직으로 힘을 가해 투과시켰다. 광학현미경(Optical Microscope)로 삽입 부위를 관찰하였고 피부 삽입 전후의 마이크로구조체의 전자현미경(SEM) 관찰을 통해 변형 정도 확인함으로써 투과 가능한 깊이를 측정하였다.
본 발명의 마이크로구조체 별 피부 투과도 실험 결과는 다음의 표와 같다.
Type　 구조체 형태 고분자 원료 피부 투과도 (변형비율, %)
A 원뿔 히알루론산 50-85
B 원기둥+원뿔 히알루론산 65-90
C 변형 원기둥+원뿔 히알루론산 65-90
D 3중 탑구조 히알루론산 60-85
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (19)

  1. 분자량 240-490 kDa의 히알루론산을 포함하는 생체적합성 고분자 또는 점착제를 포함하고, 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)이 1:4 내지 1:2.5 이며, 말단 팁(distal tip)의 각도(α)가 12° 내지 40°이고, 말단 팁의 직경(t)이 2-15 μm 이고, 각 마이크로니들 간 간격이 1/2h 내지 2h이며, 각 마이크로니들이 육각형 패턴으로 배열된 마이크로니들(microneedle)에 있어서, 다음 구조로 이루어진 마이크로니들:
    마이크로니들의 팁 부분부터 밑면까지 원뿔, 상부 원뿔대, 및 하부 원뿔대의 순서로 단차 없이 연속적으로 연결된 3중 탑구조:
    여기서 상기 원뿔 밑면의 직경(w1) 및 높이(h1)가 이루는 종횡 비율(w1:h1)은 1:5 내지 1:1.5이고, 상기 상부 원뿔대 밑면의 직경(w2) 및 높이(h2)가 이루는 종횡 비율(w2:h2)은 1:5 내지 1:1이며, 상기 하부 원뿔대의 밑면의 직경(w) 및 마이크로니들의 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)은 1:5 내지 1:2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC), 알지닉산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins),폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체 및 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 고분자를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 점착제는 실리콘, 폴리우레탄, 물리적 접착제, 폴리 아크릴, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리 이소 부틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 물질을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로니들의 높이는 80 μm 내지 1500 μm 인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로니들은 금속, 고분자 폴리머 또는 점착제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로니들은 생체적합성 고분자 및 점착제 외의 유용성분을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  10. 다음 단계를 포함하는 마이크로니들 제조방법:
    (a) 분자량 240-490 kDa의 히알루론산을 포함하는 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드에 공급하는 단계;
    (b) (i) 800-1000g 의 원심력을 가하거나, (ⅱ) 500 mmHg 이상 760 mmHg 미만의 음압 조건 하에서 상기 생체적합성 고분자 또는 점착제를 마이크로 몰드의 구멍에 주입하는 단계;
    (c) 상기 생체적합성 고분자 또는 점착제를 건조시키는 단계; 및
    (d) 상기 마이크로 몰드와 건조된 생체적합성 고분자 또는 점착제를 분리하여 마이크로니들을 형성시키는 단계:
    여기에서 상기 마이크로니들은 밑면의 직경(w) 및 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)이 1:4 내지 1:2.5 이며, 말단 팁(distal tip)의 각도(α)가 12° 내지 40°이고, 말단 팁의 직경(t)이 2-15 μm 이고, 각 마이크로니들 간 간격이 1/2h 내지 2h이며, 각 마이크로니들이 육각형 패턴으로 배열되도록 형성되는 것으로서 다음 (i), (ii), 또는 (iii)의 구조로 이루어진다:
    (i) 마이크로니들의 팁 부분부터 밑면까지, 원뿔 및 원기둥의 순서로 단차없이 연속적으로 연결된 2중 탑구조:
    여기서 상기 원뿔의 밑면의 직경(w1) 및 높이(h1)가 이루는 종횡 비율(w1:h1)은 1:5 내지 1:2이고, 상기 원기둥의 밑면의 직경(w) 및 높이(h2)가 이루는 종횡 비율(w:h2)은 1:5 내지 1:1이다;
    (ii) 마이크로니들의 팁 부분부터 밑면까지, 원뿔 및 원뿔대의 순서로 단차없이 연속적으로 연결된 2중 탑구조:
    여기서 상기 원뿔 밑면의 직경(w1) 및 높이(h1)가 이루는 종횡 비율(w1:h1)은 1:5 내지 1:1.5이고, 상기 원뿔대 밑면의 직경(w) 및 높이(h2)가 이루는 종횡 비율(w:h2)은 1:5 내지 1:1이다; 및
    (iii) 마이크로니들의 팁 부분부터 밑면까지 원뿔, 상부 원뿔대, 및 하부 원뿔대의 순서로 단차없이 연속적으로 연결된 3중 탑구조:
    여기서 상기 원뿔 밑면의 직경(w1) 및 높이(h1)가 이루는 종횡 비율(w1:h1)은 1:5 내지 1:1.5이고, 상기 상부 원뿔대 밑면의 직경(w2) 및 높이(h2)가 이루는 종횡 비율(w2:h2)은 1:5 내지 1:1이며, 상기 하부 원뿔대의 밑면의 직경(w) 및 마이크로니들의 높이(h)가 이루는 종횡비율(w:h)은 1:5 내지 1:2이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 (ⅰ) 상온에서 36-60 시간 동안 실시하거나, (ⅱ) 40-60℃에서 5-16시간 동안 실시하거나, 또는 (ⅲ) 60-80℃에서 2-4 시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC), 알지닉산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins),폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체 및 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 고분자를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제 10 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 생체적합성 고분자의 고형분 함량(solid content)은 전체 마이크로니들 조성에 대하여 1-30 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 10 항에 있어서, 상기 점착제는 실리콘, 폴리우레탄, 물리적 접착제, 폴리 아크릴, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리 이소 부틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 물질을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제 10 항에 있어서, 상기 마이크로니들은 250-1500 μm의 간격(p)으로 배열되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 삭제
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230154725A (ko) * 2022-05-02 2023-11-09 주식회사 엔도더마 마이크로니들을 구비한 자외선 차단용 마스크 패치
WO2024227075A1 (en) * 2023-04-28 2024-10-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polymeric structures having polymeric microneedles and methods for making and using same

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
AU2011248108B2 (en) 2010-05-04 2016-05-26 Corium Pharma Solutions, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
WO2013053022A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 The University Of Queensland Delivery device
EP2934660B1 (en) 2012-12-21 2019-07-17 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same
BR112015022625B1 (pt) 2013-03-15 2023-01-31 Corium, Inc Aparelho de microestrutura para entrega de agente terapêutico
CA2975275C (en) 2015-02-02 2023-08-29 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator and method
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017045031A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
US20180264244A1 (en) 2015-09-28 2018-09-20 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with enhanced skin penetrating properties and methods thereof
WO2017164405A1 (ja) 2016-03-25 2017-09-28 凸版印刷株式会社 経皮投与デバイス
WO2017217818A1 (ko) 2016-06-16 2017-12-21 주식회사 엔도더마 용해 특성이 우수한 히알루론산 마이크로구조체
US10155318B2 (en) * 2017-03-16 2018-12-18 Perception Robotics, Inc. Systems and methods for post-treatment of dry adhesive microstructures
AU2018241251B2 (en) 2017-03-31 2024-06-27 Vaxxas Pty Limited Device and method for coating surfaces
US11175128B2 (en) 2017-06-13 2021-11-16 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
EP3661587B1 (en) 2017-08-04 2024-10-23 Vaxxas Pty Limited Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (map)
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
JP7398606B2 (ja) * 2018-06-25 2023-12-15 コリウム ファーマ ソリューションズ， インコーポレイテッド 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法
CN110870943A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 中科微针（北京）科技有限公司 一种可植入型两段式微针贴片及其制备方法
WO2020153802A1 (ko) * 2019-01-25 2020-07-30 주식회사 페로카 3층 이상 구조의 마이크로 니들 및 이의 제조방법
WO2020200194A1 (zh) * 2019-04-02 2020-10-08 宝龄富锦生技股份有限公司 微针装置及其制法
CN111939452A (zh) * 2019-05-15 2020-11-17 微邦科技股份有限公司 微针结构及其生物可降解微针
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
AU2021265743A1 (en) 2020-04-28 2022-11-03 Ticona Llc Microneedle assembly
KR102685381B1 (ko) * 2020-11-19 2024-07-17 커서스바이오 주식회사 저자극 마이크로 구조체
KR102778469B1 (ko) * 2021-04-12 2025-03-11 한미약품 주식회사 마이크로니들 어레이 및 이의 제조방법
WO2023223787A1 (ja) * 2022-05-17 2023-11-23 リンテック株式会社 粘着性組成物、粘着剤、粘着シート、表示体および繰り返し屈曲デバイス
CN115738058A (zh) * 2022-10-28 2023-03-07 中科微针（北京）科技有限公司 一种提高药物利用率的微针

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010233674A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
KR101221192B1 (ko) 2010-10-01 2013-01-10 명지대학교 산학협력단 마이크로니들 어레이 및 그 제조방법
WO2014077244A1 (ja) * 2012-11-13 2014-05-22 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2014166352A (ja) 2013-01-31 2014-09-11 Seikagaku Kogyo Co Ltd マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6019993A (en) * 1993-03-30 2000-02-01 Omrix Biopharmaceuticals S.A. Virus-inactivated 2-component fibrin glue
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
US7846488B2 (en) * 2004-11-18 2010-12-07 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
JP5161776B2 (ja) * 2005-09-06 2013-03-13 セラジェクト， インコーポレイテッド 薬物粒子および／または薬物を吸着した粒子を含む、固溶体穿孔器
WO2007065575A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Dsm Ip Assets B.V. Stabilizing composition
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
KR100793615B1 (ko) 2006-07-21 2008-01-10 연세대학교 산학협력단 생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법
JP2008029710A (ja) 2006-07-31 2008-02-14 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai マイクロニードル型パッチ及びその製造方法
JP4985025B2 (ja) * 2007-03-28 2012-07-25 凸版印刷株式会社 マイクロニードルチップ集合体、マイクロニードルチップ、医療器具、マイクロニードルチップ集合体製造方法およびマイクロニードルチップ製造方法
AU2008241470B2 (en) 2007-04-16 2013-11-07 Corium Pharma Solutions, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP2010233673A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
WO2011135531A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. MEDICAL DEVICES FOR DELIVERY OF siRNA
TWI458504B (zh) * 2011-05-02 2014-11-01 Univ Nat Cheng Kung 經皮藥物釋放貼片及利用近紅外光控制其藥物釋放之方法
JP5897293B2 (ja) * 2011-09-29 2016-03-30 東レエンジニアリング株式会社 マイクロニードルシートおよびその製造方法、ならびにマイクロニードルシート用のスタンパ
HK1205024A1 (en) 2012-04-25 2015-12-11 帝人株式会社 Microneedle and microneedle array
JP2013248299A (ja) 2012-06-01 2013-12-12 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイス
IN2014KN02939A (ko) * 2012-06-15 2015-05-08 Univ Washington Ct Commerciali
EP2934660B1 (en) * 2012-12-21 2019-07-17 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same
KR102114979B1 (ko) * 2013-01-21 2020-05-26 주식회사 파이안에스테틱스 마이크로 스피큘, 이의 제조용 몰드 및 이의 제조 방법
KR101582314B1 (ko) * 2013-05-31 2016-01-05 주식회사 스몰랩 마이크로니들 및 그 제조방법
KR101553344B1 (ko) 2013-10-10 2015-09-15 국립대학법인 울산과학기술대학교 산학협력단 물질 전달용 미세구조물 및 이를 이용한 전달방법
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
CN103893018B (zh) * 2014-04-16 2016-02-03 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种可溶性透明质酸微针贴片
JP2015205094A (ja) * 2014-04-22 2015-11-19 芳一 飛永 経皮投与用マイクロインプリメントとその製法
JP6398293B2 (ja) * 2014-04-25 2018-10-03 凸版印刷株式会社 針状体デバイス

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010233674A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
KR101221192B1 (ko) 2010-10-01 2013-01-10 명지대학교 산학협력단 마이크로니들 어레이 및 그 제조방법
WO2014077244A1 (ja) * 2012-11-13 2014-05-22 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2014166352A (ja) 2013-01-31 2014-09-11 Seikagaku Kogyo Co Ltd マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230154725A (ko) * 2022-05-02 2023-11-09 주식회사 엔도더마 마이크로니들을 구비한 자외선 차단용 마스크 패치
KR102765359B1 (ko) 2022-05-02 2025-02-11 주식회사 엔도더마 마이크로니들을 구비한 자외선 차단용 마스크 패치
WO2024227075A1 (en) * 2023-04-28 2024-10-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polymeric structures having polymeric microneedles and methods for making and using same

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