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KR102056649B1 - 진정제 및 마취제의 제조에서의 ｇａｂａａ 수용체 강화제의 용도 - Google Patents

진정제 및 마취제의 제조에서의 ｇａｂａａ 수용체 강화제의 용도 Download PDF

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KR102056649B1
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찌엔위 리우
옌 위
홍후 리
홍 무
위췐 장
칭양 유
푸? 청
팡커 얀
쯔웨이 자오
린린 퀸
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스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 약제학적 제제, 및 포유동물에 대한 일반적 마취 또는 진정을 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017032492653-pct00102

또한, 상기 의약 및 약제학적 조성물의 키트 및 제조품, 및 상기 의약 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 제공된다. R1, R2 및 n은 설명에 명시된 바와 같이 정의되어 있다.

Description

진정제 및 마취제의 제조에서의 ＧＡＢＡＡ 수용체 강화제의 용도{USE OF GABAA RECEPTOR REINFORCING AGENT IN PREPARATION OF SEDATIVE AND ANESTHETIC MEDICAMENT}
본 발명은 페놀 유도체 함유 약제학적 제형, 약제학적 조성물, 및 중추 신경계 관련 분야에서의, 특히 진정 및 마취상태에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 페놀 유도체를 사용하여 진정 및 마취하기 위한 방법에 관한 것이다.
GABAA 수용체(γ-아미노부티르산 A형 수용체)는 중추 신경계내 주요 억제성 신경전달물질의 수용체이다. GABAA 수용체는 마취, 우울증, 불안, 간질, 기억 장애 및 약물 의존 등의 다양한 상태의 발병기전, 진단 및 치료에 수반되고, 따라서 약제에 대한 약리학적으로 및 임상적으로 중요한 표적이 되었다. 프로포폴은 GABAA-표적 화합물이고, 신속하게 효과가 발생하고, ICU내 중환자들의 마취 유도, 마취 유지 또는 진정에 유용한, 상대적으로 새로운 단시간 작용 정맥내 마취제이다.
프로포폴(propofol)은 다수의 GABAA 수용체 아형의 활성화를 강화시킬 수 있고, 일반 마취의 유도 및 유지에 폭넓게 사용되는 임상적으로 정교한 정맥내 마취제이다. 프로포폴은 피검체의 마취를 신속하게 유도하고, 피검체는 이후 단시간에 의식을 회복하고 수술후 오심 및 구토 발생률이 낮으면서도 완전히 회복된다는 점에서 유리하다. 그러나, 다양한 임상적 시나리오에 이를 적용하는 것은 호흡 억제, 프로포폴 주입 증후군, 주사 통증 및 혈역학 효과 등의, 치료 용량 또는 유사한 용량으로 인한 이의 불리한 부작용에 의하여 제한되었다. 특히 혈역학 효과에 관해서, 특히 거환 중의 프로포폴의 투여는 종종 혈압을 강하시키는 한편, 심박동수는 그 보상으로 증가하지는 않는다. 이러한 프로포폴의 부작용 및 가능하게는 불리한 혈역학 효과 때문에, 이의 적용은 심혈관 질환(예: 관상 동맥 질환, 심근병증, 허혈성 심장 질환, 판막 심장 질환 및 선천성 심장 질환), 만성 고혈압, 뇌 손상, 출혈 쇼크 등을 포함하는, 다양한 임상적 상태와 양립할 수 없다.
임상 현장에서 현재 일반 마취 또는 진정을 유도하고 유지시키는 데 사용되는 정맥내 마취제는 프로포폴, 미다졸람(midazolam), 케타민(ketamin), 티오펜탈 나트륨, 나트륨 옥시베이트 및 에토미데이트(etomidate)를 포함한다. 그러나, 새로운 정맥내 마취제, 및 마취 또는 진정의 유도 및 유지를 위한 이러한 정맥내 마취제를 투여하기 위한 방법이 여전히 요구된다.
프로포폴은 명백한 제한 및 단점이 있다. 프로포폴을 주사한 환자의 약 70%가 특정한 통증 또는 불편함을 느낀다고 보고된 바가 있다[참조: Pascale Picard (2000) Anesthesia & Analgesia, 90, 963-969]. 다른 약제로의 예비치료 또는 약제의 병용 투여가 프로포폴 주사로 인한 통증의 발생률 및 중증도를 감소시킬 수 있다고도 보고된 바 있지만[참조: C. H. Tan, et al., (1998) Anaesthesia, 53, 302-305], 이러한 통증은 여전히 불가피하다. 프로포폴은 종종 진통제와 함께, 일반적으로 2.0 내지 2.5㎎/㎏의 투여량으로 투여한다. 마취 유도용 프로포폴 주사는 주사 동안 통증 완화를 위해 0.5% 또는 1% 리도카인 주사와 20:1을 초과하는 비로 혼합할 수 있다. 프로포폴은 수축기 압력, 이완기 압력 및 평균 동맥압을 강하시키는 것으로 입증되어, 임상적으로 고혈압을 유발할 수 있다. 추가로, 호흡 억제 또한 프로포폴 사용시 무시할 수 없는 위험이다. 이러한 부작용으로 인해 심혈관 질환, 뇌 손상 및 만성 고혈압 등의, 특정한 임상적 사례에서 프로포폴의 적용이 현저히 저해되었다.
본 발명의 양태는 매우 지용성인 물질이고, 혈류로 직접 투여될 수 있고, 마취를 신속하게 유도하는, 프로포폴 유사체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 주사 동안의 통증을 감소시키고, 우수한 환자 수용 상태를 가능하게 하고, 병용 사용되는 기타 약제를 필요로 하지 않는, 안정하고, 효과적이고, 용량 효율적이고, 안전하고, 비용 효과적인, 페놀 유도체를 함유하는 약제학적 제형을 제공하고; 동물 또는 사람의 마취를 유도하고 유지시키거나, 동물 또는 사람의 진정성 최면을 촉진시키거나, 불안, 우울증, 불면증, 오심, 구토, 편두통, 정신분열증, 경련 및 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 약제학적 제형의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 양태는 또한 진정 및 마취상태를 위한 방법, 약제학적 조성물 및 진정 및 마취상태를 위한 이의 용도를 제공한다.
화학식 1의 화합물은 프로포폴보다 높은 GABAA 강화 활성을 갖고, 동물 실험에서 더 큰 치료 지수, 더 높은 안전성 및 더 넓은 치료 창을 나타내고, 상응하는 제형의 수성 상 중의 유리 농도가 낮고, 주사 동안 통증을 피하는 효과를 갖는 것으로 예상되어, 임상적 적용에서 유망하다.
본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017032492653-pct00001
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
n은 1 또는 2이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 바람직한 양태에서, 활성 성분은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되고; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되고; n이 1 또는 2인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은
Figure 112017032492653-pct00002
Figure 112017032492653-pct00003
Figure 112017032492653-pct00004
Figure 112017032492653-pct00005
또는
Figure 112017032492653-pct00006
; 바람직하게는
Figure 112017032492653-pct00007
Figure 112017032492653-pct00008
또는
Figure 112017032492653-pct00009
로부터 선택된다.
본 발명의 양태는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 활성 성분을 0.01 내지 5w/v% 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형은,
1) 0.01 내지 5w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 3w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2w/v%의 양의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
2) 0.1 내지 20w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 15w/v%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 10w/v%의 양의 가용화제; 및
3) 0 내지 30w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 20w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10w/v%의 양의 공용매를 포함하는 수용액이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 가용화제는 트윈(Tween)-80, 트윈-20, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-15 하이드록시스테아레이트(즉, 솔루톨 HS15) 또는 폴록사머; 바람직하게는 트윈-80, 트윈-20 또는 PEG-15 하이드록시스테아레이트(즉, 솔루톨 HS15) 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)이고; 공용매는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 PEG 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형은
1) 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
2) 가용화제;
3) 공용매; 및
4) 충전제를 포함하는 동결건조 제형이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형은
1) 0.01 내지 5w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 3w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2w/v%의 양의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
2) 0.1 내지 20w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 15w/v%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 10w/v%의 양의 가용화제;
3) 0 내지 30w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 20w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10w/v%의 양의 공용매; 및
4) 1 내지 30w/v%, 바람직하게는 3 내지 15w/v%, 보다 바람직하게는 5 내지 10w/v%의 양의 충전제를 포함하는 용액을 동결건조시켜 수득한 동결건조 제형이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형은
1) 0.01 내지 5w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 3w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2w/v%의 양의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
2) 0.1 내지 20w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 15w/v%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 10w/v%의 양의 가용화제;
3) 0 내지 30w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 20w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10w/v%의 양의 공용매; 및
4) 1 내지 30w/v%, 바람직하게는 3 내지 15w/v%, 보다 바람직하게는 5 내지 10w/v%의 양의 충전제를 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형용 용매는 제조된 후 동결건조된다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 가용화제는 트윈-80, 트윈-20, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-15 하이드록시스테아레이트 또는 폴록사머 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)이고; 공용매는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 PEG 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)이고; 충전제는 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 염화나트륨, 인산수소이나트륨, 시스테인, 글리신, 소르비톨, 칼슘 락토비오네이트, 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 동결건조 제형 또는 수용액 제형은 적어도, 0 내지 10w/v%, 바람직하게는 0 내지 5w/v%의 양의 pH 조절제를 추가로 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 pH 조절제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 염산, 인산, 시트르산, 아세트산 및 말산 중의 하나 또는 어느 하나; 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 인산, 시트르산 또는 염산 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 바람직하게는 수산화나트륨 또는 염산 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 동결건조 제형 또는 수용액 제형은 적어도, 0 내지 5w/v%, 바람직하게는 0 내지 2w/v%의 양의 등삼투압 조절제를 추가로 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 등삼투압 조절제는 글리세롤, 당류 또는 당 알콜 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 바람직하게는 글리세롤, 글루코스, 프럭토스, 말토스, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 자일리톨 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다더 바람직하게는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 추가로 바람직하게는 글리세롤이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형은
1) 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및
2) 유성 성분을 포함하는 지방 에멀젼이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 유성 성분은 인체 내에서 대사될 수 있는 천연 및/또는 합성 생체적합성 지방들 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 바람직하게는 대두유, 아마인유, 중쇄 트리글리세라이드, 구조적 트리글리세라이드, 올리브유, 옥수수유, 면실유, 유채유, 땅콩유, 홍화유, 코코넛유, 피마자유, 어유, 참기름 또는 차씨 기름 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 바람직하게는 대두유, 올리브유, 어유, 구조적 트리글리세라이드, 아마인유 또는 중쇄 트리글리세라이드 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 더 바람직하게는 대두유 및 중쇄 트리글리세라이드 중의 하나 또는 둘 다의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 지방 에멀젼은 적어도 유화제를 추가로 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 유화제는 글리세롤 모노올레에이트, 트윈-80, 트윈-20, 폴록사머, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤, PEG-15 하이드록실 스테아레이트, 난황 레시틴, 난황 포스파티딜콜린, 대두 레시틴, 대두 포스파티딜콜린, 수소화 난황 레시틴, 수소화 난황 포스파티딜콜린, 수소화 대두 레시틴, 수소화 대두 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 디올레오일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤, 디스테아로일 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민 또는 디올레오일 포스파티딜에탄올아민 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 바람직하게는 폴록사머, 트윈-80, PEG-15 하이드록실 스테아레이트, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, 난황 레시틴 또는 대두 레시틴 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 바람직하게는 난황 레시틴 및 대두 레시틴 중의 하나 또는 둘 다의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 지방 에멀젼은,
1) 0.01 내지 5w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 3w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2w/v%의 양의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
2) 5 내지 30w/v%, 바람직하게는 5 내지 20w/v%, 보다 바람직하게는 5 내지 15w/v%의 양의 유성 성분; 및
3) 0.5 내지 5w/v%, 바람직하게는 0.5 내지 3w/v%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2w/v%의 양의 유화제를 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 지방 에멀젼은 적어도, 0 내지 0.2w/v%의 양의 공유화제를 추가로 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 공유화제는 올레산나트륨, 콜산나트륨, 나트륨 데옥시콜레이트, 올레산, 콜산, 데옥시콜산 또는 콜레스테롤 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 바람직하게는 올레산 또는 올레산나트륨 중의 하나 또는 둘 다의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 지방 에멀젼은 적어도, 0 내지 5w/v%의 양의 등삼투압 조절제를 추가로 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 등삼투압 조절제는 글리세롤, 당류 또는 당 알콜 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 바람직하게는 글리세롤, 글루코스, 프럭토스, 말토스, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 자일리톨 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다더 바람직하게는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 추가로 바람직하게는 글리세롤이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 지방 에멀젼은 적어도, 0 내지 10w/v%의 양의 pH 조절제를 추가로 함유하고, 상기 pH 조절제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 염산, 인산, 포스페이트, 시트르산, 시트레이트, 아세트산, 아세테이트 ? 말산 중의 하나 또는 어느 하나; 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 또는 염산 중의 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율); 보다 바람직하게는 수산화나트륨 및 염산 중의 하나 또는 둘 다의 혼합물(임의 비율)이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 지방 에멀젼은,
1) 0.1 내지 2w/v%의 양의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
2) 5 내지 15w/v%의 양의 대두유 및 중쇄 트리글리세라이드 중의 하나 또는 2개의 임의 비율의 혼합물;
3) 0.5 내지 2w/v%의 양의 난황 레시틴;
4) 0 내지 5w/v%의 양의 글리세롤; 및
5) 0 내지 0.2w/v%의 양의 올레산나트륨을 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 지방 에멀젼의 pH는 3.0 내지 10.0, 바람직하게는 4.0 내지 9.0, 보다 바람직하게는 6.0 내지 9.0이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형은 이들로 제한되지는 않지만, 산화방지제 및 항균제 중의 어느 하나 또는 하나 이상의 혼합물(임의 비율)을 포함하는, 기타 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
상기 항균제는, 이들로 제한되지는 않지만, 메틸 벤조에이트, 피로아황산나트륨, 이나트륨 에데테이트 및 칼슘 나트륨 에데테이트 중의 어느 하나 이상을 포함한다.
상기 산화방지제는, 이들로 제한되지는 않지만, 피로아황산나트륨, 아황산나트륨, 이아황산나트륨, 피로아황산칼륨, 티오황산나트륨, 디부틸페놀, 부틸하이드록시아니솔(BHA), t-부틸 하이드로퀴논(TBHQ), 디부틸하이드록시톨루엔(BHT), 이나트륨 에데테이트 또는 칼슘 나트륨 에데테이트를 포함한다.
본 발명의 양태는 동물 또는 사람의 마취를 유도 및 유지하거나, 동물 또는 사람의 진정성 최면을 촉진시키거나, 불안, 우울증, 불면증, 오심, 구토, 편두통, 정신 분열증, 경련 및 간질을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 용도에 관한 것으로서, 그 활성 성분은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명에 따르는 제형의 제조방법
방법 1: 지방 에멀젼의 제조방법
유상의 제조: 유성 성분의 중량을 측정하고, 유화제 및 화학식 1의 화합물을 고속 교반 및 불활성 기체 대기하에 유성 성분에 가하고, 혼합물을 충분히 교반하여 유상을 수득하고, 유상의 온도를 50 내지 80℃로 조절함.
수성 상의 제조: 불활성 기체 대기하에, 등삼투압 조절제 및 안정제를 정당량의 주사용수에 가하고, 혼합물을 충분히 교반하여 수성 상을 수득하고, 수성 상의 온도를 50 내지 80℃로 조절함.
에멀젼의 제조: 불활성 기체 대기 및 고속 교반하에, 유상을 수성 상에 서서히 가한 후, 혼합하여 50 내지 80℃일 수 있는 온도에서 초기 에멀젼을 수득하고, 에멀젼 입자가 허용될 때까지 고속 균질기 속에서 초기 에멀젼을 균질화시킨 후, 여과하고, 용기 내에 밀봉하고, 살균하고, 냉각시켜, 화학식 1의 화합물의 주사용 에멀젼을 수득함.
본 발명에 따르는 약제학적 제형은 이의 pH가 일반적으로 6.0 내지 9.0로 조절될 수 있다. 위에서 기재된 제조방법에서, 교반 방식, 회전 속도 및 기간은 요건에 따라 조절된다. 초기 에멀젼의 제조에서, 고전단 혼합 유화기가 바람직하지만, 필요에 따라 선택될 수 있다. 고속 균질기에 의한 균질화에서, 균질화의 조건 및 기간은 당업자에게 익히 공지되어 있고, 균질화 에멀젼 입자의 평균 입자 크기가 350nm 이하이고, 입자의 95%의 입자 크기가 1.5㎛ 이하이고, 크기가 5㎛ 초과인 입자가 없는 한 선택된다. 살균은 살균 공정의 예로서, 오토클레이빙, 열수욕, 분무 등에 의하여, 바람직하게는 오토클레이빙(예를 들면, 121℃에서 12분)에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 제조방법에서, 불활성 기체는, 이것으로 제한되지는 않지만, 질소이다.
본 발명에 따르는 제조방법은 주사용 오일과 유화제에 화학식 1의 화합물을 균일하게 분산시켜 화합물이 유상에 둘러싸이도록 한 다음, 여기에 수성 상을 가함을 포함한다. 제조된 수중유 지방 에멀젼은 안정성이 우수하고 임상적 부작용이 덜하며, 대규모 제조에 적합한, 가속화된 장기간 안정성 시험 후 안정된 품질을 나타낸다.
방법 2: 수용액의 제조방법
성분들을 혼합하는 방법은 투명한 액상 제형이 수득될 수 있는 한, 제한되지 않고 다음 일반적인 공정에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물, 가용화제 및 기타 유용성 추가 성분들을 중량 측정하고, 20 내지 80℃의 조절된 온도에서 충분히 혼합하여, 혼합 용액(1)을 수득하고; 등삼투압 조절제와 기타 수용성 추가 성분들을 중량 측정하고, 제형에 필요한 전체 수 용적의 50 내지 80%인 주사용수의 용적에 용해시켜 혼합 용액(2)을 수득하고; 필요한 경우, 공용매를 (1) 또는 (2)에 가할 수 있고, 균일해 질때까지 (1)과 (2)를 교반하에 혼합하여, 투명한 액체를 수득하고; 적당량의 주사용 침-혼화성 활성탄을 액체에 가한 후, 5 내지 30분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 4 내지 9로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 수 용적을 보충한 다음, 충분히 교반하고, 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 용기에 밀봉하고, 오토클레이빙하여 제형을 수용액으로서 수득한다.
방법 3: 동결건조 제형의 제조방법
허용되는 동결건조 제형이 수득될 수 있는 한, 동결건조되는 용액을 제형화시키는 방법 및 동결건조 방법은 제한되지 않고 다음 일반 공정을 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물, 가용화제 기타 유용성 추가 성분들을 중량 측정하고, 20 내지 80℃의 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하고, 등삼투압 조절제, 충전제 및 기타 수용성 추가 성분들을 중량 측정하고, 제형화에 필요한 전체 수 용적의 50 내지 80%인 주사용수의 용적에 용해시켜 혼합 용액(2)을 수득하고; 필요한 경우, 공용매를 (1) 또는 (2)에 가할 수 있고, (1)과 (2)를 균일해 질때까지 교반하에 혼합하여 투명 용액을 수득하고; 적당량의 주사용 침 혼화성 활성탄을 액체에 가한 후, 5 내지 30분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 4 내지 9로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형화에 필요한 전체 수 용적을 보충한 후, 충분히 교반하고 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고; 수득한 용액을 규정된 양으로 페니실린 병으로 공급하고, 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시킨 다음, 동결건조시키고; 진공 또는 적합한 양의 불활성 기체 중에서 마개를 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내어 가압하에 덮는다.
본 발명에 따르는 동결건조 제형의 제조방법은 수행하기 용이하고, 장기간 저장 및 제품의 편리한 수송에 더 적합하고, 대규모 제조에 적합하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 양태는 유효 용량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112017032492653-pct00010
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
n은 1 또는 2이다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물에서 R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되고; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되고, n은 1 또는 2이다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 바람직한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은
Figure 112017032492653-pct00011
Figure 112017032492653-pct00012
Figure 112017032492653-pct00013
Figure 112017032492653-pct00014
또는
Figure 112017032492653-pct00015
로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 바람직한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은
Figure 112017032492653-pct00016
Figure 112017032492653-pct00017
또는
Figure 112017032492653-pct00018
로부터 선택된다.
본 발명의 양태는 유효 용량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하거나 유지하는 방법으로서, 상기 유효 용량이 가중 용량 및/또는 유지 용량이고, 상기 화학식 1의 화합물의 가중 용량이 0.01 내지 15.0㎎/㎏이고, 상기 화학식 1의 화합물의 유지 용량이 0.01 내지 20.0㎎/(㎏·h)이고; 상기 화학식 1의 화합물의 프로드럭의 가중 용량이 0.1 내지 30.0㎎/㎏인 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 바람직한 양태에서에서, 화학식 1의 화합물의 프로드럭은 아래 화학식 2의 화합물로부터 선택된다:
[화학식 2]
Figure 112017032492653-pct00019
위의 화학식 2에서,
R1, R2 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Z+는 각각 독립적으로 H+, 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 금속 이온은 Na+ 또는 K+로부터 선택되고, 바람직하게는 Na+이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 유효 용량은 가중 용량 및/또는 유지 용량을 포함한다.
약제 투여에 대한 가중 용량 및/또는 유지 용량은 다수 인자에 좌우된다는 것이 당업자에 의하여 이해되어야 한다. 예를 들면, 피검체의 일반적인 마취 또는 진정의 유도 또는 유지용 용량은 피검체가 사람 또는 비-사람 포유동물인지의 여부에 관한 것이거나, 피검체의 연령, 체중, 성별, 식이, 건강 상태 또는 정신 상태에 관한 것일 수 있다. 실제로, 가중 용량 및/또는 유지 용량은 상대적으로 안정한 혈중 약제 수준, 마취의 안정한 깊이 및 우수한 통제성, 마취로부터의 우수한 각성 질 및 마취 후 안정한 신체 신호를 달성하기 위하여, 위의 인자 및 피검체의 반응에 따라 마취의, 수의사 또는 의학 또는 건강 관리 분야의 기타 종사자에 의하여 선택되고 조절된다.
용량은 대체로 달성되는 일반적인 마취 또는 각성의 수준 및 깊이에 따라, 일련의 용량으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 화학식 1의 화합물의 가중 용량은 0.01 내지 15.0㎎/㎏의 범위, 0.05 내지 15.0㎎/㎏의 범위, 0.05 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 12.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 8.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 6.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 5.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 4.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 3.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 2.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 1.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.8㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.6㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.5㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.3㎎/㎏의 범위, 또는 0.1 내지 0.2㎎/㎏의 범위로부터 임의로 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 화학식 1의 화합물의 프로드럭의 가중 용량은 0.1 내지 30.0㎎/㎏의 범위, 0.5 내지 15.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 12.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 8.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 7.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 6.0㎎/㎏의 범위, 또는 1.0 내지 5.0㎎/㎏의 범위로부터 임의로 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 화학식 1의 화합물의 유지 용량은 0.01 내지 20.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.01 내지 15.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.01 내지 10.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.02 내지 6.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 6.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 5.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 4.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 4.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 3.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 2.0㎎/(㎏·h)의 범위, 또는 0.1 내지 1.0㎎/(㎏·h)의 범위로부터 임의로 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 프로드럭의 가중 용량은 10분 이하, 바람직하게는 2분 이하에 걸쳐 투여된다. 유지 용량을 투여하는 기간은 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유지시키는 필요한 기간에 좌우된다. 추가로, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 단일 투여, 다중 투여, 연속 투여, 표적 조절 주입, 바람직하게는 표적 조절 주입 중의 하나 이상으로부터 선택된 방식으로 임의로 투여된다.
임상 의약의 특징을 기반으로, 일반적인 마취상태 또는 진정을 유도하기 위한 가중 용량은 종종 단일 주사에 의하여 투여된다. 일반적인 마취 또는 진정을 유지하기 위한 유지 용량은 다중 주사에 의하여 투여될 수 있지만, 이는 혈중 약제 수준의 지그-재그 요동 및 이에 따른 피검체의 마취의 깊이 요동을 발생시킬 수 있다. 그러므로, 임상적 실시에서, 유지 용량은 종종 연속 주입 또는 표적 조절된 주입에 의하여 투여되어, 개별 투여로 인한 혈중 약제 수준의 최고점 및 최저점 사이의 상당한 요동을 피하여, 마취의 깊이가 용이하게 통제될 수 있고 마취 과정이 안정적이 된다.
화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하거나 유지시키는 방법에 사용되고, 이들로 제한되지는 않지만, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 근육내 주사, 경피, 구강, 비경구 복강내, 직장, 구강투과(transbuccal), 비내, 흡입, 국소, 피하, 지방내, 관절내, 복강내 및 경막내 투여를 포함하는, 다양한 투여 경로에 의하여 투여될 수 있다. 특정 변형 양태에서, 이는 정맥내 주사에 의하여 투여된다.
상기 화학식 1의 화합물은 GABAA 수용체 효능제이다. 활성화시, GABAA 수용체는 세포막상 배좌 변화되고, 수용체 채널을 개방하며, 이를 통해 클로라이드 음이온은 전압 및 농도 구배를 따라 통과하고, 세포를 과분극시켜, 흥분성 신경전달물질의 탈분극 효과 및 활동 전위를 생성할 가능성이 감소되도록 한다. 그러므로, 이러한 수용체는 주로 억제 효과를 발휘하고 뉴런의 활성을 감소시킨다. GABAA 수용체 효능제는 일반적으로 불안완화, 경련방지, 기억상실, 진정, 최면, 마취, 행복감 및 근육 이완 효과 등을 생성할 수 있다. 특정 변형 양태에서, 이는 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하고 유지하기 위하여 투여된다.
본 발명의 양태는 유효 용량의 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분을 포유동물에 부수적으로 투여함을 포함하여, 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하고 유지하는 방법으로서, 상기 추가 활성 성분이 진정 최면 활성을 갖는 약제 또는 마취 보조 약제로부터 선택되고, 상기 유효 용량이 가중 용량 및/또는 유지 용량을 포함하는 방법에 관한 것이다. 변형 양태에서, 화학식 1의 화합물의 가중 용량은 0.01 내지 15.0㎎/㎏의 범위, 0.05 내지 15.0㎎/㎏의 범위, 0.05 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 12.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 8.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 6.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 5.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 4.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 3.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 2.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 1.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.8㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.6㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.5㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 0.3㎎/㎏의 범위, 또는 0.1 내지 0.2㎎/㎏의 범위로부터 임의로 선택되고; 화학식 1의 화합물의 유지 용량은 0.01 내지 20.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.01 내지 15.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.01 내지 10.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.02 내지 6.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 6.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 5.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 4.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 4.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 3.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 2.0㎎/(㎏·h)의 범위, 또는 0.1 내지 1.0㎎/(㎏·h)의 범위로부터 임의로 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 당해 방법은 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분을 포유동물에 투여함을 추가로 포함하고, 여기서 상기 추가 활성 성분은 진정 최면 활성을 갖는 약제 또는 마취 보조 약제로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 상기 추가 활성 성분은 γ-아미노부티르산 수용체 효능제, γ-아미노부티르산 수용체 활성제, M-수용체 길항제, N2-수용체 길항제, 5-하이드록시트립토판-3(5-HT3) 수용체 길항제, Na+ 채널 길항제, 또는 아편유사 수용체 효능제로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 상기 추가 활성 성분은 정맥내 마취제, 흡입 마취제 또는 마취 보조제로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 특정한 변형 양태에서, 상기 정맥내 마취제는 프로포폴, 포스프로포폴, 나트륨, 미다졸람, 케타민, 티오펜탈 나트륨, 나트륨 옥시베이트 또는 에토미데이트 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 임의로 선택되고;
상기 흡입 마취제는 세보플루란, 이소플루란, 엔플루란, 데스플루란, 메톡시플루란 또는 아산화질소로부터 임의로 선택되고;
상기 마취 보조제는 진정 최면제, 항콜린제, 근육 이완제, 제토제, 국소 마취제 또는 진통제로부터 임의로 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 특정한 변형 양태에서, 상기 진정 최면제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜, 플루아제팜, 클로르디아제폭사이드, 에스타졸람, 클로나제팜, 글루테티미드, 메프로바메이트, 부스피론, 미다졸람, 덱스메데토미딘, 드로페리돌, 프로메타진, 클로르프로마진, 바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈, 세코바르비탈 또는 티오펜탈 나트륨; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜, 플루아제팜, 미다졸람, 덱스메데토미딘, 프로메타진 또는 클로르프로마진으로부터 임의로 선택되고;
상기 항콜린제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 아트로핀 또는 스코폴라민으로부터 임의로 선택되고;
상기 근육 이완제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 피페크로늄 브로마이드, 미바쿠륨 클로라이드, 아트라쿠륨 또는 석시닐콜린; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드 또는 피푸로늄으로부터 임의로 선택되고;
상기 제토제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론, 팔로노세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 스코폴라민, 사이클리진 또는 메토클로프라미드; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론 또는 스코폴라민으로부터 임의로 선택되고;
상기 국소 마취제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인, 로피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 아르티카인 또는 다이클로닌; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인 또는 로피바카인으로부터 임의로 선택되고;
상기 진통제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 모르핀, 펜티딘, 데조신, 부토르파놀, 옥시코돈 또는 네포팜; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐 또는 펜티딘염; 보다 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐 또는 레미펜타닐로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법의 변형 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 알펜타닐, 펜타닐 또는 레미펜타닐과 함께 투여한다.
포유동물의 일반적인 마취상태 또는 진정을 위한 방법에 대한 위의 양태, 바람직한 양태 또는 변형 양태 각각에서, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로부터 선택되고, 여기서 상기 알칼리 금속은 Na, K 또는 Li로부터 선택되고, 알칼리 토금속은 Ca로부터 선택된다.
본 발명의 양태는 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물로서, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형이 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을, 0.1 내지 50.0㎎/㎖, 임의로 0.1 내지 40.0㎎/㎖, 임의로 0.5 내지 40.0㎎/㎖, 임의로 0.5 내지 30.0㎎/㎖, 임의로 1.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 2.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 3.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 4.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 5.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 5.0 내지 15.0㎎/㎖, 임의로 5.0 내지 10.0㎎/㎖의 액상 제형 또는 동결건조 제형으로 동결건조되는 용액 중의 농도로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되고, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을, 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖, 3.0㎎/㎖, 4.0㎎/㎖ , 5.0㎎/㎖, 6.0㎎/㎖, 7.0㎎/㎖, 8.0㎎/㎖, 9.0㎎/㎖, 10.0㎎/㎖, 11.0㎎/㎖, 12.0㎎/㎖, 13.0㎎/㎖, 14.0㎎/㎖, 15.0㎎/㎖, 16.0㎎/㎖, 17.0㎎/㎖, 18.0㎎/㎖, 19.0㎎/㎖, 또는 20.0㎎/㎖ 중의 어느 하나의 액상 제형 또는 동결건조 제형으로 동결건조되는 용액 중의 농도로 포함한다.
화학식 1의 화합물 이외에 하나 이상의 정맥내 마취제 및/또는 마취 보조제와 배합한 화학식 1의 화합물은 마취 질 개선, 수술전 기간에 화학식 1의 화합물의 용량 감소, 안전성 개선, 환자의 우수한 순응성, 부작용 감소, 마취제 투여 수 감소 및 보다 편리한 마취 유도 등의 탁월한 효과를 생성한다.
변형 양태에서, 약제학적 조성물은 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되고, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형은 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분을 추가로 포함하고, 여기서 상기 추가 활성 성분은 진정 최면 활성을 갖는 약제 또는 마취 보조제로부터 선택된다.
한 양태에서, 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물에서, 상기 추가 활성 성분은 γ-아미노부티르산 수용체 효능제, γ-아미노부티르산 수용체 활성제, M-수용체 길항제, N2-수용체 길항제, 5-하이드록시트립토판-3 수용체 길항제, Na+ 채널 길항제 또는 아편 수용체 효능제로부터 선택된다.
한 양태에서, 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물에서, 상기 추가 활성 성분은 정맥내 마취제 및/또는 마취 보조제로부터 선택된다.
한 양태에서, 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물과, 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 정맥내 마취제 및/또는 마취 보조제를 포함한다. 액상 제형 또는 동결건조 제형으로 동결건조되는 용액 중에서, 상기 화학식 1의 화합물은 0.1 내지 50.0㎎/㎖, 임의로 0.1 내지 40.0㎎/㎖, 임의로 0.5 내지 40.0㎎/㎖, 임의로 0.5 내지 30.0㎎/㎖, 임의로 1.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 2.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 3.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 4.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 5.0 내지 20.0㎎/㎖, 임의로 5.0 내지 15.0㎎/㎖, 및 임의로 5.0 내지 10.0㎎/㎖의 농도로 함유된다. 액상 제형 또는 동결건조 제형으로 동결건조되는 용액 중의, 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖, 3.0㎎/㎖, 4.0㎎/㎖, 5.0㎎/㎖, 6.0㎎/㎖, 7.0㎎/㎖, 8.0㎎/㎖, 9.0㎎/㎖, 10.0㎎/㎖, 11.0㎎/㎖, 12.0㎎/㎖, 13.0㎎/㎖, 14.0㎎/㎖, 15.0㎎/㎖, 16.0㎎/㎖, 17.0㎎/㎖, 18.0㎎/㎖, 19.0㎎/㎖, 또는 20.0㎎/㎖ 중의 어느 하나의 농도로 함유된다.
변형 양태에서, 약제학적 조성물에 대한 위의 양태 각각에서, 정맥내 마취제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 프로포폴, 포스프로포폴 나트륨, 미다졸람, 케타민, 티오펜탈 나트륨, 나트륨 옥시베이트 또는 에토미데이트; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 미다졸람 또는 에토미데이트로부터 임의로 선택된다.
변형 양태에서, 약제학적 조성물에 대한 위의 양태 각각에서, 상기 마취 보조제는 진정 최면제, 항콜린제, 근육 이완제, 제토제, 국소 마취제 또는 진통제로부터 임의로 선택된다.
변형 양태에서, 약제학적 조성물에 대한 위의 양태 각각에서, 상기 진정 최면제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜, 플루아제팜, 클로르디아제폭사이드, 에스타졸람, 클로나제팜, 글루테티미드, 메프로바메이트, 부스피론, 미다졸람, 덱스메데토미딘, 드로페리돌, 프로메타진, 클로르프로마진, 바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈, 세코바르비탈 또는 티오펜탈 나트륨; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜, 플루아제팜, 미다졸람, 덱스메데토미딘, 프로메타진 또는 클로르프로마진으로부터 임의로 선택되고;
상기 항콜린제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 아트로핀 또는 스코폴라민으로부터 임의로 선택되고;
상기 근육 이완제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드, 미바쿠륨 클로라이드, 아트라쿠륨 또는 석시닐콜린; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드 또는 피페쿠로늄 브로마이드로부터 임의로 선택되고;
상기 제토제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론, 팔로노세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 스코폴라민, 사이클리진 또는 메토클로프라미드; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론 또는 스코폴라민으로부터 임의로 선택되고;
상기 국소 마취제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인, 로피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 아르티카인 또는 다이클로닌; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인 또는 로피바카인으로부터 임의로 선택되고;
상기 진통제는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 모르핀, 페티딘, 데조신, 부토르파놀, 옥시코돈 및 네포팜; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐 또는 페티딘; 보다 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐 또는 레미펜타닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 국소 마취제(들) 및 상기 화학식 1의 화합물을 함유하며, 여기서 상기 국소 마취제(들)는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인, 로피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 아르티카인 또는 다이클로닌, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인 또는 로피바카인 중의 하나 이상으로부터 임의로 선택되고; 상기 화학식 1의 화합물은 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 아편유사 진통제(들) 및 상기 화학식 1의 화합물을 함유하며, 여기서 상기 아편유사 진통제(들)은 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 모르핀, 데조신, 부토르파놀 및 옥시코돈; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐 또는 페티딘; 보다 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐 또는 레미펜타닐 중의 하나 이상으로부터 임의로 선택되고; 상기 화학식 1의 화합물은 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함한다.
약제학적 조성물에 대한 위의 양태 및 이의 변형 양태 각각에서, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형은 임의로 정맥내 주사에 의한 투여에 적합하다.
약제학적 조성물에 대한 위의 양태 및 이의 변형 양태 각각에서, 상기 액상 제형은 임의로 정맥내 주사에 적합한 수용액, 또는 정맥내 주사에 적합한 지방 에멀젼이다.
또한, 약제학적 조성물에 대한 위의 양태 및 이의 변형 양태 각각에서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유한다. 특정 변형 양태에서, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로부터 선택되고, 여기서 상기 알칼리 금속은 Na, K 또는 Li로부터 선택되고, 상기 알칼리 토금속은 Ca로부터 선택된다. 또 다른 특정한 변형 양태에서, 화학식 1의 화합물의 프로드럭은 아래 화학식 2의 화합물이다:
[화학식 2]
Figure 112017032492653-pct00020
위의 화학식 2에서,
R1, R2 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Z+는 각각 독립적으로 H+, 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 금속 이온은 Na+ 또는 K+로부터 선택되고, 바람직하게는 Na+이다.
또한, 약제학적 조성물에 대한 위의 양태 및 이의 변형 양태 각각에서, 상기 약제학적 조성물은 GABAA 수용체 효능제에 의하여 수행된 약리학적 작용을 위해, 예를 들면, 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하거나 유지하기 위해, 및/또는 불안완화, 경련방지, 기억상실, 진정, 최면, 마취, 행복감 및/또는 근육 이완 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특정한 변형 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하거나 유지시키기 위해 사용될 수 있다.
또한, 약제학적 조성물에 대한 위의 양태 및 이의 변형 양태 각각에서, 상기 약제학적 조성물은 이들로 제한되지는 않지만, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 근육내 주사, 경피, 구강, 비경구 복강내, 직장, 구강투과, 비내, 흡입, 국소, 피하, 지방내, 관절내, 복강내 및 경막내 투여로부터 선택된 것을 포함하는 투여 경로에 의하여 투여될 수 있다. 특정 변형 양태에서, 이는 정맥내 주사에 의하여 투여된다.
본 발명의 양태는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량 및 하나 이상의 형태의 정보를 나타내는 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 상기 정보가 약제학적 조성물의 투여용 지시(들), 약제학적 조성물의 저장 정보 및 투여 정보, 및 약제학적 조성물의 투여 방법에 대한 설명서로부터 선택되는 키트를 제공한다.
본 발명의 양태는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량 및 포장재를 포함하는 제품을 제공한다.
변형 양태에서, 상기 제품은 약제학적 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 수용하기 위한 용기(들)와 같은, 포장재 및/또는 택(들)을 추가로 포함하며, 상기 택(들)은 약제학적 조성물의 투여에 대한 지시(들), 저장 정보, 투여 정보 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 대한 설명서 중의 하나 이상을 나타낸다.
본 발명의 양태는 불안완화, 경련방지, 기억상실, 진정, 최면, 마취, 행복감 및/또는 근육 이완 효과를 생성하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다. 변형 양태는 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정를 유도 또는 유지하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 양태는 불안완화, 경련방지, 기억상실, 진정, 최면, 마취, 행복감 및/또는 근육 이완 효과를 생성하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분과 배합한, 화학식 1의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 추가 활성 성분은 진정 최면 효과 또는 마취 보조 효과를 갖는다. 변형 양태는 포유동물의 일반적인 마취 또는 진통을 유도하거나 유지하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 정맥내 마취제 및/또는 마취 보조제와 배합한, 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 양태는 포유동물의 일반적인 마취 또는 진통을 유도하거나 유지하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 화학식 1의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 및 진정 최면 효과 또는 마취 보조 효과를 갖는 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 양태는 포유동물의 일반적인 진정상태 또는 진통을 위한 의약의 제조에서의 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분의 용도를 제공하며, 상기 의약은 하나 이상의 추가 활성 성분과 배합한 화학식 1의 화합물을 포함한다.
용도에 대한 위의 양태 또는 변형 양태 각각에서, 상기 추가 활성 성분은 정맥내 마취제 및/또는 마취 보조제로부터 선택된다.
위의 용도에 대한 변형 양태에서, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로부터 선택되며, 상기 알칼리 금속은 Na, K 또는 Li로부터 선택되고, 알칼리 토금속은 Ca로부터 선택된다.
위의 용도에 대한 변형 양태에서, 화학식 1의 화합물의 프로드럭은 아래 화학식 2의 화합물이다:
[화학식 2]
Figure 112017032492653-pct00021
위의 화학식 2에서,
R1, R2 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Z+는 각각 독립적으로 H+, 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 금속 이온은 Na+ 또는 K+로부터 선택되고, 바람직하게는 Na+이다.
위의 양태 및 변형 양태 전체에 대하여, 이들 양태 및 변형 양태는 제약 없는 것으로 해석되어야 하며, 예를 들면, 당해 방법은 환자에게 기타 약제학적 활성 물질을 투여함을 포함하는, 기재된 것 이외의 추가의 단계를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 유사하게, 달리 지시되지 않는 한, 약제학적 조성물, 키트 및 제품은 기타 약제학적 활성 물질을 포함하여, 기타의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
이하에 본 발명의 양태를 상세하게 설명한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
[화학식 1]
Figure 112017032492653-pct00022
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
n은 1 또는 2이다.
화학식 1의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되고; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되고; n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 1의 화합물은 보다 바람직하게는
Figure 112017032492653-pct00023
Figure 112017032492653-pct00024
Figure 112017032492653-pct00025
Figure 112017032492653-pct00026
또는
Figure 112017032492653-pct00027
로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물은 특히 바람직하게는
Figure 112017032492653-pct00028
Figure 112017032492653-pct00029
또는
Figure 112017032492653-pct00030
로부터 선택된다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 전체에 사용된 용어 및 청구항은 다음 정의를 갖는다.
"일반적인 마취"는 약제가 기도를 통하여 신체로 진입한 후 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의한 중추 신경계의 일시적 억제를 말하며, 임상적으로 무의식, 일반적 진통, 기억상실, 반사 억제 및 골격근 이완으로 나타난다. 중추 신경계의 억제도는 혈중 약제 수준과 연관되고, 통제되고 조절될 수 있다. 이러한 억제는 완전히 가역적이다. 약제가 신체에 의하여 대사되거나 분비된 후, 피검체의 의식 및 다양한 반사작용은 점차적으로 회복된다.
"진정"은 약제의 투여 후 정신적 흥분의 정착 및 생리학적 기능의 감소를 말한다.
"포유동물"은 횡경막을 갖는, 신체가 털로 덮히고, 비교적 민첩하고, 온혈동물인, 태생 척추동물이고, 척추동물 중에서 가장 복잡한 해부학적 구조, 기능 및 거동을 갖는 최고등 동물 종을 나타내고, 이의 유선으로부터 분비된 모유로 어린 자식을 모유 수유하는 능력을 따서 명명된다. 포유동물은 이들로 제한되지는 않지만, 마우스, 래트, 소, 돼지, 양, 버팔로, 개, 고양이, 말, 유인원, 원숭이, 고릴라 및 사람을 포함하고, 바람직하게는 사람이다.
"유효 용량"은 투여시 마취 또는 진정을 유도하거나 유지하기에 충분한 약제 용량을 말한다.
"가중 용량"은 단일 투여 후, 마취 또는 진정 효과가 이의 최고값에 신속하게 이르도록 하는 약제 용량을 말한다.
"유지 용량"은 마취되거나 진정된 상태를 유지하는 데 필요한 약제 용량을 말하고, ㎎/(㎏.h) 또는 ㎎/(㎡.h)의 투여 비율로서 나타낸다.
"단일 투여"는 마취 또는 진정의 적합한 깊이에 신속하게 이르도록 하는 약제의 1회 특정 용량의 투여를 말하며, 일반적으로 작고 짧은 수술에서 마취 또는 진정을 유도하기 위하여 사용된다.
"다중 투여"는 마취 또는 진정의 적합한 깊이에 이르도록 하는 정맥내 주사에 의한 약제의 특정 용량의 초기 투여 이후, 특정한 마취 또는 진정 깊이를 유지시키는, 마취 또는 진정하에 피검체의 반응 및 수술 요건에 따르는 약제의 추가 투여(들)를 말한다.
"연속 투여"는 마취 또는 진정이 피검체에 유도된 후, 마취 또는 진정의 깊이를 유지시키는, 다양한 속도의 약제의 연속적 점적 또는 펌핑을 말한다. 투여 속도는 수동으로 또는 컴퓨터에 의하여 설정될 수 있다. 약동학에서의 모델 및 이론에 의하여, 특정 기간에 걸쳐 만족스럽고 바람직한 혈중 약제 수준을 달성하는 데 필요한 바와 같이 투여되는 제게 용량을 계산할 수 있다.
"표적 조절된 주입"은 작용 부위에서의 혈중 약제 수준 또는 약제 농도가 기대치(표적 농도)에서 안정화되도록 가장 합리적인 투여 요법을 찾아내고 차례로 약제 주사 펌프를 조절하기 위하여, 신체내 약제의 과정 및 효과가 약동학 및 약력학 이론을 기반으로 하여 컴퓨터에서 모의되는, 약제의 정맥내 주입을 말하며, 마취 또는 진정의 깊이는 조절될 수 있고 투여 시스템은 임상적 필요에 따라 언제든 조절될 수 있다.
"정맥내 마취제"는 신체로 정맥내 주입되고 혈액 순환을 통해 중추 신경계에 대해 작용하여 일반적인 마취를 생성하는 약제를 말한다. 이의 비제한적인 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 프로포폴, 포스프로포폴 나트륨, 미다졸람, 케타민, 티오펜탈 나트륨, 프로포폴, 나트륨 옥시베이트 및 에토미데이트를 포함한다.
"흡입 마취제"는 기도를 통하여 흡입되고 혈류를 통하여 중추 신경계를 억제하여 일반적인 마취를 생성하는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 세보플루란, 이소플루란, 엔플루란, 데스플루란, 메톡시플루란 및 아산화질소를 포함한다.
"마취 보조제"는 보다 우수한 효과를 발휘하는 데 일반적인 마취제를 보조하는 복합 마취상태를 위하여 사용되는 약제이다. 이의 비제한적인 예는 진정 최면제, 항콜린제, 근육 이완제, 제토제, 국소 마취제 및 진통제를 포함한다.
"진정 최면제"는 진정 또는 유사한 생리학적 수면을 가능하게 하는 약제를 말한다. 소 용량으로, 이는 진정을 유발하는 한편, 대 용량으로는, 이는 최면을 유발할 수 있다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜, 플루아제팜, 클로르디아제폭사이드, 에스타졸람, 클로나제팜, 글루테티미드, 메프로바메이트, 부스피론, 미다졸람, 덱스메데토미딘, 드로페리돌, 바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈, 세코바르비탈 또는 티오펜탈 나트륨을 포함한다.
"항콜린제"는 콜린수용체가 신경전달 아세틸콜린과 결합하는 것을 차단하여, 콜린유사제의 반대 효과를 나타내는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 아트로핀, 스코폴라민, 페네하이클라딘 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
"근육 이완제"는 운동 신경의 종말피막에 대한 N2 수용체에 대해 선택적으로 작용하여 골격근의 가역적 이완을 유발할 수 있는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드, 미바쿠륨 클로라이드, 아트라쿠륨 및 석시닐콜린을 포함한다.
"제토제"는 오심 또는 구토를 방지하거나 완화시키는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론, 팔로노세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 스코폴라민, 사이클리진 및 메토클로프라미드를 포함한다.
"국소 마취제"는 약제 투여된 국소 부위에서의 감각 신경 충격의 생성 및 전달을 가역적으로 차단하는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 프로카인, 클로로프로카인, 테트라카인, 벤조카인, 리도카인, 로피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 이크티카인(icticaine), 메피바카인 및 아르티카인을 포함한다.
"진통제"는 중추 신경계에 주로 작용하고, 통증을 선택적으로 제거하거나 경감시키고, 다른 감각(예: 청지각, 시각 및 및 촉각)에 현저히 영향을 미치지 않고, 의식을 유지하는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 모르핀, 페티딘, 데조신, 부토르파놀, 옥시코돈 및 네포팜으로부터 선택된다.
"아편유사 진통제"는 통증을 제거 또는 완화시키고, 통증에 대한 감정 반응을 변화시키는 아편유사 수용체를 활성화시킬 수 있는 약제를 말한다. 이의 비제한적 예는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 알파프로딘, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 페티딘, 모르핀, 데조신, 부토르파놀, 옥시코돈, 알릴프로딘, 아닐레리딘, 벤질 모르핀, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르핀, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸 모르핀, 에토니타젠, 헤로인, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 마이로핀, 날부핀, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 옥시모르폰, 펜타조신, 페나조신, 트라마돌, 틸리딘, 덱스트로프로폭시펜 및 프로페리딘으로부터 선택된다.
"약제학적 조성물"은 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭과 추가의 화학 성분들에 의하여 형성된 혼합물을 말하며, 여기서 "추가 화학 성분들"은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 약제를 말한다.
"담체"는 유기체에 대한 현저한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특징을 제거하지 않는 물질을 의미한다.
"부형제"는 약제학적 조성물로 투여되어 화합물의 투여를 촉진시키는 불활성 물질을 의미한다. 이의 비제한적 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체(미세결정성 셀룰로스 포함), 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 생물 또는 기타 측면에서 불필요하지 않은 안전하고 비독성인 염을 말하고, 수의학적 의약 또는 사람 의약에서의 약물치료에 대하여 허용되고 예상되는 약제학적 활성을 갖는 염을 포함한다. 이러한 염은, 이들로 제한되지는 않지만, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산으로 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 카프로산, 헵타노산, 사이클로펜탄프로피온산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, O-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 킴포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루쿠론산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 도데실황산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시트르산, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 2-하이드록시프로피온산, 옥살산 및 무콘산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한, 이들로 제한되지는 않지만, 이용 가능한 산성 양성자가 유기 또는 무기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있고, Al, Ca, Li, Mg, K, Na 및 Zn의 염으로부터 선택될 수 있는 알칼리 부가염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는, 이들로 제한되지는 않지만, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 수산화칼슘 및 수산화알루미늄을 포함한다. 허용되는 유기 염기는, 이들로 제한되지는 않지만, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 테트라메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 베네타민 페니실린, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지를 포함한다.
"프로드럭"은 생체내 대사시 본 발명에 따르는 화합물의 생물학적 활성 형태로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따르는 프로드럭은 본 발명에 따르는 화합물의 페놀 그룹(들)의 개질에 의하여 제조된다. 이러한 개질은 모 화합물을 생성하도록, 생체내 또는 통상적인 작업에 의하여 제거될 수 있다. 본 발명에 따르는 프로드럭이 포유동물 개체에 투여되는 경우, 이는 클리빙되어 유리 하이드록실(들)을 노출시킨다.
"입체이성체"는 시스-트랜스-이성체, 거울상이성체 및 이형태체를 포함하는, 상이한 공간 배열에 이의 원자들을 갖는 분자의 이성체를 말한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 사례 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함한, 발생할 수 있지만 확실히 발생하지는 않는, 이 용어에 의하여 개질되는 사례 또는 상황을 의미한다. 예를 들면, "알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"은 헤테로사이클릭 그룹이 알킬로 치환되는 경우와 헤테로사이클릭 그룹이 알킬로 치환되지 않는 경우 둘 다를 포함하는, 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하지는 않음을 의미한다.
ED50(중간 유효 용량): 동물의 50%가 시험에서 이의 직립 반사를 손실하도록 하는 데 필요한 용량.
ED95(95% 유효 용량): 동물의 95%가 시험에서 이의 직립 반사를 손실하도록 하는 데 필요한 용량.
LD50(중간 치사 용량): 동물의 50%가 시험에서 죽도록 하는 데 필요한 용량.
LD5(5% 치사 용량): 동물의 5%가 시험에서 죽도록 하는 데 필요한 용량
마취 유도 시간 및 마취 유지 시간: 시간 기록은 약제 투입으로부터 출발하고, 투여 부위에서의 일반 증상 및 변화 및 동물의 호흡을 주시하였다. 정상 동물이 밀어 쓰러뜨리거나 등을 대고 눕게 한 후, 즉시 정향할 수 있는 경우, 이러한 반사를 직립 반사라고 결정하였다. 그렇지 않으면, 직립 반사의 손실 및 손실 시간을 기록하고, 동물이 직립 반사를 회복했을 때 반사 회복 시간을 기록하였다. 약제 투여를 마칠 때부터 직립 반사의 손실시까지의 기간을 마취 유도 시간으로 기록하였고, 직립 반사 손실시부터 직립 반사의 회복시까지의 기간을 마취 유지 시간으로 기록하였다.
TI(치료 지수, 즉 LD50/ED50), SI(안전 지수, 즉 LD5/ED95).
MTD(최대 허용 용량): 동물의 100%가 죽지 않고 직립 지수를 손실하도록 할 수 있는 최대 용량.
"w/v%"는 각 성분의 중량(g)/제형의 용적(100㎖)을 말한다.
도 1은 화합물 7C의 X-선 단일 결정 회절 스펙트럼이다.
본 발명의 기술적 해결책을 도면 및 실시예와 함께 아래에 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 보호 범위는 이를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광법(MS)에 의하여 측정하였다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)의 단위로 나타낸다. NMR 측정에 대하여, NMR 분광계(Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300)를 사용하고, 중수소-치환된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소-치환된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소-치환된 메탄올(CD3OD)을 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 사용하였다.
MS 측정에 대하여, 아길런트(Agilent) 6120B(ESI) 및 아길런트 6120B(APCI)를 사용하였다.
HPLC 측정에 대하여, 아길런트 1260DA 고압 액체 상 크로마토그래퍼(Zorbax SB-C18 100×4.6mm, 3.5㎛)를 사용하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)용 실리카 겔 플레이트에 대하여, HSGF254(Yantai Yellow sea) 또는 GF254(Qingdao) 실리카 겔 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용되는 실리카 겔 플레이트는 0.15 내지 0.20mm의 사양을 갖는 한편, 제품 분리 및 정제용 TLC는 0.4 내지 0.5mm의 사양을 사용하였다.
컬럼 크로마토그래피에 대하여, 담체로서 얀타이 옐로우 씨(Yantai Yellow sea) 실리카 겔로부터의 200 내지 300-mesh 실리카 겔이 일반적으로 사용되었다
본 발명과 관련하여 공지된 출발 물질은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 또는 이를 사용하여 합성될 수 있거나, 예를 들면, 다음 회사로부터 구입할 수 있다: Titansci, Energy Chemical, Demochem (Shanghai), Kelong Chemical (Chengdu), Accela ChemBio, and J&K Scientific.
N2 대기는 반응 용기가 용적 약 1L의 N2 벌룬에 연결됨을 의미한다.
H2 대기는 반응 용기가 용적 약 1L의 H2 벌룬에 연결됨을 의미한다.
수소화 반응은 일반적으로 3회 반복하는 진공 및 H2 충전 작업을 수반한다.
실시예에서, 특별히 명시되지 않는 한, 반응은 N2 대기하에 수행되었다.
실시예에서, 특별히 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 말한다.
실시예에서, 특별히 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온이고, 반응 온도로서 가장 적합한 실온은 20 내지 30℃이다.
BHA: 부틸하이드록시아니솔;
BHT: 디부틸하이드록시톨루엔;
EDTA-2Na: 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트
중간체 1: 2-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)페놀(1b)
Figure 112017032492653-pct00031
질소 보호하에, 2-하이드록시 아세토페논 1a(15.00g, 0.11mole, Energy) 및 테트라하이드로푸란(200㎖)을 반응 플라스크에 연속적으로 가한 다음, 테트라하이드로푸란(440㎖, 0.44mol) 중의 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1M 용액을 서서히 적가한 후, 실온에서 3시간 교반하고, 반응을 빙욕(ice bath) 중에서 염화암모늄의 포화 용액(50㎖)으로 퀀칭(quenching)시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(125mL×2)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(100㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1)로 정제하여 갈색 유상 2-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)페놀(1b)을 수득하였다(18.10g, 수율: 92%).
MS m/z (ESI): 177.1 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.10(s, 1H, Ar-OH), 7.22-7.14(m, 2H, Ar-H), 6.91-6.80(m, 2H, Ar-H), 1.50(s, 3H, CH3), 1.36-1.45(m, 1H, CH), 0.36-0.68(m, 4H, 2CH2).
중간체 2: 2-브로모-6-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)페놀(1c)
Figure 112017032492653-pct00032
2-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)페놀(1b)(12.72g, 71.37mmol, 중간체 1), 디클로로메탄(125㎖) 및 디이소프로필아민(0.73g, 7.14mmol)을 빙욕 중의 반응 플라스크로 연속적으로 가한 다음, N-브로모석신이미드(12.70g, 71.37mmol)를 여기에 가한 후, 빙욕 중에서 15시간 동안 교반하고, 반응을 중단하였다. 반응 혼합물을 포화 염수(100㎖×3)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1)로 정제하여 백색 고체 2-브로모-6-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)페놀(1c))을 수득하였다(7.52g, 수율: 41%, HPLC: 98.26%.
MS m/z (ESI): 254.9 [M-1], 257.9[M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 9.53(s, 1H, Ar-OH), 7.43(dd, 1H, Ar-H), 7.20(dd, 1H, Ar-H), 6.72(t, 1H, Ar-H), 1.48(s, 3H, CH3), 1.41-1.38(m, 1H, CH), 0.67(m, 2H, CH2), 0.54-0.42(m, 2H, CH2).
중간체 3: 2-브로모-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(1d)
Figure 112017032492653-pct00033
질소 보호하에, 2-브로모-6-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)페놀(1c)(0.25g, 0.97mmol), 디클로로메탄(15㎖) 및 트리에틸실란(0.57g, 4.86mmol)을 반응 플라스크에 연속적으로 가하였다. 빙욕 중에서, 트리플루오로아세트산(1.11g, 9.72mmol)을 플라스크에 적가한 후, 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 반응을 중단시켰다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(30㎖×1), 그다음 포화 염수(30㎖×3)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1)로 정제하여 무색 유상 2-브로모-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(1d)을 수득하였다(0.16g, 수율: 69%, HPLC: 96.89%).
MS m/z (ESI): 240.9 [M-1], 241.9[M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.29(dd, 1H, Ar-H), 7.25(dd, 1H, Ar-H), 6.79(t, 1H, Ar-H), 5.58(s, 1H, OH), 2.48-2.40(m, 1H, CH), 1.29(d, 3H, CH3), 1.07-0.98(m, 1H, CH), 0.61-0.43(m, 2H, CH2), 0.26-0.16(m, 2H, CH2).
중간체 4: S-2-브로모-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(1e)
Figure 112017032492653-pct00034
중간체 5: R-2-브로모-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(1f)
Figure 112017032492653-pct00035
중간체 4 및 5의 제조: 화합물 1d(600㎎)를 다음 조건하에 분리를 위하여 사용하였다: 장치: 아길런트 1260/LH-Y-J0371(4-1); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mmL, 5㎛), No.: AD-H-44B; 이동 상: n-헥산; 유량: 1.0㎖/min; 역압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 210㎚; 지속 기간: 10min.
두 개의 광학 이성체를 분리 후 수득하였다: 피크 1(보유 시간: 5.57min, 300㎎, 담황색 액체, ee% = 99%), 피크 2(보유 시간: 5.83min, 270㎎, 담황색 액체, ee% = 99%).
피크 1: MS m/z (ESI): 240.9 [M-1], 241.9[M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.29(dd, 1H, Ar-H), 7.25(dd, 1H, Ar-H), 6.79(t, 1H, Ar-H), 5.58(s, 1H, OH), 2.48-2.40(m, 1H, CH), 1.29(d, 3H, CH3), 1.07-0.98(m, 1H, CH), 0.61-0.43(m, 2H, CH2), 0.26-0.16(m, 2H, CH2).
피크 2: MS m/z (ESI): 240.9 [M-1], 241.9[M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.29(dd, 1H, Ar-H), 7.25(dd, 1H, Ar-H), 6.79(t, 1H, Ar-H), 5.58(s, 1H, OH), 2.48-2.40(m, 1H, CH), 1.29(d, 3H, CH3), 1.07-0.98(m, 1H, CH), 0.61-0.43(m, 2H, CH2), 0.26-0.16(m, 2H, CH2).
실시예 1
2-(1-사이클로프로필에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 1)
Figure 112017032492653-pct00036
단계 1: 2-(2-이소프로필페녹시)테트라하이드로피란(1B)
Figure 112017032492653-pct00037
2-이소프로필페놀(1A)(10.00g, 73.40mmol), 3,4-2H-디하이드로피란(18.60g, 220.20mmol) 및 디클로로메탄(50㎖)을 반응 플라스크에 가하고 충분히 혼합한 다음, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.86g, 7.40mmol)를 여기에 가한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 여기에 가하고, 반응 용액을 디클로로메탄(30㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 500:1)에 의하여 정제하여 무색 액상 2-(2-이소프로필페녹시)테트라하이드로피란(1B)을 수득하였다(13.4g, 수율: 82.71%, HPLC: 99.15%).
1H NMR(400㎒,CDCl3): δ 7.25-7.20(m, 1H), δ 7.15-7.09(m, 2H), δ 6.97-6.93(m, 1H), δ 5.44-5.42(m, 1H), δ 3.94-3.88(m, 1H), δ 3.65-3.62(m, 1H), δ 3.39-3.22(m, 1H), δ 1.90-1.86(m, 1H), δ 1.73-1.67(m, 2H), δ 1.60-1.54(m, 3H), δ 1.25(t, 6H).
단계 2: 사이클로프로필-(3-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-페닐)메탄온(1C)
Figure 112017032492653-pct00038
질소 보호하에, 2-(2-이소프로필페녹시)테트라하이드로피란(1B)(10.00g, 45.40mmol) 및 건조 테트라하이드로푸란(30㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 드라이아이스 욕으로 -20℃로 냉각시켰다. 2.5M n-부틸리튬(20.00㎖, 50.00mmol)을 가한 후, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 드라이아이스 욕으로 -20℃로 냉각시켰다. N-메톡시-N-메틸사이클로프로피온아미드(7.00g, 54.20mmol)를 가한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드(30㎖)를 가하고 수 분 동안 교반하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 포화 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 적색 액상 사이클로프로필-(3-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-페닐)메탄온(1C)(17.4g, 조 생성물, HPLC: 68.00%)을 수득하고 이를 다음 반응 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 3: 사이클로프로필-(2-하이드록시-3-이소프로필-페닐)메탄온(1D)
Figure 112017032492653-pct00039
(3-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-페닐)메탄온(1C)(17.4g, 조 생성물) 및 메탄올(50㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 염산의 2M 수용액(35㎖, 70.00mmol)을 가한 후, 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 가하여 pH=6을 조절하고, 회전 건조시켜 메탄올을 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하고, 포화 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 300:1) 무색 액상 사이클로프로필-(2-하이드록시-3-이소프로필-페닐)메탄온(1D)을 수득하였다(7.23g, 2단계에 걸친 수율: 78.26 %, HPLC: 96.29%).
MS m/z(ESI): 205.1(M-1).
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 12.98(s, 1H), δ 8.08(dd, 1H), δ 7.51(dd, 1H), δ 6.98(t, 1H), δ 3.34-3.26(m, 1H), δ 3.04-3.01(m, 1H), δ 2.52-2.50(m, 1H), δ 1.19-1.12(m, 11H).
단계 4: 2-(1-사이클로프로필-1-하이드록시-에틸)-6-이소프로필-페놀(1E)
Figure 112017032492653-pct00040
질소 보호하에, 사이클로프로필-(2-하이드록시-3-이소프로필-페닐)메탄온(1D)(10g, 48.80mmol) 및 건조 톨루엔(50㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 드라이아이스 욕으로 -30℃로 냉각시켰다. n-헥산 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액(49.00㎖, 146.30mmol)을 가한 후, 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드(100㎖)를 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하고, 포화 염수(100㎖×3)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1) 담황색 액체 2-(1-사이클로프로필-1-하이드록시-에틸)-6-이소프로필-페놀(1E)을 수득하였다(10.2g, 수율: 95.17%, HPLC: 97.96%).
MS m/z(ESI): 219.1(M-1).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.32(dd, 1H), δ 7.24(dd, 1H), δ 7.13(t, 1H), δ 4.64(s, 1H), δ 3.43-3.36(m, 1H), δ 1.56(s, 3H), δ 1.37-1.31(m, 1H), δ 1.27(d, 6H), δ 0.54-0.39(m, 4H).
단계 5: 2-(1-사이클로프로필에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 1)
Figure 112017032492653-pct00041
2-(1-사이클로프로필-1-하이드록시-에틸)-6-이소프로필-페놀(1E)(3g, 13.80mmol), 트리에틸실란(6.42g, 55.21mmol) 및 디클로로메탄(25㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 드라이아이스 욕으로 -30℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(12.59g, 110.40mmol)을 서서히 가하고, 반응을 위해 0℃ 미만으로 조절된 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응을 중단하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖×3)으로 추출하고, 포화 염수(100㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1) 무색 액상 2-(1-사이클로프로필에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 1)을 수득하였다(2.02g, 수율: 71.63 %, HPLC: 98.58%).
MS m/z(ESI): 203.1(M-1).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.13(dd, 1H), δ 7.08(dd, 1H), δ 6.90(t, 1H), δ 4.93(s, 1H), δ 3.20-3.13(m, 1H), δ 2.53-2.46(m, 1H), δ 1.29(d, 3H), δ 1.26(d, 6H), δ 1.07-1.05(m, 1H), δ 0.58-0.45(m, 2H), δ 0.24-0.16(m, 2H).
실시예 2
2-2급 부틸-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 2)
Figure 112017032492653-pct00042
단계 1: 1-(부트-2-에닐옥시)-2-2급 부틸벤젠(2B)
Figure 112017032492653-pct00043
2-2급(sec) 부틸페놀(2A)(20.00g, 0.13mol), 건조 디에틸 에테르(100㎖), 크로토닐 알콜(14.42g, 0.20mol) 및 트리페닐 포스핀(52.46g, 0.20mol)을 반응 플라스크에 연속적으로 가하고, 디이소프로필 아조디카복시레이트(40.44g, 0.20mol)를 빙욕 중에 있는 동안 서서히 적가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/에틸 아세테이트(v/v) = 300:1) 담황색 유상 1-(부트-2-에닐옥시)-2-2급 부틸벤젠(2B)을 수득하였다(20.40g, 수율: 76.8%).
MS m/z (ESI):205.1 [M+1].
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ7.16(dd, 1H, Ar-H), 7.11(dd, 1H, Ar-H), 6.94-6.90(m, 1H, Ar-H), 6.84(d, 1H, Ar-H), 5.90-5.69(m, 3H, 2CH=), 4.44(t, 2H, OCH2), 3.15-3.00(m, 1H, CH), 1.75(dd, 3H, =CHCH3), 1.68-1.50(m, 2H, CH2), 1.17(d, 3H, CHCH3), 0.85(t, 3H, CH2CH3).
단계 2: 2-(부트-3-엔-2-일)-6-2급 부틸페놀(2C)
Figure 112017032492653-pct00044
반응 플라스크에, 1-(부트-2-에닐옥시)-2-2급 부틸벤젠(2B)(10.00g, 0.05mol)을 가하고, 200℃에서 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하여 담황색의 유상 2-(부트-3-엔-2-일)-6-2급 부틸페놀(2C)을 수득하였다(1.74g, 17.4%, HPLC: 96.50%).
MS m/z (ESI): 203.1 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ7.06(dd, 1H, Ar-H), 6.99(dd, 1H, Ar-H), 6.89(t, 1H, Ar-H), 6.14-6.02(m, 1H, CH=), 5.30-5.16(m, 2H, =CH2 및 OH), 3.70-3.57(m, 1H, CHCH=), 3.05-2.92(m, 1H, CHCH2), 1.72-1.50(m, 2H, CH2), 1.42(d, 3H, CH3), 1.22(d, 3H, CH3CH), 0.87(t, 3H, CH2CH3).
단계 3: 2-2급 부틸-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 2)
Figure 112017032492653-pct00045
질소 보호하에, 디클로로메탄(10㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 빙욕 중에 있는 동안 디에틸아연(1.21g, 9.80mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.12g, 9.80mmol)을 서서히 적가한 후, 30분 동안 교반하였다. 빙욕 중에서, 디요오도메탄(2.63g, 9.80mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반한 다음, 2-(부트-3-엔-2-일)-6-2급 부틸페놀(2C)(1.00g, 4.90mmol)을 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1M 염산(30㎖)을 가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30㎖×2)으로 추출하고, 포화 염수(30㎖×3)로 세척하였다. 유기 상들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산) 담황색 유상 2-2급 부틸-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 2)을 수득하였다(0.60g, 수율: 56.6%, HPLC: 96.87%).
MS m/z (ESI):217.1 [M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ7.14-7.08(m, 1H, Ar-H), 7.02(dd, 1H, Ar-H), 6.89(t, 1H, Ar-H), 2.97-2.84(m, 1H, CHCH2), 2.57-2.44(m, 1H, CH), 1.74-1.51(m, 2H, CH2), 1.30(d, 3H, CH3), 1.24(d, 3H, CH3), 1.10-1.00(m, 1H, CH), 0.89(t, 3H, CH3), 0.62-0.40(m, 2H, CH2), 0.27-0.10(m, 2H, CH2).
실시예 3
2-(1-사이클로부틸에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 3)
Figure 112017032492653-pct00046
단계 1: 2-(2-이소프로필페녹시)테트라하이드로피란(1B)
Figure 112017032492653-pct00047
2-이소프로필페놀(1A)(1.5 ㎏, 11.01mol) 및 디클로로메탄(6ℓ)을 반응 플라스크에 가하고, 충분히 혼합한 다음, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(276.78g, 1.10mol)를 여기에 가한 다음, 빙욕 중에서 3,4-2H-디하이드로피란(1.39 ㎏, 16.52mol)을 적가한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(2ℓ×3), 수산화나트륨 용액(2ℓ×4), 물(2ℓ×2), 그 다음 포화 염수(2ℓ×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과시키고, 감압하에 농축시켜, 2-(2-이소프로필페녹시)테트라하이드로피란(1B)의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 반응 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 2: 사이클로부틸(3-이소프로필-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)메탄온(3C)
Figure 112017032492653-pct00048
질소 보호하에, 2-(2-이소프로필페녹시)테트라하이드로피란(1B)(33.00g, 조 생성물) 및 테트라하이드로푸란(150㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 충분히 혼합하고, 드라이 아이스로 -35℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬(72㎖, 2.5M)을 서서히 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸사이클로부탄카복사이드(30.00g, 210.00mmol)를 -35℃에서 서서히 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 빙 욕 중에서, 반응을 염화암모늄의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(150㎖×2)로 추출하고, 포화 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 적색 유상 액상 사이클로부틸(3-이소프로필-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)메탄온(3C)을 조 생성물로서 수득하고, 이를 다음 반응 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 3: 사이클로부틸(2-하이드록시-3-이소프로필페닐)메탄온(3D)
Figure 112017032492653-pct00049
사이클로부틸(3-이소프로필-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)메탄온(3C)(50.00g, 조 생성물)을 반응 플라스크에 가하고, 빙욕 중에서 메탄올(120㎖) 중의 1M 염산 용액을 여기에 가한 후 30분 동안 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨(50㎖)으로 pH 6 내지 7로 조절하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여 용액을 에틸 아세테이트(120㎖×2)로 추출하고, 포화 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르) 황색 유상 사이클로부틸(2-하이드록시-3-이소프로필페닐)메탄온(3D)을 수득하였다(15.00g, 수율: 45.9 %).
MS m/z (ESI): 217.1 [M-1].
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ 12.84(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.39(dd, 1H), 6.83(t, 1H), 4.09-4.00(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 2.51-2.42(m, 2H), 2.34-2.26(m, 2H), 2.15-2.03(m, 1H), 1.96-1.87(m, 1H), 1.24(d, 6H).
단계 4: 2-(1-사이클로부틸-1-하이드록시에틸)-6-이소프로필페놀(3E)
Figure 112017032492653-pct00050
질소 보호하에, 사이클로부틸(2-하이드록시-3-이소프로필페닐)메탄온(3D)(12.00g, 54.97mmol) 및 테트라하이드로푸란(36㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 빙욕 중에 있는 동안, 메틸마그네슘 브로마이드(46㎖, 3M)를 서서히 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 염화암모늄의 포화 용액(50㎖)으로 반응을 퀀칭시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(120㎖×2)로 추출하고, 포화 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1) 백색 고체 2-(1-사이클로부틸-1-하이드록시에틸)-6-이소프로필페놀(3E)을 수득하였다(11.20g, 수율: 86.8 %).
MS m/z (ESI): 233.2 [M-1].
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.11(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.77(t, 1H), 3.40-3.33(m, 1H), 2.99-2.91(m, 1H), 1.99-1.89(m, 6H), 1.70-1.63(m, 1H), 1.53(s, 3H), 1.23(d, 6H).
단계 5: 2-(1-사이클로부틸에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 3)
Figure 112017032492653-pct00051
2-(1-사이클로부틸-1-하이드록시에틸)-6-이소프로필페놀(3E)(10.40g, 44.40mmol) 및 디클로로메탄(100㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 균일해질 때까지 교반하였다. 트리에틸실란(10.30g, 88.80mmol)을 가한 후, 10분 동안 교반하였다. 드라이 아이스로 -35℃로 냉각시, 트리플루오로아세트산(40.50g, 355.20mmol)을 서서히 가한 후, 40분 동안 교반하여 반응을 진행시켰다. 그 다음, pH를 포화 중탄산나트륨 용액으로 7로 조절하였다. 유기 층을 회수하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(11.60g, 44.40mmol)를 여기에 가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 진행시켰다. 반응 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르) 담황색 액체 2-(1-사이클로부틸에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 3)을 수득하였다(8.20g, 수율: 84.5 %, HPLC: 98 %).
MS m/z (ESI): 217.2 [M-1].
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.03(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.86(t, 1H), 4.74(s, 1H), 3.18-3.11(m, 1H), 2.97-2.89(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.82-1.75(m, 4H), 1.70-1.49(m, 1H), 1.26(d, 6H), 1.14(d, 3H).
실시예 4
2,6-비스(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 4)
Figure 112017032492653-pct00052
단계 1: 2-벤질옥시-1-브로모-3-(1-사이클로프로필에틸)벤젠(4B)
Figure 112017032492653-pct00053
2-브로모-6-(1-사이클로프로필에틸)페놀(1d)(100g, 414.72mmol) 및 아세톤(500㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 균일해질 때까지 교반하였다. 그 다음, 탄산칼륨(57.32g, 414.72mmol) 및 벤질 브로마이드(57.75g, 456.20mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1) 황색 유상 2-벤질옥시-1-브로모-3-(1-사이클로프로필에틸)벤젠(4B)을 조 생성물로서 수득하고(128g, 수율: 92.2%), 이를 다음 반응 단계를 위하여 직접 사용하였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ7.44-7.34(m, 7H)7.03-6.99(t, 1H), 4.95-4.85(m, 2H), 2.49-2.41(m, 1H), 1.24(d.3H), 0.95-0.90(m, 1H), 0.54-0.51(m, 1H), 0.35-0.32(m, 1H), 0.17-0.07(m, 2H).
단계 2: [2-벤질옥시-3-(1-사이클로프로필에틸)페닐]-사이클로프로필-메탄온(4C)
Figure 112017032492653-pct00054
질소 보호하에, 2-벤질옥시-1-브로모-3-(1-사이클로프로필에틸)벤젠의 조 생성물(4B)(128g, 386.42mmol) 및 테트라하이드로푸란(500㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 온도를 드라이 아이스-아세톤 욕 중에서 -78℃로 조절하였다. N-부틸리튬(37.13g, 579.63mmol)을 서서히 적가한 후, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸 사이클로프로판카복스아미드(74.86g, 579.63mmol, 제조원: Asta Tech)를 가한 후, -78℃에서 4시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액(20㎖)으로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖×4)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수(200㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 유상 [2-벤질옥시-3-(1-사이클로프로필에틸)페닐]-사이클로프로필-메탄온(4C)을 조 생성물(144 g)로서 수득하고, 이를 다음 반응 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 3: 1-[2-벤질옥시-3-(1-사이클로프로필에틸)페닐]-1-사이클로프로필-에탄올 (4D)
Figure 112017032492653-pct00055
질소 보호하에, [2-벤질옥시-3-(1-사이클로프로필에틸)페닐]-사이클로프로필-메탄온의 조 생성물(4C)(144g, 449.4mmol) 및 테트라하이드로푸란(500㎖)을 반응 플라스크에 가하였다. 빙욕 중에서, 메틸마그네슘 브로마이드(69.66g, 584.22mmol)를 적가한 다음, 온도를 실온으로 자발적으로 상승시키고, 이 온도에서 반응을 3시간 동안 진행시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액(20㎖)으로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖×3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수(100㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 10:1) 황색 유상 1-[2-벤질옥시-3-(1-사이클로프로필에틸)페닐]-1-사이클로프로필-에탄올(4D)을 수득하였다(80g, 수율: 57%, HPLC: 95.7%).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.43-7.13(m, 8H), 4.99-4.89(m, 2H), 4.6(d,1H), 2.53-2.49(m, 1H), 1.59-1.56(m,3H), 1.36-1.24(m.3H), 0.95-0.96(m, 1H), 0.35-0.18(m, 8H).
단계 4: 2-(1-사이클로프로필에틸)-6-(1-사이클로프로필-1-하이드록시-에틸)페놀(4E)
Figure 112017032492653-pct00056
1-[2-벤질옥시-3-(1-사이클로프로필에틸)페닐]-1-사이클로프로필-에탄올(4D)(80g, 237mmol), 에탄올(200㎖) 및 Pd/C(4g, 10% Pd(w/w))를 반응 플라스크에 가하였다. 플라스크를 질소로 3회, 수소로 3회 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하여 반응을 12시간 동안 진행시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 50:1) 무색 유상 2-(1-사이클로프로필에틸)-6-(1-사이클로프로필-1-하이드록시-에틸)페놀(4E)을 수득하였다(3.6g, 수율: 71.43%, HPLC: 97.8%).
MS m/z (ESI): 245 [M-1].
1H NMR(400㎒, d6-DMSO): δ 10.24(d,1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.02-7.00(dd, 1H), 6.72(t, 1H), 6.50(d, 1H), 2.43-2.27(m, 1H),1.46(s, 3H), 1.28-1.19(m, 1H), 1.19(d,3H), 1.03-1.01(m.1H), 0.37-0.05(m, 8H).
단계 5: 2,6-비스(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 4)
Figure 112017032492653-pct00057
2-(1-사이클로프로필에틸)-6-(1-사이클로프로필-1-하이드록시-에틸)페놀(4E)(120g, 407.12mmol) 및 디클로로메탄(500㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 트리에틸실란(113.28g, 974.24mmol)을 0℃에서 적가한 후, 15분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(222.17g, 1.95mol)을 빙수 욕 중에서 배치식으로 적가하였다. 적가 후, 반응을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물(500㎖)을 가한 후, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 침강 및 분할시켰다. 유기 상을 회수하고, 포화 중탄산나트륨 용액(500㎖×3)으로 세척하였다. 유기 상을 회수하고, 반응 플라스크로 옮기고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(127.16g, 487.12mmol)를 가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(300㎖)을 가하고, 혼합물을 침강 및 분할시켰다. 유기 상을 물(100㎖×3) 및 포화 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산) 담황색 유상 2,6-비스(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 4)을 수득하였다(70g, 수율: 62.5%, HPLC: 96.78%).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.15(t, 2H), 6.91(t, 1H), 4.85(s, 1H), 2.54-2.19(m, 2H), 1.31(d, 6H), 1.08-1.04(m, 2H), 0.53-0.43(m.4H), 0.21-0.17(m, 4H).
실시예 5
2-[(1R)-1-사이클로부틸에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 5)
Figure 112017032492653-pct00058
실시예 6
2-[(1S)-1-사이클로부틸에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 6)
Figure 112017032492653-pct00059
2-(1-사이클로부틸에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 3)(800㎎)을 다음 조건하에 분리를 위하여 사용하였다: 장치: 아길런트 1260/LH-Y-J0371(4-1); 크로마토그래피: CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mmL, 5㎛), No.: AD-H-44B; 이동 상: n-헥산; 유량: 1.0㎖/min; 역압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 210㎚; 지속 기간: 10min. 분리 후 2개의 광학 이성체를 수득하였다: 피크 1(보유 시간: 12.93s, 340㎎, 담황색 액체, ee% = 99%), 피크 2(보유 시간: 15.55s, 360㎎, 담황색 액체, ee% = 99%).
피크 1: MS m/z (ESI): 217.1 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.05(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.88(t, 1H), 4.78(s, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.93-1.73(m, 4H), 1.65-1.56(m, 1H), 1.28(d, 6H), 1.16(d, 3H).
피크 2: MS m/z (ESI): 217.1 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.05(dd, 1H), δ 6.96(dd, 1H), 6.88(t, 1H), 4.75(s, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.59-2.57(m, 1H), 2.17-2.16(m, 1H), 1.88-1.81(m, 4H), 1.65-1.56(m, 1H), 1.28(d, 6H), 1.16(d, 3H).
실시예 7
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 7)
Figure 112017032492653-pct00060
단계 1: [2-[(1-사이클로프로필에틸)]-6-이소프로필-페닐] N-[(1R)-1-페닐에틸] 카바메이트(7B)
Figure 112017032492653-pct00061
2-(1-사이클로프로필에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 1)(150g, 0.71mol) 및 테트라하이드로푸란(750㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 트리에틸아민(208g, 2.06mol)을 적가한 후, 충분히 교반한 다음, (1R)-1-펜에틸이소시아네이트(162g, 1.10mol)를 가하고, 혼합물을 63℃로 가열하고, 밤새 교반한 다음, 반응을 중단하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(260㎖)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 백색 고체 표적 생성물 [2-[(1-사이클로프로필에틸)]-6-이소프로필-페닐] N-[(1R)-1-페닐에틸] 카바메이트(7B)를 수득하였다(270.00 g).
MS m/z (ESI): 352.5[M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.37~7.11(m, 8H), 5.27~5.06(m, 1H), 4.94~4.87(m, 1H), 3.00~2.98(m, 1H), 2.11~2.07(m, 1H), 1.55(d, 3H), 1.23~1.13(m, 9H), 0.90~0.98(m, 1H), 0.44~0.44(m, 1H), 0.26~0.36(m, 1H), 0.01~0.12(m, 2H).
단계 2:
[2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐]N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(7C)
Figure 112017032492653-pct00062
[2-[(1-사이클로프로필에틸)]-6-이소프로필-페닐] N-[(1R)-1-페닐에틸] 카바메이트(7B)(270g, the 조 생성물)를 n-헥산 중에서 5회 재결정화시키고, 여과하여 백색 분말 표적 생성물 [2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐]N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(7C)를 수득하였다(60g, 수율: 23.26 %, 키랄-HPLC: 99.7%).
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.46-7.08(m, 8H), 5.28(d, 1H), 4.90(m, 1H), 3.12- 2.87(m, 1H), 2.06(d, 1H), 1.55(d, 3H), 1.32-0.88(m, 10H), 0.49(s, 1H), 0.31(s, 1H), 0.18-0.03(m, 2H).
단계 3: 2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀
Figure 112017032492653-pct00063
[2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐]N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(7C)(60g, 170.71mmol)를 테트라하이드로푸란(600㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(290㎖, 290mmol)의 1M 용액을 여기에 가하였다. 질소 보호하에, 혼합물을 70℃로 가열하여 4시간 반응을 수행한 다음, 침강 및 분할시켰다. 유기 층을 회수하고, 수성 층을 1M 염산으로 pH = 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖×3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수(300㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1) 담황색 액상 표적 생성물 2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 7)을 수득하였다(32.3g, 수율: 92.29%, HPLC: 98.43%, 키랄-HPLC: 99.79%).
MS m/z (ESI): 203.1 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.14(dd, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.91(t, 1H), 4.93(s, 1H), 3.22~3.14(m, 1H), 2.55~2.48(m, 1H), 1.33(d, 6H), 1.28(d, 3H), 1.10~1.05(m, 1H), 0.60~0.58(m, 1H), 0.49~0.46(m, 1H), 0.25~0.18(m, 2H).
실시예 8
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 8)
Figure 112017032492653-pct00064
단계 1: [2-[1-사이클로프로필에틸)]-6-이소프로필-페닐] N-[(1S)-1-페닐에틸]카바메이트(8B)
Figure 112017032492653-pct00065
2-(1-사이클로프로필에틸)-6-이소프로필페놀(화합물 1)(42.00g, 205.57mmol) 및 테트라하이드로푸란(200㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 트리에틸아민(58.00g, 573.18mmol)을 적가한 후, 충분히 교반한 다음, (S)-(-)-1-펜에틸이소시아네이트(45.00g, 308.36mmol)를 가하고, 혼합물을 63℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 감압하에 흡인 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고형 표적 생성물 [2-[1-사이클로프로필에틸)]-6-이소프로필-페닐] N-[(1S)-1-페닐에틸]카바메이트(8B)(80.00g)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 352.5[M+1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.38~7.11(m, 8H), 5.27~5.08(m, 1H), 4.94~4.87(m, 1H), 3.00~2.97(m, 1H), 2.08(s, 1H), 1.55(d, 3H), 1.23~1.13(m, 9H), 0.95(s, 1H), 0.49(s, 1H), 0.31(s, 1H), 0.05(s, 1H).
단계 2: [2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐] N-[(1S)-1-페닐에틸]카바메이트(8C)
Figure 112017032492653-pct00066
위의 단계에서 수득한 [2-[1-사이클로프로필에틸)]-6-이소프로필-페닐] N-[(1S)-1-페닐에틸]카바메이트(8B)(80.00g)를 n-헥산 중에서 4회 재결정화시키고, 여과하고, 필터 케이크를 오븐 건조시켜 백색 분말 표적 생성물 [2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐] N-[(1S)-1-페닐에틸]카바메이트(8C)을 수득하였다(39g, 수율: 54.93%, HPLC: 97.62%, 키랄-HPLC: 99.84%).
화합물 1은 키랄 중심을 1개만 갖는 라세미체이고, 2개의 이성체, 즉 화합물 7 및 8로만 분리될 수 있다. 화합물 8C는 2개의 키랄 중심을 갖고, 이들중 하나는 (S)-(-)-1-펜에틸이소시아네이트에 의하여 도입된 것이고, 사이클로프로필이 결합된 키랄 탄소원자는 화합물 8과 동일한 키랄성을 가지므로, S 배열을 갖는다.
단계 3: 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 8)
Figure 112017032492653-pct00067
[2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐] N-[(1S)-1-페닐에틸]카바메이트(8C)(39.00g, 110.96mmol)를 테트라하이드로푸란(390㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨의 1.0M 수용액(190㎖, 190mmol)을 여기에 가하였다. 질소 보호하에, 혼합물을 70℃로 가열하여 4시간 반응을 수행한 다음, 침강 및 분할시켰다. 유기 층을 회수하고, 수성 층을 1M 염산으로 pH=7로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖×3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1) 담황색 액상 표적 생성물 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 8)을 수득하였다(17.2g, 수율: 75.80%, HPLC: 97.67%, 키랄-HPLC: 99.86%). 화합물 1은 키랄 중심을 1개만 갖는 라세미체이고, 2개의 이성체, 즉 화합물 7 및 8로만 분리할 수 있다.
MS m/z (ESI): 203.1 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.14(dd, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.93(t, 1H), 4.93(s, 1H), 3.22~3.15(m, 1H), 2.55~2.48(m, 1H), 1.32(d, 6H), 1.28(d, 3H), 1.10~1.04(m, 1H), 0.60~0.58(m, 1H), 0.49~0.46(m, 1H), 0.25~0.18(m, 2H).
실시예 9
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]페놀(화합물 9)
Figure 112017032492653-pct00068
실시예 10
2,6-비스[(1R)-1-사이클로프로필에틸]페놀(화합물 10)
Figure 112017032492653-pct00069
실시예 11
2,6-비스[(1S)-1-사이클로프로필에틸]페놀(화합물 11)
Figure 112017032492653-pct00070
실시예 9 내지 11의 제조: 2,6-비스(1-사이클로프로필에틸)페놀(화합물 4)(4.8g, 14.2mmol)을 제조 장치 및 키랄 컬럼을 갖는 키랄 HPLC에 의하여 분리하였다(조건: Chiral 컬럼 CHIRALPAK OZ-H. 이동 상: n-헥산/ 이소프로판올 (v/v)=100:0, 유량 1.0㎖/min, UV= 214㎚, 컬럼 온도: 35℃). 3개의 분획을 15.7min, 16.8min 및 21.3min에 각각 회수하고, 감압하에 농축하여 피크 1(백색 고체, 710㎎, 수율: 59.1%, HPLC: 96.89%, 키랄-HPLC: 97.92%), 피크 2(황색 오일, 1.3g, 수율: 54.16%, HPLC:97.50%, 키랄-HPLC: 99.33%) 및 피크 3(백색 고체, 720㎎, 수율: 60%, HPLC: 95.55%, 키랄-HPLC: 98.48%)을 수득하였다.
피크 1: MS m/z (ESI): 229.2 [M-1].
1H NMR: (400㎒, CDCl3): δ7.13(d, 2H), 6.90(t, 1H), 5.06(s, 1H), 2.52-2.48(m, 2H),1.29(d, 6H), 1.06-1.02(m, 2H), 0.55-0.42(m.4H), 0.22-0.16(m, 4H).
피크 2: MS m/z (ESI): 229 [M-1].
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.13(d, 2H), 6.89(t, 1H), 5.04(s, 1H), 2.54-2.47(m, 2H),1.30(d, 6H), 1.06-1.03(m, 2H), 0.53-0.42(m.4H), 0.20-0.15(m, 4H).
피크 3: MS m/z (ESI): 229.2 [M-1].
1H NMR: (400㎒, CDCl3): δ 7.13(d, 2H), 6.89(t, 1H), 5.05(s, 1H), 2.53-2.46(m, 2H),1.29(d, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.56-0.42(m.4H), 0.20-0.14(m, 4H).
실시예 12
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 12)
Figure 112017032492653-pct00071
단계 1: 2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)페놀(12B)
Figure 112017032492653-pct00072
2-브로모-6-((1R)-1-사이클로프로필에틸)페놀(1f)(10.0g, 0.04mol)을 건조 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시켰다. 질소 보호하에, n-부틸리튬 용액(n-헥산 중의 2.5M, 0.12mol) 50㎖를 0℃ 이하에서 적가한 후, 0℃ 이하에서 40분 동안 반응시켰다. 부탄온(4.5g, 0.06mol)을 적가한 후, -10℃에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물을 그 다음 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 0-5℃에서 서서히 가한 물(20㎖)로 퀀칭시키고, 침강 및 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(40㎖×2)로 추출하고, 유기 상들을 합하고, 포화 염수(50㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1 to 50:1) 담황색 유상 2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)페놀(12B)을 수득하였다(6.8g, 수율: 70%).
단계 2: 2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 12)
Figure 112017032492653-pct00073
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)페놀(12B)(6.0g, 0.026mol)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시켰다. 질소 보호하에, 트리에틸실란(6.0g, 0.05mol)을 여기에 가하였다. -30℃ 이하로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(11.7g, 0.1mol)을 적가하였다. 적가 후, 반응을 5℃ 이하에서 3시간 동안 진행시켰다. 반응을 물(30㎖)로 퀀칭시키고, 침강 및 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄(30㎖×2)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(4g, 0.013mol)을 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 물(20㎖)을 가한 후, 3분 동안 교반하고, 혼합물을 침강 및 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수(30㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1 to 50:1) 담황색 액체 2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 12)을 수득하였다(2.8g, 수율: 50%；HPLC: 97.43%).
1H NMR(400㎒, CDCl3): δ 7.11(dt, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.88(t, 1H), 4.88(br, 1H), 2.91-2.89(m, 1H), 2.52-2.50(m, 1H), 1.67-1.57(m, 2H), 1.30(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.06-1.04(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.58-0.53(m, 1H), 0.48-0.44(m, 1H), 0.21-0.17(m, 2H).
MS m/z (ESI): 217.3 [M-1].
실시예 13
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]페놀(화합물 13)
Figure 112017032492653-pct00074
실시예 14
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-[(1R)-1-메틸프로필]페놀(화합물 14)
Figure 112017032492653-pct00075
실시예 13 및 14의 제조:
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 12)(1g)을 다음 조건하에 분리를 위하여 사용하였다: 장치: Gilson GX-281/CH-Y-C0630; 크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK OJ-H (4.6mm×150mmL, 5㎛); 이동 상: n-헥산:이소프로판올 (v:v=100:0); 유량: 1㎖/min; 역압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 210㎚; 지속 기간: 8min. 2개의 광학 이성체를 분리 후 수득하였다: 피크 1(0.35g, 보유 시간: 4.977min, 담황색 유상 물질, ee% = 99%), 피크 2(0.32g, 보유 시간: 5.820min, 270㎎, 담황색 유상 물질, ee% = 98%).
실시예 15
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 15)
Figure 112017032492653-pct00076
화합물 1e(30.0g, 0.12mol)를 건조 테트라하이드로푸란(300㎖)에 용해시켰다. 질소 보호하에, n-부틸리튬 용액 150㎖(n-헥산 중의 2.5M, 0.36mol)를 0℃ 이하에서 적가한 후, 0℃ 이하에서 40분 동안 반응시켰다. 부탄온(55.7㎖, 0.7mol)을 적가한 후, 반응을 -10℃에서 30분 동안 반응시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 0-5℃에서 서서히 첨가된 물로 퀀칭시키고, 침강 및 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수(50㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트= 100:1 to 50:1) 조 생성물(35.5 g)을 수득하였다.
위의 조 생성물 33.0g을 추가로 정제하지 않고 디클로로메탄 165㎖에 용해시켰다. 질소 보호하에, 트리에틸실란(32.75g, 0.24mol)을 여기에 가하였다. -30℃ 이하로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(64.23g, 0.48mol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 5℃ 이하에서 3시간 동안 진행시켰다. 반응을 물(200㎖)로 퀀칭시키고, 침강 및 층들로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄(100㎖×2)으로 추출하고, 유기 상들을 합하고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(100g, 0.28mol)을 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 물(500㎖)을 가한 후, 3분 동안 교반하고, 혼합물을 침강 및 분할하였다. 수성 상을 디클로로메탄(100㎖×3)으로 추출하고, 유기 상들을 합하고, 포화 염수(200㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 100:1 내지 50:1) 담황색 액체 2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 15)을 수득하였다(10.1g, 2단계에 걸친 총 수율: 37%).
1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS m/z (ESI): 217.3 [M-1].
실시예 16
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]페놀(화합물 16)
Figure 112017032492653-pct00077
실시예 17
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[(1R)-1-메틸프로필]페놀(화합물 17)
Figure 112017032492653-pct00078
실시예 16 및 17의 제조:
2-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-2급 부틸-페놀(화합물 15)(500㎎)을 다음 조건하에 분리를 위하여 사용하였다: 장치: 아길런트 1260/LH-Y-J0371(4-1); 크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK OJ-HS(0.46cm I.D.×15cm L), No: AD-H-44B; 이동 상: n-헥산:이소프로판올(v:v=100:1); 유량: 1.0㎖/min; 역압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 214㎚; 지속 기간: 10min. 2개의 광학 이성체를 분리 후 수득하였다: 피크 1(보유 시간: 3.61min, 190㎎, 담황색 액체, ee% = 99%), 피크 2(보유 시간: 4.21min, 200㎎, a 담황색 액체, ee%=99%).
피크 1: 1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS m/z (ESI): 217.3 [M-1].
피크 2: 1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.89(t, 1H), 4.88(s, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, 1H), 0.43-0.49(m, 1H), 0.16-0.23(m, 2H).
MS m/z (ESI): 217.3 [M-1].
실시예 18
[[2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페녹시]메틸-소디오옥시-포스포릴]옥시나트륨(화합물 18)
Figure 112017032492653-pct00079
Figure 112017032492653-pct00080
단계 1: 2-(클로로메톡시)-1-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-3-이소프로필-벤젠(18B)
Figure 112017032492653-pct00081
2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페놀(화합물 7)(20.0g, 0.098mol), 테트라하이드로푸란(100㎖) 및 수산화나트륨(7.84g, 0.196mol)을 반응 플라스크에 가하고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 브로모클로로메탄(380g, 2.94mol)을 여기에 가한 후, 70℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 교반을 중단하였다. 반응 용액을 흡인 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르) 무색 액상 2-(클로로메톡시)-1-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-3-이소프로필-벤젠(18B)을 조 생성물로서 수득하고, 이를 다음 반응 단계를 위하여 직접 사용하였다.
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.26-7.24(m, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 5.70(s, 2H), 3.34-3.28(m, 1H), 2.59-2.52(m, 1H), 1.28(d, 3H), 1.23(dd, 6H), 0.95-0.93(m, 1H), 0.56-0.54(m, 1H), 0.35-0.33(m, 1H), 0.24-0.15(m, 2H).
단계 2:
[[2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페녹시]메틸-소디오옥시-포스포릴]옥시나트륨(화합물 18)
Figure 112017032492653-pct00082
인산(62.7g, 0.64mol), 트리에틸아민(80.9g, 0.80mol) 및 아세토니트릴(400㎖)을 반응 플라스크에 가하고, 65℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 2-(클로로메톡시)-1-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-3-이소프로필-벤젠(18B)(20.0g, 0.08mol)을 가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축한 다음, 물(200㎖)에 용해시키고, 10% 염산 용액으로 pH=1로 조절하였다. 혼합물을 3급 부틸 메틸 에테르(200㎖×3)로 추출하고, 포화 염수(100㎖×1)로 세척하였다. 유기 상들을 합하고, 감압하에 농축하였다. 물(100㎖)을 잔사에 가하고, pH를 수산화나트륨 용액(NaOH: w/w=20%)으로 약 10 내지 11로 조절하였다. 유기 층이 무색이 될 때까지 생성물을 3급 부틸 메틸 에테르(100㎖×3)로 세척하였다. 이소프로판올(300㎖)을 잔사에 가하고, 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 50℃로 가열하면서 아세토니트릴(70㎖)로 슬러리로 만들고, 뜨거운 슬러리를 흡인 여과하여 백색 고형 [[2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페녹시]메틸-소디오옥시-포스포릴]옥시나트륨(화합물 18)을 수득하였다(20.0g, 수율:70%, HPLC:97.6%).
1H NMR(400㎒, D2O): δ 7.41-7.38(m, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 5.23-5.17(m, 2H), 3.47-3.44(m, 1H), 2.63-2.59(m, 1H), 1.30(d, 3H), 1.22(dd, 6H), 1.04-1.01(m, 1H), 0.57-0.53(m, 1H), 0.34-0.29(m, 2H), 0.14-0.12(m, 1H).
MS m/z (ESI): 313.2 [M-46+1].
실시예 19
화합물 7의 절대 배열의 확인
1. [2-[(1R)-1- 사이클로프로필에틸 ]-6-이소프로필-페닐] N- [(1R)-1-페닐에 틸]카바메이트(7C)의 단일 결정 X-선 회절 검정
[2-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-이소프로필-페닐]N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(7C)를 메탄올에 용해시켰고, 혼합물은 가열시 투명해졌고 수 일 동안 침강시켜 단일 결정을 침전시켰고, 이를 흡인 여과하고, 세척하고, 단일 결정 검정을 위하여 건조시켰다.
크기가 0.30㎜×0.20㎜×0.20㎜인 무색 단일 결정 플레이크를 선택하고, 유리 메쉬에 부착하였다. 회절에 대한 결정은 삼사정계이고, 공간 그룹은 P1이고, 격자 파라미터는: a = 5.3665(3), b = 10.3493(11), c = 18.750(2)Å, α = 97.598(9)°, β = 96.660(7)°, γ = 90.165(6)°이고, 단위 셀 용적 V= 1025.11(17)Å3이고, 비대칭 셀 수 Z = 2이다. 회절 강도 데이터는 MoKα 선(λ = 0.7107, 선 관 전압: 50kv, 관 전류: 40ma)을 사용하고 결정과 CCD 검출기 사이의 거리 D = 45㎜ 및 2θ (6.32°< θ <52.744°)의 주사 방식으로 293.15K에서 엑스칼리버(Xcalibur) 4-원 단일 결정 회절계에서 수집하였다. 5645개의 독립적 회절 점[Rint = 0.0372, Rsigma = 0.0588]을 포함한, 총 8385개의 회절 점을 수집하였다(-6 ≤ h ≤ 6, -12 ≤ k ≤ 12, -21 ≤l ≤ 23). 결정 회절 강도 데이터의 수집 및 회수를 회절계를 갖춘 소프트웨어 크리스알리스프로(CrysAlisPro)로 수행하였다. 결정 구조의 분해를 Olex2 및 SHElXS-13(직접 방법)에 의하여 수행하고, 모든 원자 및 이방성 파라미터의 좌표를 SHElXL-13(부분 최소 제곱법)에 의하여 정제하였다. 최종 결정 구조 데이터에 대하여, 잔여 인자 R1 = 0.0850, wR2 = 0.2088[I >= 2σ(I)], R1 = 0.1115, wR2 = 0.2405[전 데이터], S = 1.064이며, 480개의 정제 데이터 및 3개의 제약 조건을 갖는다.
Figure 112017032492653-pct00083
화합물 7C의 탄소원자 16번은 공지된 (R)-(+)-1-펜에틸이소시아네이트에 의하여 도입된 이의 절대 배열을 갖고, 그러므로, 이의 절대 배열은 공지된 R 배열이다. 단일 결정 X-선 회절 패턴(도 1)은 C-7의 절대 배열이 C-16과 동일하고, 따라서 역시 R 배열임을 나타낸다. 화합물 7C의 절대 배열에 의하여 화합물 7 C-7의 절대 배열은 R 배열임이 확인된다.
2. 키랄성 보유 검정
Figure 112017032492653-pct00084
화합물 7C는 알칼리성 가수분해를 거쳐 화합물 7을 생성할 필요가 있다. 키랄성 보유 검정을 수행하고, 알칼리성 가수분해 동안 화합물 7C는 C-7에서의 절대 배열 전이를 거치지 않았다.
검정 과정: 키랄 순도가 99.88%인 화합물 7, 수산화나트륨의 수용액 및 1,4-디옥산을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다(이는 화합물 7C의 가수분해보다 극단적인 조건임). 그다음, 키랄 순도를 다시 측정하였고, 화학물 7의 키랄 순도는 검정 전과 동일하게 여전히 99.88%임을 확인하였다. 결과는 화합물 7C의 C-7의 절대 배열이 최종 생성물 화합물 7의 C-7과 동일함을 나타낸다.
실시예 20
처방:
화합물 7 5g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유[제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.]와 중쇄 트리글리세라이드[제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.]를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적정량의 주사용수에 가하고, 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.0으로 조절하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하에 요건을 충족시킬 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험을 통과한 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 21
처방:
화합물 7 10g
대두유 100g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 약 50℃로 가열하고, 정제 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고, 혼합하고, 수성 상의 pH를 9.5로 조절하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하에 요건을 충족시킬 때까지 고압 균질기로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험을 통과한 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 22
처방:
화합물 7 10g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하여 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany), 화합물 7 및 올레산을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 65 내지 70℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 적당량의 주사용수에 가하고, 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.5로 조절하고, 온도를 65 내지 70℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하에 요건을 충족시킬 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험을 통과한 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 23
처방:
화합물 7 2g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 11.0으로 조절하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 이를 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 24
처방:
화합물 7 5g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 6g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고, 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.0으로 조절하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 고압 균질기(GEA Niro)로 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 연속적으로 균질화하였다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 25
처방:
화합물 7 20g
대두유 100g
중쇄 트리글리세라이드 100g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.5로 조절하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 26
처방:
화합물 7 30g
대두유 150g
중쇄 트리글리세라이드 150g
난황 레시틴 12g
글리세롤 25g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 11.0으로 조절하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 27
처방:
화합물 7 10g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산 0.6g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 균일해질 때까지 고속 교반하에 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany), 화합물 7 및 올레산을 여기에 가하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 11.0으로 조절하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 28
처방:
화합물 7 10g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 18g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 1g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.0으로 조절하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용), 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 29
처방:
화합물 7 10g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 50g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 50 내지 55℃로 조절된 온도에서 용해하고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 교반하에, 혼합 용액(1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 50%인 주사용수의 용적에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 6.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터로 여과하고, 질소하에 용기 내에서 밀봉하였다. 오토클레이빙 후(121℃에서 12분 동안), 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 30
처방:
화합물 7 10g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 50g
BHA 0.1
BHT 0.1
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 60 내지 65℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 EDTA-2Na를 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침 혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과하여 제거하고, pH를 7.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 31
처방:
화합물 7 10g
솔루톨 HS 15 60g
프로필렌 글리콜 100g
BHA 0.1
BHT 0.1
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 70 내지 75℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 EDTA-2Na 및 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 70%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 32
처방:
화합물 7 20g
솔루톨 HS 15 80g
프로필렌 글리콜 100g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 75 내지 80℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 80%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 33
처방:
화합물 7 5g
솔루톨 HS 15 50g
프로필렌 글리콜 100g
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7 및 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), 50 내지 55℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 EDTA-2Na 및 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 5.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 34
처방:
화합물 7 10g
트윈-80 50g
트윈-20 5g
에탄올 100g
BHA 0.1
BHT 0.1
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 40 내지 45℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 EDTA-2Na를 제형에 필요한 전체 수 용적의 70%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 4.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 8분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 35
처방:
화합물 7 20g
트윈-80 80g
트윈-20 5g
에탄올 100g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 30 내지 35℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. (1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 65%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 9.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 8분) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 36
처방:
화합물 7 0.1g
트윈-80 1g
에탄올 1g
BHA 0.1
BHT 0.1
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 55 내지 60℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 EDTA-2Na를 제형에 필요한 전체 수 용적의 75%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에 (1)을 (2)에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다.
오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 37
처방:
화합물 7 10g
트윈-80 50g
트윈-20 5g
프로필렌 글리콜 100g
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 30 내지 35℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 EDTA-2Na 및 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 55%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (1)을 (2)에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 7.0으로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 38
처방:
화합물 7 30g
솔루톨 HS 15 200g
프로필렌 글리콜 300g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 55 내지 60℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 80%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에 (1)을 (2)에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 39
처방:
화합물 7 20g
솔루톨 HS 15 80g
에탄올 30g
만니톨 160g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 50 내지 55℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고, 이를 2시간 동안 유지하였다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고, 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 이를 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 진공하에 N2를 충전시켜 플러그를 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 40
처방:
화합물 7 10g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 15g
만니톨 120
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 60 내지 65℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 70%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.0으로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 41
처방:
화합물 7 2g
트윈-80 10g
트윈-20 1g
에탄올 2g
만니톨 80
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 40 내지 45℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 75%인 주사용수의 용적에 가하고, 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 6.0으로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 42
처방:
화합물 7 0.2g
트윈-80 1g
에탄올 1g
만니톨 80g
EDTA-2Na 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 7, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 55 내지 60℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 EDTA-2Na를 제형에 필요한 전체 수 용적의 65%인 주사용수의 용적에 가하고, 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 7.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 20㎖ 페니실린 병으로 5㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 1 내지 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 6시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 43
처방:
화합물 10(또는 화합물 9) 11g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 10(또는 화합물 9)을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하여 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.0으로 조절하고, 온도를 70 내지 75℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 10(또는 화합물 9)의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 44
처방:
화합물 2 10.5g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 2를 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하여 혼합하고, 수성 상의 pH를 9.0으로 조절하고, 온도를 55 내지 60℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 2의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 45
처방:
화합물 10(또는 화합물 9) 11g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 50g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 10(또는 화합물 9), 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany)와 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 60 내지 65℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 교반하에, 혼합 용액(1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 70%인 주사용수의 용적에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 7로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 46
처방:
화합물 2 10g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 50g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 2, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 75 내지 80℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 교반하에 혼합 용액(1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 9.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 47
처방:
화합물 10(또는 화합물 9) 11g
트윈-80 50g
트윈-20 5g
에탄올 30g
만니톨 120
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 10(or 화합물 9), 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 에탄올 (제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 30 내지 35℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 65%인 주사용수의 용적에 가하고, 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지한 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지하였다. 그 다음, 제한 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
실시예 48
처방:
화합물 2 10.5g
트윈-80 50g
트윈-20 5g
에탄올 20g
만니톨 120
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 2, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 35 내지 40℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 50%인 주사용수의 용적에 가하고, 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 4.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
실시예 49
처방:
화합물 7 0.5g
대두유 25g
중쇄 트리글리세라이드 25g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.1g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 9.5로 조절하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 50
처방:
화합물 7 0.1g
대두유 25g
중쇄 트리글리세라이드 25g
난황 레시틴 6g
글리세롤 20g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 7을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 65 내지 70℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 11.0으로 조절하고, 온도를 65 내지 70℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 7의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 51
처방:
화합물 9 0.5g
대두유 25g
중쇄 트리글리세라이드 25g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 9를 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 9.5로 조절하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 9의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 52
처방:
화합물 2 0.3g
대두유 30g
중쇄 트리글리세라이드 30g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 2를 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 9.0으로 조절하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기(GEA Niro)로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 2의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 53
처방:
화합물 10 1g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 10g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 10, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 55 내지 60℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 교반하에 혼합 용액(1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 54
처방:
화합물 9 1g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 10g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 9, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 55 내지 60℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 교반하에 혼합 용액(1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 55
처방:
화합물 2 0.5g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 5g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 2, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 70 내지 75℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 교반하에, 혼합 용액(1)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 65%인 주사용수의 용적에 서서히 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시키고, 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 8.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하였다. 오토클레이빙(121℃에서 12분 동안) 후, 수용액으로서의 제형을 수득하였다.
실시예 56
처방:
화합물 10(또는 화합물 9) 0.5g
트윈-80 50g
트윈-20 5g
글리세롤 20g
만니톨 80
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 10(또는 화합물 9), 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 45 내지 50℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨을 제형에 필요한 전체 수 용적의 70%인 주사용수의 용적에 가하고, 교반하에 용해시킨 후, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 7.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2 시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
실시예 57
처방:
화합물 2 0.1g
트윈-80 50g
트윈-20 5g
프로필렌 글리콜 5g
만니톨 120
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 2, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 55 내지 60℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다. 처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 55%인 주사용수의 용적에 가하고, 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(2)을 수득하였다. 교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시키고, 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 6.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 3시간에 걸쳐 35℃로 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때가지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다.
실시예 58
처방:
화합물 8 10g
대두유 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g
난황 레시틴 12g
글리세롤 22.5g
올레산나트륨 0.3g
수산화나트륨 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
질소 보호하에, 주사용 대두유(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)와 중쇄 트리글리세라이드(제조원: AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)를 혼합하고, 약 50℃로 가열하고, 정제 난황 레시틴(제조원: Lipoid GmbH, Germany) 및 화합물 8을 균일해질 때까지 고속 교반하에 여기에 가하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 유상을 수득하고; 주사용 글리세롤(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 올레산나트륨을 적당량의 주사용수에 가하고 혼합하고, 수성 상의 pH를 10.5로 조절하고, 온도를 60 내지 65℃로 조절하여 수성 상을 수득하였다. 고속 교반하에(고전단 혼합 유화기(제조원: IKA) 사용) 유상을 수성 상에 가하여 초기 에멀젼을 제조하고, 이를 에멀젼 입자가 검사하의 요건을 충족할 때까지 고압 균질기로 연속적으로 균질화시켰다. 그 다음, 에멀젼을 여과하고, 질소하에 용기 내에 밀봉하고, 스팀 오토클레이브에서 살균하고, 냉각시켰다. 시험 통과 후, 화합물 8의 주사용 에멀젼을 수득하였다.
실시예 59
처방:
화합물 10 10g
솔루톨 HS 15 60g
에탄올 15g
만니톨 120g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 10, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 60 내지 65℃로 조절된 온도에서 용해시키고 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 6.3으로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지하고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지하였다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 60
처방:
화합물 13 0.2g
트윈-80 2g
에탄올 1g
만니톨 80g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 13, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) 및 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.)을 65 내지 70℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 7.0으로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 8시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 61
처방:
화합물 16 20g
솔루톨 HS 15 80g
프로필렌 글리콜 30g
만니톨 160g
EDTA-2Na 0.1 g
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 16 및 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany)를 75 내지 80℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 EDTA-2Na를 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 5.4로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 12시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지하고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 62
처방:
화합물 14 10g
트윈-80 60g
트윈-20 6g
에탄올 15g
만니톨 120g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 14, 트윈-80(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 트윈-20(제조원: Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), 에탄올(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 60 내지 65℃로 조절된 온도에서 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 6.8로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -5℃로 5시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 10℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 63
처방:
화합물 5 10g
솔루톨 HS 15 60g
프로필렌 글리콜 10g
만니톨 120g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 5, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 65 내지 70℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 5.5로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고, 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한된 누출 밸브를 개방하여 온도를 -8℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 5℃로 6시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지시켰다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
실시예 64
처방:
화합물 6 15g
솔루톨 HS 15 70g
프로필렌 글리콜 15g
만니톨 120g
BHA 0.1
BHT 0.1
수산화나트륨 또는 염산 적당량
주사용수 1000㎖까지 가함
처방된 양의 화합물 6, 솔루톨 HS 15(제조원: BASF, Germany), BHA(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 BHT(제조원: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)를 65 내지 70℃로 조절된 온도에서 용해시키고, 충분히 혼합하여 혼합 용액(1)을 수득하였다.
처방된 양의 프로필렌 글리콜(제조원: Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) 및 만니톨(제조원: Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.)을 제형에 필요한 전체 수 용적의 60%인 주사용수의 용적에 가하여 혼합 용액(2)을 수득하였다.
교반하에, (2)를 서서히 (1)에 가한 후, 충분히 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 주사 침-혼화성 활성탄을 0.1w/v%로 가한 후, 15분 동안 교반하여 흡착시킨 다음, 탄소를 여과시켜 제거하고, pH를 7.8로 조절하고, 주사용수의 용적을 가하여 제형에 필요한 전체 용적을 형성한 후, 충분히 교반하였다. 혼합물을 0.22㎛ 필터를 통하여 여과한 다음, 30㎖ 페니실린 병으로 10㎖/병으로 투입하였다. 병을 느슨하게 막고, 동결건조기에서 예비 냉동시켰다.
파티션 보드를 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 챔버를 -50℃ 이하로 냉각시키고 20Pa 이하로 진공시켰다. 제한 누출 밸브를 개방하여 온도를 -8℃로 4시간에 걸쳐 상승시키고 이를 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 5℃로 6시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 0℃ 이상에 이를 때까지 유지시키고, 35℃로 3시간에 걸쳐 상승시키고 이를 생성물의 온도가 25℃ 이상에 이를 때까지 유지하였다. 그 다음, 제한된 누출 밸브를 폐쇄하고, 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 플러그를 진공하에 N2를 충전시켜 조이고, 병을 동결건조기에서 꺼내고 가압에 의하여 캡핑시켰다.
다음 예의 샘플을 실시예 20 내지 27의 방법에 따라 제조하였다.
성분 실시예 65 실시예 66 실시예 67 실시예 68 실시예 69
활성 성분 2g
화합물 5		 10g
화합물 10		 20g
화합물 5		 20g
화합물 13		 2g
화합물 16
대두유 50g -- 100g 100g 50g
중쇄 트리글리세라이드 50g 100g 100g 100g --
난황 레시틴 6g 12g 12g 12g 6g
글리세롤 22.5g 22.5g 25g 25g 22.5g
올레산 -- -- 0.4g -- --
올레산나트룸 -- 0.3g -- 0.3g --
수산화나트륨 10.8로 조절된 수성 상 pH 9.6으로 조절된 수성 상 pH 9.7로 조절된 수성 상 pH 10.4로 조절된 수성 상 pH 10.2로 조절된 수성 상 pH
주사용수, 여기까지 첨가한 양 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖
다음 실시예의 샘플을 실시예 28 내지 35의 방법에 따라 제조하였다.
성분 실시예 70 실시예 65 실시예 71 실시예 72 실시예 73
활성 성분 0.1g
화합물 14		 20g
화합물 6		 30g
화합물 9		 10g
화합물 17		 5g
화합물 11
솔루톨 HS 15 -- 80g 200g -- 50g
트윈-80 1g -- -- 50g --
트윈-20 -- -- -- 5g --
에탄올 1g -- -- 100g --
프로필렌 글리콜 -- 100g 300g -- 100g
BHA 0.1 0.1 0.2 -- --
BHT 0.1 0.1 0.1 -- --
EDTA-2Na -- 0.1 -- 0.2 0.1
수산화나트륨 또는 염산 5.5로 조절된 pH 6.7로 조절된 pH 8.2로 조절된 pH 5.9로 조절된 pH 7.5로 조절된 pH
주사용수, 여기까지 첨가한 양 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖
실시예 74
본 발명에 따르는 제형의 수성 중의 유리 API 농도의 측정
프로포폴 지방 에멀젼(상업용 제품) 및 본 발명에 따르는 화합물을 각각 밀리포어 울트라-4 한외여과 관(Millipore Ultra-4 ultrafiltration tube; 컷-오프 분자량: 3000)에 넣고, 25℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 하부 수성 층을 농도 측정을 위하여 취하고 3중으로 농도 측정을 수행하고, 결과를 평균내어 표 48에 나타내었다.
본 발명에 따르는 제형의 수성 상 중의 유리 API 농도의 결과
화합물 수성 상 중의 유리 API 농도, ㎍/㎖
프로포폴 지방 에멀젼(10㎎/㎖) 2.20
실시예 21(10㎎/㎖) 0.95
결론: 실시예의 수성 상 농도는 프로포폴 지방 에멀젼보다 2 내지 3배 낮았고, 주사 동안 통증을 감소시키고, 환자 순응성을 개선시킬 것으로 예상된다.
실시예 75
본 발명에 따르는 제형의 안정성 시험
실시예 19를 30±2℃, RH 65±5%에서 6개월 동안 방치한 다음, 시험하였다. 결과를 표 49에 나타낸다.
본 발명에 따르는 제형의 안정성 시험의 결과
시간(개월) 0 6
외형 백색 균일 에멀젼 백색 균일 에멀젼
pH 8.28 7.66
평균 입자 크기(㎚) 227.6 214.8
이성체(%) 0.10 0.10
공지되지 않은 가장 풍부한 불순물(%) 검출되지 않음 검출되지 않음
총 불순물(%) 0.27 0.32
함량(%) 103.60 100.55
실시예 76
생물학적 실험
1. 마우스에 대한 직립 반사 실험
각각 18 내지 22g 중량의, 반은 암컷 반은 수컷인 SPF-등급 ICR 마우스들(SCXY(Sichuan)-2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience&Tech Co. Ltd.)을 사용하였다. 확립된 마우스 마취 모델을 사용하여 시험 화합물의 일반적인 마취 효과를 연구하였다(참조: Ratnakumari Lingamaneni, et al., (2001) Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7). 중간 유효 용량(ED50), 중간 치사 용량(LD50), 치료 지수(TI, 즉 LD50/ED50), 안전 지수(SI, 즉 LD5/ED95), 마취 유도 시간, 마취 유지 시간 및 최대 허용 용량(MTD) 등의 지표를 사용하여 마취의 효과 및 안전성을 평가하였다. 시험되는 화합물의 목적하는 농도를 추가의 사용을 위하여 10% DMSO, 15% 솔루톨 HS15 및 75% 염수의 용매로 제형화시켰다. 실험실 동물들을 실험실 환경에 적응시킨 후, 12시간 동안 절식시켰다. 다음 날, 10㎎/㎏ 체중으로 투여를 수행하였다. 정맥내 주사시, 직립 반사의 손실 시간을 기록하였다. 약제 투여 완료시로부터 직립 반사의 손실시까지의 기간을 마취 유도 시간으로 기록하였고, 직립 반사의 손실시로부터 직립 반사의 회복시까지의 기간을 마취 유지 시간으로 기록하였다. 마취 유도 시간 및 마취 유지 시간을 사용하여 마취 효과가 얼마나 강한지 나타내었다. 한편, 7분 마취(HD7)를 유발하는 데 필요한 용량을 측정하고, 상대 효능을 평가하는 데 사용하였다.
실험 결과를 표 50 및 51에 나타낸다.
마우스들에 대한 직립 반사 실험으로부터의 데이터
화합물 번호 ED50
(㎎/㎏)		 LD50
(㎎/㎏)		 TI SI 마취 유도 시간(s) 마취 유지 시간(s) MTD
(㎎/㎏)
프로포폴 11.7 31.3 2.7 1.5 <15.0s 652.5 20.0
1 3.7 22.7 6.1 1.7 <15.0s 660.4 10.0
2 4.5 38.1 8.4 2.6 <15.0s 901.7 25.0
3 7.1 40.0 5.7 2.7 <15.0s 958.0 30.0
4 3.6 20.0 5.5 3.0 <15.0s 554.4 10.0
5 6.6 38.2 5.8 3.7 <15.0s 2235.6 35.0
6 46.1 107.3 2.3 1.1 <15.0s 485.8 70.0
7 1.5 9.9 6.7 4.1 <15.0s 631.9 6.0
8 5.8 43.6 7.5 3.5 <15.0s 1031.6 20.0
10 1.5 6.3 4.1 3.8 <15.0s 754.4 5.0
11 15.7 150.0 9.6 4.4 <15.0s 1207.7 90.0
13 2.0 14.3 7.1 4.6 <15.0s 1048.0 10.0
14 1.3 8.3 6.4 2.4 <15.0s 690.0 4.0
16 5.3 36.8 6.9 3.0 <15.0s 885.9 15.0
17 10.1 65.4 6.4 3.7 <15.0s 1149.5 40.0
결론: 프로포폴과 비교하여, 본 발명에 따르는 화합물은 더 높은 치료 지수 및 안전 지수, 더 넓은 치료 창을 나타내었다. 본 발명의 대부분의 화합물은 이들 시험 화합물이 프로포폴보다 더 낮은 최저 유효 용량 및 더 높은 활성을 가짐을 포함하여, 프로포폴보다 낮은 ED50 값을 갖는다.
시험 화합물과 프로포폴 사이의 HD7의 비교
화합물 번호 HD7(㎎/㎏)
프로포폴 14.0
1 6.0
2 4.0
4 7.0
7 3.5
9 2.5
13 4.0
14 2.5
16 8.0
결론: 본 발명에 따르는 화합물은 동일한 마취 효과를 생성하는 데 프로포폴보다 현저히 낮은 용량을 필요로 한다.
2. 프로드럭을 사용한 마우스들에 대한 직립 반사 실험
각각 18 내지 22g 중량의, 반은 암컷 반은 수컷인 SPF-등급 ICR 마우스들(SCXY(Sichuan)-2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience&Tech Co. Ltd.)을 사용하였다. 확립된 마우스 마취 모델을 사용하여 시험 화합물의 일반적인 마취 효과를 연구하였다(참조: Ratnakumari Lingamaneni, et al., (2001) Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7). 추가의 사용을 위하여, 시험되는 화합물의 목적하는 농도를 생리 염수로 제형화시켰다. 실험실 환경에 적응시킨 후, SPF-등급 ICR 마우스들을 12시간 동안 절식시켰다. 다음 날, 10㎎/㎏ 체중으로 투여를 수행하였다. 정맥내 주사시, 직립 반사의 손실 시간을 기록하였다. 약제 투여 완료시로부터 직립 반사의 손실시까지의 기간을 마취 유도 시간으로 기록하였고, 직립 반사의 손실시로부터 직립 반사의 회복시까지의 기간을 마취 유지 시간으로 기록하였다. 마취 유도 시간 및 마취 유지 시간을 사용하여 마취 효과가 얼마나 강한지 나타내었다. 중간 유효 용량(ED50), 중간 치사 용량(LD50), 치료 지수(TI, 즉 LD50/ED50), 안전 지수(SI, 즉 LD5/ED95), 마취 유도 시간, 마취 유지 시간 및 최대 허용 용량(MTD) 등의 지표를 사용하여 마취의 효과 및 안전성을 평가하였다.
실험 결과를 표 52에 나타낸다.
프로드럭을 사용한 마우스들에 대한 직립 반사 실험으로부터의 데이터
화합물 번호 ED50
(㎎/㎏)		 LD50
(㎎/㎏)		 TI SI 마취 유도 시간(s) 마취 유지 시간(s) MTD
(㎎/㎏)
프로포폴 11.7 31.3 2.7 1.5 <15.0 652.5 20.0
18 20.4 86.2 4.2 3.3 73.0 1830.2 60.0
결론: 실험에서, 본 발명에 따르는 모든 프로드럭 화합물은 생리 염수에 용해시키고 투여하여, 지질 에멀젼의 사용에 의하여 용이하게 유발될 수 있었던 잠재성 박테리아 감염을 방지할 수 있었다. 실험 결과는 프로드럭이 수중 개선된 용해성을 나타내었고, 활성 형태로 생체내 대사될 수 있고, 마우스들에 대한 강한 마취 효과를 나타내었음을 입증한다.
3. 화합물 7 및 8의 에멀젼 주사를 사용한 래트에 대한 직립 반사 실험
시험 제제: 화합물 7의 에멀젼 주사는 실시예 21에 따라 제공된 백색의 균일한 에멀젼 액체였다. 화합물 8의 에멀젼 주사는 실시예 52에 따라 제공된 백색의 균일한 에멀젼 액체였다. 프로포폴과 중쇄/장쇄 지방의 에멀젼 주사는 제품 16FM0187(50㎖, 0.5g)(제조원: Fresennius Kabi GmnH, 유통사: Fresenius Kabi (Beijing))이었다. 염화나트륨의 0.9% 용액: M13060623, 제조원: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.
각각 180 내지 220g 중량의, 반은 수컷이고 반은 암컷인 SPF 등급 SD 래트들(SCKX (Beijing) 2012-0001, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)을 사용하였다. SPF 등급 SD 래트들을 16시간 동안 절식한 후, 이의 꼬리 정맥을 통하여 투여하며, 여기서 화합물 7의 에멀젼 주사의 용량은 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 15.0㎖/㎏이었고, 화합물 8의 에멀젼 주사 용량은 5.0, 6.0, 7.0, 10.0, 15.0, 20.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0㎎/㎏이었고, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 용량은 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 35.0, 40.0㎎/㎏이었다. 실험 전 타이머를 개시하고, 투여 시간, 직립 반사 손실 시간, 직립 반사 회복 시간 및 보행까지의 시간을 기록하였다. 투여 후의 래트에 의하여 나타나는 역효과를 또한 기록하였다.
평가 지수:
직립 반사 손실 시간: 주사 완료시부터 직립 반사의 손실시까지의 기간이며, 여기서 등으로 눕게 만든 래트는 60초의 기간 동안 누운 상태로 유지시킬 수 있음;
직립 반사의 손실을 유지시키는 시간: 직립 반사 손실시부터 직립 반사의 회복시까지의 기간이며, 여기서 등으로 눕게 만든 래트는 2초 미만에 바로 섬(주 지수);
보행까지의 시간: 직립 반사의 회복시부터 자발적 전진 운동의 발생 및 사지의 근육 긴장시까지의 기간.
래트의 50%가 직립 반사를 손실하도록 하는 데 필요한 용량(HD50) 및 10분 마취를 수행하는 데 필요한 용량(HD10분)을 비선형 피팅으로부터 계산하고, 화합물의 상대 효능을 평가하는 데 사용하였다. 치료 지수 TI(LD50/HD50)를 계산하여 화합물의 안전 창을 평가하였다. 결과를 표 53에 나타낸다.
래트의 직립 반사의 손실(LORR)에 대한 시험 제제의 효능 및 안전 창
시험 그룹 HD50
(㎎/㎏)		 LD50
(㎎/㎏)		 TI HD10분
(㎎/㎏)
화합물 7의 에멀젼 주사 0.88 8.00 9.1 1.84
화합물 8의 에멀젼 주사 5.97 53.67 9.0 8.90
중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사 5.05 31.31 6.2 11.50
결과는 화합물 7의 에멀젼 주사가 화합물 8의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사보다 우수한 마취 효능을 나타내었고, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 약 1/5의 HD50을 나타내었음을 입증한다. 화합물 7의 에멀젼 주사의 HD10분은 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 1/6에 불과하였다. 화합물 7의 에멀젼 주사 및 화합물 8의 에멀젼 주사는 둘 다 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사보다 우수한 TI(치료 지수)를 나타내어, 더 우수한 안전 창(safety window)을 나타내었다.
4. 비글 개의 마취 용량 및 효능 실험
시험 제제:
화합물 7의 에멀젼 주사는 실시예 21에 따라 제공된 백색의 균일한 에멀젼 액체였다. 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사는 제품 16FM0187[50㎖, 0.5g, 제조원: Fresennius Kabi GmnH, 유통사: Fresenius Kabi (Beijing)]이었다. 염화나트륨의 0.9% 용액: M13060623, 제조원: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.
실험은 라틴 방격 설계를 채택하였다. 각각 8 내지 12㎏의, 반은 수컷이고 반은 암컷인 6마리의 정상-등급 비글 개(SCXK (Sichuan) 2013-24, Chengdu Dashuo Bioscience and Technology Co. Ltd.)의 번호를 매기고, 2 내지 3일 정화 기간을 거쳤다. 각각의 실험 전에 각각의 비글 개의 체중을 측정하고 각 실험에서 상이한 용량의 약제를 받았다. 실험 후, 각각의 비글 개는 연속적으로 6개의 상이한 용량을 받았다. 각각의 실험에서, 각각의 비글 개는 18시간 동안 절식하고, 앞다리 두부 정맥을 통하여 투여받았으며(주사는 종료하는 데 60 또는 80초 소요됨), 여기서 화합물 7의 에멀젼 주사의 용량은 0.8㎎/㎏(저용량), 1.2㎎/㎏(중용량), 2.5㎎/㎏(고용량)이고, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 용량은 3.0㎎/㎏(저용량), 5.0㎎/㎏(중용량), 10.0㎎/㎏(고용량)이었다. 각각의 실험 전 타이머를 0:0으로부터 출발하고, 투여 개시 및 종료 시간, 마취 개시 시간, 각성 개시 시간 및 보행 개시 시간을 분:초 포맷으로 기록하였다. 투여 후 비글 개의 역효과를 또한 기록하였다.
평가 지수:
효과 발휘에 필요한 시간: 비글 개에게 주사를 개시할 때부터 비글 개가 고개를 떨구고 눈을 감을 때까지의 기간;
마취 기간: 비글 개가 고개를 떨구고 눈을 감을 때부터 비글 개가 각성(예를 들면, 눈을 뜨고 고개를 듬)하기 시작할 때까지의 기간(주요 지수);
보행시까지의 시간: 비글 개가 각성하기 시작할 때부터 보행할 수 있을 때까지의 기간.
각각의 용량에 대한 효과 발휘에 필요한 시간, 마취 기간 및 보행시까지의 시간의 평균 값 및 표준 편차를 계산하고, 평균±SD로 나타내었다. 그리고, 화합물 7의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사에 의하여 유발된 동일한 마취도하(anesthesia degree)의 효과 발휘에 필요한 시간, 마취 기간 및 보행시까지의 시간에 대하여 T-시험을 준비하였다. 결과를 표 54에 나타낸다.
비글 개의 화합물 7의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 효능
화합물 7의 에멀젼 주사 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사
용량(㎎/㎏) 0.8 1.2 2.5 3.0 5.0 10.0
효과 발휘에 필요한 시간(분) 1.33±0.42 1.04±0.26 0.77±0.35 1.49±0.35 1.04±0.38 0.64±0.13
마취 기간(분) 7.09±3.41 13.14±7.02 28.14±5.26 6.40±3.01 14.29±5.43 23.59±8.93
보행시까지의 시간(분) 3.06±2.43 2.13±2.89 1.05±0.38 3.17±3.18 1.93±1.91 2.59±2.73
결과: 화합물 7의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사는 둘 다 용량 의존적 마취 효과를 나타내었다. 화합물 7의 에멀젼 주사의 3개의 용량으로부터 비롯된 효과 발휘에 필요한 시간, 마취 기간 및 보행시까지의 시간은 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 3개의 용량과 통계학적 차이를 나타내지는 않았지만, 화합물 7의 에멀젼 주사는 보다 낮은 용량을 나타내었고, 이는 동일한 효능을 달성하는 데 필요한, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 용량의 약 1/4였다.
5. 미니피그의 마취 용량 및 효능 실험
실험 제제:
화합물 7의 에멀젼 주사는 실시예 21에 따라 제공되는 백색의 균일한 에멀젼 액체였다. 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사는 백색 균일 에멀젼 액체인 제품 16FM0187(50㎖, 0.5g)(제조원: Fresennius Kabi GmnH, 유통사: Fresenius Kabi (Beijing))이었고, 이는 냉동하지 않고 암실에서 25℃ 이하에서 저장되었다. 생리 염수: M13060623, 제조원: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.
실험은 라틴 방격 설계를 채택하였다. 반은 수컷이고 반은 암컷인, 4마리의 미니피그의 번호를 매기고, 각각의 설험 전 체중을 측정하고, 각각 각각의 실험에서 약제의 상이한 용량을 받았다. 실험 후, 각각의 미니피그는 연속적으로 6개의 상이한 용량을 받았다. 실험 전, 미니피그는 18시간 동안 절식시켰고, 외이 정맥을 통하여 투여받았으며(주사는 종료하는 데 80 내지 120초 소요됨), 여기서 화합물 7의 에멀젼 주사의 용량은 0.6㎎/㎏(저용량), 1.0㎎/㎏(중용량), 2.0㎎/㎏(고용량)이었고, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 용량은 3.0㎎/㎏(저용량), 5.0㎎/㎏(중용량), 10.0㎎/㎏(고용량)이었다. 각각의 실험 전에 타이머를 개시하고, 투여를 개시하고 종료하는 시간, 마취 개시 시간, 각성 개시 시간 및 보행 개시 시간을 기록하였다. 그리고, 투여 후 미니피그의 역효과를 또한 기록하였다.
평가 지수:
효과 발휘에 필요한 시간: 미니피그에게 주사를 개시할 때부터 미니피그가 고개를 떨구고 눈을 감을 때까지의 기간;
마취 기간: 미니피그가 고개를 떨구고 눈을 감을 때부터 미니피그가 각성(예를 들면, 눈을 뜨고 고개를 듬)하기 시작할 때까지의 기간(주요 지수);
보행시까지의 시간: 미니피그가 각성하기 시작할 때부터 보행할 수 있을 때까지의 기간.
각각의 용량에 대한 효과 발휘에 필요한 시간, 마취 기간 및 보행시까지의 시간에 필요한 시간의 평균 값 및 표준 편차를 계산하고, 평균±SD로 나타내었다. 그리고, 화합물 7의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사에 의하여 유발된 동일한 마취도하의 효과 발휘에 필요한 시간, 마취 기간 및 보행시까지의 시간에 대하여 T-시험을 준비하였다. 결과를 표 55에 나타낸다.
결과는 화합물 7의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사 둘 다 용량 의존적 마취 효과를 나타내었음을 보여준다. 화합물 7의 에멀젼 주사의 3개의 용량으로부터 비롯된 효과 발휘에 필요한 시간, 마취 기간 및 보행시까지의 시간은 화합물 7의 저용량(0.6㎎/㎏)의 마취 기간이 저용량(3.0㎎/㎏)의 프로포폴과 비교하여 통계학적으로 현저한 증가를 나타내었음을 제외하고, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 3개의 용량과 통계학적인 차이를 나타내지 않았다. 추가로, 화합물 7의 에멀젼 주사는 더 낮은 용량을 나타내었으며, 이는 동일한 효능을 달성하는 데 필요한, 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 용량의 약 1/5였다.
미니피크의 화합물 7의 에멀젼 주사 및 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사의 효능
화합물 7의 에멀젼 주사 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사
용량(㎎/㎏) 0.6 1.0 2.0 3.0 5.0 10.0
효과 발휘에 필요한 시간(분) 2.15±0.75 1.33±0.38 0.90±0.39 1.32±0.83 1.44±0.24 0.90±0.10
마취 기간(분) 10.81±1.47* 19.62±4.31 48.56±7.45 6.59±2.99* 18.75±5.29 40.73±6.74
보행시까지의 시간(분) 3.25±3.66 3.84±5.48 5.12±3.35 6.23±4.31 8.53±7.95 7.62±6.85
*: 저용량(0.6㎎/㎏)의 화합물 7의 마취 기간이 저용량(3.0㎎/㎏)의 프로포폴과 비교하여 통계학적으로 현저한 증가를 보였음을 나타냄, P<0.05.
6. 건강한 사람의 예비 약력학적 연구
실험 과정:
42명의 건강한 남성 지원자를 8개의 그룹으로 무작위화하고, 아래 표에 따라 무작위로 투여하였고: 그룹 1 및 2를 화합물 7의 에멀젼 주사 또는 위약으로 단일 정맥내 주사에 의하여 무작위로 투여하며, 여기서 그룹 1 및 2의 제1 피검체는 화합물 7을 받았고, 나머지 피검체는 이중 맹검법을 적용하였고; 그룹 3-8은 화합물 7의 에멀젼 주사 또는 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사로 단일 정맥내 주사에 의하여, 개방된 방식으로, 무작위로 투여받았다.
화합 7의 용량의 연구
그룹 그룹당 피검체의 수(시험 약제에 대한 수: 대조군에 대한 수*) 화합물 7의 용량(㎎/㎏) 위약
(mL/kg)		 프로포폴의 용량(㎎/㎏)
1 3 (2:1) 0.016 0.0016 -
2 3 (2:1) 0.064 0.0064 -
3 6 (5:1) 0.128 - 2.5
4 6 (5:1) 0.192 - 2.5
5 6 (5:1) 0.288 - 2.5
6 6 (5:1) 0.432 - 2.5
7 6 (5:1) 0.648 - 2.5
8 6 (5:1) 0.972 - 2.5
* 시험 약제에 대한 수: 실시예 21의 방법에 의하여 생성된 화합물 7의 에멀젼 주사를 받은 피검체의 수.
대조군에 대한 수: 중쇄/장쇄 지방을 갖는 프로포폴의 에멀젼 주사(Fresofol 1% MCT/LCT 프로포폴) 또는 위약을 받은 피검체의 수이며, 여기서 위약은 활성 성분을 제외한 화합물 7의 에멀젼 주사내 기타 성분들이고, 화합물 7의 에멀젼 주사에 대해서와 동일한 방법에 의하여 제조하였다.
피검체를 6시간 이상 동안 밤새 절식시켰다. 화합물 7의 에멀젼 주사를 단일 정맥내 주사에 의하여 투여하였다. 그룹 1 및 2를 2 내지 3초 동안 수동 푸쉬 주사에 의하여 투여하고, 그룹 3-8을 1분 초과 동안 일정 비율 펌프 주사에 의하여 투여하였다.
약력학적 지수:
제1 지수는 RASS 및 주사 동안의 통증에 대한 허용을 포함하고(구두 평가 척도(VRS)는 연구자들이 피검체의 통증도를 알도록 하는 데 사용됨); 제2 지수는 인지 기능 회복 평가(QoR-40)와 결합된 심혈관 지수, EEG(뇌전도) 및 BIS(이중분광 지수)를 포함한다.
실험 결과:
화합물 7 0.128㎎/㎏의 용량으로, 피검체는 가벼운 마취를 나타내기 시작하였고; 프로포폴의 용량의 1/3 내지 1/5의 화합물 7의 용량은 프로포폴과 동일한 마취 효과를 생성하였다.
본 발명의 기본 원리 및 주요 특징 및 이점을 위에 나타내고 기재하였다. 당업자는 본 발명이 위의 실시예로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 명세서내 위의 실시예 및 설명은 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 할 뿐이고, 본 발명의 의도 및 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명을 다양하게 변형 및 개선할 수 있고, 또한 이러한 변형 및 개선은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 범위는 청구항 및 이의 동등물에 의하여 정의된다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형은 대규모로 제조될 수 있고, 탁월한 안전성을 갖는 안정성 제품이고, 마취제, 진정제 등으로서 사용될 수 있다.

Claims (57)

  1. 활성 성분을 0.01 내지 5w/v%의 양으로 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 활성 성분이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 약제학적 제형.
    화학식 1
    Figure 112019076511442-pct00104

    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2이다.
    상기 약제학적 제형은 수용액이고,
    0.1 내지 20w/v%의 양의 가용화제; 및
    0 내지 30w/v%의 양의 공용매를 포함하며,
    상기 프로드럭은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된다.
    [화학식 2]
    Figure 112019076511442-pct00105

    위의 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z+는 각각 독립적으로 H+, Na+ 또는 K+로부터 선택된다.
  2. 활성 성분을 0.01 내지 5w/v%의 양으로 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 활성 성분이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 약제학적 제형.
    화학식 1
    Figure 112019076511442-pct00106

    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2이다.
    상기 약제학적 제형은 지방 에멀젼이고,
    5 내지 30w/v의 양의 유성 성분; 및
    0.5 내지 5w/v%의 양의 유화제를 포함하며,
    상기 프로드럭은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된다.
    [화학식 2]
    Figure 112019076511442-pct00107

    위의 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z+는 각각 독립적으로 H+, Na+ 또는 K+로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되고; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    Figure 112019076511442-pct00086
    Figure 112019076511442-pct00087
    Figure 112019076511442-pct00088
    Figure 112019076511442-pct00089
    또는
    Figure 112019076511442-pct00090
    로부터 선택되는 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    Figure 112019076511442-pct00091
    Figure 112019076511442-pct00092
    또는
    Figure 112019076511442-pct00093
    로부터 선택되는 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서,
    0.05 내지 3w/v%의 양의 활성 성분;
    0.1 내지 15w/v%의 양의 가용화제; 및
    0.1 내지 20w/v%의 양의 공용매를 포함하는 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    0.1 내지 2w/v%의 양의 활성 성분;
    0.2 내지 10w/v%의 양의 가용화제; 및
    0.1 내지 10w/v의 양의 공용매를 포함하는 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가용화제가 트윈-80, 트윈-20, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-15 하이드록시스테아레이트 또는 폴록사머 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물이고; 상기 공용매가 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 PEG 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서,
    0.01 내지 5w/v%의 양의 활성 성분;
    0.1 내지 20w/v%의 양의 가용화제;
    0 내지 30w/v%의 양의 공용매; 및
    1 내지 30w/v%의 양의 충전제를 포함하는 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서,
    0.05 내지 3w/v%의 양의 활성 성분;
    0.1 내지 15w/v%의 양의 가용화제;
    0.1 내지 20w/v%의 양의 공용매; 및
    3 내지 15w/v%의 양의 충전제를 포함하는 약제학적 제형.
  11. 제10항에 있어서,
    0.1 내지 2w/v%의 양의 활성 성분;
    0.2 내지 10w/v%의 양의 가용화제;
    0.1 내지 10w/v%의 양의 공용매; 및
    5 내지 10w/v%의 양의 충전제를 포함하는 약제학적 제형.
  12. 제9항에 있어서, 상기 약제학적 제형에 대한 용액이 제조된 후 추가로 동결건조되는 약제학적 제형.
  13. 제9항 내지 제11항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    상기 가용화제가 트윈-80, 트윈-20, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-15 하이드록시스테아레이트 또는 폴록사머 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물이고;
    상기 공용매가 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 PEG 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물이고;
    상기 충전제가 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 염화나트륨, 인산수소이나트륨, 시스테인, 글리신, 소르비톨, 칼슘 락토비오네이트, 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  14. 제1항에 있어서, 0 내지 10w/v%의 양의 pH 조절제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 pH 조절제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 염산, 인산 또는 시트르산 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 0 내지 5w/v%의 양의 등삼투압 조절제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  17. 제16항에 있어서, 상기 등삼투압 조절제가 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  18. 제2항에 있어서,
    0.05 내지 3w/v%의 양의 상기 활성 성분;
    5 내지 20w/v%의 양의 유성 성분; 및
    0.5 내지 3w/v%의 양의 유화제를 포함하는 약제학적 제형.
  19. 제18항에 있어서,
    0.1 내지 2w/v%의 양의 상기 활성 성분;
    5 내지 15w/v%의 양의 유성 성분; 및
    0.5 내지 2w/v%의 양의 유화제를 포함하는 약제학적 제형.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 유성 성분이 대두유, 올리브유, 어유, 아마인유, 중쇄 트리글리세라이드 또는 구조적 트리글리세라이드 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물이고; 상기 유화제가 폴록사머, 트윈-80, PEG-15 하이드록실 스테아레이트, PEG-35 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, 난황 레시틴 또는 대두 레시틴 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  21. 제18항에 있어서, 0.01 내지 0.2w/v%의 양의 공유화제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  22. 제21항에 있어서, 상기 공유화제가 올레산 및 올레산나트륨 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  23. 제22항에 있어서, 0 내지 5w/v%의 양의 등삼투압 조절제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  24. 제23항에 있어서, 상기 등삼투압 조절제가 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 만니톨 중의 하나 또는 하나 이상의 임의 비율의 혼합물인 약제학적 제형.
  25. 제19항 내지 제 24항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    0.1 내지 2w/v%의 양의 활성 성분;
    5 내지 15w/v%의 양의 대두유 및 중쇄 트리글리세라이드 중의 하나 또는 둘 다의 임의 비율의 혼합물;
    0.5 내지 2w/v%의 양의 난황 레시틴;
    0 내지 5w/v%의 양의 글리세롤; 및
    0 내지 0.2w/v%의 양의 올레산나트륨을 포함하는 약제학적 제형.
  26. 제25항에 있어서, pH 3.0 내지 10.0, pH 4.0 내지 9.0 또는 pH 6.0 내지 9.0의 약제학적 제형.
  27. 제1항 또는 제2항의 약제학적 제형을 포함하며, 동물 또는 사람의 마취를 유도하고 유지시키거나, 동물 또는 사람의 진정성 최면을 촉진시키거나, 불안, 우울증, 불면증, 오심, 구토, 편두통, 정신분열증, 경련 및 간질을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.
  28. 유효 용량의 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 일반적인 마취 또는 진정을 유도하거나 유지시키는 의약 조성물로, 상기 유효 용량이 가중 용량 또는 유지 용량이고; 상기 화학식 1의 화합물의 가중 용량이 0.01 내지 15.0㎎/㎏이고, 상기 화학식 1의 화합물의 유지 용량이 0.01 내지 20.0㎎/(㎏ㆍh)이고, 상기 화학식 1의 화합물의 프로드럭의 가중 용량이 0.1 내지 30.0㎎/㎏인 의약 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112019076511442-pct00108

    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2이다.
    상기 프로드럭은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된다.
    [화학식 2]
    Figure 112019076511442-pct00109

    위의 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z+는 각각 독립적으로 H+, Na+ 또는 K+로부터 선택된다.
  29. 제28항에 있어서, 상기 화학식 1은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되고; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 의약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    Figure 112019076511442-pct00095
    Figure 112019076511442-pct00096
    Figure 112019076511442-pct00097
    Figure 112019076511442-pct00098
    또는
    Figure 112019076511442-pct00099
    로부터 선택되는 의약 조성물.
  31. 제29항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 화학식 1의 화합물의 가중 용량이 0.05 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 5.0㎎/㎏의 범위, 0.1 내지 2.0㎎/㎏의 범위 또는 0.1 내지 1.0㎎/㎏의 범위로부터 선택되고;
    상기 화학식 1의 화합물의 프로드럭의 가중 용량이 0.5 내지 15.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 12.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 10.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 8.0㎎/㎏의 범위, 1.0 내지 6.0㎎/㎏의 범위 또는 1.0 내지 5.0㎎/㎏의 범위로부터 선택되고;
    상기 화학식 1의 화합물의 유지 용량이 0.01 내지 10.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.02 내지 6.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.05 내지 4.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 4.0㎎/(㎏·h)의 범위, 0.1 내지 2.0㎎/(㎏·h)의 범위 또는 0.1 내지 1.0㎎/(㎏·h)의 범위로부터 선택되는 의약 조성물.
  32. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 이의 프로드럭의 가중 용량이 10분 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 의약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 프로드럭의 가중 용량이 2분 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 의약 조성물.
  34. 제28항에 있어서, 상기 투여가 단일 투여, 다중 투여, 연속 투여 및 표적 조절 주입 중의 하나 이상에 의하여 수행되는 의약 조성물.
  35. 제28항에 있어서, 상기 투여가 정맥내 주사, 동맥내 주사, 근육내 주사, 경피, 구강, 비경구 복강내, 직장, 구강투과(transbuccal), 비내, 흡입, 국소, 피하, 지방내, 관절내, 복강내 및 경막내 투여로부터 선택된 경로에 의하여 수행되는 의약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 투여가 정맥내 주사에 의하여 수행되는 의약 조성물.
  37. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분을 포유동물에 부수적으로 투여함을 추가로 포함하는 방법으로서, 상기 추가 활성 성분이 진성 최면 활성을 갖는 약제 또는 마취 보조 약제로부터 선택되는 의약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 추가 활성 성분이 γ-아미노부티르산 수용체 효능제, γ-아미노부티르산 수용체 활성제, M-수용체 길항제, N2-수용체 길항제, 5-하이드록시트립토판 3 수용체 길항제, Na+ 채널 길항제 또는 아편유사 수용체 효능제로부터 선택되는 의약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 추가 활성 성분이 정맥내 마취제, 흡입 마취제 또는 마취 보조제로부터 선택되는 의약 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 정맥내 마취제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 프로포폴(propofol), 포스프로포폴 나트륨(fospropofol sodium), 미다졸람(midazolam), 케타민(ketamine), 티오펜탈 나트륨(thiopental sodium), 나트륨 옥시베이트(sodium oxybate) 또는 에토미데이트(etomidate)로부터 선택되고;
    상기 흡입 마취제가 세보플루란(sevoflurane), 이소플루란(isoflurane), 엔플루란(enflurane), 데스플루란(desflurane), 메톡시플루란 또는 아산화질소로부터 선택되고;
    상기 마취 보조제가 진정 최면제, 항콜린제, 근육 이완제, 제토제, 국소 마취제 또는 진통제로부터 선택되는 의약 조성물.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 진정 최면제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜(diazepam), 플루아제팜(fluazepam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 에스타졸람(estazolam), 클로나제팜(clonazepam), 글루테티미드(glutethimide), 메프로바메이트(meprobamate), 부스피론(buspirone), 미다졸람(midazolam), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 드로페리돌(droperidol), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 바르비탈(barbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 아모바르비탈(amobarbital), 세코바르비탈(secobarbital) 또는 티오펜탈 나트륨으로부터 선택되고;
    상기 항콜린제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 아트로핀(atropine) 또는 스코폴라민(scopolamine)으로부터 선택되고;
    상기 근육 이완제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄(vecuronium) 브로마이드, 로쿠로늄(rocuronium) 브로마이드, 판쿠로늄(pancuronium) 브로마이드, 피페쿠로늄(pipecuronium) 브로마이드, 미바쿠륨(mivacurium) 클로라이드, 아트라쿠륨(atracurium) 또는 석시닐콜린으로부터 선택되고;
    상기 제토제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론(tropisetron), 팔로노세트론(palonosetron), 그라니세트론(granisetron), 돌라세트론(dolasetron), 스코폴라민(scopolamine), 사이클리진(cyclizine) 또는 메토클로프라미드(metoclopramide)로부터 선택되고;
    상기 국소 마취제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인(lidocaine), 로피바카인(ropivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 부피바카인(bupivacaine), 아르티카인(articaine) 또는 다이클로닌(dyclonine)으로부터 선택되고;
    상기 진통제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐(fentanyl), 레미펜타닐(remifentanil), 서펜타닐(sufentanil), 알펜타닐(alfentanil), 모르핀(morphine), 페티딘(pethidine), 데조신(dezocine), 부토르파놀(butorphanol), 옥시코돈(oxycodone) 또는 네포팜(nefopam)으로부터 선택되는 의약 조성물.
  42. 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물로서, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 0.1 내지 50.0㎎/㎖의 액상 제형 또는 동결건조 제형으로 동결건조되는 용액 중의 농도로 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112019076511442-pct00110

    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2이다.
    상기 약제학적 제형은 수용액이고,
    0.1 내지 20w/v%의 양의 가용화제; 및
    0 내지 30w/v%의 양의 공용매를 포함하며,
    상기 프로드럭은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된다.
    [화학식 2]
    Figure 112019076511442-pct00111

    위의 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z+는 각각 독립적으로 H+, Na+ 또는 K+로부터 선택된다.
  43. 액상 제형 또는 동결건조 제형으로서 제공되는 약제학적 조성물로서, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 0.1 내지 50.0㎎/㎖의 액상 제형 또는 동결건조 제형으로 동결건조되는 용액 중의 농도로 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112019076511442-pct00112

    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2이다.
    상기 약제학적 제형은 지방 에멀젼이고,
    5 내지 30w/v의 양의 유성 성분 및
    0.5 내지 5w/v%의 양의 유화제를 포함하며,
    상기 프로드럭은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된다.
    [화학식 2]
    Figure 112019076511442-pct00113

    위의 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z+는 각각 독립적으로 H+, Na+ 또는 K+로부터 선택된다.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 농도가 0.1 내지 40.0㎎/㎖의 범위, 0.5 내지 30.0㎎/㎖의 범위, 1.0 내지 20.0㎎/㎖의 범위 또는 5.0 내지 20.0㎎/㎖의 범위로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형이 화학식 1의 화합물 이외의 하나 이상의 추가 활성 성분을 추가로 포함하고, 상기 추가 활성 성분이 진정 최면 활성을 갖는 약제 또는 마취 보조 약제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 추가 활성 성분이 γ-아미노부티르산 수용체 효능제, γ-아미노부티르산 수용체 활성제, M-수용체 길항제, N2-수용체 길항제, 5-하이드록시트립토판 3 수용체 길항제, Na+ 채널 길항제 또는 아편 수용체 효능제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 이외의 상기 추가 활성 성분이 정맥내 마취제 또는 마취 보조제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 정맥내 마취제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 프로포폴, 포스프로포폴 나트륨, 미다졸람, 케타민, 티오펜탈 나트륨, 나트륨 옥시베이트 또는 에토미데이트로부터 선택되고;
    상기 마취 보조제가 진정 최면제, 항콜린제, 근육 이완제, 제토제, 국소 마취제 또는 진통제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 진정 최면제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 디아제팜, 플루아제팜, 클로르디아제폭사이드, 에스타졸람, 클로나제팜, 글루테티미드, 메프로바메이트, 부스피론, 미다졸람, 덱스메데토미딘, 드로페리돌, 프로메타진, 클로르프로마진, 바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈, 세코바르비탈 또는 티오펜탈 나트륨으로부터 선택되고;
    상기 항콜린제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 아트로핀 또는 스코폴라민으로부터 선택되고;
    상기 근육 이완제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드, 미바쿠륨 클로라이드, 아트라쿠륨 또는 석시닐콜린으로부터 선택되고;
    상기 제토제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 트로피세트론, 팔로노세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 스코폴라민, 사이클리진 또는 메토클로프라미드로부터 선택되고;
    상기 국소 마취제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 리도카인, 로피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 아르티카인 또는 다이클로닌으로부터 선택되고;
    상기 진통제가 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 모르핀, 페티딘, 데조신, 부토르파놀, 옥시코돈 또는 네포팜으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  50. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 액상 제형 또는 동결건조 제형이 정맥내 주사에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물.
  51. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 액상 제형이 정맥내 주사에 적합한 수용액 또는 정맥내 주사에 적합한 지방 에멀젼인 약제학적 조성물.
  52. 단일 용량 또는 다중 용량의 제42항 또는 제43항의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 형태의 정보를 나타내는 포장 삽입물을 포함하는 키트로서, 상기 정보가 약제학적 조성물의 투여용 지시(들), 약제학적 조성물의 저장 정보 및 투여 정보, 및 약제학적 조성물의 투여 방법에 대한 설명서로부터 선택되는 키트.
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3189834T (pt) 2014-09-04 2024-03-15 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Utilização de agente de reforço do recetor gabaa na preparação de medicamento sedativo e anestésico
WO2017211307A1 (zh) * 2016-06-08 2017-12-14 四川海思科制药有限公司 苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2018014770A1 (zh) * 2016-07-22 2018-01-25 四川海思科制药有限公司 一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途
CN108017559B (zh) * 2016-11-04 2020-08-04 四川海思科制药有限公司 苯环衍生物及其在医药上的应用
CN108069833B (zh) * 2016-11-15 2020-11-06 四川海思科制药有限公司 苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
EP3498273A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-19 Universität Wien Pharmaceutical composition for modulating the response of a gaba-a receptor
CN110063947A (zh) * 2018-01-24 2019-07-30 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途
CN108653446B (zh) * 2018-07-26 2019-05-28 四川大学华西医院 一种表面麻醉药物组合物、微乳及其制备方法和应用
US11872237B2 (en) * 2018-12-28 2024-01-16 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method thereof
CN109793709A (zh) * 2019-02-22 2019-05-24 青岛农业大学 一种斑海豹用复方注射剂及其制备方法
CN110361472B (zh) * 2019-07-29 2022-04-29 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法
CN115968279A (zh) * 2020-05-29 2023-04-14 四川海思科制药有限公司 一种药物制剂及其制备方法
CN114214396A (zh) * 2020-06-30 2022-03-22 宁波市康宁医院(宁波市精神疾病预防控制中心、宁波市微循环与莨菪类药研究所) Gabrd甲基化作为抗海洛因复吸靶点的应用
TW202221720A (zh) 2020-08-03 2022-06-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 確定異丙酚及其衍生物群體藥代動力學模型的方法及系統
US11071739B1 (en) 2020-09-29 2021-07-27 Genus Lifesciences Inc. Oral liquid compositions including chlorpromazine
US11992483B2 (en) 2021-03-31 2024-05-28 Cali Biosciences Us, Llc Emulsions for local anesthetics
CN113081964B (zh) * 2021-04-14 2022-09-02 广州市力鑫药业有限公司 一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
CN114129578A (zh) * 2021-09-28 2022-03-04 瑞普（天津）生物药业有限公司 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用
CN114931551B (zh) * 2022-05-11 2023-04-25 四川科瑞德制药股份有限公司 一种25℃储存稳定的米库氯铵注射液及其制备方法和用途
CN116570718B (zh) * 2023-04-26 2025-09-30 四川大学华西医院 一种包含局麻药和磷丙泊酚二钠的药物组合物、其制备方法和用途以及一种联合用药物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101199480A (zh) 2007-12-11 2008-06-18 西安力邦医药科技有限责任公司 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法
WO2009140275A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Pharmacofore, Inc. Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics
WO2014180305A1 (zh) 2013-05-09 2014-11-13 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA911845A (en) 1972-10-10 G. Breiling Hans Expanding temperature sensor for medical appliances
US3816624A (en) * 1970-06-17 1974-06-11 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic steroids
US6254853B1 (en) * 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
RU2006107534A (ru) * 2003-09-12 2007-09-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс (Us) Комбинация, включающая альфа-2-дельта-лиганд анд и ssri и/или snri, для лечения депрессии и тревожного расстройства
CA2685813A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
KR100913600B1 (ko) 2007-09-28 2009-08-26 주식회사 한메드 근력 측정기
GB0822486D0 (en) * 2008-12-10 2009-01-14 Univ Liverpool Compounds for use in the treatment of pain
PT3189834T (pt) 2014-09-04 2024-03-15 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Utilização de agente de reforço do recetor gabaa na preparação de medicamento sedativo e anestésico

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101199480A (zh) 2007-12-11 2008-06-18 西安力邦医药科技有限责任公司 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法
WO2009140275A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Pharmacofore, Inc. Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics
WO2014180305A1 (zh) 2013-05-09 2014-11-13 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
EP2995604A1 (en) 2013-05-09 2016-03-16 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol derivative and preparation method and use in medicine thereof

Also Published As

Publication number Publication date
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MY194087A (en) 2022-11-11
EA035649B1 (ru) 2020-07-21
JP2017525743A (ja) 2017-09-07
CA2959812C (en) 2021-11-23
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