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KR102033699B1 - 치료 방법 - Google Patents

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KR102033699B1
KR102033699B1 KR1020187024531A KR20187024531A KR102033699B1 KR 102033699 B1 KR102033699 B1 KR 102033699B1 KR 1020187024531 A KR1020187024531 A KR 1020187024531A KR 20187024531 A KR20187024531 A KR 20187024531A KR 102033699 B1 KR102033699 B1 KR 102033699B1
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bupropion
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니콜라스 지. 시트촌
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에스원 바이오파머, 인크.
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Abstract

본 발명은 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 치료하기 위한 화합물, 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

치료 방법{TREATMENT REGIMENS}
본 발명은 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 치료하기 위한 화합물, 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
저활동성 성욕장애(HSDD)은 정신적 고통 또는 대인관계의 어려움을 야기하는 성적 판타지 및 성활동에 대한 욕구의 지속적 또는 습관성 부족 또는 결핍으로 정의되며, 다른 정신 장애, 약물(법적 또는 불법적) 또는 어떠한 다른 의학적 증상으로 잘 설명될 수 없다. HSDD에 대한 유의어는 성적 혐오, 즉, 파트너와의 모든 또는 거의 모든 성적 접촉의 극단적인 혐오, 결핍 및 회피; 억제된 성욕; 성적 무관심; 성욕 상실; 감소된 성욕; 성욕의 비참한 손실; 및 성욕 부진을 포함한다. HSDD는 양 성별에서 발생한다. 그것은 아마도 미국 내 여성 중 무려 10%에서 발생하는 모든 여성 성적 장애 중 가장 흔한 것으로 간주된다.
여성 성적 장애(FSD)는 성적 기능의 장애로서 설명된다. FSD의 가장 흔한 형태는 DSM-IV-TR에 의해 "정신적 고통 또는 대인관계의 어려움으로 나타나는 어떠한 형태의 성활동에 대한 성적 판타지 또는 성욕의 지속적 결핍(또는 부재)으로 다른 장애(다른 성적 장애를 제외), 물질(약물을 포함) 또는 일반적인 의학적 증상의 직접적인 생리학적 효과로 잘 설명되지 않는 것"으로 정의되는 범후천성 HSDD이다. 정신적 고통 또는 대인관계의 어려움의 존재는 HSDD의 필수적인 요소이며, 증상의 진단에 중요하다. 대략 10명의 여성 중 한 명은 HSDD일 수 있는 정신적 고통과 관련된 저성욕인 것으로 보고되었다.
HSDD 사례의 대다수는 비록 사례의 실질적인 소수가 성적 파트너에 대한 불만족 또는 흥미의 상실과 관련될 수 있을지라도 특수형(subtype)으로 일반화된다. HSDD의 어느 하나의 특수형은 사람에 대한 일반적인 불만족감 및/또는 예를 들어, 부부 싸움을 포함하는 이들의 대인관계에서의 불화를 야기할 수 있다. 일반적 또는 상황적 HSDD 여부와 무관하게 종종 상담 치료에 반응하지 않으며, 흔히 결별하여 새로운 성적 파트너를 찾으며 이혼하게 된다. 현재 미국 내에서 HSDD에 대한 승인된 치료법이 없기 때문에, HSDD를 개선하기 위한 약학적 조성물 및 방법은 인구의 상당 부분 및 그들의 삶의 질에 대해 충족되지 않은 요구이다. 본원에 기재된 조성물 및 치료 방법은 대상 조성물은 본 발명의 조성물이 지니는 종래 기대할 수 없던 특성을 통해 상기의 충족되지 않은 요구를 다루는데 유용할 수 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 조성물 및 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 성적 장애 또는 이의 증상(예를 들어, HSDD, 발기부전, 성적 관심 흥분 장애, FSD 및 MSD 등)을 앓고 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT2A　안타고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 측면에 있어서, 상기 조성물은 상기 5-HT2A　안타고니스트가 5-HT1A　수용체 아고니스트인 것이다. 다른 측면에 있어서, 상기 조성물은 트라조돈(trazodone) 및 부프로피온(bupropion)을 포함하는 것이다. 다른 측면에 있어서, 상기 조성물은 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 및 200-450 mg 의 복용량의 부프로피온(bupropion)을 포함하는 것이다. 다른 측면에 있어서, 상기 조성물은 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 및 25-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion)을 포함하는 것이다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온(bupropion)을 포함하며, 200-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion); 225-300 mg 의 복용량의 부프로피온(bupropion); 또는 200-275 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion); 100-450 mg 의 복용량의 부프로피온(bupropion); 100-275 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion); 25-275 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion); XX- YY mg의 복용량의 부프로피온(bupropion)을 포함하는 것이며, 상기 XX는 5 내지 400 사이의 정수이며, 상기 YY는 50 내지 450 사이의 정수이다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 트라조돈(trazodone)을 포함하며, 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone); 75-150 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone); 50-100 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone); XX- YY mg의 복용량의 트라조돈(trazodone)을 포함하며, 상기 XX는 25 내지 400 사이의 정수이며, 상기 YY는 50 내지 450 사이의 정수이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT2A　안타고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 저활동성 성욕장애(HSDD)를 앓고 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 일 측면에 있어서, 일 화합물은 5-HT2A　안타고니스트이며, 5-HT1A　수용체 아고니스트(예를 들어, 트라조돈(trazodone))이다. 다른 측면에 있어서, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 또한 알파 아드레날린 차단제(예를 들어, 부프로피온(bupropion))이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A　수용체 아고니스트, 5-HT2A　안타고니스트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 저활동성 성욕장애(HSDD)를 앓고 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 일 측면에 있어서, 일 화합물은 5-HT1A　수용체 아고니스트 및 5-HT2A안타고니스트 (예를 들어, 트라조돈(trazodone))이다.
일 측면에 있어서, 상기 방법은 상기 HSDD가 여성 성적 장애(FSD)인 것이다. 일 측면에 있어서, 상기 방법은 상기 HSDD가 여성 오르가즘 장애(FOD); 상기 HSDD가 여성 성적 흥분 장애(FSAD); 또는 상기 HSDD가 성교 통증 이상 또는 장애인 것이다. 일 측면에 있어서, 상기 방법은 상기 FSD가 성욕, 흥분, 오르가즘 및/또는 통증 중 하나 이상의 동시 장애를 포함하는 것이다.
다른 측면은 본원의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 정신 장애의 진단 및 통계 편람(DSM-IV)에 기재된 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법이다.
다른 측면은 본원의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 발기부전(ED)을 치료하는 방법이다.
다른 측면은 본원의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 남성 HSDD를 치료하는 방법이다.
다른 측면은 5-HT2A　안타고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 서방출성(extended release) 조성물이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A　수용체 아고니스트, 5-HT2A　안타고니스트 네파조돈(nefazodone) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A　수용체 아고니스트, 5-HT2A　안타고니스트 미르타자핀(mirtazapine) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 측면은 상기 조성물은 경구 투여되며; 상기 조성물은 국소 투여되며; 상기 대상은 우울증으로 진단되고 치료받고 있으며; 상기 대상은 우울증에 대한 치료를 받지 않고 있으며; 상기 대상은 추가적인 치료제를 동시에 처방받으며; 또는 상기 대상은 추가적인 치료제를 동시에 처방받지 않으며; 상기 대상은 추가적인 치료제를 동시에 투여받으며; 또는 상기 대상은 추가적인 치료제를 동시에 투여받지 않은 것을 포함한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A　수용체 아고니스트, 5-HT2A　안타고니스트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온(bupropion)을 포함하며, 100-450 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion); 200-450 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion); 100-300 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion); 225-300 mg qd 의 복용량의 부프로피온(bupropion); 100-275 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion); 200-275 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion); 또는 XX - YY mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion)을 포함하는 것이며, 상기 XX는 5 내지 400 사이의 정수이며, 상기 YY는 50 내지 450 사이의 정수이다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 트라조돈(trazodone)을 포함하며, 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) qd; 75-150 mg qd의 복용량의 트라조돈(trazodone); 50-100 mg qd 의 복용량의 트라조돈(trazodone); XX-YY mg qd의 복용량의 트라조돈(trazodone)을 포함하는 것이며, 상기 XX는 25 내지 400 사이의 정수이며, 상기 YY는 50 내지 450 사이의 정수이다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온(bupropion) 및 트라조돈(trazodone)을 포함하며, 50-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone); 200-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone); 100-300 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 75-150 mg qd의 복용량의 트라조돈(trazodone); 225-300 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 75-150 mg qd의 복용량의 트라조돈(trazodone); 100-275 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 50-100 mg qd의 복용량의 트라조돈(trazodone); 또는 200-275 mg qd의 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 50-100 mg qd의 복용량의 트라조돈(trazodone)을 포함하는 것이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT2A　안타고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A수용체 아고니스트, 5-HT2A　안타고니스트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A　수용체 아고니스트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT2A　안타고니스트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 상기 조성물을 제조하는 방법은 상기 조성물이 25-450 mg의 5-HT1A　수용체 아고니스트를 포함하도록 5-HT1A　수용체 아고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함한다. 다른 측면에 있어서, 상기 조성물을 제조하는 방법은 상기 조성물이 25-450 mg의 5-HT2A　안타고니스트 및 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제를 포함하도록 5-HT2A　안타고니스트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 방법은 부프로피온(bupropion), 트라조돈(trazodone) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물 및 대상의 HSDD 또는 이의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 대상에게 상기 조성물을 투여하는 설명을 제공하는 라벨을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT1A　수용체 아고니스트 및 5-HT2A　안타고니스트를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 치료하는 방법을 제공한다. 본원의 방법은 상기 대상이 상기의 치료를 필요로 함으로써 식별되며, 상기 대상이 본원의 화합물 및/또는 조성물의 투여를 통해 치료되는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 대상이 이전에 본원의 화합물 및/또는 조성물을 투여받은 적이 없거나, 상기 대상이 이전에 본원의 화합물 및/또는 조성물을 정해진 투여량 또는 투여법으로 투여된 적이 없는 것을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 5-HT2A안타고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 5-HT1A　수용체 아고니스트, 내분비 활성 작용제, 또는(및으로 보정해야 할 것 같습니다) 이의 임의의 혼합물 중 어느 하나 및 약학적으로 허용 가능한 담체을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 저활동성 성욕장애(HSDD)를 앓고 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 5-HT2A　안타고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 5-HT1A　수용체 아고니스트 및 내분비 활성 작용제 또는 이의 임의의 혼합물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 치료하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 상기 내분비 작용제는 25 내지 1000 mg의 복용량일 수 있는 테스토스테론(testosterone)이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 선택적 세로토닌(세로토닌(serotonin)) 재흡수 억제제(SSRI)로 치료를 받지 않고 있는 대상이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 선택적 세로토닌(세로토닌(serotonin)) 재흡수 억제제(SSRI)로 치료를 받고 있는 대상이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 유발 HSDD를 가짐으로써 식별되는 대상이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 PDE-5 억제제 화합물(즉, 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil) 등)로 치료를 받고 있는 대상이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 PDE-5 억제제 화합물(즉, 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil) 등)로 동시에 치료를 받고 있지 않은 대상이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 내분비 작용제(예를 들어, 테스토스테론(testosterone))로 치료를 받고 있는 대상이다.
일 측면에 있어서, 상기 대상은 내분비 작용제(예를 들어, 테스토스테론(testosterone))로 동시에 치료를 받고 있지 않은 대상이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 방법은 시료(즉, 유체, 혈액, 소변, 타액, 조직 등)를 채취하는 단계, 본원의 조성물의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후 대상의 건강 상태를 측정하기 위해 생물학적 마커(즉, 간 효소, CYP3A4 및/또는 수송체의 유전자 마커, 수용체 형태, 수용체 밀도, 수용체 친화성, 물질대사, 또는 세로토닌(serotonin), 세로토닌(serotonin) 1A 또는 2A 아형의 활성, 도파민, 또는 도파민의 수용체 아형)로 평가하는 단계를 포함한다.
본 출원은 2011년 4월 4일 출원된 미국 가특허출원 제61/471,505호의 이익을 향유하며, 상기 출원의 내용은 본원에 참조 문헌으로서 포함된다.
본 발명자들은 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 해결하기 위한 치료 전략을 발견하기에 이르렀다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 5-HT2A　안타고니스트(선택적으로 5-HT1A　수용체 아고니스트), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, (및 선택적으로 내분비 활성 작용제)의 혼합이 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)의 해결에 예기치 못한 우수한 상승 효과를 제공한다는 것을 발견한 것과 관련된다.
1. 정의
본 발명의 추가 설명 전에 및 본 발명을 보다 더 용이하게 이해할 수 있기 위하여 특정 용어는 처음에 정의되며, 편의를 위해 본원에 정리된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 대상에게 의도된 기능을 작용하기 위해 본 발명(들)의 조성물을 주입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사(피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척추강내), 경구, 구강, 설하, 흡입, 직장 및 피하를 포함한다. 제제는 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사에 의해, 흡입, 점안액, 연고, 좌약 등의 형태로, 주사, 투입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여; 및 좌약에 의한 직장 투여로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다. 상기 주사는 일 회 주입이거나 지속 주입일 수 있다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 이의 의도된 기능을 수행하기 위한 능력에 악영향을 줄 수 있는 자연조건으로부터 보호하기 위해 선택된 물질로 코팅되거나 처리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 상기에 기재된 다른 작용제와 함께 투여되거나, 약학적으로 허용 가능한 담체와 투여되거나 또는 둘 다와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 작용제의 투여 전, 상기 작용제와 동시에 또는 상기 작용제의 투여 후에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 in vivo에서 이의 활성화된 대사물질 또는 더 활성화된 대사물질로 전환되는 전구약물 형태로도 투여될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분쇄 알킬기, 사이클로알킬(알리사이클릭)기, 알킬 치환된 사이클로알킬기 및 사이클로알킬치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족기의 라디칼을 의미한다. 용어 알킬은 탄화수소 주쇄(backbone)의 하나 이상의 탄소를 예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 인 원자가 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 더 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 직쇄 또는 분쇄 알킬은 이의 주쇄(backbone)에 30개 이하(예를 들어, C1-C30의 직쇄, C3-C30의 분쇄), 바람직하게는 26개 이하, 보다 바람직하게는 20개 이하, 보다 더 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 가진다. 마찬가지로, 바람직한 사이클로알킬은 이의 고리 구조에 3-10개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 가진다.
또한, 상세한 설명 및 문장들에서 사용된 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 치환된 알킬" 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 후자 "치환된 알킬"은 탄화수소 주쇄(backbone)의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환기를 가지는 알킬 부분을 의미한다. 상기 치환기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함하는) 아미노, (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함하는) 아실아미노, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포나토, 설파모일, 설포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족성 또는 헤테로방향족성 부분을 포함할 수 있다. 통상의 기술자들은 탄화수소 사슬 상에 치환된 부분은 적당할 경우 스스로 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사이클로알킬 예를 들어, 상기에 기재된 치환기로 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 부분은 아릴로 치환된 알킬이다(예를 들어, 페닐메틸(벤질)). 또한, 용어 "알킬"은 상기에 기재된 알킬의 길이 및 가능한 치환의 불포화된 지방족기를 포함하며, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
탄소의 수에 대하여 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 직쇄 또는 분쇄일 수 있는 주쇄 구조 내에 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6, 보다 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 상기에 정의된 알킬기를 의미한다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, tert-뷰틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 용어 "저급 알킬" 은 이의 주쇄에 4개 이하의 탄소 원자를 가지는 직쇄 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬을 포함한다.
용어 "알콕시알킬", "폴리아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 탄화수소 주쇄(backbone)의 하나 이상의 탄소를 예를 들어, 산소, 질소 또는 황 원자가 치환하는 산소, 질소 또는 황 원자를 더 포함하는 상기에 기재된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는, 상기에 기재된 알킬의 길이 및 가능한 치환의 불포화된 지방족기를 의미한다. 예를 들어, 본 발명은 시아노 및 프로파길기를 의도한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 예를 들어, 벤젠, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등인 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원자 단일-고리 방향족성기를 포함하는 아릴기의 라디칼을 의미한다. 또한 아릴기는 나프틸, 퀴놀릴 및 인돌릴 등과 같은 폴리사이클릭 융합 방향족성기를 포함한다. 고리 구조 내에 헤테로원자를 가지는 아릴기는 "아릴헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족성"으로도 언급될 수 있다. 상기 방향족성 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함하는) 아미노, (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함하는) 아실아미노, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포나토, 설파모일, 설포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족성 또는 헤테로방향족성 부분과 같이 상기에 기재된 치환기로 치환될 수 있다. 또한 아릴기는 비방향족성인 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합 또는 가교되어 폴리사이클(예를 들어, 테트랄린(tetralin))을 형성할 수 있다.
용어 "와 결합하는"은 화학 물질, 화합물 또는 이의 부분과 단백질 상의 결합 주머니 또는 결합 부위 사이의 근접 조건을 의미한다. 상기 결합은 (수소 결합, 반데르발스 또는 정전기적 상호작용에 의해 배열이 에너지적으로 선호되는) 비공유결합 또는 공유결합일 수 있다.
용어 본 발명의 화합물의 "생물학적 활성"은 반응 세포 내에서 본 발명의 화합물에 의해 유도된 모든 활성을 포함한다. 이것은 상기 화합물에 의해 유도된 게놈적 및 비-게놈적 활성을 포함한다.
"생물학적 조성물" 또는 "생물학적 시료"는 세포 또는 생체고분자를 포함하거나 이로부터 유도된 조성물을 의미한다. 세포-함유 조성물은 예를 들어, 포유류 혈액, 적혈구 농축액, 혈소판 농축액, 백혈구 농축액, 혈구 단백질, 혈장, 혈소판 풍부 혈장, 혈장 농축액, 혈장의 임의의 분별에 따른 침전물, 혈장의 임의의 분별에 상층액, 혈장 단백질 부분, 정제되거나 부분적으로 정제된 혈액 단백질 또는 다른 성분, 혈청, 정액, 포유류 초유, 젖, 타액, 태반 추출물, 동결침전물, 동결상층액, 세포 용해물, 포유류 세포 배양액 또는 배지, 발효 생성물, 복수액, 혈구 내에서 유도된 단백질 및 정상적 또는 형질전환 세포에서 세포 배양(예를 들어, 재조합 DNA 또는 단일클론 항체 기술을 통해)에 의해 제조된 생성물을 포함한다. 생물학적 조성물은 무세포일 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 적합한 생물학적 조성물 또는 생물학적 시료는 적혈구 부유액이다. 어떤 실시예에 있어서, 혈구 부유액은 포유류 혈구를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혈구는 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 양 또는 돼지로부터 얻을 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 혈구 부유액은 적혈구 및/또는 혈소판 및/또는 백혈구 및/또는 골수세포를 포함한다.
용어 "카이랄"은 거울상 파트너와 겹치치 않는 성질을 가지는 분자를 의미하며, 반면 용어 "아카이랄"은 이의 거울상 파트너와 겹치는 분자를 의미한다.
용어 "부분입체이성질체"는 두 개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "유효량"은 원하는 결과를 달성 위해 필요한, 예를 들어 대상의 저활동성 성욕장애를 치료하기 위해 충분한 투여량 및 기간의 효과적인 양을 포함한다. 본 발명의 화합물의 유효량은 질병 상태, 나이, 대상의 체중 및 대상에게 원하는 반응을 유도하는 본 발명의 화합물의 능력과 같은 요소에 따라 다양할 수 있다. 투여법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한 유효량은 어떠한 독성, 또는 치료상 유용한 효과를 능가하는 본 발명의 화합물의 역효과(예를 들어, 부작용)가 없는 양이다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량(즉, 유효 투여량)은 약 0.001 내지 30 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 25 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중 및 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 10 mg/kg, 2 내지 9 mg/kg, 3 내지 8 mg/kg, 4 내지 7 mg/kg 또는 5 내지 6 mg/kg 체중일 수 있다. 통상의 기술자는 질병 또는 장애의 심각성, 이전의 치료, 대상의 일반적 건강 및/또는 나이 및 현재의 다른 질병을 포함하나 이에 제한되지 않는 어떠한 요소가 대상을 효과적으로 치료하기 위하여 요구되는 투여량에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량으로 대상을 치료하는 것은 단일 치료를 포함하거나 바람직하게는, 일련의 치료를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 대상은 약 1 내지 10 주, 바람직하게는 2 내지 8 주, 보다 바람직하게는 약 3 내지 7 주 및 보다 더 바람직하게는 약 4, 5 또는 6 주 동안 1 주일에 한 번, 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 본 발명의 화합물로 치료된다.
또한, 치료를 위해 사용되는 본 발명의 화합물의 유효량은 특정 치료의 경과에 따라 증가 또는 감소할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본원의 투여법은 하기의 축약형에 따라 표기된다: SID 또는 QD = 하루에 한 번; BID = 하루에 두 번, TID = 하루에 세 번; QID = 하루에 네 번; q.h.s = 매일 밤.
용어 "거울상이성질체"는 서로의 겹치지 않는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"로 지칭된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 상기 화합물의 모든 이성질 형태는 본 발명 내에 명백히 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 복수의 토토머 형태로도 나타날 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 토토머 형태를 명백히 포함한다. 상기 화합물의 모든 이성질 형태는 본 발명 내에 명백히 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명 내에 명백히 포함된다.
용어 "할로알킬"은 할로겐으로 모노-, 디- 또는 폴리치환된 상기에 정의된 알킬기, 예를 들어, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐"은 -F, -CI, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "히드록실"은 -OH를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "항상성" 내부 환경에 있어서 정지 상태, 또는 불변의 상태의 유지를 의미하는 것으로 기술분야에서 인식되고 있다.
용어 "개선된 생물학적 특성"은 in vivo 에서 효율성을 증가시키는 본 발명의 화합물에 내재된 임의의 활성을 의미한다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 용어는 감소된 독성과 같은 본 발명의 화합물의 임의의 질적 또는 양적으로 개선된 치료적 특성을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 (동일하거나 상이할 수 있는) 하나 이상의 가능한 위치, 일반적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치, 에서 수소가 아닌 하나 이상의 적합한 기(group)로 치환된 기(group)를 포함하는 것으로 의도된다.
상기 선택적인 치환기는 예를 들어, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알킬에테르, C3-C8 알카논, C1-C8 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8 알킬)아미노, 할로C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알콕시, C1-C8 알카노일, C2-C8 알카노일옥시, C1-C8 알콕시카보닐, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카보닐, -SO2NH2, 및/또는 모노 또는 디(C1-C8 알킬)설포나미도뿐만 아니라 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭기를 포함한다. 또한 선택적인 치환은 "0 내지 X 치환기로 치환된" 문구에 의해 설명되며, 여기서 상기 X는 가능한 치환기의 최댓값이다. 어떤 선택적으로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다(즉, 비치환되거나 열거된 치환기의 최댓값 이하로 치환된다).
용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구조를 가지나 공간 상에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
용어 "조절하다"는 원하는 최종 결과, 예를 들어 치료 결과를 얻도록 예를 들어, 대상의 저활동성 성욕장애 및/또는 이의 증상이 변하는 증가 또는 감소를 의미한다.
"저활동성 성욕장애를 치료하기에 유용한 화합물을 얻는"에서 용어 "얻는"은 구매, 합성 또는 상기 화합물을 얻는 다른 것을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 장내 및 국소 투여가 아닌 대개 주사에 의한 투여법을 의미하며 정맥내, 근내, 동맥내, 척추강내, 관절내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흠골내의 주사 및 투입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "폴리사이클릴" 또는 "폴리사이클릭 라디칼"은 공통된 두 개 이상의 사이클릭고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴)의 라디칼을 의미하며, 여기서 두 개 이상의 탄소는 두 인접한 고리와 공통되는, 예를 들어, 고리가 "융합된 고리"이다. 비인접 원자를 통해 결합된 고리는 "가교결합된" 고리로 지칭된다.
폴리사이클의 각 고리는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함하는) 아미노, (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함하는) 아실아미노, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포나토, 설파모일, 설포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬, 알킬아릴 또는 방향족성 또는 헤테로방향족성 부분과 같은 상기에 기재된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "전구약물" 또는 "전구-약물"은 in vivo에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 상기 전구약물은 in vivo 에서 에스터라제 또는 다른 기작에 의해 활성 약물로 대사된다. 전구약물의 예 및 이의 용도는 기술분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "약학적 Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 상기 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제 단계 동안 in situ에서 제조되거나 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실과 적합한 에스테르화제를 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환 및 비치환, 분지 또는 분지되지 않은 저급 알킬에스테르 부분(예를 들어, 프로피온산에스테르), 저급 알케닐에스테르, 디-저급 알킬-아미노저급-알킬에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸에스테르), 아실아미노 저급알킬에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸에스테르), 아실옥시저급알킬에스테르 (예를 들어, 피바로일옥시메틸에스테르), 아릴에스테르(페닐에스테르), 아릴-저급 알킬에스테르(예를 들어, 벤질에스테르), (예를 들어, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로) 치환된 아릴 및 아릴-저급알킬에스테르, 아마이드, 저급-알킬아마이드, 디-저급 알킬아마이드 및 히드록시아마이드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산에스테르 및 아실에스테르이다. 또한, in vivo에서 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물도 포함된다.
용어 화합물의 "예방적 유효량"은 성적 장애의 예방 또는 치료에 있어서, 환자에게 일회량 또는 다회량 투여하기에 효과적인 본원의 임의의 처방 또는 본원에 기재된 다른 것인 본 발명의 화합물의 양이다.
용어 "감소된 독성"은 in vivo에서 투여될 경우, 본 발명의 화합물에 의해 유도되는 예기치 못한 임의의 부작용의 감소를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "대상"은 인간(남성 또는 여성) 및 비인간 동물(수컷 또는 암컷)과 같이 성적 장애를 앓을 수 있거나 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여로부터 득을 볼 수 있는 생물체를 포함한다. 바람직한 인간은 저활동성 성욕장애 또는 본원에 기재된 바에 따른 이와 연관된 상태를 앓고 있거나 앓기 쉬운 환자를 포함한다. 본 발명의 용어 "비인간 동물"은 예를 들어, 비인간 영장류와 같은 포유류, 예를 들어, 설치류, 예를 들어, 쥐 및 비포유류, 예를 들어, 양, 개, 소, 닭, 양성류, 파충류 등과 같은 모든 척추동물을 포함한다.
용어 "저활동성 성욕장애에 민감성인"은 저활동성 성욕장애가 발생할 위험이 있는 대상, 예를 들어 이전에 저활동성 성욕장애 등을 가지거나 가족력 또는 병력을 가지는 것으로 진단받은 대상을 포함한다.
본원에 사용된 문구 "전신성 투여", "전신에 투여된", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여된"은은 환자의 시스템으로 들어가 물질대사 및 다른 과정이 수행 되도록 하는 본 발명의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어, 피하투여를 의미한다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 저활동성 성욕장애 및/또는 저활동성 성욕장애의 증상의 조절 또는 상기 치료없이 기대할 수 있는 것 이상으로 환자를 (환자 또는 의료인에 따른 객관적 또는 주관적으로) 개선함에 있어서, 환자에게 일회량 또는 다회량 투여하기에 효과적인 작용제의 양을 의미한다.
카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" 형태는 IUPAC 명명법에 의해 정의된다. 용어의 사용에 대하여, 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체는 제조의 입체화학을 설명하기 위해 이들의 일반적인 의미로 사용될 것이다.
2. 본 발명의 화합물
일 측면에 있어서, 본 발명은 대상의 저활동성 성욕장애를 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 5-HT2A　안타고니스트, 5-HT1A　수용체 아고니스트, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 내분비 활성 작용제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 5-HT2A 수용체에 대하여 안타고니스트 활성이 증명된 화합물인 5-HT2A　안타고니스트; 노르에피네프린-도파민 재흡수에 억제 활성을 나타내는 화합물인 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제; 5-HT1A　수용체에 대하여 아고니스트 활성이 증명된 화합물인 5-HT1A　수용체 아고니스트; 및 내분비계의 조절에 활성인 작용제인 내분비 활성 작용제를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 저활동성 성욕장애를 조절할 수 있는 화합물(예를 들어, 본원의 화합물); 및 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 이성질체 및 전구약물을 제공한다.
자연 발생적 또는 합성 이성질체는 기술분야에 알려진 다양한 방법으로 분리될 수 있다. 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 분리하는 방법은 카이랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 포함한다(예를 들어, "Chiral Liquid Chromatography," W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989) 참조). 또한 거울상이성질체는 전통적 분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질성 염의 생성 및 분별 결정은 거울상이성질체를 분리하는데 사용될 수 있다. 카복실산의 거울상이성질체의 분리를 위해, 부분입체이성질성 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린 및 스트리크닌 등과 같은 거울상이성질적으로 순수한 카이랄 염기를 첨가하여 형성될 수 있다. 또한, 부분입체이성질성 에스테르는 메탄올과 같은 거울상이성질적으로 순수한 카이랄 알코올로 형성될 수 있으며, 부분입체이성질성 에스테르의 분리 및 가수분해에 의해 유리, 거울상이성질적으로 풍부한 카복실산을 수득할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 예를 들어, 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산과 같은 카이랄 카복실산 또는 설폰산의 첨가는 부분입체이성질성 염의 형성을 야기할 수 있다.
3. 본 발명의 화합물의 용도
일 실시예에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 실시예에 있어서, 상기 대상은 예를 들어, 영장류, 예를 들어, 인간인 포유류이다. 일 측면에 있어서, 화합물, 조성물 및 치료 방법에 있어서 상기 질환, 장애 또는 이의 증상은 Diagnostic 및 Statistical Manual of Mental Disorders 4th　edition - Text Revision, (DSM-I-TRV), American Psychiatric Association에 기재된 하나와 관련한다.
어떤 실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 본 발명의 치료적 유효량의 화합물과 다른 약학적으로 활성인 화합물을 혼합하여 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 약학적으로 활성인 화합물의 예는 대상의 저활동성 성욕장애(HSDD)를 치료하기 위해 알려진 화합물을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 약학적으로 활성인 화합물은 Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; 및 Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.에서 확인할 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 명백히 포함된다. 본 발명의 조성물 및 약학적으로 활성인 화합물은 동일한 약학적 조성물로 또는 상이한 약학적 조성물로 (동시 또는 별도로) 대상에게 투여될 수 있다.
저활동성 성욕장애(HSDD)에 치료적으로 유효한 유효량, 저활동성 성욕장애에 예방적으로 유효한 본 발명의 화합물의 양의 결정은 알려진 기술의 사용 및 유사한 환경 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 통상의 기술자인 의사 또는 수의사("주치의")에 의해 용이하게 이루어질 수 있다. 복용량은 주치의의 판단에 있어서 환자의 필요요건; 치료받고 있는 증상의 심각성 및 적용되는 특정 화합물에 따라 다양할 수 있다.
저활동성 성욕장애에 치료적으로 유효한 양 또는 복용량 및 저활동성 성욕장애에 예방적으로 유효한 양 또는 복용량을 결정하는데 있어서, 관련된 특정 저활동성 성욕장애; 특정 작용제의 약역학적 특성 및 이의 투여법 및 경로; 원하는 치료 시간; 포유류의 종; 이의 크기, 나이 및 일반적 건강; 관련된 특정 질환; 질환의 정도, 관여도 또는 심각성; 개별 환자의 반응성; 투여되는 특정 화합물; 투여법; 투여되는 제제의 생물학적 이용 가능성; 선택된 투여법; 병행 치료의 종류(본 발명의 조성물과 다른 동시투여 약제의 상호작용); 및 다른 관련된 상황 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 요소가 고려된다.
복용량 투여는 일회 복용 형태 또는 다회 복용 형태일 수 있다. 상기 복용량은 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 복용량은 성활동 바로 전의 일회 복용량이거나 성활동 전의 시간과 무관하게 하루에 1회 이상의 복용량일 수 있다. 치료는 화합물의 최적 복용량보다 적은 복용량으로 시작될 수 있다. 그 후에, 상황에 따라 상기 복용량 최적의 효과에 도달될 때까지 조금씩 증가될 수 있다. 원하는 경우 편의상 일일 총 복용량은 하루 분량으로 분리되고 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 예방적 유효량은 약 0.1 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day로 기대된다.
저활동성 성욕장애에 대한 예방적 치료를 필요로 하는 환자의 식별은 통상의 기술자의 능력 및 지식 범위 내에 있다. 발명 방법으로 치료될 수 있는 저활동성 성욕장애가 발생할 위험이 있는 환자를 식별하기 위한 방법은 가족력 및 대상 환자의 질환 상태의 발생과 연관된 위험 요소(예를 들어, 항우울제, 호르몬 피임약, 항호르몬성 및/또는 세포 독성 화학 요법, 진정제, 항정신병 약물, 항경련제, 기분 안정제, 아편 마약, 알코올 또는 마약)의 존재와 같이 의학 분야에 인식되어 있다. 통상의 임상의는 예를 들어, 임상 시험, 생물학적 시험 및 병력/가족력을 사용하여 상기 후보 환자를 용이하게 식별할 수 있다.
본원에 사용된 "대상으로부터 생물학적 시료를 얻는"은 본원에 기재된 방법을 사용하기 위해 시료를 얻는 것을 포함한다. 생물학적 시료는 상기에 기재되어 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량으로 포장된다. 상기 조성물은 저활동성 성욕장애를 앓고 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하기 위해 제조될 수 있으며, 저활동성 성욕장애를 앓고 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하기 위한 설명서와 함께 포장될 수 있다.
상기 대상은 저활동성 성욕장애에 대한 위험에 있을 수 있거나, 저활동성 성욕장애의 증상을 나타내거나, 저활동성 성욕장애에 민감성 및/또는 성욕장애로 진단을 받은 적이 있을 수 있다.
만약 상태의 조절이 대상이 치료에 호전적 임상 반응을 가질 수 있는 것으로 나타난다면, 상기 대상은 상기 화합물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 상기 대상에 상기 화합물의 치료적 유효량 또는 유효량들이 투여될 수 있다.
본 발명의 키트는 대상의 저활동성 성욕장애를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 상기 키트는 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 염 및 전구약물 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.
사용 설명서는 복용량, 전달 방법, 카트의 저장 방법 등에 대한 정보를 포함할 수 있다. 일 측면에 있어서, 상기 키트 (및 이를 사용하는 방법)는 상기 조성물 및/또는 치료 방법이 (i) CYP3A4, CYP2B6- 또는 CYP 2D6-대사 약물을 요구 및/또는 사용; (ii) 승인된 호르몬성 피임약이 아닌 임의의 성 호르몬 사용; (iii) 하루에 1회 이상의 술을 섭취(예를 들어, 12-oz 맥주, 4-oz 와인 등);하는 대상에 대하여 사용을 금지하는 (또는 투여되어서는 안된다는) 것을 나타내는 설명서를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 효과는 동물 모델을 사용하여 in vivo에서 특징화될 수 있다.
4. 약학적 조성물
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 유효량은 상기에 기재된 바와 같이 저활동성 성욕장애를 치료하는데 효과적이다.
일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 제제를 사용하여 대상에게 투여되고, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주 동안 대상에게 본 발명의 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로 허용 가능한 제제이다.
어떤 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 대상에게 국소, 경구, 구강 또는 설하 투여하기에 적합하다. 다른 실시예에 있어서, 하기에 상세히 기재한 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 특히 하기에 적합한 것을 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 제조될 수 있다:
(1) 경구 투여, 예를 들어, 용액(수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼러스, 분말, 과립, 페이스트; (2) 예를 들어, 피하, 근내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어, 멸균액 또는 현탁액; (3) 국소 적용, 예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼; 또는 (5) 에어로졸, 예를 들어, 본원의 화합물 또는 조성물을 포함하는 수용성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자.
문구 "약학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이득/위험비에 비례하도록 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 정상적인 의학적 판단의 범위 내의 본 발명의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및/또는 복용 형태를 의미한다.
문구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 액체 또는 고체 필러, 희석제, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같이 대상 화학 물질을 신체의 하나의 기관 또는 부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는데 관련된 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 포함한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 양립 가능하고 환자에 무해하여야 한다는 의미로 "허용 가능"하다.
약학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는: (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가제; (9) 낙화생유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수기름 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글라이콜과 같은 글라이콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 증류수; (17) 등장액; (18) Ringer's 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충용액; 및 (21) 약학적 제제에 적용될 수 있는 다른 비독성의 호환 가능한 물질을 포함한다.
또한, 조성물 내에 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 착향제, 방향제, 보존제 및 항산화제도 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는: (1) 아스코르빈산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설파이트 및 소듐 설파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 히드록시아니졸(BHA), 뷰틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 및 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제를 포함한다.
본 발명(들)의 화합물을 포함하는 조성물은 경구, 비강, (구강 및 설하를 포함하는) 국소, 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여하기에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 복용량 단위 형태로 용이하게 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 혼합되어 단일 복용 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받고 있는 대상, 특정 투여법에 따라 달라질 수 있다. 담체 물질과 혼합되어 단일 복용 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 나타낼 수 있는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 상기 양은 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 보다 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 활성 성분일 것이다.
상기 조성물을 제조하는 방법은 본 발명(들)의 화합물과 담체 및 선택적으로 하나 이상의 부성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 본 발명의 화합물과 액체 담체, 잘게 분리된 고체 담체 또는 둘 모두를 균일 및 면밀하게 혼합한 후, 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 본 발명(들)의 화합물의 기정량을 각각 포함하는 캡슐, 교갑, 알약, 정제, (대개 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스인 착향 기재를 사용하는) 로젠지, 분말, 과립 또는 수용성 또는 비수용성 액체 내의 용액 또는 현탁액, 수중유적형 또는 유중수적형 액체 에멀젼, 엘릭서 또는 시럽, (젤라티 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 기재를 사용하는) 파스틸 및/또는 구강세척제 등의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 복용 형태(캡슐, 정제, 알약, 드라제, 분말 및 과립 등)에 있어서, 활성 성분은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 하기의 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 필러 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 바인더; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 완염제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 또한 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 약학적 조성물 완충제를 포함할 수 있다. 또한 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 첨가제를 사용하는 약 및 강하게 충진된 젤라틴 캡슐에서 필러로서 적용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부성분과 압축 또는 성형되어 제조될 수 있다. 압축된 정제는 바인더(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 소듐 카복시메틸 셀룰로오스), 표면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기기 내에서 성형하여 제조될 수 있다.
드라제, 캡슐, 알약 및 과립과 같이 본 발명의 약학적 조성물의 정제 및 다른 고체 복용 형태는 장용 코팅 및 제약 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 선택적으로 처리되거나 제조될 수 있다. 또한, 이들은 예를 들어, 원하는 방출 양상, 다른 고분자 기재, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 내부의 활성 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-고정 필터를 통한 여과 또는 멸균수에 용해될 수 있거나 사용하기 바로 전 어떤 다른 멸균 주사가능한 매체일 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 포함함으로써 멸균될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 활성 성분(들)만을, 바람직하게는 위장관의 특정 부분으로, 선택적으로, 지연 방법을 통해 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 상기 활성 성분은 적합한 경우, 하나 이상의 상기에 기재된 첨가제를 가지는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 경구 투여를 위한 액체 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다,
활성 성분 외에, 상기 액체 복용 형태는 기술분야에 일반적으로 사용되는 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스토르 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합인 물 또는 다른 용매, 용매화제 및 유화제와 같은 비활성 희석제를 포함할 수 있다.
비활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명(들)의 활성 화합물 외에 현탁액은 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스 및 이의 혼합과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 본 발명(들)의 화합물과 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 같은 하나 이상의 적합한 비자극성 첨가제 또는 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 상온에서 고체이나 체온에서 액체이므로 직장 또는 질강에서 용해되어 활성제를 방출하는 좌약으로 구비될 수 있다.
또한, 질 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 기술분야에 알려져 있는 적합한 상기 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명(들)의 화합물의 국소 또는 경피성 투여를 위한 복용 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 본 발명(들)의 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 촉진제와 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명(들)의 화합물 외에 동물 및 식물성 유지, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 규소, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명(들)의 화합물 외에 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 상기 물질들의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소 및 뷰탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환된 탄화수소과 같은 통상적인 촉진제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물(들)은 에어로졸로 투여될 수 있다. 이는 화합물을 포함하는 수용성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 이루어진다. 비수용성(예를 들어, 플루오로탄소 촉진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기는 제제가 화합물의 분해를 야기할 수 있는 전단에 노출되는 것을 최소화할 수 있기 때문에 바람직하다.
보통, 수용성 에어로졸은 제제의 수용성 용액 또는 현탁액과 일반적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정제를 같이 제형화함으로써 만들어진다.
상기 담체 및 안정제는 특정 화합물의 필요 사항에 따라 달라지나, 일반적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글라이콜), 혈청 알부민과 같은 무해성 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글라이신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
경피성 패치는 신체에 본 발명(들)의 화합물의 제어 전달을 제공하는데 추가적인 이점을 가진다. 상기 복용 형태는 적합한 매체에 제제를 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 또한, 흡수 강화제는 피부를 통한 활성 성분의 이동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 유동 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 고분자 기재 또는 젤 내에 활성 성분을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
또한, 점안제, 안연고, 분말 및 용액 등도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 본 발명(들)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장 수용성 또는 비수용성 용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼 또는 멸균 분말의 혼합을 포함하여 사용하기 바로 전 멸균 주사액 또는 분산제로 재구성될 수 있으며, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제, 대상 수용체의 혈액과 등장인 제제를 만드는 용질, 현탁화제 또는 증점안정제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 적용될 수 있는 적합한 수용성 및 비수용성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이의 적합한 혼합믈, 올리브유와 같인 식물성 오일 및 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적합한 유동성은 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
상기 조성물은 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 활동 예방은 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올 및 페놀 소르빅산과 같은 다양한 항생제 및 항진균제의 포함을 통해 이루어질 수 있다. 또한 조성물 내에 당 및 소듐 클로라이드와 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 지속 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연 시키는 제제를 포함함으로써 이루어질 수 있다.
어떤 경우에 있어서, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 미정질의 액체 현탁액 또는 낮은 수용성을 가지는 비정질 물질의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 약물의 흡수 속도는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있는 용해 속도에 의존한다. 또한, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 운반체약물을 오일 운반체 내에 용해 또는 현탁화함에 의해 이루어질 수 있다.
주사 가능한 데포 형태(depot form)는 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드와 같은 생분해성 고분자로 본 발명(들)의 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 고분자에 대한 약물의 비율 및 적용되는 특정 고분자의 특성에 따라 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 고분자의 예는 폴리(오쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한 주사 가능한 데포 제제는 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 에멀젼 내에 약물을 포함시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물(들)이 사람 및 동물에게 약제로서 투여된 경우, 이는 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 예를 들어, 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
선택된 투여 경로와 무관하게, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 통상의 기술자에게 알려진 기존의 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 복용 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 활성 성분의 실제 복용 정도 및 투여 시간은 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여법의 바람직한 치료 반응을 얻기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 얻을 수 있도록 달라질 수 있다. 바람직한 투여 범위는 하루 0.1 내지 10 mg이다.
본 발명에 대한 본 발명의 화합물의 바람직한 복용량은 환자가 감내할 수 있고 심각한 부작용을 발생시키지 않는 최댓값이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 0.001 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.001 - 약 10 mg/kg 체중 또는 약 0.001 mg - 약 100 mg/kg 체중의 농도로 투여된다. 또한, 상기에 기재된 수치의 중간 범위도 본 발명의 부분인 것으로 의도된다.
실시예
본 발명은 이하의 실시예를 통해 더 설명하며, 이는 본 발명을 설명하기 위한 의도일 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
물질
소분자 화합물 - 부프로피온(bupropion), 트라조돈(trazodone) 및 테스토스테론(testosterone) (및 이의 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체; 상기 모든 것은 본원에 포함된다)은 통상의 출처로부터 구매 가능 및/또는 기술분야에 알려진 방법 및 시약을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다. 또한 부프로피온(bupropion)은 즉, β-케토-3-클로로-N-tert-뷰틸암페타민, 즉, (±)-2-(tert-뷰틸아미노)-1-(3-클로로페닐)프로판-1-온으로도 알려져 있으며; 트라조돈(trazodone)은 즉, 2-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로도 알려져 있다.
실시예 1
임상 프로토콜 - 단일 맹검, 연속적 실험의 대상에게 3 (또는 4)-주 플라시보 기준치에서 중간 복용량(@ 추가 3-4 주), 최대 복용량(@ 최종 3-4 주)까지, 각각 @ 3 - 4 주 동안 증가하는 복용량의 부프로피온(bupropion) 및 트라조돈(trazodone)이 투여된다. 복용량에 대한 대상의 주관적(예를 들어, 기분, 감정, 일반적 반응) 및 객관적(예를 들어, 반응 시간, 효능 측정, 상대방 반응) 피드백/기록이 수집 및 분석되었다. 또한 각 실험은 부프로피온(bupropion)만을 받는 대조군(두 활성성분 간의 시너지 효과를 증명하는)과, 반면에 각각 정해진 비율의 활성 성분들(예를 들어, 부프로피온(bupropion) 및 트라조돈(trazodone))을 가지는 서로 다른 고정된 복용량의 혼합 생성물을 받는 두 번째 및 세 번째 군으로서 제공되는 한 명 이상의 환자(들)을 포함한다.
실시예 2
방법. 현재 성적 장애 없이 2년 동안 안정한 부부 관계에 있는 36세의 건강한 남성 지원자는 4개의 치료에 각각 4주 동안 연속적으로 노출되었다. (1) 치료 B: 아침에 즉시 방출(IR) Bup 150 mg 및 저녁에 100 mg; (2) 치료 T: IR Trz 50 mg t.i.d.; (3) 치료 Llow, IR Trz 25 mg b.i.d. 에 추가로 아침에 IR Bup 150 mg 및 저녁에 100 mg; 및 (4) 치료 Lhigh, IR Trz 50 mg t.i.d. 에 추가로 IR Bup 75 mg t.i.d. 각 실험 사이에 1-4 주의 휴약 기간을 가졌다. 성욕 정도 및 빈도는 향상되지 않음(0), 다소 향상됨(1) 또는 현저히 향상됨(20)으로 매일 평가되었다. 성행위의 수를 계산하였으며 세 항목(성적 흥분, 오르가즘 및 행위에 대한 전체적인 만족도)으로 평가되었다. 각 성행위 변수는 향상에 대한 단순한 환자의 포괄적인 감정으로 전환되었다(PGI; 치료 전 기준치와 비교하여 오늘 향상되거나 향상되지 않음). 성행위 향상의 세 항목은 취합되어 분석되었다. Bup는 HSDD의 치료를 위해 이미 권장되고 있으나, Trz는 아니다. 이어서, Fisher 정확검정은 치료 B vs. 치료 Llow　(Llow) 및 vs. 치료 Lhigh (Lhigh)의 PGI에 사후 적용되었다.
결과. 성욕에 대하여, Llow 및 Lhigh의 평균 점수는 치료 B (양방 대응표본 t-검정, p<0.0001) 보다 두 배이고, 및 치료 B가 치료 T보다 우수하였다. 흥분, 오르가즘, 및 성행위에 대한 전체적인 만족도에 대하여, Llow는 3 번째 및 4 번째주 사용의 치료 B 보다 다소 더 향상됨과 연관되었다. Lhigh는 3 번째 및 4 번째주 및 4주 전체 동안 내내 치료 B 보다 현저히 향상됨과 연관되었다. 성행위 향상의 3 항목 취합에 대하여 양방 Fisher 정확검정은 부프로피온(bupropion)에 트라조돈(trazodone)을 더한 조합이 p<0.05로 우수함을 나타내었다. 본 실험은 부프로피온(bupropion) 단독 또는 트라조돈(trazodone) 단독인 경우와 비교하여, 4주 동안의 노출 후 성적 흥분, 오르가즘 및 행위 만족도에 대하여 향상된 이득을 나타내는 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 조합으로 수행되었다. 상기 효과는 현재 (항우울제) 표시된 부프로피온(bupropion) 또는 트라조돈(trazodone)의 목표 용량 또는 그 이하에서 나타났다.
이어서 독립적 연구자는 향상되지 않음 = 0, 다소 향상됨 = 1 및 현저히 향상됨 = 2으로 욕구 결과를 평가하였다. 독립적 연구자의 조언에 따라, 대상은 그의 성행위 결과를 향상에 대한 단순한 일일 환자의 포괄적인 감정으로 분리하였다: (치료 전 기준치와 비교하여) 오늘 향상되거나 향상되지 않음. 어떠한 데이터도 보기 전에 대상에게 상기 결과가 긍정적이라고 말할 경우, 독립적 연구자는 치료 사이에 가장 분명한 비교를 위해 범주 검정을 적용하기로 결정하였다: 치료의 첫 2 주, 두 번째 2 주 및 총 4주 전체, 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 저용량의 혼합물 vs. 부프로피온(bupropion)의 상응하는 복용량; 및 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 고용량의 혼합물 vs. 동일한 복용량의 트라조돈(trazodone).
욕구 평가를 위해 사용된 검정은 양방 대응표본 t-검정이다. 두 범주 변수를 위해 사용된 검정은 온라인 양방 Fisher 정확검정이다. 둘 모두 website graphpad.com. *에 있다.
*http://graphpad.com/quickcalcs/chisquaredl.cfm
치료 당 향상된 욕구 및 성행위 수 항목의 점수
0-2 일일 욕구 점수, % of max. (max. = 28),
mean±SD, P-값 vs. Bup 1 		성행위에 대한 향상된 PGI,
3 항목의 합3
치료 n/N, 향상된 % P-값 vs. Bup2
Bup
1-2주차		 9, 32% 0.65±0.74 4/15, 27%
Bup
3-4주차		 14, 50% 2/15, 13%
Bup total 0.82±0.55 6/30, 20%
Trz
1-2주차		 2, 7% 0.14±0.53
p=0.051 		3/12, 25% n.s
Trz
3-4주차		 0, 0% 3/18, 17%
Trz total 2, 4% 0.07±0.38
p<0.0001 		6/30, 20% n.s
Llow
1-2주차		 14, 50% 0.64±0.74, n.s 3/15, 20% n.s
Llow
3-4주차		 28, 100% 11/21, 52%
Llow total 1.50±0.88
p<0.0001 		14/36, 39% n.s
Lhigh
1-2주차		 20, 71% 1.43±0.94
p=0.021 		6/15, 40% n.s
Lhigh
1-2주차		 28, 100% 13/18, 72%
Lhigh total 1.71±0.71
p<0.0001 		20/33, 61% 0.0019
1. P-값 vs. 상응하는 치료 Bup, 양방 대응표본 t-검정
2. P-값 vs. 상응하는 치료 Bup, 양방 Fisher 정확검정
3. 흥분, 오르가즘 및 전체적인 만족도에 있어서 향상된 n의 합
참조 : 0.1 보다 큰 P-값은 표에서 생략된다.
B 또는 Bup는 부프로피온(bupropion) 단독이며, T 또는 Trz는 트라조돈(trazodone) 단독이며, Llow는 저용량의 Bup/Trz 혼합이며, Lhigh는 고용량의 Bup/Trz 혼합이다.
성욕에 대하여, T (치료 T)에 대한 반응성은 낮았으며, B (치료 B)에 대한 반응성은 중간이며, Llow 및 Lhigh에 대한 반응성은 치료 첫 2 주에서는 때때로 강했으며, 두 번째 2주에서는 균일하게 강했다(기록된 모든 날에서 향상됨). L vs. B의 각 복용량 사이에서의 차이는 통계적으로 상당히 유의하였다, p< 0.0001.
B는 모든 비교에 대하여 T보다 상당히 우수하였다, P < 0.05.
성행위의 흥분, 오르가즘 및 전체적인 만족도의 향상의 합에 대하여, Llow는 3 번째 및 4 번째 주의 사용에서 B보다 유의하게 높은 향상을 나타내었다, 52% vs. 20%, p<0.05. Lhigh　는 3 번째 및 4 번째주(72% vs. 13%) 및 4주 전체 동안 내내(61% vs. 20%)의 사용에서 B보다 유의하게 높은 향상과 연관되었다. 성행위 향상의 3 항목의 합 각각에 대하여 양방 Fisher 정확검정은 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 혼합이 우수하다고 나타냈다, P < 0.05.
성행위에 대한 오르가즘 또는 전체적인 만족도의 향상에 대하여, 통계적으로 유의한 차이점을 나타내기에는 숫자가 너무 작게 나타났으며, 수치 경향은 전반적으로 약했다. 다만 흥분에 대하여, Lhigh은 3 번째 및 4 번째 주(100% vs. 0%) 및 4 주 전체 동안 내내(91% vs. 20%)의 사용에서 B 보다 유의하게 높은 향상과 연관되었다. 성행위 향상의 3 항목의 합 각각에 대하여 양방 Fisher 정확검정은 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 혼합이 우수하다고 나타냈다, P < 0.05. 또한, 수치 경향은 4/5 vs. 2/5 (80% vs. 40%)로서 1-2 주 내의 Lhigh를 지지하였다.
상기 남성의 결과에 대한 HSDD인 여성 대상으로의 적용은 남성 및 여성의 욕구 장애의 유사성에 따라 가능하며[Laumann 1999], 하기에 기재되어 있다.
실시예 3
추가 실험 설계. 추가 실험은 하기의 개요에 기재된 바에 따라 수행되었다.
실험 설계의 도식
주차 0 1 2 3 4 5
일자 1-7 8-15 15-21 22-29 29-35 36
기간 검사 첫번째
투여		 휴약기간 두번째
투여		 휴약기간 최종평가
1군 X 저용량 약물 B+저용량 약물 T X 고용량 약물 B+고용량 약물 T X X
2군 X 저용량 약물 B X 고용량 약물 B X X
B 또는 BUP = SR 부프로피온( bupropion )
T 또는 TRZ = SR 트라조돈 ( trazodone )
실험 데이터 수집의 흐름도
기간 검사 각 치료의 1일차 및 8일차 최종 평가
Note : 각 대상은 1주 동안의 실험에 이어 1주의 휴약 기간을 가지는 2개의 실험을 수행하였다. 최종 평가
사전동의 X
FSFI-1주차 기억; FSDS-R-1주차 기억
둘 모두 주관적(s)		 X X X
정신의학적 병력
[임상적 평가(c)]		 X
관계/혼인력 (c) X
PHQ-9 [주관적(s)] X
Beck 불안 척도 (s) X
성적 관심 및 욕구 척도-F (c) X
DSM-Ⅳ & DSM-5 여성 성적 장애의 체크리스트; FSD 진단(c) X
결혼 적응 검사(MAT) (s) X X
신체 검사 X P.r.n. only
실험적 분석 X X
ECG, 12-lead X X
성적 활성 로그 (s) X X X
성욕 연관 스트레스 척도(SDRDS) (s) 저자로부터 이용 가능할 경우 X X X
활력 징후 (앙와위 및 직립위의 b.p., 펄스)2 X 투여전 & 투여 1, 2, 4, 8 & 24 시간 후 X
AE 조사 및 체크리스트2
혈중 약물량 투여전 및 투여 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 시간 후
인지 검사 배터리 투여전 및 투여 1, 2 및 4 시간 후
6개의 감정 상태의 구두 숫자 등급척도 X
상대방 검사(HTS를 사용한다면 집에서 이루어질 수 있다) IIEF
MAT (p)
SDRDS (p)		 IIEF
MAT (p)
SDRDS (p)
0 주차 : 사전 동의, 평가 심사[의학적, 정신 의학적, 사회 관계 및 성적 병력; 진단], 성적 장애의 측정 및 안정성 평가[신체 검사, ECG, 표준 실험 안정성 분석]
1 주차 : 치료 #1
1군
저용량의 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 혼합 : 아침에 150 mg SR BUP 및 저녁에 100 mg SR BUP 및 75 mg SR 트라조돈(trazodone) q.d 로 주어지는 250 mg BUP + 75 mg TRZ/일; 및 테스트 배터리. 상기 테스트 배터리는 일회량 PK, 정상-상태 PK 및 약역학을 포함한다. 약역학은 인지 검사 배터리 및 감정 상태의 숫자 등급 규모(NRS)를 포함하며, 투여 첫째 날 및 마지막 날의 아침, 투여 전 및 투여 1, 2, 4 및 8 시간 후에 실시된다.
상기 인지 검사 배터리는 선택 반응 시간, 단어 회상, 그림 인지, 숫자 및 공간 작업 기억을 포함한다. 진정/활성화에 대한 감정 상태의 자가-평가 NRS는 나른함, 어지러움, 신경질적임, 불안함 및 들뜸을 포함한다. 인지 검사는 정시 전 -20분 내에 완료되며; 혈액 채취는 정시에 정확히 이루어지며; VAS는 정시 후 +15 분 내에 완료될 것이다.
또는
2군
아침에 150 mg SR BUP 및 저녁에 100 mg SR BUP
2 주차 : 휴약 기간 #1
3 주차 : 치료 #2:
1군
고용량의 부프로피온(bupropion)과 트라조돈(trazodone)의 혼합(아침에 150 mg SR BUP 및 저녁에 100 mg SR BUP 및 150 mg SR 트라조돈(trazodone) q.d.로 주어지는 250 mg BUP + 150 mg TRZ/일) 및 배터리
또는
2군
150 mg SR 트라조돈(trazodone) q.d.
4 주차 : 휴약 기간 #2
실시예 4
본 발명의 조성물은 활성 작용제(즉, 부프로피온(bupropion) 및 트라조돈(trazodone))와 하기의 하나 이상의 첨가제를 혼합함으로써 제조될 수 있다:
카나우바 왁스, 시스테인 히드로클로라이드, 하이프로멜로스, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 미정질, 폴리에틸렌, 글라이콜, 폴리소르베이트 80, 티타늄 디옥사이드, FD&C BLUE NO. 1;
히드록시프로필 디스타치 포스페이트 (Contramid®, Hypromellose, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 산화철 옐로우, 산화철 레드, 탈크, 폴리에틸렌 글라이콜 3350, 티타늄 디옥사이드, 폴리비닐 알코올, 검정 잉크(음식 등급).
본원에 인용된 각 및 모든 특허, 특허 출원 및 공개 공보의 개시는 참조 문헌으로서 이의 전체가 본원에 포함된다.
본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학기의 목록에 대한 설명은 임의의 단일기 또는 기재된 기의 조합으로 다양한 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합을 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합을 포함한다.
비록 본 발명은 특정 실시예에 대하여 개시하고 있으나, 본 발명의 다른 실시예 및 변형은 본 발명의 진정한 의미 및 범위를 벗어나지 않는 정도에서 통상의 기술자에 의해 창안될 수 있을 것이다. 청구항은 상기의 모든 실시예 및 동등물을 포함하여 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 여성 성적 장애(Female Sexual Dysfunction, FSD) 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 200-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 50-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  4. 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제1항의 조성물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 200-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여되는 75-150 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 100-300 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여되는 75-150 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 100-275 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여되는 50-100 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 100-275 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 FSD는 저활동성 성욕장애(hypoactive sexual desire disorder, HSDD)인, 조성물
  10. 제1항에 있어서, 상기 FSD는 여성 오르가즘 장애(female orgasm disorder, FOD)인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 FSD는 여성 성적 흥분 장애(female sexual arousal Disorder, FSAD)인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 FSD는 성교 통증 이상(sexual pain dysfunction)인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 서방출성(extended release) 조성물인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 및 여성의 FSD 또는 이의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 여성에게 조성물을 투여하는 설명을 제공하는 라벨을 포함하는, 키트.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단일 복용 조성물인, 조성물.
  16. 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 여성의 저활동성 성욕장애(HSDD) 치료용 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 50-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 200-450 mg의 복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 매일 투여되는 75-150 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 100-300 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 매일 투여되는 50-100 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 100-275 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 매일 투여되는 75-150 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 225-300 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 매일 투여되는 75-150 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 100-275 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  23. 제16항에 있어서, 매일 투여되는 50-100 mg의 총복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 매일 투여되는 200-275 mg의 총복용량의 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  24. 제16항에 있어서, 25-450 mg의 복용량의 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 서방출성 형태(extended release form)인, 조성물.
  26. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 서방출성 형태(extended release form)인, 조성물.
  27. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여되는, 조성물.
  28. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여되는, 조성물.
  29. 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 여성의 저활동성 성욕장애(HSDD) 치료용 서방출성 조성물.
  30. 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물; 및
    여성의 HSDD 또는 이의 증상을 치료 또는 개선하기 위해 여성에게 조성물을 투여하는 설명을 제공하는 라벨을 포함하고
    상기 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 각각 서방출성 형태인, 키트.
  31. 부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 포함하고,
    부프로피온(bupropion) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 트라조돈(trazodone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 각각 서방출성 형태인, 여성의 저활동성 성욕장애(HSDD) 치료용 단일 복용 조성물.
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