KR102032818B1 - 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 나노크기의 약물전달 구조체(나노로봇)를 피검체의 환부에 정확하게 위치시킨후 외부자극 장치를 통해 약물방출을 능동적으로 제어하는 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법에 관한 것이다. 이러한 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명의 특징에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템은 나노로봇, 자계생성 장치, 외부자극 장치 및 영상 촬영부를 포함할 수 있다. 상기 나노로봇은 외부 자기장에 의한 자기력에 의해 추진되어 피검체의 체내를 이동하고 약물을 전달할 수 있다. 또한, 상기 자계생성 장치는 자기장을 발생시켜 상기 나노로봇을 피검체의 체내 환부부위로 이동시킬수 있다. 상기 영상 촬영부는 상기 피검체의 체내를 촬영하여 상기 나노로봇의 이동경로 및 위치를 감지할 수 있다. 또한, 상기 외부자극 장치는 상기 나노로봇에 외부자극을 주어 약물이 방출되게 할 수 있다. 이를 통해, 본 발명은 약물 전달의 지향성능을높이고 치료효율을 증대시키며, 약물 주입으로 인한 부작용을 현저히 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, 환자의 생체 내 특이적 환경 및 구조에 따른 개인별 편차 없이 약물을 효율적으로 환부에 투여할 수 있는 효과가 있다.

Description

약물전달 및 방출기능을 갖는 원격구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법{Remote-control actuation nanorobot system for delivery and controlled release of drug and control method thereof}

본 발명은 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 나노크기의 약물전달 구조체(나노로봇)를 피검체의 환부에 정확하게 위치시킨 후 외부자극 장치를 통해 약물방출을 능동적으로 제어하는 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법에 관한 것이다.

약물전달시스템(DDS, Drug Delivery System)이란 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화하기 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계된 시스템을 의미한다.

약물전달은 전달경로, 약물의 종류 및 전달기술의 형태에 따라 구분될 수 있으며, 선호되는 전달경로는 연대별로 다르다. 1960년대에는 주사 및 주입하는 방식, 1970년대에는 좌약식, 1980년대에는 비강 및 구강으로 투여하는 방식, 1990년대에는 피부, 폐 및 구강으로 직접 전달하는 방식 등이 개발되었다.

약물전달시스템은 새로운 신약개발에 필요한 기간과 비용에 비해 약 1/3이 단축되고 성공 확률도 매우 높기 때문에 70년대부터 선진국들이 첨단기술로 활발히 연구하고 있는 분야로서, 국내에서는 90년부터 본격적인 연구가 시작되었다.

약물전달시스템에는 지속성 약물방출 시스템, 제어방출 시스템, 표적 지향적 약물전달시스템이 있다. 지속성 약물방출시스템은 생체이용률이 낮거나 약물이 너무 서서히 흡수되거나 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우, 약물의 방출속도를 늦춤으로써 이러한 문제점을 줄이고자 설계된 제형이며, 제어방출시스템은 표적부위의 농도(주로 혈장)를 제어함으로써 실제의 치료효과를 조절하는 것을 목적으로 하며, 지속성 제제의 경우처럼 약물전달시간을 연장할 뿐만 아니라 약물방출속도의 재현 및 예측이 가능한 시스템을 의미한다.

표적 지향적 약물전달시스템은 암세포에 영향을 미치는 화학요법제의 사용 시 정상세포에 대하여도 강한 독성을 나타내므로 암세포에만 선택적으로 약물을 전달하도록 시도하는 방법과 같이 약물의 불필요한 분포를 억제하여 비 표적부위를 보호하고 표적부위로만 약물을 전달하는 방법을 의미한다.

본 발명은 표적지향형 시스템 중에서도 나노로봇 내지 마이크로 로봇을 이용하여 표적부위에 약물을 전달할 수 있는 시스템 및 방법에 관한 것이다.

현재 마이크로/나노 기술을 기반으로 하는 마이크로/나노로봇 기술을 의료분야에 활용하기 위한 기초연구가 활발하게 진행 중이며, 특히 항암제 시장은 2018년에는 1,000억 달러로 예상되는 거대 시장이다.

이처럼 항암제는 대규모의 시장 형성이 예상되는 분야이나, 기존의 항암제를 이용한 암치료법은 낮은 지향성능 등으로 비 선택적 독성 및 관련 부작용 등의 문제점을 내포하고 있다.

따라서 많은 개발 기간과 고비용이 소요되는 치료 약물 개발보다는 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능을 극대화할 수 있는 마이크로/나노 기술을 활용한 약물전달시스템(DDS, Drug Delivery System)에 대한 연구와 제품화가 활발히 이루어져 왔다.

여러 약물전달시스템 중에서 폴리머 기반 나노입자 제형을 이용한 치료의 경우, 기존 항암제의 난용성에 따른 제형화 문제나 비 선택적 체내 분포를 개선시킴으로써 정상세포에 대한 독성과 부작용을 크게 개선할 수 있다.

이러한 생체적합성 폴리머 기반 나노입자는 최근 수십 년 동안 대표적인 표적화 약물전달 플랫폼으로서 개발되어 왔으며, 약물 가용화 향상, 약물 손실 방지 및 함유량 개선, 표적 전달능력 향상, 작용부위에서의 방출 특성 개선 등의 목적으로 다양한 연구가 진행되어 왔다.

더 최근에는 생체 내 다양한 환경(pH, 산화환원 반응, 온도, 자기장, 빛 등)에 반응하여 약물을 방출하는 다양한 형태의 지능형 나노입자 제형을 개발함으로서 인비트로(in-vitro) 또는 인비보(in-vivo) 상에서의 약물전달 성능을 개선하고 항암제의 효과를 높이고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다.

나노입자 약물전달시스템의 많은 장점에도 불구하고, 대부분의 연구는 약물 전달과 방출에 대한 개별 기능에 관한 연구가 대부분이며, 나노입자 준비과정에 약물 담지 및 투여 과정, 조직 및 세포로의 전달, 세포 내 전달 과정, 방출 과정 등 수많은 과정 중에서 일부에만 한정되어 연구가 이루어지고 있다.

특히, 현재의 나노입자 전달시스템은 생체 내 특이적 환경 및 구조를 이용한 EPR(Enhanced permeability and retention) 기반 또는 리간드(ligand)를 이용한 표적화 기능과 세포내 특이적 환경에 의한 약물 방출 특성을 제어하는 것으로서 효과에 있어서 환자 개인별 편차가 심하며, 수동적 방법으로서 정밀도 및 제어능이 약한 문제점이 있다.

대한민국 등록특허 제10-1458938호(2014년 11월 10일 공고)

따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 종래의 단점을 해결한 것으로서, 정밀한 제어가 가능한 능동적인 약물 전달 방법을 통해 필요한 약물을 효율적으로 전달하고 환부에서 정확하게 방출시키고자 하는데 그 목적이 있다.

이러한 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명의 특징에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템은 나노로봇, 자계생성 장치, 외부자극 장치 및 영상 촬영부를 포함할 수 있다.

상기 나노로봇은 외부 자기장에 의한 자기력에 의해 추진되어 피검체의 체내를 이동하고 약물을 전달할 수 있다. 또한, 상기 자계생성 장치는 자기장을 발생시켜 상기 나노로봇을 피검체의 체내 환부부위로 이동시킬 수 있다.

상기 영상 촬영부는 상기 피검체의 체내를 촬영하여 상기 나노로봇의 이동경로 및 위치를 감지할 수 있다. 또한, 상기 외부자극 장치는 상기 나노로봇에 외부자극을 주어 약물이 방출되게 할 수 있다.

여기에서, 상기 나노로봇은 약물, 폴리머, 마그네틱 파티클(Magnetic particles) 및 외부 반응 파티클(External responsive particles)을 포함할 수 있다.

상기 폴리머는 약물이 저장될 수 있고, 상기 마그네틱 파티클은 외부 자기장에 의한 자기력에 반응할 수 있다. 또한, 상기 외부 반응 파티클은 상기 외부자극 장치에서 발생하는 외부자극에 반응하여 약물이 방출되도록 상기 폴리머를 분해 또는 용융시킬 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 제어 방법은 피검체에 대한 시술 전 단층촬영 영상을 획득하는 단계(S1), 상기 획득된 영상을 토대로 피검체의 환부를 추출하고 치료영역을 결정하는 단계(S2) 및 상기 피검체에 나노로봇을 주입하는 단계(S3)를 포함할 수 있다.

또한, 상기 피검체에 대한 실시간 촬영 영상을 토대로 자기력을 제어하여 상기 나노로봇을 환부로 이동시키는 단계(S4) 및 상기 나노로봇이 기 설정된 환부에 도달하면 외부자극 장치를 이용하여 외부 반응 파티클에 외부자극을 주고, 상기 외부자극을 통해 약물이 저장된 폴리머를 분해 또는 용융시켜 약물을 방출하는 단계(S5)를 포함할 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템 및 그 제어 방법은 정밀한 제어가 가능한 능동적인 약물 전달 방법을 통해 필요한 약물을 설정된 위치에 정확하게 전달하고 방출함으로써 약물 전달의 지향성능을 높이고 치료효율을 증대시킬 수 있는 효과가 있다.

또한, 환자의 생체 내 특이적 환경 및 구조에 따른 개인별 편차 없이 약물을 효율적으로 환부에 투여할 수 있는 효과가 있다.

또한, 약물 주입으로 인한 부작용을 현저히 감소시킬 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템을 나타내는 구성도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템을 나타내는 구성 예시도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템이 피검체의 환부에 적용하는 것을 나타내는 개념도이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 나노로봇을 나타내는 구성도이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템에서 나노로봇의 약물방출을 능동적으로 제어하는 제어수단을 나타내는 개념도이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 제어 방법을 나타내는 순서도이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 제어 방법에 따른 치료과정을 나타내는 개념도이다.
도 8a는 본 발명의 일실시예에 따른 나노로봇의 구성요소 중 하나인 항암제와 자성나노입자가 로딩된 HA기반의 micelle 개념도이다.
도 8b는 본 발명의 일실시예에 따른 나노로봇의 제작방법의 개념도이다.
도 8c는 본 발명의 일실시예에 따른 나노로봇의 표적능 테스트를 위해 제작된 Y형 분지관이다.
도 8d는 나노로봇의 표적능 테스를 위한 실험구성을 보여주는 사진이다.
도 8e는 본 발명의 일실시예에 따른 자계생성 장치를 통해 Y형 분지관에서 수행되는 나노로봇의 표적능 실험 사진이다.
도 8f는 본 발명의 일실시예에 따른 원격 구동 시스템을 통해 표적화된 나노로봇에서 방출된 약물을 이용한 in-vitro 실험결과를 나타낸 그래프이다.

아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면부호를 붙였다.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 명세서에 기재된 "…부", "…기", "…모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어나 또는 소프트웨어 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 설명함으로써, 본 발명을 상세히 설명한다.

각 도면에 제시된 동일한 참조 부호는 동일한 부재를 나타낸다.

본 발명은 피검체(20)의 체내에서 약물전달용의 나노로봇(100)을 능동적인 제어를 통해 환부에 정확하게 위치시킨후 외부자극 장치(220)를 이용하여 나노로봇(100) 내의 약물(110)을 방출하는 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템(10) 및 그 제어 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템을 나타내는 구성도이고, 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템을 나타내는 구성 예시도이다.

또한, 도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템이 피검체의 환부에 적용하는 것을 나타내는 개념도이다.

도 1 내지 도 3에서 도시된 바와 같이 본 발명은 나노로봇(100), 구동부(200), 영상 촬영부(300) 및 제어부(400)를 포함할 수 있다.

나노로봇(100)은 나노(nano) 크기의 약물전달 구조체로서 외부 자기장에 의한 자기력에 의해 추진되어 피검체(20)의 체내를 이동하고 약물(110)을 전달할 수 있다.

여기에서, 상기 약물전달 구조체로서의 나노로봇(100)은 피검체(20)의 체내를 이동할 수 있는 크기의 전달체를 의미하는 것으로 마이크로(micro) 로봇으로 대체 될 수도 있다.

구동부(200)는 자계생성 장치(210) 및 외부자극 장치(220)를 포함할 수 있다. 자계생성 장치(210)는 자기장을 발생시키고, 자기력을 조절하여 나노로봇(100)을 3차원 임의의 방향으로 추진 가능하도록 조향을 수행함으로써 나노로봇(100)을 피검체(20)의 체내 환부 부위로 정확하게 이동시킬 수 있다. 자계생성 장치(210)는 전자기 코일을 포함하여 구성될 수 있다.

또한, 외부자극 장치(220)는 피검체(20)의 환부에 위치한 나노로봇(100)에 외부자극을 주어 약물(110)이 방출되게 할 수 있다.

영상 촬영부(300)는 나노로봇(100)의 주입위치로부터 환부까지 피검체(20)의 체내를 실시간으로 촬영하여 나노로봇(100)의 이동경로에 대한 이미징을 추출하고, 나노로봇(100)의 이동 위치를 감지하며 나노로봇(100)의 이동이 명확하게 파악될 수 있도록 촬영 영상을 제어할 수 있다. 또한, 영상 촬영부(300)는 나노로봇(100)의 위치를 추적하기 위하여 CT, MRI 및 X-선을 투사하여 이미지를 촬영하는 X-선 영상장치(310)가 포함될 수 있다. 또한, 영상 촬영부(300)는 3차원의 실시간 이미징을 추출하기 위해 양면 X-선 영상장치로 구성될 수도 있다.

또한, 구동부(200) 및 영상 촬영부(300)를 제어하여 구동시키는 제어부(400)를 더 포함할 수 있다. 제어부(400)의 제어에 따라 자계생성 장치(210)가 자기장을 발생시켜 나노로봇(100)을 피검체(20)의 체내 환부부위로 이동시키고, 외부자극 장치(220)가 나노로봇(100) 내의 약물이 방출되도록 제어할 수 있다. 또한, 제어부(400)의 제어에 따라 영상 촬영부(300)에서 피검체(20)를 촬영하여 나노로봇(100)의 위치를 감지할 수 있다.

도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 나노로봇을 나타내는 구성도이다.

도 1 및 도 4에서 도시된 바와 같이 나노로봇(100)은 약물(110), 외부 반응 파티클(External responsive particles)(120), 마그네틱 파티클(Magnetic particles)(130) 및 폴리머(Polymer)(140)를 포함할 수 있다.

마그네틱 파티클(Magnetic particles)(130)은 자성체로서 나노로봇(100)의 일측에 배치되어 자계생성 장치(210)에 의해 발생되는 외부 자기장에 의한 자기력에 반응하여 나노로봇(100)을 피검체(20)의 환부까지 이동시킬 수 있다. 즉, 나노로봇(100)에 포함되는 마그네틱 파티클(130)이 외부 자기력에 반응하여 추진력을 받게 되고, 이를 토대로 나노로봇(100)을 이동시킬수 있다.

외부 반응 파티클(External responsive particles)(120)은 외부자극 장치(220)에 의해 발생되는 외부자극에 반응하여 약물(110)이 저장된 폴리머(140)를 분해 또는 용융시킴으로써 약물(110)이 방출되도록 할 수 있다.

폴리머(140)는 인체에 무해한 생체적합 및 생체분해 폴리머(140)로서 약물(110)이 저장될 수 있다. 또는, 외부 반응 파티클(120)과 마그네틱 파티클(130) 및 약물(110)이 동시에 폴리머(140)에 포함될 수 있다.

또한, 폴리머(140)의 내부나 표면 또는 내부와 표면에 동시에 외부 반응 파티클(120)과 마그네틱 파티클(130) 및 약물(110)이 분포되어 배치될 수도 있다.

또한, 도 4의 하단에 도시된 바와 같이 외부 반응 파티클(120)이 마그네틱 파티클(130)의 표면에 코팅되어 배치될 수 있다.

외부 반응 파티클(120)은 금(Gold) 및 은(Silver)과 같이 인체에 무해한 물질인 것이 바람직하다. 마그네틱 파티클(130)의 표면에 코팅된 외부 반응 파티클(120)에 의해 마그네틱 파티클(130)로부터 인체에 가해질수 있는 유해의 가능성을 방지할 수 있다.

도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템에서 나노로봇(100)의 약물방출을 능동적으로 제어하는 제어수단을 나타내는 개념도이다.

도 5에서 도시된 바와 같이 외부자극 장치(220)는 근적외선을 발생시키는 근적외선 자극모듈(221), 초음파를 발생시키는 초음파 자극모듈(22) 및 자기장을 발생시키는 자기장 자극모듈(223)을 포함할 수 있다.

즉, 외부자극 장치(220)는 근적외선, 초음파 및 자기장 중 적어도 하나를 발생시킬수 있다. 또한, 외부 반응 파티클(External responsive particles)(120)은 외부자극 장치(220)에서 발생되는 근적외선, 초음파 및 자기장에 의해 반응함으로써 폴리머(140)를 분해시켜 약물(110)이 방출되도록 자극을 가할 수 있다.

또한, 외부자극 장치(220)는 나노로봇(100)에 포함된 외부 반응 파티클(120)에 따라 근적외선을 발생하거나 초음파를 발생하거나 자기장을 발생시킬 수 있다.

본 발명에 따른 일실시예로 외부 반응 파티클(120)이 금(Gold)으로 이루어져 있는 경우에 외부자극 장치(220)의 외부 자극에 반응하여 외부 반응 파티클(120)에서 발열이 일어나게 되고, 상기 생성된 열에 의해 폴리머(140)가 용융됨으로써 폴리머(140) 내에 저장된 약물(110)이 방출될 수 있다.

도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 제어 방법을 나타내는 순서도이고, 도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 제어 방법에 따른 치료과정을 나타내는 개념도이다.

본 발명의 일실시예에 따른 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템의 제어 방법은 피검체(20)에 대한 시술전 단층촬영 영상을 획득하는 단계(S1), 상기 획득된 영상을 토대로 피검체(20)의 환부를 추출하고 치료영역을 결정하는 단계(S2) 및 피검체(20)에 나노로봇(100)을 주입하는 단계(S3)를 포함할 수 있다.

또한, 피검체(20)에 대한 실시간 촬영 영상을 토대로 자기력을 제어하여 나노로봇(100)을 환부로 이동시키는 단계(S4) 및 나노로봇(100)이 기 설정된 환부에 도달하면 외부자극 장치(220)를 이용하여 외부 반응 파티클(120)에 외부자극을 주고, 상기 외부자극을 통해 약물(110)이 저장된 폴리머(140)를 분해 또는 용융시켜 약물(110)을 방출하는 단계(S5)를 포함할 수 있다.

여기에서, 상기 외부자극은 근적외선, 초음파 및 자기장 중 적어도 하나일 수 있다.

이에 대해 상세히 설명하면 다음과 같다.

나노로봇(100)을 피검체(20)에 주입하여 구동하기 위해서는 시술전에 피검체(20)의 환부에 대한 영상을 추출하고, 치료영역을 설정할 필요가 있다. 이때 시술전 영상을 획득하기 위해서 CT 및 MRI를 이용하여 단층촬영 영상을 추출할 수 있다.

또한, 상기 획득된 시술전 영상을 토대로 피검체(20)의 치료영역 근접 혈관 내에 나노로봇(100)을 주입할 수 있다.

다음으로, 영상 촬영부(300)를 통해 실시간으로 촬영되는 영상정보를 이용하여 나노로봇(100)의 현재 위치 및 이동 경로를 파악하고, 자계생성 장치(210)를 이용하여 나노로봇(100)에 가해지는 자기장의 방향 및 자기력의 세기를 제어함으로써 주입된 나노로봇(100)을 정확하게 환부로 이동시킬수 있다.

또한, 나노로봇(100)이 기 설정된 환부에 도달하게 되면 외부자극 장치(220)를 이용하여 나노로봇(100)의 외부 반응 파티클(120)에 외부 자극을 주고, 상기 외부 자극을 통해 폴리머(140)를 분해시킴으로써 폴리머(140) 내에 저장된 약물(110)이 방출되도록 할 수 있다.

이와 같이 약물방출을 능동적으로 제어하는 것이 가능하게 되어 약물전달 및 약물방출의 효율을 높일 수 있고, 특히 고형암 치료에서의 치료효율을 증대시킬 수 있다.

실시예 1: 원격 구동 나노로봇 시스템을 이용한 나노로봇 표적능 및 약물방출 실험

본 발명의 일 실시예에 따라 원격 구동 나노로봇 시스템을 이용한 나노로봇의 표적 및 약물전달 실험을 진행하였다. 본 실험에 앞서, 나노로봇은 자성나노입자와 항암제(DTX, Docetaxel)를 동시에 로딩한 Hyaluronic acid(HA) 기반의 micelle과 Polyethyleneimine(PEI)이 코팅된 자성나노입자의 결합으로 구성된다. 구체적으로, 나노로봇은 다음과 같은 과정을 통해 얻어졌다.

1) HA 기반의 micelle : DTX와 자성나노입자 로딩을 위해 HA는 Hexadecyl와 중합하고 이를 물에 녹인 뒤, DTX와 자성나노입자가 분산되어 있는 메탄올 용액에 2:5의 질량비로 혼합하였다. 이 혼합용액을 10분간 voltexing하여 self-assembly에 의해 만들어진 micelle을 얻을 수 있었다(도 8a).

2) PEI가 코팅된 자성나노입자: 자성나노입자는 standard co-precipitation technique을 이용하여 제작되었으며 이를 통해 제작된 자성나노입자 분산액 50 mL에 10 g의 PEI를 넣은 후 섭씨 90도에서 1시간 동안 두어 PEI를 자성나노입자에 코팅시켰다.

3) 나노로봇의 결합: 제작된 HA 기반의 micelle은 동결건조한 후 냉장보관하였다가 실험시 3mg를 꺼내어 1ml Distilled water에 분산시켰으며, PEI가 코팅된 자성나노입자는 분산액 상태로 상온 보관하였다가 2.5 mL을 꺼내어 HA micelle 용액과 혼합하여 HA-micelle과 PEI-MNP complex를 제작하였다(도 8b).

다음으로, 제작된 나노로봇의 표적능 테스트를 위해 Y형 분지관이 통상적인 광식각(Photolithography)와 Softlithography 방법을 이용하여 제작되었다. 구체적으로, 분지관의 형상이 패터닝된 마스크를 감광액(Photoresist)인 SU-8 2150이 고르게 코팅된 Wafer에 UV를 조사하고 노광되지 않은 나머지 부분을 제거하여 Master mold를 만들었으며, 이 Master mold 위에 Sylgard A와 Sylgard B를 10:1로 혼합하여 부은 뒤 80도 오븐에서 2시간 놔두어 요철이 있는 Polydimethylsiloxane(PDMS)를 제작하였다. 제작된 PDMS는 슬라이드 글라스와 함께 O₂ plasma 처리하여 서로 밀착시켜서 Y형 분지관이 있는 유체채널을 완성하였다(도 8c). 각 채널의 높이는 300um이며, 분기점 이전의 채널 폭은 2mm, 분기점 이후 채널 폭은 1mm, 분기점 이전과 이후의 채널이 이루는 각은 150도였다. 이와 같이 제작된 Y형 분지관은 나노로봇을 로딩하기 위한 Syringe pump와 연결되었으며, 자계생성 장치의 작업공간(Workspace)에 놓였다(도 8d).

제작된 나노로봇과 Y형 분지관이 놓인 자계생성 장치를 이용하여 나노로봇의 표적능 테스트를 수행하였다(도 8e). Syringe pump를 이용해 유속 0.2 mL/min의 속도로 계속해서 나노로봇 분산용액을 주입하였으며, 주입하는 동안 자계생성 장치를 통해 자속밀도 30 mT, 경사자계 0.8 T/m, 초당 회전 수 5 Hz를 단일방향(분지관 윗방향)으로 가해주었다. 주사기에 로딩된 나노로봇을 모두 소진한 후에 양쪽 방향의 분지관에 모인 나노로봇을 수집하여 동결건조한 후 그 각각의 질량을 측정하였다. 결과적으로, 목표 방향 쪽 분지관에 도달한 나노로봇의 질량 A는 평균1.8 mg이었고 다른 방향 쪽으로 도달한 나노로봇의 질량 B는 평균0.8 mg이었다. 이를 통해 표적 성능은 약 69.2%로 계산되었다.

표적능 테스트에서 Y형 분지관의 목표방향(분지관 윗방향)에서 수집된 나노로봇을 바탕으로, 나노로봇의 외부 약물방출 테스트를 진행하였다. 이를 위해 근적외선 레이저(808nm, continuous wave)를 이용하였다. Y형 분지관의 목표방향 쪽에서 수집한 나노로봇을 세포 배양액인 Roswell Park Memorial Institute medium(RPMI) 1mL에 분산시켜서 큐빗 튜브에 넣은 뒤 3분간 2 W/cm²의 강도로 조사한 후 이를 in-vitro 치료 성능 평가에 이용하였다.

최종적으로, 외부자극(근적외선) 장치에 의해 방출된 약물을 이용하여 나노로봇의 in-vitro 치료성능 평가를 진행하였다. 이를 위해 MDAMB세포(Human origin breast cancer cell)는 10% FBS와 1% 항생제를 함유한 RPMI 배양액에서 37 ℃, 5% CO2 조건 하에 배양하였으며 2일 간격으로 계대 배양하였다. MDAMB 세포를 96 well tissue culture plate에 1ㅧ105 cells/mL로 각 well 당 100 μL 씩 분주하여, 24시간 동안 배양한 후 실험에 사용하였다. 배양한 세포 배양액를 제거 한 뒤 새로운 배양액 100 μL에 원격 구동에 의해 약물이 방출된 나노로봇 분산액 100 μL 를 추가로 처리하여 37 ℃, 5% CO₂ 조건 하에서 배양하였다. 48시간 후 시료가 포함되어 있는 배지와 나노로봇 없이 배양액만 처리한 대조군에 세포 대사활동을 평가하기 위한 MTT 용액을 처리하여 37 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 이후 배양액을 제거하고 Dimethyl sulfoxide(DMSO) 200 μL 를 첨가한 후 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 결과적으로, 도 8f와 같이, 원격 구동 시스템(자계생성 장치+외부자극 장치)을 이용하여 타겟팅된 나노로봇에서 방출된 약물이 암세포를 사멸하기에 충분함을 확인가능하다.

이상으로 본 발명에 관한 바람직한 실시예를 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되지 아니하며, 본 발명의 실시예로부터 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의한 용이하게 변경되어 균등하다고 인정되는 범위의 모든 변경을 포함한다.

10 : 원격 구동 나노로봇 시스템 20 : 피검체
100 : 나노로봇 110 : 약물
120 : 외부 반응 파티클 130 : 마그네틱 파티클
140 : 폴리머 200 : 구동부
210 : 자계생성 장치 220 : 외부자극 장치
221 : 근적외선 자극모듈 222 : 초음파 자극모듈
223 : 자기장 자극모듈 300 : 영상 촬영부
310 : X-선 영상장치 400 : 제어부

Claims (8)

1. 외부 자기장에 의한 자기력으로 추진되어 피검체의 체내를 이동하고, 내장된 약물을 외부로 전달하는 나노로봇;
   자기장을 발생시켜 상기 나노로봇을 피검체의 체내 환부부위로 이동시키는 자계생성 장치;
   상기 피검체의 체내를 촬영하여 상기 나노로봇의 이동경로 및 위치를 감지하는 영상 촬영부; 및
   상기 나노로봇에 외부자극을 주어 약물이 방출되도록 근적외선, 초음파 및 자기장 중 적어도 하나를 발생시키는 외부자극 장치;를 포함하되,
   상기 나노로봇은 항암제 약물과, 외부 자기장에 의한 자기력에 반응하며 약물 사이에 분포되어 약물과 함께 콜로이드 분산 상태인 미셀(micelle)을 형성하는 마그네틱 파티클(Magnetic particles)과, 항암제 약물 및 마그네틱 파티클이 저장되는 원형의 캡슐 형태이며 폴리에틸렌이민 (polyethyleneimine)으로 이루어지는 생체적합 및 생체분해 폴리머 및, 외부자극 장치에서 발생하는 외부자극에 반응하여 약물이 방출되도록 상기 폴리머를 분해 또는 용융시키는 외부 반응 파티클(External responsive particles)로 이루어지고,
   상기 폴리머의 내부에는 상기 약물, 마그네틱 파티클(Magnetic particles) 및 외부 반응 파티클(External responsive particles)이 분포되어 포함되며,
   상기 외부 반응 파티클(External responsive particles)은 상기 마그네틱 파티클(Magnetic particles)의 외부에 코팅되고,
   상기 외부자극 장치에서 발생하는 외부 자극인 근적외선 레이저에 의해 상기 외부 반응 파티클(External responsive particles)이 반응하여 발열을 하고, 발열을 통해 상기 폴리머를 분해 또는 용융시켜 상기 폴리머 내에 저장된 약물이 방출되는 약물전달 및 방출기능을 갖는 원격 구동 나노로봇 시스템.
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