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KR101942752B1 - Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체 - Google Patents

Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체 Download PDF

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KR101942752B1
KR101942752B1 KR1020130132987A KR20130132987A KR101942752B1 KR 101942752 B1 KR101942752 B1 KR 101942752B1 KR 1020130132987 A KR1020130132987 A KR 1020130132987A KR 20130132987 A KR20130132987 A KR 20130132987A KR 101942752 B1 KR101942752 B1 KR 101942752B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 티오아릴 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 티오아릴 유도체는 GPR120 효능제로서 위장관에서 GLP-1 생성을 촉진시키고, 대식세포나 췌장세포 등에서 항염증 작용으로 인슐린 저항성을 개선하여, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112013100275946-pat00203

상기 식에서 A, B, D, E, F, G, H, I, J, K, M, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

ＧＰＲ120 효능제로서의 티오아릴 유도체{THIOARYL DERIVATIVES AS GPR120 AGONISTS}
본 발명은 GPR120 효능제 활성을 나타내는 신규 화합물 유도체, 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다. 본 명세서에서 GPR120 효능제는 위장관에서 GLP-1을 촉진시키고 항염증 작용을 가져 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있는 화합물을 의미한다.
당뇨병은 크게 두 가지 유형으로 분류되고 있는데, 인슐린 의존형 제1형 당뇨병과, 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하는 인슐린 비의존형(인슐린 저항성) 제2형 당뇨병으로 나뉜다.
인슐린 저항성을 가지는 제2형 당뇨병 환자의 경우 체내 인슐린이 효과를 완전히 발휘하지 못하므로 다른 방법으로 혈당을 조절해야 하는데 주로 경구 복용하는 혈당강하제가 사용되고 있다.
현재 당뇨질환 치료제로 사용되고 있는 약물의 대부분은 간이나 췌장, 혹은 근육 등 하나의 표적에만 작용하는 기전을 통하여 혈당을 조절한다. 예를 들어, 설포닐우레아계 약물은 췌장에 직접 작용하여 인슐린을 분비하도록 하며, 메트포민계 약물은 간에서의 당분해를 막는 작용기전을 가지고 있다. 하지만 약물을 단독으로 사용할 경우 기대하는 만큼의 효과를 거두기 어려운 경우가 많고, 각각의 약물 사용에 따른 부작용들도 나타난다. 예를 들어, 설포닐계 약물은 과도한 인슐린 분비로 인한 췌장의 기능 저하와 저혈당 발생 등의 문제가 있고, 메트포민계 약물은 위장 장애나 신장 독성의 문제가 있으며, 글리타존계 약물은 체중 증가와 심각한 심부전 등의 부작용을 나타낸다. 한편, 최근 시장에 진입한 DPPIV 저해제나 Exenatide와 같이 인크레틴과 관련된 약물들은 기존 당뇨 치료제가 해결하지 못하는 글루카곤 생성 증가, 점진적 췌장 베타세포의 기능 저하, 저혈당 야기, 체중 증가 등 주요 문제를 해결할 수 있는 치료제로서 주목 받고 있다. 하지만 DPPIV 저해제는 효능이 미약하고, 특히 갈부스의 경우 피부 독성의 부작용이 보고되어 있으며, Exenatide는 주사제로 사용되어야 하는 단점이 있다.
이와 같이 현재 당뇨질환 치료제로 사용되고 있는 약물의 대부분이 여러 가지 부작용 등의 문제점을 안고 있으므로 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있는 보다 효능이 우수하고 안전한 획기적인 약물의 개발이 절실한 실정이다.
제2형 당뇨치료제로서 가능성을 주목 받고 있는 GPR120 효능제는, 크게 (1) 장내세포에서 인크레틴 호르몬을 증가시켜 혈당강하 작용을 하는 것, (2) 대식세포에서의 항염증 작용, 그리고 이에 따른 (3) 지방세포에서의 인슐린 저항성 개선 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 더불어 항염증 작용으로 췌장세포의 증식을 개선시켜 제1형 당뇨병 치료제로서의 가능성도 알려져 있다.
G 단백질 커플링된 수용체 120(GPR120)은 장, 폐, 지방조직, 그리고 염증을 유발시키는 대식세포 내에서 풍부하게 발현되며, 긴사슬 유리 지방산(FFA)에 의해 활성화된다. GPR120은 FFA에 의하여 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)을 분비시키며, 인크레틴 호르몬인 GLP-1은 췌장에서 혈당농도 의존적으로 인슐린을 분비시키고 인슐린 저항성 개선, 베타세포 증식, 식욕저하 그리고 포만감을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 최근에는 GPR120가 인슐린 저항성 개선과 항염증 효과에 관여하는 것으로 알려져 있어 낮은 수준의 만성적 염증이 발생하는 비만이나 제2형 당뇨, 그리고 인슐린 저항성을 효율적으로 개선하는 약물 개발이 가능한 타겟으로 여겨지고 있다. 더불어 제1형 당뇨질환 동물모델 시험에서도 GPR120 효능제를 처리하였을 때 베타세포 증식을 통해 췌장의 인슐린 분비 기능의 개선을 보이는 것으로 보고되었다.
이에 따라, GPR120 효능제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 발표된 대표적인 화합물들을 구조적으로 분석해보면 대부분 두 개의 아릴기가 중간 연결고리를 통하여 연결되어 있으며 그 중 한쪽의 아릴 그룹이 카르복실산 치환기를 가지고 있는 것이 특징이다. 선행특허로서는 WO2011159297, WO2010080537, WO2010104195, WO2010048207, WO2009147990, WO2008066131, WO2008103500, 및 WO2008139879 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 목적은 GPR120 효능제로서의 신규 티오아릴 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 티오아릴 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증 등의 질병 예방 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 사용하는 것을 특징으로 하여 대상의 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증 등의 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 화학식(1)의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를 제공한다.
Figure 112013100275946-pat00001
상기 식에서,
A, B, D, E, F, G, H 및 I는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내고,
R1은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴을 나타내며,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노알킬, 아미노사이클로알킬, 아미노아릴, 알킬아민, 사이클로알킬아민, 아미노헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴 또는 티오헤테로아릴을 나타내며,
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내거나, R4와 R6가 서로 연결된 환 또는 R5와 R7이 연결된 환을 형성하거나, R4 및 R5 중 하나와 J가 연결된 환을 형성할 수 있으며.
J는 존재하지 않거나 탄소, 질소 또는 산소를 나타내며,
K 및 M은 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내며,
n 은 0 내지 4를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성체, R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
할로겐 또는 할로는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
알킬은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C6-알킬이 바람직하다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
사이클로알킬은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10-사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴은 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, C3-C10-헤테로사이클이 바람직하다. 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오푸란 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 티오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아민, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 옥소, 시아노, 할로, 니트로, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(S)R, -C(O)NRR, -NR2, -NRCHO, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(S)R, -NRC(S)NRR, 여기에서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택될 수 있으며, 두 개의 R 이 치환되어 있을 경우, 이들은 서로 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
GPR120 효능제로서 유용하게 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 다음과 같다:
[화학식 1-1]
Figure 112013100275946-pat00002
[화학식 1-2]
Figure 112013100275946-pat00003
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C10-헤테로사이클로알킬, 아릴, C1-C6-알킬아릴 또는 C1-C6-알킬-C5-C6-헤테로아릴을 나타내고,
R2는 n의 개수에 따라 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로-C1-C6-알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C3-C10-사이클로알킬, 아미노아릴, 디(C1-C6-알킬)아민, C3-C10-사이클로알킬아민, 아미노헤테로아릴, 티오-C1-C6-알킬, 티오아릴 또는 티오헤테로아릴을 나타내며,
n은 0 내지 3을 나타내고,
D, E, F, G, H, I, K, M, J, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
GPR120 효능제로서 유용하게 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 다른 화합물은 다음과 같다:
[화학식 1-3]
Figure 112013100275946-pat00004
[화학식 1-4]
Figure 112013100275946-pat00005
[화학식 1-5]
Figure 112013100275946-pat00006
[화학식 1-6]
Figure 112013100275946-pat00007
[화학식 1-7]
Figure 112013100275946-pat00008
상기 식에서,
R3는 n의 개수에 따라 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로-C1-C6-알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C3-C10-사이클로알킬, 아미노아릴, 디(C1-C6-알킬)아민, C3-C10-사이클로알킬아민, 아미노헤테로아릴, 티오-C1-C6-알킬, 티오아릴 또는 티오헤테로아릴을 나타내며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, R6와 R7이 서로 연결된 C3-C6-사이클로알킬을 형성하거나, 또는 N, O 또는 S를 포함하는 C3-C6-헤테로사이클을 형성할 수 있으며,
n, A, B, D, E, F, G, H, I, K, M, J, R1 및 R2 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나 단, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[2-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-에틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
4-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-부티르산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-페닐설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-t-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-{3,5-디플루오로-4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산;
3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(3-이소프로필설파닐-피라진-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
4-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-부티르산;
3-[4-(2-사이클로헥실설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리미딘-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-{3,5-디플루오로-4-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산;
3-{4-[2-(2,2-디메틸-프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐)-피리딘-2-일메톡시]-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐)-피리딘-2-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로헥실설파닐)-피리딘-2-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-에틸-2-이소프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
[6-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
3-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
[6-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
[6-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온산;
3-[4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온산;
3-[3,5-디플루오로-4-(4-이소프로필설파닐-2-메틸-피리미딘-5-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
[6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-프로피온산;
[(S)-6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
[(R)-6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
2-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[2-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[2-클로로-4-(6-클로로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
3-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
2-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[2-클로로-4-(6-클로로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-벤질]-사이클로프로판카복실산;
[6-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
2-[2,3-디메틸-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-벤질]-사이클로프로판카복실산;
2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-벤질]-사이클로프로판카복실산;
2-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-벤질]-사이클로프로판카복실산;
[6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-7-메틸-벤조푸란-3-일]-아세트산;
2-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산(less polar);
{2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로필}-아세트산;
{2-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로필}-아세트산;
[6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-5,7-다이플루오로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
[6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
2-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
2-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[3-클로로-4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 (more polar);
2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 (less polar);
2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
2-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
2-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카복실산(less polar);
2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
3-[3-클로로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[3-클로로-4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
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3-[4-[(2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산; 및
3-[4-[(2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure 112013100275946-pat00009
상기 식에서,
X는 OH, SH 또는 할로겐을 나타내며,
M은 O, N 또는 S를 나타내고
R8은 알킬 또는 아릴기를 나타내며
A, B, D, E, F, G, H, I, J, K, M, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화합물 2에서 X가 할로겐인 경우에는 화합물 3과 통상의 염기 존재 하에 반응을 시켜 화합물 4를 얻을 수 있다. 화합물2에서 X가 히드록시, 아민 또는 티올의 경우에는 화합물 3과 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction)시켜 화합물 4를 얻을 수 있다. 화합물 4는 금속 염기를 이용하여 가수분해하여 화합물 1을 얻을 수 있다.
상기 반응식 1에서는 통상의 금속 염기와 유기 염기가 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 금속 염기로는 수소화나트륨(NaH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3)등이 사용될 수 있고, 유기 염기로는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,8-diazabicyclo [5,4,0]undec-7-ene; DBU} 등이 사용될 수 있으나, 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
상기 반응들은 또한, 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상의 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물, 1,2-디클로로에탄, 디메틸설폭사이드, 에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 1의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 GPR120 효능제로서의 효과를 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 GPR120 효능제용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 질병, 즉, GPR120 효능제를 통하여 예방 또는 치료될 수 있는 질병으로는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 당뇨병은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병이다. 구체적으로, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당 강하용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)” 또는 “혈당 강하용 조성물”은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 활성성분으로 사용하여, GPR120 효능제로서의 약효를 나타내는 것을 통해 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. GPR120 효능제를 통하여 치료할 수 있는 대표적인 예로는, 상기 언급된 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 티오아릴 유도체는 GPR120 효능제로서 위장관에서 GLP-1 생성을 촉진시키고, 대식세포나 췌장세포 등에서 항염증 작용으로 인슐린 저항성을 개선하여, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다. 또한 하기 제조예 및 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다.
BBr3: 보론 트리브로마이드
CH3CN: 아세토 니트릴
(CH3)3P: 트리메틸포스핀
Cs2CO3: 세슘 카보네이트
DCM, MC: 디클로로메탄, 염화메틸렌
Dioxane: 다이옥산
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
Et2O:디에틸에테르
HCl: 염산
Hex: 노르말 헥산
K2CO3: 포타슘 카보네이트
KOH: 수산화칼륨
KHMDS: 칼륨 헥사메틸다이실란
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LiBH4: 리튬 보로하이드라이드
LiOH: 리튬 하이드록사이드
MeI: 메틸아이오다이드
MeOH: 메탄올
MgSO4: 마그네슘 설페이트
NaBH4: 소듐 보로하이드라이드
NaCl: 소듐 클로라이드
NaH: 소듐 하이드라이드
NaOH: 수산화나트륨
Na2S2O35H2O: 티오황산나트륨 펜타하이드레이트
Pd/C: 팔라듐/카본
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라튬(0)
SOCl2: 티오닐 클로라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
제조예 1: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 이소프로필설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(5.0 g, 32.22 mmol)을 DMF(40 mL)에 녹인 후, 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. NaH(6.4 g, 161.1 mmol)을 서서히 넣어준 후 0 ~ 5 ℃에서 30분 교반한 다음 2-아이오도-프로판(9.65 mL, 96.66 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 주었다. 3N HCl을 사용하여 수용액의 pH를 2~3으로 맞춘 후 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(1H, m), 8.12(1H, m), 7.16(1H, m), 3.96(1H, m), 1.28(6H, d)
단계 B: (2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-이소프로필설파닐-니코틴산을 THF(50 mL)에 녹인 후 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. LAH(3.06 g, 80.55 mmol)을 서서히 넣어준 후 0 ~ 5 ℃에서 30분 교반한 다음 상온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 소디움 설페이트 수용액을 넣고 30분 교반한 다음 EtOAc를 넣어주었다. 셀라이트를 이용하여 고체성 물질을 제거하고 분리한 후 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/3)로 정제하여 표제 화합물(3.94 g, 67 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, m), 7.61(1H, m), 7.02(1H, m), 4.66(2H, s), 4.16(1H, m), 1.42(6H, d)
단계 C : 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(3.0 g, 16.37 mmol)를 CH3CN(20 mL)에 녹인 후 SOCl2(2.39 mL, 32.74 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 감압 농축하고 EtOAc를 넣어주었다. 유기층을 물로 씻어준 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하여 표제 화합물(3.04 g, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.41(1H, m), 7.61(1H, m), 7.01(1H, m), 4.6 0(2H, s), 4.17(1H, m), 1.41(6H, d)
제조예 2: 3-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 A: 3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 벤즈알데히드
2,6-디플루오로-페놀(1.0 g, 7.69 mmol)과 헥사메틸렌테트라아민(1.08 g, 7.69 mmol)에 TFA(7 mL)를 넣어준 후 75 ~ 80 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고 물을 넣어 희석시킨 후 DCM/MeOH(9:1) 용액으로 3~4회 추출하였다. 유기층을 감압농축한 다음 잔류물에 DCM를 넣어주고 MgSO4로 건조하였다. 용액을 감압 농축하고 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 벤즈알데히드
단계 A에서 수득한 3,5-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드를 CH3CN(15 mL)에 녹인 후 Cs2CO3(6.3 g, 19.23 mmol)를 넣고 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. 벤질브로마이드(1.1 mL, 9.23 mmol)를 서서히 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/7)로 정제하여 표제 화합물(1.76 g, 92 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.81(t, 1H), 7.46-7.31(m, 7H), 5.32(s, 2H)
단계 C : ( E )-3-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-벤질옥시-3,5-디플루오로-벤즈알데히드(1.2 g, 4.83 mmol)와 카르베톡시메틸렌 트리페닐포스포란(2.0 g, 5.78 mmol)을 THF(10 mL)에 녹인 후 65 ~ 75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 냉각한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 78 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(d, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.39-7.29(m, 3H), 7.02(d, 2H), 6.29(d, 1H), 5.21(s, 2H), 4.25(q, 2H), 1.32(t, 3H)
단계 D: 3-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(1.2 g, 3.77 mmol)를 EtOH(20 mL)에 녹인 후 10% Pd/C(120 ㎎)을 가하였다. 수소 기압하에서 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.85 g, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.77(d, 2H), 4.11(q, 2H), 2.83(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.22(t, 3H)
제조예 3: 3-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A : ( E )-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 메틸 -아크릴산 에틸 에스터
카르베톡시에틸리덴 트리페닐 포스포란(1.02 g, 2.81 mmol)을 무수 THF(25 mL)에 녹이고 4-벤질옥시-벤즈알데하이드(0.5 g, 2.36 mmol)/THF(10 mL) 용액을 -78 ℃에서 적가한 다음 온도를 상온으로 천천히 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고 물을 첨가한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/9)로 정제하여 표제 화합물(0.68 g, 97.4 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.28 and 1.34 (2t, 3H), 2.05 and 2.13 (2s, 3H), 4.18-4.30 (2q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 7H), 7.64 (br. s, 1H)
단계 B: 3-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-아크릴산 에틸 에스터(0.68 g, 2.29 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 D와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.47 g, 98.4 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.14 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.85-2.30 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.03(d, 2H)
제조예 4: 3-(4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터
3-(4-히드록시-페닐)프로피온산(3 g, 18 mmol)에 6 mL의 MeOH을 첨가한 후 4M HCl/Dioxane 용액(18 mL, 72 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 다음 EtOAc를 넣고 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후 여과하여 표제 화합물(3.26 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.06(2H, m), 6.75(2H, m), 4.79(1H, brs, OH), 3.66(3H, s), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t)
제조예 5: 2- sec - 부틸설파닐 -6- 클로로메틸 -피리딘
단계 A: 6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
6-메르캅토-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.25 g, 1.3 mmol)에 DMF(7 mL)를 첨가하고 0 ℃로 냉각한 다음 NaH(0.065 g, 1.56 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 2-아이오도부탄(0.2 mL, 1.56 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. EtOAc로 추출하여 유기층을 분리한 후 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.17 g, 52 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.74(1H, d), 7.56(1H, t), 7.28(1H, d), 4.40(2H, q), 3.96(1H, m), 1.80(1H, m), 1.70(1H, m), 1.40(3H+3H), 1.03(3H, t)
단계 B: (6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.17 g, 0.71 mmol)를 무수 THF(3 mL)로 녹인 후 2.0 M LiBH4 용액(0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 상온으로 냉각한 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 표제 화합물(0.126 g, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47(1H, m), 7.06(1H, m), 6.86(1H, m), 4.70(2H, d), 3.84(1H, m), 3.71(1H, t, OH), 1.76(1H, m), 1.70(1H, m), 1.40(3H, d), 1.03(3H, t)
단계 C: 2- sec - 부틸설파닐 -6- 클로로메틸 -피리딘
단계 B에서 수득한 (6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일)-메탄올(0.126 g, 0.64 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 C와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.128 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47(1H, m), 7.09(2H, m), 4.59(2H, s), 3.87(1H, m), 1.73(1H, m), 1.67(1H, m), 1.38(3H, d), 1.02(3H, t)
제조예 6: 3-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터
단계 A: 1- 벤질옥시 -4- 브로모 -2- 플루오로 -벤젠
4-브로모-2-플루오로페놀(1.1 g, 5.7 mmol)에 DMF(12 mL)와 K2CO3(1.19 g, 8.55 mmol), 벤질 브로마이드(0.75 mL, 6.27 mmol)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 농축한 다음 20 mL의 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(1.62 g, 100%)을 수득하였다.
단계 B: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -3- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 1-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로-벤젠(1.62 g, 5.7 mmol)에 메틸 아크릴레이트(1 mL), 1,4-Dioxane(19 mL), Pd2(dba)3(0.1g, 0.11 mmol), TEA(1.6 mL, 11.4 mmol), 트리-t-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.16 g, 0.57 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후 EtOAc로 세척하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.37 g, 22 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.58(1H, d, J=15.9Hz), 7.44-7.28(6H, m), 7.19(1H, m), 6.98(1H, t), 6.28(1H, d, J=15.9Hz), 5.18(2H, s), 3.79(3H, s)
단계 C: 3-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(0.37 g, 1.2 mmol)를 EtOAc(4 mL)와 MeOH(2 mL)로 녹인 후 10% Pd/C(0.03 g)를 첨가하고 수소 기압 하에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후 EtOAc로 세척하여 표제 화합물(0.25 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.93(1H, m), 6.91(1H, m), 6.85(1H, m), 5.02(1H, brs, OH), 3.67(3H, s), 2.87(2H, t), 2.59(2H, t)
제조예 7: 3-(2- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 A: ( E )-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(2 g, 12.98 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 C와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(2.90 g, 99.7 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.75(1H, d, 16Hz), 7.45(1H, t, 8Hz), 6.71(1H, dd, 8 and 2 Hz), 6.64(1H, dd, 12 and 2 Hz), 6.41(1H, d, 16Hz), 4.26(2H, q, 7Hz), 3.83(3H, s), 1.33(3H, t, 7Hz)
단계 B: 3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(2.90 g, 12.93 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 D와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(2.85 g, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.10(1H, t, 8Hz), 6.63-6.57(2H, m), 4.12(2H, q, 7Hz), 3.83(3H, s), 2.90(2H, t, 8Hz), 2.58(2H, t, 8Hz), 1.23(3H, t, 7Hz)
단계 C: 3-(2- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(2.5 g, 11.05 mmol)를 무수 DCM(10 mL)에 녹인 후, -78 ℃에서 1M BBr3용액(33 mL, 33.15 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 MeOH을 첨가하고 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(1.88 g, 80 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.03(1H, t, 8Hz), 6.55-6.51(2H, m), 5.38(1H, brs), 4.13(2H, q, 7Hz), 2.89(2H, t, 8Hz), 2.59(2H, t, 8Hz), 1.24(3H, t, 7Hz)
제조예 8: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 사이클로펜틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1.0 g, 6.44 mmol)과 브로모-사이클로펜탄(2 mL, 19.33 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 합성한 다음 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: (2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-사이클로펜틸설파닐-니코틴산을 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.65 g, 47 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.41-8.40(1H, m), 7.64-7.62(1H, m), 7.06-7.03(1H, q), 4.70-4.69(2H, d), 4.27-4.20(1H, m), 2.28-2.19(2H, m), 1.81-1.78(2H, m), 1.69-1.63(4H, m)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.6 g, 2.87 mmol)을 CH3CN(5 mL)에 녹인 후 SOCl2(0.42 mL, 5.74 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 감압 농축한 다음 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 9: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -피리딘
단계 A: 2- 클로로 -6- 메틸 -니코틴산 메틸 에스터
2-클로로-6-메틸-니코틴산(3.58 g, 20.86 mmol)을 DMF(34 mL)에 녹인 후 MeI(5.8 mL, 93.88 mmol)와 K2CO3(7.78 g, 56.33 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 MgSO4으로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(3.68 g, 94 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.08(1H,d), 7.16(1H,d), 3.92(3H,s), 2.57(3H,s)
단계 B: 2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -니코틴산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(1.39 g, 7.44 mmol)를 DMF(15 mL)에 녹인 후. Cs2CO3(4.88 g, 14.99 mmol)와 프로판-2-싸이올(1.39 mL, 14.99 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하여 제거하였다. 잔류물에 물을 가하고 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5) 로 정제하여 표제 화합물(1.17 g, 69 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.06(1H, d), 6.86(1H, d), 4.15(1H, m), 3.90(3H, s), 2.53(3H, s), 1.40(6H, d)
단계 C: (2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -니코틴산-3-일)-메탄올
단계 B에서 수득한 2-이소프로필설파닐-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(498 ㎎, 2.35 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(384 ㎎, 82 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.46(1H, d), 6.86(1H, d), 4.63(2H, d), 4.17(1H, m), 2.49(3H, s), 2.01(1H, t), 1.40(6H, d)
단계 D: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -피리딘
단계 C에서 수득한 (2-이소프로필설파닐-6-메틸-니코틴산-3-일)-메탄올(184 ㎎, 0.931 mmol)을 이용하여 실시예 8의 단계 C와 동일한 방법으로 제조한 후, 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 10: 2- 부틸설파닐 -3- 클로로메틸 -피리딘
단계 A: 2- 부틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1 g, 6 mmol)에 MeOH(20 mL)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하고 6 M NaOH 수용액(3.2 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 1-아이오도부탄(0.74 mL, 6 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 6 M HCl 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물(1.27 g, 93 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.3(1H, brs), 8.61(1H, m), 8.18(1H, m), 7.21(1H, m), 3.08(2H, t), 1.59(2H, m), 1.44(2H, m), 0.90(3H, t)
단계 B: (2- 부틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
건조된 플라스크에 무수 THF(30 mL)를 넣고 0 ℃로 냉각한 후 LAH(1.14 g, 30 mmol)를 천천히 첨가하고 30분간 교반하였다. 무수 THF(10 mL)에 용해된 단계 A에서 수득한 2-부틸설파닐-니코틴산(1.27 g, 5.58 mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 0 ℃에서 물 10 mL을 천천히 첨가하여 30분간 교반하였다. EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.85 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, m), 7.60(1H, m), 7.00(1H, m), 4.68(2H, s), 3,25(2H, t), 2.10(1H, brs), 1.68(2H, m), 1.47(2H, m), 0.94(3H, t)
단계 C: 2- 부틸설파닐 -3- 클로로메틸 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-부틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.85 g, 4.3 mmol)을 CH3CN(20 mL)로 녹인 후 SOCl2(0.63 mL, 8.6 mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거한 후 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 물로 씻어내고 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 표제 화합물(0.77 g, 82 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.39(1H, m), 7.58(1H, m), 7.02(1H, m), 4.62(2H, s), 3.26(2H, t), 1.70(2H, m), 1.47(2H, m), 0.95(3H, t)
제조예 11: 클로로메틸 -2- 에틸설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 에틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(2 g, 12.8 mmol)과 브로모에탄을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(1.9 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.61(1H, m), 8.31(1H, m), 7.08(1H, m), 3.20(2H, q), 1.38(3H, t)
단계 B: (2- 에틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-에틸설파닐-니코틴산(0.44 g, 2.4 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.2 g, 49 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.68(2H, s), 3.26(2H, q), 2.00(1H, brs, OH), 1.38(3H, t)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 에틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-에틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.2 g, 1.1 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.2 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.61(2H, s), 3.27(2H, q), 1.38(3H, t)
제조예 12: 3- 클로로메틸 -2- 이소부틸설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 이소부틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(2 g, 12.8 mmol)과 이소부틸아이오다이드를 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(2.175 g, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.59(1H, m), 8.29(1H, m), 7.07(1H, m), 3.12(2H, d), 1.97(1H, m), 1.07(6H, d)
단계 B: (2- 이소부틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-이소부틸설파닐-니코틴산(0.43 g, 2 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.18g, 46% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, m), 7.61(1H, m), 7.01(1H, m), 4.72(2H, s), 3.20(2H, d), 1.95(1H, m), 1.06(6H, d)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 이소부틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-이소부틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.18 g, 0.9 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물(0.18 g, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.38(1H, m), 7.58(1H, m), 7.01(1H, m), 4.64(2H, s), 3.19(2H, d), 1.96(1H, m), 1.06(6H, d)
제조예 13: 4-(4-히드록시- 페닐 )-부티르산 에틸 에스터
단계 A: (4- 벤질옥시 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스터
(4-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.0 g, 6.02 mmol)를 DMF(10 mL)에 녹이고 K2CO3(2.5 g, 18.06 mmol)를 가한 후 벤질 클로라이드(0.83 mL, 7.22 mmol)을 서서히 첨가하였다. 40 ~ 50 ℃에서 12시간 교반한 다음 반응액을 냉각하고 감압농축하였다. 잔류물에 물과 EtOAc를 넣어준 후 추출하고 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43-7.27(m, 5H), 7.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.02(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.55(s, 2H)
단계 B: 2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-에탄올
단계 A에서 수득한 (4-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.4 g, 5.46 mmol)를 사용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.71 g, 57 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.45-7.29(m, 5H), 7.14(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.04(s, 2H), 3.82(q, 2H), 2.81(t, 2H), 1.39(t, 1H)
단계 C : (4- 벤질옥시 - 페닐 )-아세트알데히드
단계 B에서 수득한 2-(4-벤질옥시-페닐)-에탄올(0.64 g, 2.80 mmol)을 DCM (10 mL)에 녹인 후 데스마틴 페리오디난(2.38 g, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 교반한 후 DCM을 넣어 희석시키고 Na2S2O3 5H2O 수용액으로 세척하였다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.70(t, 1H), 7.44-7.29(m, 5H), 7.12(d, 2H), 6.97(d, 2H), 5.02(s, 2H), 3.61(d, 2H)
단계 D : ( E )-4-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 부텐산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 (4-벤질옥시-페닐)-아세트알데히드(0.5 g, 2.21 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.55 g, 84 %)을 수득하였다.
단계 E: 4-(4-히드록시- 페닐 )-부티르산 에틸 에스터
단계 D에서 수득한 (E)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2-부텐산 에틸 에스터(0.55 g, 1.86 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 D와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.37 g, 96 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.02(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.13(q, 2H), 2.57(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.25(t, 3H)
제조예 14: 3- 클로로메틸 -2- 프로필설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 프로필설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1 g, 6.4 mmol)과 1-아이오도프로판을 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.22 g, 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.3(1H, brs), 8.60(1H, dd), 8.18(1H, dd), 7.20(1H, dd), 3.06(2H, t), 1.66(2H, m), 1.00(3H, t)
단계 B: (2- 프로필설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-프로필설파닐-니코틴산(1.22 g, 6.2 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.9 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.69(2H, s), 3.24(2H, t), 1.74(2H, m), 1.05(3H, t)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 프로필설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-프로필설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.9 g, 4.9 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.9 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.59(1H, m), 7.01(1H, m), 4.62(2H, s), 3.24(2H, t), 1.74(2H, m), 1.05(3H, t)
제조예 15: 3- 클로로메틸 -2- 페닐설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 페닐설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(100 ㎎, 0.64 mmol)을 DMF(5 mL)에 녹인 후, Cu powder(82 ㎎, 1.28 mmol)와 Cs2CO3(630 ㎎, 1.92 mmol)를 차례로 첨가하였다. 150 ~ 160 ℃에서 2시간 교반한 다음 상온으로 냉각하고 감압 농축하였다. 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 준 다음 1N HCl을 사용하여 수용액의 pH를 2~3으로 맞추어 주었다. 수용액에 EtOAc를 넣고 교반한 다음 혼합물을 여과하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: (2- 페닐설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
A에서 수득한 2-페닐설파닐-니코틴산을 사용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(20 ㎎, 14 %)을 수득하였다
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.37-8.32(m, 1H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.40-7.32(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 4.79(d, 2H), 2.14(t, 1H)
단계 C : 3- 클로로메틸 -2- 페닐설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(20 ㎎, 0.09 mmol)를 CH3CN(20 mL)에 녹인 후 SOCl2(13 ㎕, 0.18 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 감압 농축하고 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 16: 2- 클로로메틸 -6- 이소프로필설파닐 )-피리딘
단계 A: 6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
6-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.15 g, 0.69 mmol)에 DMF(2.3 mL)와 Cs2CO3(0.45 g, 1.38 mmol), 2-프로판싸이올(0.064 mL, 0.69 mmol)을 순서대로 첨가하여 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물(0.13 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.76(1H, d), 7.58(1H, t), 7.30(1H, d), 4.07(1H, m), 3.96(3H, s), 1.40(6H, d)
단계 B: (6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 6-이소프로필설파닐-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.13 g, 0.61 mmol)를 무수 THF(3 mL)로 녹인 후 2.0M LiBH4 용액(0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각한 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 표제 화합물(0.08 g, 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47(1H, t), 7.07(1H, d), 6.89(1H, d), 4.71(2H, s), 4.01(1H, m), 3.70(1H, brs, OH), 1.42(6H, d)
단계 C: 2- 클로로메틸 -6- 이소프로필설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일)-메탄올(0.08 g, 0.43 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.081 g, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.49(1H, t), 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 4.61(2H, s), 4.00(1H, m), 1.40(6H, d)
제조예 17: 2-t- 부틸설파닐 -3- 클로로메틸 -피리딘
단계 A : 2-t- 부틸설파닐 -니코틴산 에틸 에스터
2-클로로-니코틴산 에틸 에스터(0.23 g, 1.2 mmol)와 t-부틸싸이올을 이용하여 제조예 9의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.125 g, 42 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.53(1H, m), 8.11(1H, m), 7.00(1H, m), 4.36(2H, q), 1.63(9H, s), 1.39(3H, t)
단계 B : (2-t- 부틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한2-t-부틸설파닐-니코틴산 에틸 에스터(0.125 g, 0.52 mmol)를 이용하여 제조예 9의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.094 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.42(1H, m), 7.62(1H, m), 7.07(1H, m), 4.70(2H, s), 1.58(9H, s)
단계 C : 2-t- 부틸설파닐 -3- 클로로메틸 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-t-부틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.093 g, 0.47 mmol)을 이용하여 제조예 8의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.082 g, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.44(1H, m), 7.64(1H, m), 7.06(1H, m), 4.68(2H, s), 1.58(9H, s)
제조예 18: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 사이클로프로필메틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1 g, 6.4 mmol)과 브로모메틸 사이클로프로판 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.19 g, 88 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.61(1H, m), 8.20(1H, m), 7.22(1H, m), 3.01(2H, d), 1.07(1H, m), 0.53(2H, m), 0.27(2H, m)
단계 B: (2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-사이클로프로필메틸설파닐-니코틴산(0.53 g, 2.5 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.45 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, m), 7.62(1H, m), 7.03(1H, m), 4.70(2H, s), 3.21(2H, d), 2.06(1H, brs, OH), 1.15(1H, m), 0.58(2H, m), 0.32(2H, m)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.427 g, 2.1 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.044 g, 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.39(1H, m), 7.60(1H, m), 7.03(1H, m), 4.64(2H, s), 3.21(2H, d), 1.17(1H, m), 0.61(2H, m), 0.34(2H, m)
제조예 19: 3- 클로로메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-피리딘
단계 A: 2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1 g, 6.4 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.46 g, 30 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.69(1H, brs), 8.70(1H, m), 8.30(1H, m), 7.36(1H, m), 4.30(2H, q)
단계 B: [2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
단계 A에서 수득한2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설파닐)-니코틴산(0.46 g, 1.93 mmol)를 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.38 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.38(1H, m), 7.70(1H, m), 7.11(1H, m), 4.70(2H, s), 4.12(2H, q), 1.91(1H, brs, OH)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-피리딘
단계 B에서 수득한[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설파닐)-피리딘-3-일]-메탄올(0.38 g, 1.7 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.039 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.42(1H, m), 7.65(1H, m), 7.10(1H, m), 4.60(2H, s), 4.14(2H, q)
제조예 20: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘
단계 A: 6- 메르캅토 -피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
6-히드록시-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(1.8 g, 10.7 mmol)를 THF(50 mL)로 녹인 후 Lawesson’s reagent(2.18 g, 5.35 mmol)을 첨가하고 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종결 후 물을 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.17 g, 59 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.0(1H, brs), 7.47(2H, d), 7.29(1H, m), 4.33(2H, q), 1.32(3H, t)
단계 B: 6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 6-메르캅토-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.54 g, 2.94 mmol)와 브로모메틸 사이클로프로판을 이용하여 제조예 16의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.568 g, 81 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.76(1H, d), 7.59(1H, t), 7.33(1H, d), 4.42(2H, q), 3.22(2H, d), 1.43(3H, t), 1.20(1H, m), 0.60(2H, m), 0.39(2H, m)
단계 C: (6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2-일)-메탄올
단계 B에서 수득한 6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.56 g, 2.35 mmol)를 이용하여 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.446 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.48(1H, t), 7.11(1H, d), 6.90(1H, d), 4.72(2H, d), 3.68(1H, t, OH), 3.13(2H, d), 1.16(1H, d), 0.62(2H, d), 0.32(2H, d)
단계 D: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘
단계 C에서 수득한 (6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일)-메탄올(0.446 g, 2.28 mmol)을 이용하여 제조예 16의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.43 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.49(1H, t), 7.12(2H, m), 4.60(2H, s), 3.12(2H, d), 1.25(1H, m), 0.58(2H, m), 0.32(2H, m)
제조예 21: 2- 클로로메틸 -3- 이소프로필설파닐 -피라진
단계 A: 3- 메르캅토 -피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
3-클로로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.4 g, 2.3 mmol)를 MeOH(46 mL)에 녹인 후 소듐 하이드로설파이드 모노하이드레이트(0.65 g, 6.9 mmol)를 첨가하여 상온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압농축하고 1N HCl 수용액을 이용하여 pH 3으로 조절하였다. EtOAc로 추출하고 유기층을 분리하여 표제 화합물(0.35 g, 89 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.43(1H, m), 8.42(1H, m), 5.18(1H, brs), 4.04(3H, s)
단계 B: 3- 이소프로필설파닐 -피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 3-메르캅토-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.35 g, 2.0 mmol)와 2-아이오도프로판을 이용하여 제조예 5의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.267 g, 61 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.57(1H, d), 8.35(1H, d), 4.12(1H, m), 4.05(3H, s), 1.45(6H, d)
단계 C: ( 3- 이소프로필설파닐 -피라진-2-일)-메탄올
단계 B에서 수득한 3-이소프로필설파닐-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.135 g, 0.63 mmol)를 이용하여 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.08 g, 65 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(1H, d), 8.18(1H, d), 4.62(2H, s), 4.12(1H, m), 3.96(1H, brs, OH), 1.42(6H, d)
단계 D: 2- 클로로메틸 -3- 이소프로필설파닐 -피라진
단계 C에서 수득한 (3-이소프로필설파닐-피라진-2-일)-메탄올(0.08 g, 0.4 mmol)을 이용하여 제조예 16의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 49 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.35(1H, d), 8.21(1H, d), 4.68(2H, s), 2.10(1H, m), 1.43(6H, d)
제조예 22: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로헥실설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 사이클로헥실설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(0.5 g, 3.22 mmol)을 DMF(5 mL)에 녹인 후 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. NaH(0.64 g, 16.11 mmol)을 서서히 첨가하여 0 ~ 5 ℃에서 30분 교반한 다음 브로모-사이클로헥산(1.19 mL, 9.66 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 주었다. 3N HCl을 사용하여 수용액의 pH를 2~3으로 맞춘 후 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: (2- 사이클로헥실설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-사이클로헥실설파닐-니코틴산을 사용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.29 g, 40 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.36(d, 1 H), 7.59(d, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 4.66(d, 2H), 4.07-3.97(m, 1H), 2.31-2.24(m, 1H), 2.12-2.01(m, 2H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.56-1.40(m, 3H), 1.38-1.23(m, 2H)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로헥실설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-사이클로헥실설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.25 g, 1.12 mmol)을 사용하여 제조예 14의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시킨 후 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 23: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘
단계 A: 2- 사이클로부틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(0.1 g, 0.64 mmol)을 DMF(2 mL)에 녹이고 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. NaH(0.13 g, 3.2 mmol)을 서서히 넣고 0 ~ 5 ℃에서 30분 교반한 다음, 브로모-사이클로부탄(0.12 mL, 1.28 mmol)을 첨가하여 55 ~ 65 ℃에서 3시간 교반 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 주었다. 3N HCl을 사용하여 수용액의 pH를 2~3으로 맞춘 후 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: (2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-사이클로부틸설파닐-니코틴산을 사용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.066 g, 52 %)을 수득하였다
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.36-8.30(m, 1 H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 4.63(d, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 2.59-2.47(m, 3H), 2.18-1.98(m, 4H)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.06 g, 0.31 mmol)을 사용하여 제조예 14의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시킨 후 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 24: (2- 이소프로필설파닐 -피리미딘-4-일)-메탄올
단계 A: 2- 클로로피리미딘 -4- 카복실산 에틸 에스터
2-클로로피리미딘-4-카복실산(0.223 g, 1.4 mmol)을 DCM(7 mL)로 녹인 후 디사이클로헥실 카르보디이미드(0.29 g, 1.4 mmol), DMAP(0.017 g, 0.14 mmol), EtOH(0.1 mL, 1.4 mmol)을 첨가하여 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 여과하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.13 g, 50 %)을 수득하였다.
단계 B: 2- 이소프로필설파닐 -피리미딘-4- 카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-클로로피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.024 g, 0.13 mmol)와 2-프로판싸이올을 이용하여 제조예 16의 단계 A과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.02 g, 68 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.72(1H, d), 7.57(1H, d), 4.46(2H, q), 3.99(1H, m), 1.44(6H, d), 1.42(3H, t)
단계 C: (2- 이소프로필설파닐 -피리미딘-4-일)-메탄올
단계 B에서 수득한 2-이소프로필설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.1 g, 0.44 mmol)를 MeOH(4 mL)로 녹인 후 NaBH4(0.033 g, 0.9 mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.063 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.46(1H, d), 6.92(1H, d), 4.68(2H, d), 3.96(1H, m), 3.24(1H, t, OH), 1.44(6H, d)
제조예 25: 3- 클로로메틸 -2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 )-피리딘
단계 A: 2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 )-니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1 g, 6.4 mmol)과 3-브로모-1,1,1-트리플루오로 프로판을 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.16 g, 10 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.65(1H, m), 8.22(1H, m), 7.25(1H, m), 3.26(2H, m), 2.63(2H, m)
단계 B: [2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
단계 A에서 수득한 2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-니코틴산(0.16 g, 0.64 mmol)를 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, m), 7.65(1H, m), 7.06(1H, m), 4.72(2H, s), 3.40(2H, m), 2.57(2H, m), 2.06(1H, brs, OH)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 )-피리딘
단계 B에서 수득한 [2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.41(1H, m), 7.61(1H, m), 7.05(1H, m), 4.58(2H, s), 3.41(2H, m), 2.57(2H, m)
제조예 26: 3- 클로로메틸 -2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )-피리딘
단계 A: 2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )피리딘-3- 카복실산
2-메르캅토-니코틴산(0.5 g, 3.2 mmol)과 1-아이오도-2,2-디메틸-프로판을 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 16 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.60(1H, m), 8.18(1H, m), 7.20(1H, m), 3.17(2H, s), 1.00(9H, s)
단계 B: [2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )피리딘-3-일]-메탄올
단계 A에서 수득한 2-(2,2-디메틸-프로필설파닐)피리딘-3-카복실산(0.12 g, 0.53 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.35(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.73(2H, s), 3.30(2H, s), 1.00(9H, s)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )-피리딘
단계 B에서 수득한 [2-(2,2-디메틸-프로필설파닐)피리딘-3-일]-메탄올(0.1 g, 0.47 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 32 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, m), 7.60(1H, m), 7.00(1H, m), 4.67(2H, s), 3.31(2H, s), 1.05(9H, s)
제조예 27: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘
단계 A: 6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
6-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.5 g, 2.3 mmol)와 브로모사이클로펜탄을 이용하여 제조예 16의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.45 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.76(1H, dd), 7.59(1H, t), 7.32(1H, dd), 4.08(1H, m), 3.97(3H, s), 2.25(2H, m), 1.78(2H, m), 1.65(4H, m)
단계 B: (6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.45 g, 1.9 mmol)를 이용하여 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.276 g, 73 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47(1H, t), 7.07(1H, d), 6.87(1H, d), 4.70(2H, d), 4.04(1H, m), 3.79(1H, t, OH), 2.20(2H, m), 1.79(2H, m), 1.66(4H, m)
단계 C: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일)-메탄올(0.276 g, 1.3 mmol)을 이용하여 제조예 16의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.276 g, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.49(1H, t), 7.12(1H, d), 7.09(1H, d), 4.60(2H, s), 4.02(1H, m), 2.21(2H, m), 1.78(2H, m), 1.64(4H, m)
제조예 28: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로헥실설파닐 -피리딘
단계 A: 6- 사이클로헥실설파닐 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
6-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.30 g, 1.39 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹인 후 K2CO3(0.575 g, 4.16 mmol), 사이클로헥산싸이올(0.25 mL, 2.08 mmol)을 순서대로 첨가하고 70 ℃에서 18 시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하고 EtOAc로 추출한 후 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.162 g, 46 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.77-7.75(1H, d), 7.60-7.56(1H, t), 7.31-7.29(1H, d), 3.97(3H, s), 3.90-3.89(1H, m), 2.12-2.09(2H, m), 1.79-1.77(2H, m), 1.66-1.63(1H, m), 1.56-1.43(4H, m), 1.34-1.32(1H, m)
단계 B: (6- 사이클로헥실설파닐 -피리딘-2-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.16 2g, 0.64 mmol)를 사용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.025 g, 17 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.48-7.42(1H, t), 7.08-7.06(1H, d), 6.89-6.87(1H, d), 4.70(2H, s), 3.83-3.78(1H, m), 2.11-2.07(2H, m), 1.81-1.77(2H, m), 1.63-1.62(1H, m), 1.53-1.31(5H, m)
단계 C: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로헥실설파닐 )-피리딘
단계 B에서 수득한 (6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일)-메탄올(0.025 g, 0.11 mmol)을 제조예 1의 단계 C와 동일한 방법으로 합성한 뒤 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 29: 3- 클로로메틸 -6-에틸-2- 이소프로필설파닐 -피리딘
단계 A: 6-에틸-2- 이소프로필설파닐 -니코틴산 메틸 에스터
2-이소프로필설파닐-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(105 ㎎, 0.46 mmol)를 THF(3 mL)에 녹인 후 -78 ℃에서 KHMDS(1 mL, 0.51 mmol)를 천천히 첨가하고 30 분간 교반하였다. MeI(72 ㎎, 0.51 mmol)를 -78 ℃에서 천천히 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 냉각한 후 물을 넣어 희석시켜 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 MgSO4으로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5) 로 정제하여 표제 화합물(60 ㎎, 54 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.09(1H, d), 6.85(1H, d), 4.15(1H, m), 3.90(3H, s), 2.80(2H, q),1.40(6H, d),1.32(3H, t)
단계 B: (6-에틸-2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 6-에틸-2-이소프로필설파닐-니코틴산 메틸 에스터(60 ㎎, 0.25 mmol)를 이용하여 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(29 ㎎, 55 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.47(1H, d), 6.85(1H, d), 4.63(1H, d), 4.19(1H, m), 2.76(2H, q), 1.99(1H, t), 1.41(6H, d), 1.29(3H, t)
단계 C: 3- 클로로메틸 -6-에틸-2- 이소프로필설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (6-에틸-2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(29 ㎎, 0.13 mmol)을 이용하여 제조예 16의 단계 C와 동일한 방법으로 제조한 후 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 30: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘
단계 A: 2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘-3- 카르보니트릴
5-메틸-2-설파닐-피리딘-3-카르보니트릴(0.2 g, 1.3 mmol)과 2-브로모프로판을 이용하여 제조예 5의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.18 g, 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.42(1H, dd), 7.60(1H, dd), 4.10(1H, m), 2.31(3H, s), 1.42(6H, d)
단계 B: 2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -니코틴산
단계 A에서 수득한 2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-카르보니트릴(0.186 g, 0.97 mmol)을 물(0.4 mL)와 DMSO(0.04 mL)로 녹인 후 KOH(0.76 g)을 첨가하고 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 6N HCl 수용액을 이용해 pH 2로 조절하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 표제 화합물(0.15 g, 73 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.29(1H, brs), 8.46(1H, d), 8.01(1H, d), 3.97(1H, m), 2.28(3H, s), 1.30(6H, d)
단계 C: (2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 B에서 수득한 2-이소프로필설파닐-5-메틸-니코틴산(0.075 g, 0.35 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.038 g, 54 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.23(1H, m), 7.44(1H, m), 4.65(2H, d), 4.11(1H, m), 2.29(3H, s), 2.07(1H, brs, OH), 1.39(6H, d)
단계 D: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘
단계 C에서 수득한 (2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-일)-메탄올(0.037 g, 0.18 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.031 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.25(1H, s), 7.43(1H, s), 4.59(3H, s), 4.10(1H, m), 2.29(3H, s), 1.40(6H, d)
제조예 31: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
제조예 2의 단계 C에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(2.5 g, 7.85 mmol)를 THF(10 mL)에 녹인 후 디아조메탄(94 mL, 23.55 mmol, 0.25M ether) 용액을 넣어주었다. 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각한 후 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.29 g, 1.30 mmol)를 서서히 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물을 넣어준 후 추출하고 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(2.27 g, 87 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.45-7.40(m, 2H), 7.38-7.29(m, 3H), 6.62(d, 2H), 5.11(s, 2H), 4.16(q, 2H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.23-1.18(m, 1H)
단계 B: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판- 카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터(0.65 g, 1.96 mmol)를 EtOH(15 mL)에 녹인 후 10% Pd/C(65 ㎎)을 넣어 주었다. 수소기압 하의 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.46 g, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.66(d, 2H), 4.18(q, 2H), 2.47-2.38(m, 1H), 1.84-1.78(m, 1H), 1.60-1.53(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.25-1.18(m, 1H)
제조예 32: 3-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
단계 A: (E)-3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -아크릴산 에틸 에스터
3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(0.50 g, 3.24 mmol)을 무수 THF(10 mL)로 녹인 후, 0 ℃에서 카르베톡시에틸리덴 트리페닐포스포란(1.75 g, 4.86 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.768 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.57(1H, s), 7.21-7.14(2H, m), 7.06-6.99(1H, t), 4.29-4.20(2H, q), 3.92(3H, s), 2.12(3H, s), 1.36-1.33(3H, t)
단계 B: 3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-아크릴산 에틸 에스터(0.728 g, 3.0 mmol)를 EtOH(10 mL)에 녹인 후10% Pd/C(0.073 g)을 첨가하여 수소기압 하의 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트로 여과한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.726 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.91-6.84(3H, m), 4.15-4.08(2H, q), 3.86(3H, s), 2.95-2.91(1H, q), 2.71-2.58(2H, m), 1.23-1.20(3H, t), 1.15-1.14(3H, d)
단계 C: 3-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.728 g, 3.03 mmol)를 무수 DCM(10 mL)에 녹인 후 -78 ℃에서 1M BBr3 용액(4.5 mL, 4.5 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 MeOH을 첨가하고 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.64 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.91-6.80(2H, m), 6.69-6.67(1H, m), 5.29-5.28(1H, d), 3.64(3H, s), 2.95-2.90(1H, q), 2.73-2.65(1H, m), 2.62-2.57(1H, m), 1.16-1.14(3H, d)
제조예 33: 2- sec - 부틸설파닐 -3- 클로로메틸 -피리딘
단계 A: 2- sec - 부틸설파닐 -니코틴산
2-메르캅토-니코틴산(1.0 g, 6.4 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.89 g, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.32(1H, brs), 8.59(1H, m), 8.17(1H, m), 7.19(1H, m), 3.91(1H, m), 1.70(1H, m), 1.58(1H, m), 1.29(3H, d), 0.95(3H, t)
단계 B: (2- sec - 부틸설파닐 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-sec-부틸설파닐-니코틴산(0.89 g, 4.2 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.76 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, m), 7.61(1H, m), 7.01(1H, m), 4.67(2H, s), 4.04(1H, m), 2.20(1H, brs, OH), 1.76(1H, m), 1.69(1H, m), 1.39(3H, d), 1.04(3H, t)
단계 C: 2- sec - 부틸설파닐 -3- 클로로메틸 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일)-메탄올(0.76 g, 3.8 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.072 g, 87 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.60(1H, m), 7.01(1H, m), 4.62(2H, s), 4.06(1H, m), 1.76(1H, m), 1.69(1H, m), 1.42(3H, d), 1.03(3H, t)
제조예 34: 3-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -아크릴산 에틸 에스터
4-벤질옥시-3,5-디플루오로-벤즈알데히드(1.68 g, 6.77 mmol)를 사용하여 제조예 3의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(2.19 g, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50-7.43(3H, m), 7.39-7.31(3H, m), 6.97-6.90(2H, m), 5.21(2H, s), 4.26(2H, q, 7Hz), 2.10(3H, s), 1.34(3H, t, 7Hz)
단계 B: 3-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-아크릴산 에틸 에스터(2.19 g, 6.59 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 D와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.60 g, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.93(1H, brs), 6.89-6.81(2H, m), 4.01(2H, q, 7Hz), 2.79-2.65(2H, m), 2.58(1H, dd, 12 and 6 Hz), 1.11(3H, t, 7Hz), 1.04(3H, d, 7Hz)
제조예 35: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -6- 메톡시 -피리딘
단계 A: 2- 클로로 -6- 메톡시 -니코틴산
2,6-다이클로로-니코틴산(207 ㎎, 1.07 mmol)에 포타슘부톡사이드(483 ㎎, 4.31 mmol), MeOH(8 mL)을 넣은 후 마이크로웨이브를 이용해 60 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 여과한 다음 0℃ 에서 1N HCl을 가지고 pH 3으로 조정하였다. 고체를 N2 gas로 건조하여 표제 화합물(106 ㎎, 52 %)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.17(1H, d), 6.92(1H, d), 3.92(3H, s)
단계 B: 2- 클로로 -6- 메톡시 -니코틴산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-클로로-6-메톡시-니코틴산(106 ㎎, 0.56 mmol)과 K2CO3(156 ㎎, 1.13 mmol)을 제조예 9의 단계 A와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(61 ㎎, 53 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.13(1H, d), 6.70(1H, d), 4.00(3H, s), 3.91(3H, s)
단계 C: 2- 이소프로필설파닐 -6- 메톡시 -니코틴산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-클로로-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스터(52 ㎎, 0.26 mmol)와 이소프로필싸이올을 이용하여 제조예 9의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(54 ㎎, 87 %)을 수득하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3)8.10(1H, d), 6.42(1H, d), 4.13(1H, m), 4.00(3H, s), 3.87(3H, s), 1.43(6H, d)
단계 D: (2- 이소프로필설파닐 -6- 메톡시 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 C에서 수득한 2-이소프로필설파닐-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스터(54 ㎎, 0.22 mmol)를 이용하여 제조예 9의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(17 ㎎, 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47(1H, d), 6.44(1H, d), 4.60(1H, d), 4.12(1H, m), 3.94(3H, s), 1.87(1H, t), 1.44(6H, d)
단계 E: 3- 클로로메틸 -2- 이소프로필설파닐 -6- 메톡시 -피리딘
단계 D에서 수득한 (2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올(27 ㎎, 0.12 mmol)을 이용하여 제조예 8의 단계 C와 동일한 방법으로 제조한 후 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 36: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -피리딘
단계 A: 2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -니코틴산 메틸 에스터
2-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(511 ㎎, 2.75 mmol)를 제조예 9의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(418 ㎎, 60 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.06(1H, d), 6.86(1H, d), 4.15(1H, m), 3.89(3H, s), 2.53(3H, s), 2.23(2H, m), 1.75(2H, m), 1.65(4H, m)
단계 B: (2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(210 ㎎, 0.83 mmol)를 이용하여 제조예 9의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(168 ㎎, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.42(1H, d), 6.83(1H, d), 4.16(2H, d), 4.19(1H, m), 2.48(3H, s), 2.21(2H, m), 1.76(2H, m), 1.65(4H, m)
단계 C: 3- 클로로메틸 -2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -피리딘
단계 B에서 수득한 (2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘-3-일)-메탄올(35 ㎎, 0.15 mmol)을 이용하여 제조예 8의 단계 C와 동일한 방법으로 제조한 후 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 37: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘
단계 A: 6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
6-메르캅토-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.40 g, 2.18 mmol)를 CH3CN(9 mL)에 녹인 후 Cs2CO3(2.667 g, 6.54 mmol), 브로모 사이클로부탄(0.385 mL, 3.27 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 18 시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 여과하고 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.481 g, 92 %)을 수득하였다.
단계 B: (6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.481 g, 2.03 mmol)를 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.377 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.75-7.73(1H, d), 7.59-7.56(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 4.45-4.33(3H, m), 2.59-2.56(2H, m), 2.21-2.03(4H, m), 1.44-1.40(3H, t)
단계 C: 2- 클로로메틸 -6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘
단계 B에서 수득한 (6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일)-메탄올(0.04 g, 0.20 mmol)을 제조예 16의 단계 C 와 동일한 방법으로 합성한 뒤 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.49-7.45(1H, t), 7.01-6.99(1H, d), 6.88-6.86(1H, d), 4.70-4.69(2H, d), 4.35-4.27(1H, m), 3.78-3.75(1H, t), 2.60-2.53(2H, m), 2.21-2.03(4H, m)
제조예 38: 3-(4-히드록시-3- 메톡시 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
단계 A: 4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 벤즈알데하이드
4-히드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드(2.17 g, 14.26 mmol)를 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(3.40 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 9.87(1H, s), 7.52~7.31(7H, m), 6.99(1H, d), 5.30(2H, s), 3.95(3H, s)
단계 B: (E)-3-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-벤질옥시-3-메톡시-벤즈알데하이드(1.17 g, 4.85 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.0 g, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.70(1H, d), 7.52~7.29(5H, m), 7.07~7.02(2H, m), 6.97(1H, d), 6.30(1H, d), 5.19(2H, s), 4.25(2H, q), 3.92(3H, s), 1.25(3H, t)
단계 C: 3-(4-히드록시-3- 메톡시 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(1.0 g, 3.20 mmol)를 제조예 2의 단계 D와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(679 ㎎, 94%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.00(1H, d), 6.69(2H, m), 5.47(1H, s), 4.13(2H, q), 3.87(3H, s), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.24(3H, t)
제조예 39: 3-(4-히드록시- 페닐 )-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터
단계 A: 4- 벤질옥시 - 벤즈알데히드
4-히드록시-벤즈알데히드(1.0 g, 8.19 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.70 g, 98 %)을 수득하였다.
단계 B: 3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터
에틸 이소부티레이트(2.5 mL, 18.42 mmol)를 THF(8 mL)에 녹인 후 -78 ℃로 냉각하고 LDA(9.2 mL, 18.42 mmol)를 첨가하여 해당 온도에서 2시간 교반하였다. 단계 A에서 수득한 4-벤질옥시-벤즈알데히드(1.7 g, 8.01 mmol)를 -78 ℃에서 넣어 준 다음 온도를 상온으로 올려 2일 동안 교반하였다. 반응액에 물을 넣어준 후 EtOAc를 사용하여 추출하고 유기층을 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(1.77 g, 67 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.42-7.38(m, 2H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.19(d, 2H), 6.89(d, 2H), 5.00(s, 2H), 4.81(d, 1H), 4.13(q, 2H), 3.26(d, 1H), 1.23(t, 3H),1.11(s, 3H), 1.06(s, 3H)
단계 C: 3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터(1.5 g, 4.57 mmol)를 DCM(20 mL)에 녹이고 트리에틸실란(0.81 mL, 5.03 mmol)을 첨가한 후 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르(0.62 mL, 5.03 mmol)를 0 ~ 5 ℃에서 첨가하고 온도를 상온으로 올려 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 넣어 교반해 준 다음 분리하고 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(1.34 g, 94 %)을 수득하였다.
단계 D: 3-(4-히드록시- 페닐 )-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 3-(4-벤질옥시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터(1.3 g, 4.16 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 D와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.92 g, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.96(d, 2H), 6.70(d, 2H), 4.11(q, 2H), 2.78(s, 2H), 1.24(t, 3H), 1.16(s, 6H)
제조예 40: (4- 이소프로필설파닐 -2- 메틸 -피리미딘-5-일)-메탄올
단계 A: 4- 이소프로필설파닐 -2- 메틸 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스터
4-클로로-2-메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.105 g, 0.56 mmol)와 2-프로판싸이올을 이용하여 제조예 16의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.114 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.89(1H, s), 4.17(1H, m), 3.92(3H, s), 2.69(3H, s), 1.41(6H, d)
단계 B: (4- 이소프로필설파닐 -2- 메틸 -피리미딘-5-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 4-이소프로필설파닐-2-메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.057 g, 0.25 mmol)를 이용하여 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.006 g, 12 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.30(1H, s), 4.61(2H, d), 4.22(1H, m), 2.65(3H, s), 1.94(1H, brs, OH), 1.43(6H, d)
제조예 41: (2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메톡시 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A: 2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메톡시 -니코틴산 메틸 에스터
2-클로로-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스터(54 ㎎, 0.26 mmol)와 사이클로펜탄싸이올을 이용하여 제조예 16의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(55 ㎎, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.09(1H, d), 6.42(1H, d), 4.16(1H, m), 4.00(3H, s), 3.87(3H, s), 2.22(2H, m), 1.82~1.60(6H, m)
단계 B: (2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메톡시 -피리딘-3-일)-메탄올
단계 A에서 수득한 2-사이클로펜틸설파닐-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스터(55 ㎎, 0.20 mmol)를 이용하여 제조예 16의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 ㎎, 73 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.46(1H, d), 6.43(1H, d), 4.60(1H, d), 4.17(1H, m), 3.94(3H, s), 2.22(2H, m), 1.82~1.60(6H, m)
제조예 42: 3-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 A: 4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 벤즈알데하이드
4-히드록시-3-클로로-벤즈알데하이드(1.13 g, 14.26 mmol)를 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(2.12 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 9.84(1H, s), 7.93(1H, s), 7.73(1H, d), 7.52~7.31(5H, m), 7.07(1H, d), 5.25(2H, s)
단계 B: (E)-3-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-벤질옥시-3-클로로-벤즈알데하이드(814 ㎎, 3.29 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(843 ㎎, 80%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.60~7.50(2H, m), 7.47~7.29(6H, m), 6.94(1H, d), 6.30(1H, d), 5.19(2H, s), 4.23(2H, q), 1.32(3H, t)
단계 C: 3-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(1.1 g, 3.32 mmol)를 제조예 2의 단계 D와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(807 ㎎, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.16(1H, s), 7.02(1H, d), 6.93(1H, d), 5.40(1H, s), 4.13(2H, q), 2.86(2H, t), 2.57(2H, t), 1.23(3H, t)
제조예 43: 3-(4-히드록시-2,3-디메틸- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
단계 A: 4-히드록시-2,3-디메틸- 벤즈알데하이드
4-메톡시-2,3-디메틸-벤즈알데하이드(2.0 g, 12.18 mmol)를 DCM(48 mL)에 녹인 후 -78 ℃로 냉각하였다. 1M BBr3(24 mL, 24.13 mmol)를 서서히 넣어준 후 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 잔류물에 물을 넣어 희석시킨 후 DCM를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(187 ㎎, 10 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 10.16(1H, s), 7.60(1H, d), 6.75(1H, d), 5.23(1H, s), 2.61(3H, s), 2.22(3H, s)
단계 B: 4- 벤질옥시 -2,3-디메틸- 벤즈알데하이드
단계 A에서 수득한 4-히드록시-2,3-디메틸-벤즈알데하이드(187 ㎎, 1.24 mmol)를 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(256 ㎎, 84%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 10.15(1H, s), 7.64(1H, d),7.50~7.30(6H, m), 6.88(1H, d), 5.15(2H, s), 2.61(3H, s), 2.25(3H, s)
단계 C: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -2,3-디메틸- 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-벤질옥시-2,3-디메틸-벤즈알데하이드(256 ㎎, 1.05 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(306 ㎎, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.03(1H, d), 7.52~7.31(6H, m), 6.78(1H, d), 6.23(1H, d), 5.10(2H, s), 4.26(2H, q), 2.36(3H, s), 2.23(3H, s), 1.34(3H, t)
단계 D: 3-(4-히드록시-2,3-디메틸- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-2,3-디메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(306 ㎎, 0.98 mmol)를 제조예 2의 단계 D와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(131 ㎎, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.88(1H, d), 6.57(1H, d), 4.56(1H, s), 4.14(2H, q), 2.91(2H, t), 2.52(2H, t), 2.22(3H, s), 2.18(3H, s), 1.25(t, 3H)
제조예 44: 2-[3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A: ( E )-3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데하이드(0.50 g, 3.2 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.60 g, 82 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.60-7.56(1H, d), 7.30-7.23(2H, m), 6.97-6.93(1H, t), 6.31-6.27(1H, d), 4.28-4.23(2H, q), 3.92(3H, s), 1.35-1.31(3H, t)
단계 B: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(0.39 g, 1.74 mmol)를 제조예 31의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.367 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.89-6.80(3H, m), 4.19-4.14(2H, q), 3.86(3H, s), 2.48-2.43(1H, m), 1.84-1.79(1H, m), 1.59-1.54(1H, m), 1.30-1.26(3H, t), 1.25-1.21(1H, m)
단계 C: 2-[3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터(0.494 g, 2.07 mmol)를 무수 DCM(7 mL)로 녹인 후 -78 ℃에서 BBr3 1M DCM 용액(3 mL, 3.11 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 MeOH을 첨가하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.424 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.93-6.88(1H, t), 6.84-6.78(2H, m), 5.00-5.01(1H, d), 4.19-4.13(2H, q), 2.46-2.44(1H, m), 1.82-1.79(1H, m), 1.58-1.54(1H, m), 1.30-1.26(3H, t), 1.25-1.21(1H, m)
제조예 45: 2-(2- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A: 2- 클로로 -4-히드록시- 벤즈알데하이드
2-클로로-4-히드록시-벤조니트릴(2 g, 0.013 mol)을 무수 THF(40 mL)로 녹인 후, -78 ℃에서 DIBAL-H 1M hexane 용액(21.7 mL, 0.032 mol)을 첨가하여 1시간 교반한 다음 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 0 ℃에서 1M HCl을 가하고 EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 4- 벤질옥시 -2- 클로로 - 벤즈알데하이드
단계 A에서 수득한 2-클로로-4-히드록시-벤즈알데하이드를 CH3CN(20mL)에 녹이고 Cs2CO3(8.7 g, 0.027 mol)을 첨가한 후 벤질브로마이드(1.5 mL, 0.013 mol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트로 여과하고 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(1.89g, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 10.33(1H, s), 7.91-7.88(1H, m), 7.42-7.35(5H, m), 7.02(1H, m), 6.97-6.94(1H, m), 5.18(2H, s)
단계 C: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -2- 클로로 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데하이드(0.50 g, 2.02 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.61 g, 이성질체 혼합물, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.05-8.01(1H, d), 7.57-7.55(1H, d), 7.41-7.34(5H, m), 7.03(1H, m), 6.90-6.88(1H, m), 6.35-6.31(1H, d), 5.07(2H, s), 4.29-4.24(2H, q), 1.35-1.32(3H, t)
1H-NMR(CDCl3)δ 7.61-7.59(1H, d), 7.41-7.34(5H, m), 7.11-7.08(1H, d), 7.01(1H, m), 6.87-6.84(1H, m), 6.00-5.97(1H, d), 5.06(2H, s), 4.16-4.11(2H, q), 1.23-1.20(3H, t)
단계 D: 2-(4- 벤질옥시 -2- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(0.612 g, 1.93 mmol)를 제조예 31의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.415 g, 64 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.41-7.32(5H, m), 7.02-7.01(1H, m), 6.94-6.92(1H, m), 6.80-6.78(1H, m), 5.03(2H, s), 4.25-4.15(2H, q), 2.67-2.62(1H, m), 1.77-1.72(1H, m), 1.60-1.56(1H, m), 1.31-1.24(4H, m)
단계 E: 2-(2- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 D에서 수득한 2-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터(0.415 g, 1.25 mmol)를 제조예 31의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.30 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.91-6.89(2H, m), 6.67-6.65(1H, m), 4.85(1H, m), 4.23-4.16(2H, q), 2.66-2.61(1H, m), 1.76-1.72(1H, m), 1.60-1.55(1H, m), 1.31-1.24(4H, m)
제조예 46: 3-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -아크릴산 에틸 에스터
4-벤질옥시-3-클로로-벤즈알데하이드(814 ㎎, 3.29 mmol)을 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(843 ㎎, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.60~7.50(2H, m), 7.47~7.29(6H, m), 6.94(1H, d), 6.30(1H, d), 5.19(2H, s), 4.23(2H, q), 1.32(3H, t)
단계 B: 3-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(1.1 g, 3.32 mmol)를 제조예 2의 단계 D와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(807 ㎎, 99 %)을 수득하였다.
제조예 47: 2-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
제조예 42의 단계 B에서 수득한 (E)-3-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(1.03 g, 3.26 mmol)를 제조예 31의 단계 A와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(805 ㎎, 74 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.52~7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.92(1H, m), 6.86(1H, d), 5.13(2H, s), 4.14(2H, q), 2.44(1H, m), 1.82(1H, m), 1.57(1H, m), 1.34~1.20(4H, m)
단계 B: 2-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터(847 ㎎, 2.56 mmol)를 제조예 31의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(500 ㎎, 81 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.13(1H, s), 6.93(2H, s), 5.40(1H, s), 4.15(2H, q), 2.44(1H, m), 1.82(1H, m), 1.54(1H, m), 1.30~1.20(4H, m)
제조예 48: 2-(4-히드록시-2,3-디메틸- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A: ( E )-3-(4- 메톡시 -2,3-디메틸- 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
4-메톡시-2,3-디메틸-벤즈알데히드(1.0 g, 6.09 mmol)를 사용하여 제조예 2의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(1.3 g, 91 %)을 수득하였다.
단계 B: 2-(4- 메톡시 -2,3-디메틸- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (E)-3-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(0.98 g, 4.18 mmol)를 사용하여 제조예 31의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.80 g, 77 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.86(d, 2H), 6.59(d, 2H), 4.23-4.14(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.5-2.43(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.15(s, 3H),1.71-1.66(m, 1H), 1.56-1.50(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.27-1.20(m, 1H)
단계 C: 2-(4-히드록시-2,3-디메틸- 페닐 )- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터(0.32 g, 1.29 mmol)를 DCM(5 mL)에 녹인 후 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. BBr3(3.90 mL, 3.87 mmol, 1M/DCM) 용액을 적가한 후 0 ~ 5 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료되면 EtOH과 포화 탄산수소나트륨을 차례대로 넣어 교반해 준 다음 분리하고 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.24 g, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.77(d, 2H), 6.56(d, 2H), 5.48(s, 1H), 4.25-4.17(m, 2H), 2.5-2.42(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.18(s, 3H),1.72-1.67(m, 1H), 1.57-1.50(m, 1H), 1.30(t, 3H), 1.27-1.20(m, 1H)
제조예 49: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시-벤질]-사이클로프로판- 카복실산 에틸 에스터
단계 A: (4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세트알데하이드
메톡시 메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드(1.04 g, 3.02 mmol)를 무수 THF(9 mL)로 녹이고 0 ℃에서 LiHMDS 1.0M THF 용액(3 mL, 3.02 mmol)을 첨가하여 15분 교반하였다. 여기에 제조예 2의 단계 B에서 수득한 4-벤질옥시-3,5-디플루오로-벤즈알데히드(0.50 g, 2.01 mmol)를 무수 THF(6 mL)로 녹인 후 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 얻은 화합물을 THF(7.68 mL)로 녹인 후 2N HCl(3.84 mL)를 첨가하여 70 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축한 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.107 g, 20 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 9.82(1H, s), 7.45-7.30(7H, m), 5.22(2H, s)
단계 B: ( E )-4-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-2- 부텐산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 (4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-아세트알데하이드(0.107 ㎎, 0.40 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 74 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47-7.43(2H, m), 7.39-7.33(3H, m), 7.03-6.97(1H, m), 6.71-6.69(2H, m), 5.82-5.77(1H, d), 5.14(2H, s), 4.22-4.14(2H, q), 3.43-3.41(2H, d), 1.31-1.27(3H, t)
단계 C: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 -벤질)- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 (E)-4-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-2-부텐산 에틸 에스터(0.10 g, 0.30 mmol)를 제조예 31의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.082 g, 78 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.46-7.33(5H, m), 6.76-6.74(2H, m), 5.13(2H, s), 4.19-4.10(2H, m), 2.66-2.61(1H, m), 2.53-2.47(1H, m), 1.60-1.58(1H, m), 1.52-1.48(1H, m), 1.28-1.24(4H, m), 0.84-0.80(1H, m)
단계 D: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시-벤질]- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
단계 C에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-벤질)-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터(0.082 g, 0.24 mmol)를 제조예 31의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 43 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.78-6.77(2H, m), 4.97(1H, s), 4.19-4.10(2H, m), 2.66-2.61(1H, m), 2.53-2.47(1H, m), 1.60-1.58(1H, m), 1.52-1.48(1H, m), 1.28-1.24(4H, m), 0.84-0.80(1H, m)
제조예 50: (5,7- 다이플루오로 -6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
단계 A: 4- 클로로메틸 -6,8- 디플루오로 -7-히드록시-2- 크로메논
황산(2 mL)을 플라스크에 넣고 온도를 0℃로 낮추어 주었다. 에틸 4-클로로아세토아세테이트(0.62 g, 3.8 mmol)를 첨가한 후, 추가로 2,4-다이플루오로레서시놀(0.5 g, 3.4 mmol)을 조금씩 넣어 주었다. 상온에서 2시간 동안 교반한 다음 반응 용액을 얼음물에 넣어 침전되는 고체는 여과하여 물로 세척하고 질소로 건조시켜 표제 화합물(0.2 g, 24 %)를 수득하였다.
단계 B: (5,7- 디플루오로 -6-히드록시- 벤조푸란 -3-일)-아세트산
단계 A에서 수득한 4-클로로메틸-6,8-디플루오로-7-히드록시-2-크로메논(0.2 g, 0.81 mmol)을 1N NaOH 수용액(8 mL)에 녹이고, 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응물은 황산을 가해 산성화시키고 EtOAc를 가하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 감압 증류하여 표제 화합물(0.16 g)을 수득하였다.
단계 C: (5,7- 다이플루오로 -6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 (5,7-디플루오로-6-히드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산을 정제 과정 없이 MeOH(1 mL)에 녹이고, SOCl2(0.10 mL, 1.4 mmol)를 천천히 넣어주었다. 상온에서 30분 동안 교반하고, 감압 증류한 후 EtOAc/Hex(1:4) 용액을 이용하여 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.62(1H, s), 7.02(1H, m), 3.70(2H, s), 2.39(3H, s)
제조예 51: (5,7- 디플루오로 -6-히드록시-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
제조예 50의 단계 C에서 얻은 (5,7-다이플루오로-6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(0.16 g, 0.66 mmol)를 MeOH 녹이고 10% Pd/C 30 ㎎을 첨가하였다. 수소 기압 하의 상온에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 감압 증류한 후 EtOAc/Hex(1:4) 용액을 이용하여 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 81%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.73(1H, d), 4.83(1H, t), 4.35(1H, m), 3.86(1H, m), 3.72(3H, s), 2.72(1H, m), 2.60(1H, m)
제조예 52: (6-히드록시-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
레서시놀(1.0g, 9.1 mmol)을 가지고 제조예 50과 제조예 51의 방법을 순차적으로 이용하여 표제 화합물(0.45 g, 24%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.07(1H, m), 6.48(2H, m), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 3.82(1H, m), 3.72(3H, s), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m)
제조예 53: [2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아세트산 메틸 에스터
단계 A: [2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-메탄올
2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산-에틸 에스터(0.71 g, 2.98 mmol)를 무수 THF(10 mL)로 녹인 후 LiBH4의 2.0M THF 용액(3 mL, 5.96 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 표제 화합물(0.519 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.88-6.77(3H, m), 3.86(3H, s), 3.63-3.60(2H, m), 1.80-1.75(1H, m), 1.40-1.35(2H, m), 0.92-0.88(2H, m)
단계 B: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로판카르바알데하이드
단계 A에서 수득한 [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-메탄올(0.30 g, 1.52 mmol)을 DMSO(5 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 2-아이오독시벤조산(1.248 g, 4.58 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/3)로 정제하여 표제 화합물(0.265 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 9.34(1H, s), 6.90-6.81(3H, m), 3.87(3H, s), 2.57-2.55(1H, m), 2.12-2.09(1H, m), 1.73-1.68(1H, m), 1.48-1.43(1H, m)
단계 C: [2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]- 아세트알데하이드
단계 B에서 수득한 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르바알데하이드(0.265 g, 1.36 mmol)를 사용하여 제조예 48의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.088 g, 31 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 9.84(1H, s), 6.88-6.80(3H, m), 3.86(3H, s), 2.50(2H, m), 1.72-1.68(1H, m), 1.26(1H, m), 1.02-0.97(1H, m), 0.87-0.82(1H, m)
단계 D: [2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아세트산
단계 C에서 수득한 [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-아세트알데하이드(0.088 g, 0.42 mmol)를 EtOH(2 mL)에 녹인 후 AgNO3(0.143g,0.84mmol)을 물(0.26 mL)에 녹여 첨가하고, NaOH(0.067 g, 1.69 mmol)을 물(0.26 mL)에 녹여 첨가한 다음 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트를 이용하여 고체성 물질을 제거하고 1N HCl 수용액을 이용하여 pH 2로 조절하였다. EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.88-6.81(3H, m), 3.85(3H, s), 2.45-2.43(2H, dd), 1.76-1.71(1H, m), 1.33-1.29(1H, m), 0.98-0.93(1H, m), 0.88-0.83(1H, m)
단계 E: [2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아세트산 메틸 에스터
단계 D에서 수득한 [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-아세트산(0.075 g, 0.33 mmol)을 THF(1 mL)로 녹인 후 다이아조메탄(2.7 ml, 0.66 mmol, 0.25M ether)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.063 g, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.87-6.80(3H, m), 3.85(3H, s), 3.70(3H, s), 2.40-2.38(2H, dd), 1.72-1.68(1H, m), 1.31-1.27(1H, m), 0.95-0.90(1H, m), 0.85-0.80(1H, m)
단계 F: [2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아세트산 메틸 에스터
단계 E에서 수득한 [2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.067 g, 0.28 mmol)를 무수 DCM(2 mL)로 녹인 후, -78 ℃에서 BBr3 1M DCM 용액(0.42 mL, 0.42 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 MeOH을 첨가하여 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.053 g, 84 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 6.90-6.78(3H, m), 4.92-4.91(1H, d), 3.71(3H, s), 2.40-2.38(2H, dd), 1.71-1.67(1H, m), 1.29-1.26(1H, m), 0.94-0.89(1H, m), 0.84-0.79(1H, m)
제조예 54: (6- 하이드록시 -7- 메틸 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
2-메틸레서시놀(1.2 g, 9.7 mmol)을 가지고 제조예 50의 방법을 이용하여 표제 화합물(0.6g, 28 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.53(1H, s), 7.22(1H, d), 6.77(1H, d), 4.79(1H, s), 3.71(3H, s), 3.65(2H, s), 2.38(3H, s)
제조예 55: ((R)-6- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
제조예 52에서 수득한 (6-히드록시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(40 ㎎, 0.19 mmol)를 Prep-HPLC(CHIRALPAK AD, hexane/2-propanol(90/10))로 분리하여 27분에 나온 표제 화합물(18 ㎎, 45 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.07(1H, m), 6.48(2H, m), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 3.82(1H, m), 3.72(3H, s), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m)
제조예 56: ((S)-6- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3-일)-아세트산 메틸 에스터
제조예 52에서 수득한 (6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아세틱 산 메틸 에스터(40 ㎎, 0.19 mmol)를 Prep-HPLC(CHIRALPAK AD, hexane/2-propanol(90/10))로 분리하여 29분에 나온 표제 화합물(18 ㎎, 45 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.07(1H, m), 6.48(2H, m), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 3.82(1H, m), 3.72(3H, s), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m)
제조예 57 및 58: (R)-4-벤질-3-[2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카르보닐 ]- 옥사졸리딘 -2-온 (57, more polar ) (58, less polar )
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카르보닐 클로라이드
2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르복실산(75 ㎎, 0.246 mmol)을 무수 MC(5 ml)에 녹인 후 SOCl2(0.58 g, 4.92 mmol)를 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: (R)-4-벤질-3-[2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카르보닐 ]- 옥사졸리딘 -2-온 (57, more polar ), (58, less polar )
(R)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온(52 ㎎, 0.295 mmol)을 무수 THF(2 ml)에 녹이고 NaH(60%, 14 ㎎, 0.344 mmol)를 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 다음에, 단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드를 -78 ℃에서 첨가하여 15분 교반한 다음 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 NH4Cl 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기 층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 각각의 표제 화합물[(more polar, 41 ㎎, 36%), (less polar, 44 ㎎, 38%)]을 얻었다.
(57, more polar) NMR(400 MHz, CDCl3) 1.32-1.38(m, 1H), 1.71-1.77(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.80(dd, 13.2 and 9.6Hz, 1H), 3.30(dd, 13.2 and 3.2Hz, 1H), 3.46-3.51(m, 1H), 4.17-4.26(m, 2H), 4.65-4.73(m, 1H), 5.13(s, 2H), 6.71-6.77(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.27-7.39(m, 6H), 7.42-7.46(m, 2H) ppm.
(58, less polar) NMR(400 MHz, CDCl3) 1.37-1.43 (m, 1H), 1.75-1.81(m, 1H), 2.54-2.60(m, 1H), 2.79(dd, 13.2 and 9.6Hz, 1H), 3.30(dd, 13.2 and 3.2Hz, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 4.16-4.25(m, 2H), 4.66-4.72(m, 1H), 5.12(s, 2H), 6.67-6.73(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.27-7.39(m, 6H), 7.42-7.46(m, 2H) ppm.
제조예 59: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터( less polar )
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
LiOH(6.4 ㎎, 0.152 mmol)를 물(1 mL)에 녹인 후 H2O2(35%, 37 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하여 상온에서 30분 교반한 다음 0 ℃로 냉각해주었다. 이 반응액을 제조예 58의 단계 B에서 수득한 (R)-4-벤질-3-[2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(less polar, 44 ㎎, 0.095 mmol)을 THF/H2O(2 mL/0.5 mL)로 녹인 용액에 첨가한 다음 1시간 교반하였다. 반응이 종결되면 Na2SO3용액(0.1 g in 1 mL of H2O)을 첨가하여 0 ℃에서 1시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 그 다음에 물을 가하고 6N 염산 수용액을 이용하여 pH 2로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 감압 농축하여 표제 화합물과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(41 ㎎)을 수득한 다음 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르복실산과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(41 ㎎)을 THF(2 mL)에 녹인 후 CH2N2(0.25M in Et2O, 1 mL, 0.158 mmol)를 가하였다. 상온에서 1시간 반응시킨 다음 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(22.7 ㎎, 두 단계 수율 75%)을 수득하였다.
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26(m, 1H), 1.56-1.62(m, 1H), 1.80-1.86(m, 1H), 2.39-2.45(m, 1H), 3.72(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.58-6.66(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H) ppm.
단계 C: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메 틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터(21 ㎎, 0.066 mmol)를 THF/MeOH(1 mL/1 mL)에 녹인 후 Pd/C(10%, 10 ㎎)를 넣어 주었다. 수소기압 하에서 12시간 교반한 다음 셀라이트 여과를 하고 감압 농축하여 표제 화합물(17 ㎎, 99%)을 수득하였다.
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26(m, 1H), 1.55-1.61(m, 1H), 1.78-1.84(m, 1H), 2.40-2.46(m, 1H) 3.72(s, 3H), 3.8-3.9(brs, 1H), 6.62-6.70(m, 2H) ppm.
제조예 60: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터( more polar )
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
제조예 57의 단계 B에서 수득한 (R)-4-벤질-3-[2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(more polar, 41 ㎎, 0.088 mmol)을 사용하여 제조예 59의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(44 ㎎)을 수득한 다음 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 2-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르복실산과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(44 ㎎)을 사용하여 제조예 59의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(26.75 ㎎, 두 단계 수율 95%)을 수득하였다.
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26(m, 1H), 1.56-1.62(m, 1H), 1.80-1.86(m, 1H), 2.39-2.45(m, 1H), 3.72(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.58-6.66(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H) ppm.
단계 C: 2-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메 틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로-페닐)-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터(26 ㎎, 0.082 mmol)를 사용하여 제조예 59의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(17 ㎎, 89%)을 수득하였다.
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26(m, 1H), 1.55-1.61(m, 1H), 1.78-1.84(m, 1H), 2.40-2.46(m, 1H), 3.72(s, 3H), ~3.8-3.9(brs, 1H), 6.62-6.70(m, 2H) ppm.
제조예 61 및 62: (R)-4-벤질-3-[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로판카르보닐 ]- 옥사졸리딘 -2-온 (61, more polar ) (62, less polar )
단계 A: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터(1.15 g, 4.83 mmol)를 THF(6 mL)과 메틸 알코올(1 mL), 물(1 mL)에 녹인 후 수산화나트륨을 과량 첨가하여 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압농축하고 1N 염산 수용액을 이용하여 pH 2로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.985g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3)δ 6.90-6.81 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.56-2.51 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.36-1.31 (1H, m)
단계 B: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르보닐 클로라이드
단계 A에서 수득한 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산(0.848 g, 4.03 mmol)을 무수 MC(10 mL)에 녹인 후 SOCl2(3 mL, 40.34 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 C: (R)-4-벤질-3-[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로프로판카르보닐 ]- 옥사졸리딘 -2-온 (61, more polar ) (62, less polar )
(R)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온(0.858 g, 4.84 mmol)을 무수 THF(15 mL)로 녹인 후 NaH(0.226 g, 5.64 mmol)을 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 다음에, 단계 B에서 수득한 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르보닐 클로라이드를 -78 ℃에서 첨가하여 15분 교반한 다음 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 NH4Cl을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 분리한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex/MC = 1/5/10)로 정제하여 각각의 표제 화합물[(more polar, 33 ㎎, 49%), (less polar, 33 ㎎, 49%)]을 얻었다.
(61, more polar) 1H NMR (CDCl3)δ 7.36-7.33 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.23-7,21 (2H, m), 6.92-6.84 (3H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 4.24-4.17 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, dd), 2.83-2.77 (1H, q), 2.63-2.60 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m), 1.44-1.40 (1H, m)
(62, less polar) 1H NMR (CDCl3)δ 7.36-7.33 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.23-7,21 (2H, m), 6.92-6.84 (3H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 4.24-4.17 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, dd), 2.83-2.77 (1H, q), 2.63-2.60 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m), 1.44-1.40 (1H, m)
제조예 63: 2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터 ( more polar )
단계 A: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
LiOH(0.059 g, 1.40 mmol)을 물(5 mL)로 녹인 후 H2O2(0.3 mL, 3.52 mmol)을 첨가하여 상온에서 30분 교반하였다. 이 반응액을 제조예 61의 단계 C에서 수득한 (R)-4-벤질-3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(0.325 g, 0.88 mmol)을 THF/H2O(17 mL/4.4 mL)로 녹인 용액에 0 ℃에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 Na2SO3(1 g)을 물(5 mL)에 녹여 첨가하고 1시간 0 ℃에서 교반하였다. 그 다음 6N 염산 수용액을 이용하여 pH 2로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 감압 농축하여 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3)δ 6.90-6.81 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.56-2.51 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.36-1.31 (1H, m)
단계 B: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산을 사용하여 제조예 59의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.173 g, 두 단계 수율 87%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터를 사용하여 제조예 32의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.034 g, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3)δ 6.92-6.88 (1H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 4.97 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.46 (1H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.59-1.54 (1H, m), 1.25-1.21 (1H, m)
제조예 64: 2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터 ( less polar )
단계 A: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
LiOH(0.059 g, 1.40 mmol)을 물(5 mL)로 녹인 후 H2O2(0.3 mL, 3.52 mmol)을 첨가하여 상온에서 30분 교반하였다. 이 반응액을 제조예 62의 단계 C에서 수득한 (R)-4-벤질-3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(0.325 g, 0.88 mmol)을 THF/H2O(17 mL/4.4 mL)로 녹인 용액에 0 ℃에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 Na2SO3(1 g)을 물(5 mL)에 녹여 첨가하고 1시간 0 ℃에서 교반하였다. 그 다음 6N 염산 수용액을 이용하여 pH 2로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 감압 농축하여 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3)δ 6.90-6.81 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.56-2.51 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.36-1.31 (1H, m)
단계 B: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 (1S,2S)-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산을 사용하여 제조예 59의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.170 g, 두 단계 수율 86%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 (1S,2S)-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터를 사용하여 제조예 59의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.080 g, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3)δ 6.92-6.88 (1H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 4.97 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.46 (1H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.59-1.54 (1H, m), 1.25-1.21 (1H, m)
제조예 65: 2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터 ( more polar )
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터 (4.64 g, 14.02 mmol)을 제조예 61의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(4.14 g, 97 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.45~7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.14(2H, s), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m)
단계 B: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르보닐 클로라이드
단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판카르복실산 (2.02 g, 6.67 mmol)을 제조예 61의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시킨 후 감압 농축하여 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 C: (R)-4-벤질-3-[2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로판카르보닐 ]- 옥사졸리딘 -2-온
단계 B에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드을 제조예 61의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.91 g, 59 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.52~7.20(11H, m), 7.00(1H, m), 6.88(1H, d), 5.15(2H, s), 4.70(1H, m), 4.20(2H, m), 3.47(1H, m), 3.28(1H, m), 2.81(1H, m), 2.63(1H, m), 1.74(1H, m), 1.32(1H, m)
단계 D: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
단계 C에서 수득한 (R)-4-벤질-3-[2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판카르보닐]-옥사졸리딘-2-온 (918 ㎎, 1.98 mmol)을 제조예 59의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(650 ㎎)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.45~7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.14(2H, s), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m)
단계 E: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 D에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판 카르복실산과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(650 ㎎)을 제조예 59의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(379 ㎎, 두 단계 수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.45~7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.13(2H, s), 3.71(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.24(1H, m)
단계 F: 2-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 E에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터를 제조예 59의 단계 C와 동일한 방법으로 사용하여 표제화합물 (0.034g, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 7.07(1H, s), 6.93(2H, s), 5.44(1H, s), 3.72(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.24(2H, m)
제조예 66: 2-(3- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터( less polar )
단계 A: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산
(R)-4-벤질-3-[2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(132 ㎎, 0.28 mmol)을 제조예 59의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(85 ㎎)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.45~7.26(5H, m), 7.14(1H, s), 6.93(1H, m), 6.85(1H, d), 5.14(2H, s), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m)
단계 B: 2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판 카르복실산과 4-벤질옥사졸리딘-2-온의 혼합물(85 ㎎)을 제조예 59의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(54 ㎎, 두 단계 수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.45~7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.13(2H, s), 3.71(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.24(1H, m)
단계 C: 2-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(54 ㎎, 0.17 mmol)를 제조예 59의 단계 C와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (37 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 7.07(1H, s), 6.93(2H, s), 5.42(1H, s), 3.72(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.24(2H, m)
제조예 67: 3-(4-아미노- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터
0∼5 ℃에서 SOCl2(1.5 mL)을 MeOH(6 mL)에 서서히 가한 후 10분 교반하였다. 동일 온도에서 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산(1 g, 6.05 mmol)을 가하고 온도를 상온으로 올린 다음 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 감압 농축한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층에 NaCl 수용액을 가하고 재추출한 다음 유기층을 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축한 다음 잔류물에 n-Hex을 넣고 다시 감암 농축하였다. 생성된 고체에 n-Hex(20 mL)을 가하여 1시간 환류 교반하고 상온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물(0.85 g, 78 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 6.98(d, 2H), 6.61(d, 2H), 3.65(s, 3H), 2.83(t, 2H), 2.56(t, 2H)
제조예 68: 2-(2- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터
단계 A : ( E )-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스터
2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(1.24 g, 3.56 mmol)와 카르베톡시메틸렌 트리페닐포스포란(2.0 g, 5.78 mmol)을 THF(10 mL)에 녹인 후 65∼75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 냉각한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, 1H), 7.43(t, 1H), 6.71-6.67(m, 1H), 6.64-6.59(m, 1H), 6.35(d, 1H), 4.29(q, 2H), 3.80(s, 3H), 1.33(t, 3H)
단계 B: 2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 ( E)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(0.3 g, 1.34 mmol)를 THF(10 mL)에 녹인 후 디아조메탄(21.4 mL, 5.36 mmol, 0.25M ether) 용액을 가하였다. 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각한 후 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(45 mg, 0.2 mmol)를 서서히 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트 여과한 후 감압 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 51 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.84(m, 1H), 6.63-6.56(m, 2H), 4.17(q, 2H), 3.76(s, 3H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.58-1.50(m, 1H), 1.31-1.25(m, 1H), 1.28(t, 3H)
단계 C: 2-(2- 플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터(0.16 g, 0.67 mmol)를 무수 DCM(10 mL)에 녹인 후 -78 ℃에서 1M BBr3 용액(3.36 mL, 3.35 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 EtOH을 첨가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.25 g, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.85-6.78(m, 1H), 6.59-6.51(m, 2H), 4.19(q, 2H), 2.61-2.52(m, 1H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.33-1.27(m, 1H), 1.29(t, 3H)
실시예 1: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00010
단계 A: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 ) 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(40 ㎎, 0.174 mmol)를 CH3CN(5 mL)에 녹인 후 Cs2CO3(171 ㎎, 0.52 mmol)를 첨가하고, 제조예 1의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(35 ㎎, 0.174 mmol)을 넣어 주었다. 80 ~ 85 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 반응이 완결되면 반응액을 냉각한 후 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(66 ㎎, 96 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.44-8.38(m, 1H), 7.83-7.77(m, 1H), 7.07-7.02(m, 1H), 6.76(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.19-4.09(m, 3H), 2.88(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.39(d, 6H), 1.24(t, 3H)
단계 B: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)페닐]-프로피온산 에틸 에스터(66 ㎎, 0.167 mmol)를 THF/MeOH/물(2:2:1, 5 mL)에 녹인 후 리튬 하이드록사이드(12 ㎎, 0.50 mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 주었다. 수층에 디에틸에테르를 넣고 교반한 다음 추출하였다. 수층을 1N HCl을 사용하여 pH를 2~3으로 맞춘 후 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 표제 화합물(56 ㎎, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.45-8.40(m, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.10-7.02(m, 1H), 6.77(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.20-4.08(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.39(d, 6H)
실시예 2: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00011
단계 A: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 ) 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.056 g, 0.27 mmol)과 제조예 4에서 얻은 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.05 g, 0.27 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.066 g, 69 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.68(1H, m), 7.12(2H, d), 7.02(1H, m), 6.88(2H, d), 4.98(2H, s), 4.18(1H, m), 3.66(3H, s), 2.89(2H, t), 2.60(2H, t), 1.42(3H, t)
단계 B: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)페닐]-프로피온산 메틸 에스터(0.064 g, 0.18 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 ㎎, 44 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.68(1H, m), 7.14(2H, d), 7.02(1H, m), 6.90(2H, d), 4.99(2H, s), 4.18(1H, m), 2.93(2H, t), 2.66(2H, t), 1.42(6H, d)
Mass(EI): 332(M+1)
실시예 3: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00012
단계 A: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 ) 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
제조예 30의 단계 D에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘(0.02 g, 0.09 mmol)과 제조예 3의 단계 B에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.012 g, 33 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(1H, s), 7.53(1H,s), 7.10(2H, d), 6.90(2H, d), 4.97(2H, s), 4.13(1H, m), 4.08(2H, q), 2.94(1H, m), 2.67(2H, m), 2.28(3H, s), 1.39(6H, d), 1.19(3H, t), 1.14(3H, d)
단계 B 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
단계 A에서 얻은 3-[4-(2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-일메톡시)페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.012 g, 0.03 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.007 g, 63 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.25(1H, s), 7.54(1H, s), 7.11(2H, d), 6.90(2H, d), 4.97(2H, s), 4.11(1H, m), 3.01(1H, m), 2.72(1H, m), 2.62(1H, m), 2.28(3H, s), 1.40(6H, d), 1.18(3H, d)
실시예 4: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00013
단계 A: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.063 g, 0.31 mmol)과 제조예 3의 단계 B에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.065 g, 0.31 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.062 g, 53 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.70(1H, m), 7.08(2H, d), 7.02(1H, m), 6.88(2H, d), 4.98(2H, s), 4.19(1H, m), 4.06(2H, q), 2.95(1H, m), 2.63(2H, m), 1.43(6H, d), 1.20(3H, t), 1.14(3H, d)
단계 B 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.06 g 0.16 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 66 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, m), 7.69(1H, m), 7.11(2H, d), 7.02(1H, m), 6.89(2H, d), 4.99(2H, s), 4.18(1H, m), 3.00(1H, m), 2.72(1H, m), 2.64(1H, m), 1.43(6H, d), 1.19(3H, d)
실시예 5: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -5- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00014
제조예 30의 단계 D에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘(0.052 g, 0.24 mmol)과 제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.043g, 0.24mol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(55 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.25(1H, s), 7.54(1H, s), 7.14(2H, d), 6.91(2H, d), 4.98(2H, s), 4.12(1H, m), 2.92(2H, t), 2.66(2H, t), 2.28(3H, s), 1.39(6H, d)
실시예 6: 3-[3- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00015
제조예 1의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.041 g, 0.2 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.04 g, 0.2 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(47% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.74(1H, m), 7.04(1H, m), 6.95(1H, m), 6.90(2H, m), 5.05(2H, s), 4.17(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.42(6H, d)
실시예 7: 3-[2- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00016
제조예 1의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.043 g, 0.21 mmol)과 제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.045 g, 0.21 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(27% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.66(1H, m), 7.12(1H, m), 7.02(1H, m), 6.68(2H, m), 4.97(2H, s), 4.18(1H, m), 2.92(2H, t), 2.66(2H, t), 1.43(6H, d)
실시예 8: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00017
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.205 g, 0.9 mmol)과 제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.162 g, 0.9 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.270 g, 83 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.68- 7.67(1H, m), 7.14-7.12(2H, d), 7.03-7.01(1H, q), 6.91- 6.89(2H, d), 4.99(2H, s), 4.26-4.18(1H, m), 2.93-2.89(2H, t), 2.67-2.63(2H, t), 2.25-2.19(2H, m), 1.79-1.77(2H, m), 1.71-1.60(4H, m)
실시예 9: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00018
제조예 9의 단계 D에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘과 제조예 2의 단계 D에서 얻은 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(236 ㎎, 1.02 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(278 ㎎, 78 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.62(1H, d), 6.87(1H, d), 6.74(2H, m), 5.10(2H, s), 4.13(1H, m), 2.86(2H, t), 2.65(2H, t), 2.48(3H, s), 1.35(6H, d)
실시예 10: 3-[4-(2- 에틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00019
제조예 11의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-에틸설파닐-피리딘(0.1 g, 0.53 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.12 g, 0.53 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.11(2H, s), 3.25(2H, q), 2.87(2H, t), 2.66(2H, t), 1.35(3H, t)
실시예 11: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00020
제조예 12의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소부틸설파닐-피리딘(0.048 g, 0.22 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.051 g, 0.22 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(60% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.78(1H, m), 7.03(1H, m), 6.78(2H, m), 5.14(2H, s), 3.17(2H, d), 2.88(2H, t), 2.66(2H, t), 1.92(1H, m), 1.03(6H, d)
실시예 12: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00021
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.037 g, 0.16 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.037 g, 0.16 mmol)를 이용하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 순차적으로 반응시켜 표제 화합물(0.050 g, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.79-7.78(1H, m), 7.06- 7.03(1H, q), 5.11(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 2.91-2.87(2H, t), 2.68-2.64(2H, t), 2.22-2.19(2H, m), 1.76-1.75(2H, m), 1.67-1.59(4H, m)
실시예 13: 4-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-부티르산
Figure 112013100275946-pat00022
제조예 1의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.04 g, 0.20 mmol)과 제조예 13의 단계 E에서 수득한 4-(4-히드록시-페닐)-부티르산 에틸 에스터(0.041 g, 0.20 mmol)를 이용하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 순차적으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.38(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.10(d, 2H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.89(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 2.62(t, 2H), 2.36(t, 2H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.42(d, 6H)
실시예 14: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00023
단계 A: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(0.1 g, 0.49 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.155 g, 79 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.76(2H, m), 5.12(2H, s), 4.13(2H, q), 3.22(2H, t), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.73(2H, m), 1.24(3H, t), 1.03(3H, t)
단계 B: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.155 g, 0.39 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.139 g, 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.13(2H, s), 3.22(2H, t), 2.88(2H, t), 2.68(2H, t), 1.73(2H, m), 1.03(3H, t)
실시예 15: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 페닐설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00024
제조예 15의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-페닐설파닐-피리딘과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(21 ㎎, 0.09 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(19 ㎎, 51 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.91(1H, d), 7.50(2H, m), 7.30(3H, m), 7.10(1H, m), 6.76(2H, m), 5.26(2H, s), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t)
실시예 16: 3-[4-(2- t - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00025
단계 A: 3-[4-(2- t - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 17의 단계 C에서 수득한 2-t-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.08 g, 0.37 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.13 g, 86 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.45(1H, m), 7.88(1H, m), 7.11(1H, m), 6.76(2H, m), 5.17(2H, m), 4.13(2H, q), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.54(9H, s), 1.24(3H, t)
단계 B: 3-[4-(2- t - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(2-t-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.13 g, 0.31 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.108 g, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.47(1H, m), 7.89(1H, m), 7.14(1H, m), 6.76(2H, m), 5.19(2H, s), 2.87(2H, t), 2.67(2H, t), 1.53(9H, s)
실시예 17: 3-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00026
단계 A: 3-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸 설파닐-피리딘(0.07 g, 0.32 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.1 g, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.80(1H, m), 7.05(1H, m), 6.75(2H, m), 5.13(2H, s), 4.13(2H, q), 3.20(2H, d), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.24(3H, t), 1.15(1H, m), 0.58(2H, m), 0.32(2H, m)
단계 B: 3-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.1 g, 0.24 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.08 g, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.80(1H, m), 7.05(1H, m), 6.76(2H, m), 5.14(2H, s), 3.18(2H, d), 2.87(2H, t), 2.66(2H, t), 1.14(1H, m), 0.56(2H, m), 0.29(2H, m)
실시예 18: 3-{3,5- 디플루오로 -4-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-피리딘-3- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00027
단계 A: 3-{3,5- 디플루오로 -4-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-피리딘-3-일 메톡 시]- 페닐 }- 프로피온산에틸 에스터
제조예 19의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설파닐)-피리딘(0.07 g, 0.28 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.082 g, 65 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.82(1H, m), 7.14(1H, m), 6.75(2H, m), 5.14(2H, s), 4.15(2H, q), 4.12(2H, q), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.24(3H, t)
단계 B: 3-{3,5- 디플루오로 -4-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸설파닐 )-피리딘-3-일 메톡 시]- 페닐 }-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-{3,5-디플루오로-4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산에틸 에스터(0.082 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 56 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H. m), 7.81(1H, m), 7.13(1H, m), 6.76(2H, m), 5.15(2H, s), 4.10(2H, q), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t)
실시예 19: 3-[4-(2- sec - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00028
단계 A: 3-[4-(2- sec - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 33의 단계 C에서 수득한 2-sec-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.06 g, 0.27 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.074 g, 65 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.79(1H, m), 7.04(1H, m), 6.76(2H, m), 5.11(2H, s), 4.12(2H, q), 4.03(1H, m), 2.87(2H, t), 2,58(2H, t), 1.74(1H, m), 1.66(1H, m), 1.38(3H, d), 1.24(3H, t), 1.02(3H, t)
단계 B: 3-[4-(2- sec - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.074 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.068 g, 98 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.79(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.12(2H, s), 4.04(1H, m), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t), 1.74(1H, m), 1.66(1H, m), 1.38(3H, d), 1.01(3H, t)
실시예 20: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(3- 이소프로필설파닐 -피라진-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00029
단계 A: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(3- 이소프로필설파닐 -피라진-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 21의 단계 D 에서 수득한 2-클로로메틸-3-이소프로필설파닐-피라진(0.04 g, 0.2 mmol)과 제조예 2의 단계 D 에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.34(1H, d), 8.20(1H, d), 6.73(2H, m), 5.21(2H, s), 4.12(2H, q), 4.07(1H, m), 2.86(2H, t), 2.57(2H, t), 1.40(6H, d), 1.23(3H, t)
단계 B: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(3- 이소프로필설파닐 -피라진-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[3,5-디플루오로-4-(3-이소프로필설파닐-피라진-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.06 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.05 g, 90 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.36(1H, d), 8.21(1H, d), 6.74(2H, m), 5.22(2H, s), 4.10(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.41(6H, d)
실시예 21: 4-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-부티르산
Figure 112013100275946-pat00030
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.020 g, 0.09 mmol)과 제조예 13의 단계 E에서 수득한 4-(4-히드록시-페닐)-부티르산 에틸 에스터(0.018 g, 0.09 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.031 g, 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.71- 7.69(1H, m), 7.11-7.09(2H, d), 7.04-7.01(1H, q), 6.90- 6.88(2H, d), 4.99(2H, s), 4.25- 4.22(1H, m), 2.63-2.59(2H, t), 2.38-2.34(2H, t), 2.24-2.22(2H, m), 1.97-1.89(2H, m), 1.89(2H, m), 1.66(4H, m)
실시예 22: 3-[4-(2- 사이클로헥실설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00031
제조예 22의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로헥실설파닐-피리딘(0.074 mmol)과 제조예 2의 단계 D 에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(17.5 ㎎, 0.074 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(23 ㎎, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.39(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.77(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.04-3.95(m, 1H), 2.89(t, 3H), 2.66(t, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.53-1.39(m, 4H), 1.37-1.25(m, 1H)
실시예 23: 3-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00032
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.113 mmol)과 제조예 2의 단계 D 에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(26 ㎎, 0.113 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(35 ㎎, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.82-7.74(m, 1H), 7.09-7.00(m, 1H), 6.77(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.56-4.44(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.20-1.99(m, 4H)
실시예 24: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리미딘-4- 일메톡 시)- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00033
단계 A: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리미딘-4- 일메톡시 ) 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 24의 단계 C에서 수득한 (2-이소프로필설파닐-피리미딘-4-일)-메탄올(0.08 g, 0.43 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.1 g, 0.43 mmol), 트리페닐포스핀(0.114 g, 0.43 mmol)을 무수 THF(3 mL)로 녹여 상온에서 10분간 교반한 후 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.085 mL, 0.43 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 18시간 교반한 후 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100% DCM)로 분리하여 표제 화합물(0.14 g, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.56(1H, d), 7.36(1H, d), 6.78(2H, m), 5.13(2H, s), 4.14(2H, q), 3.93(1H, m), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.41(6H, d), 1.25(3H, t)
단계 B: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리미딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리미딘-4-일메톡시)페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.14 g, 0.35 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.09 g, 69 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.56(1H, d), 7.36(1H, d), 6.79(2H, m), 5.14(2H, s), 3.93(1H, m), 2.88(2H, t), 2.66(2H, t), 1.41(6H, d)
실시예 25: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00034
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.056 g, 0.24 mmol)과 제조예 3의 단계 B에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 40 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.67(1H, m), 7.10(2H, d), 7.01(1H, m), 6.88(2H, d), 4.98(2H, s), 4.22(1H, m), 3.01(1H, m), 2.72(1H, m), 2.63(1H, m), 2.22(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m), 1.17(3H, d)
실시예 26: 3-[4-(2- 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00035
단계 A: 3-[4-(2- 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 10의 단계 C에서 수득한 2-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.069 g, 0.32 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.12 g, 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.12(2H, s), 4.13(2H, q), 3.25(2H, t), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.67(2H, m), 1.48(2H, m), 1.25(3H, t), 0.94(3H, t)
단계 B: 3-[4-(2- 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.12 g, 0.29 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.071 g, 64 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.79(1H, m), 7.04(1H, m), 6.76(2H, m), 5.13(2H, s), 3.24(2H, t), 2.88(2H, t), 2.68(2H, t), 1.67(2H, m), 1.47(2H, m), 0.93(3H, t)
실시예 27: 3-{3,5- 디플루오로 -4-[2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 )-피리딘-3- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00036
단계 A: 3-{3,5- 디플루오로 -4-[2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 )-피리딘-3-일 메톡 시]- 페닐 }-프로피온산 에틸 에스터
제조예 25의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-피리딘(0.058 g, 0.22 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.079 g, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.78(1H, m), 7.09(1H, m), 6.77(2H, m), 5.10(2H, s), 4.13(2H, q), 3.40(2H, m), 2.88(2H, t), 2.61(2H, t), 2.55(2H, m), 1.25(3H, t)
단계 B: 3-{3,5- 디플루오로 -4-[2-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로필설파닐 ) -피리딘-3- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-{3,5-디플루오로-4-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터(0.079 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 49 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.79(1H, m), 7.08(1H, m), 6.78(2H, m), 5.10(2H, s), 3.39(2H, m), 2.89(2H, t), 2.66(2H, t), 2.55(2H, m)
실시예 28: 3-{4-[2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )-피리딘-3- 일메톡시 ]-3,5- 디플루오로 - 페닐 }-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00037
단계 A: 3-{4-[2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )-피리딘-3- 일메톡시 ]-3,5- 디플루오로 - 페닐 }-프로피온산 에틸 에스터
제조예 26의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-(2,2-디메틸-프로필설파닐)-피리딘(0.034 g, 0.15 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06 g, 95 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.79(1H, m), 7.03(1H, m), 6.75(2H, m), 5.16(2H, s), 4.13(2H, q), 3.29(2H, s), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.25(3H, t), 1.02(9H, s)
단계 B: 3-{4-[2-(2,2-디메틸- 프로필설파닐 )-피리딘-3- 일메톡시 ]-3,5- 디플루오로 - 페닐 }-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-{4-[2-(2,2-디메틸-프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-프로피온산 에틸 에스터(0.06 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 40 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.79(1H, m), 7.03(1H, m), 6.78(2H, m), 5.17(2H, s), 3.29(2H, s), 2.88(2H, t), 2.66(2H, t), 1.02(9H, s)
실시예 29: 3-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 )-피리딘-2- 일메톡시 ]- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00038
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.094 mmol)과 제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(17 ㎎, 0.094 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.03 g, 89 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.18-7.06(m, 4H), 6.90(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.04-3.96(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H)
실시예 30: 3-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 )-피리딘-2- 일메톡시 ]-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00039
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.096 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.022 g, 0.096 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.031 g, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.76(d, 2H), 5.20(s, 2H), 4.01-3.91(m, 1H), 2.88(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.83-1.70(m, 2H), 1.69-1.55(m, 4H)
실시예 31: 3-[4-(6- 사이클로헥실설파닐 )-피리딘-2- 일메톡시 ]-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00040
제조예 28의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로헥실설파닐-피리딘(0.027 g, 0.11 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.026 g, 0.11 mmol)를 이용하여, 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.017 g, 37 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.53-7.49(1H, t), 7.32-7.30(1H, d), 7.09- 7.07(1H, d), 6.79-6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 3.75-3.74(1H, m), 2.90-2.86(2H, t), 2.67-2.63(2H, t), 2.04-2.02(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.61(1H, m), 1.50-1.36(5H, m)
실시예 32: 3-[4-(6-에틸-2- 이소프로필설파닐 )-피리딘-3- 일메톡시 ]-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00041
제조예 29의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-6-에틸-2-이소프로필설파닐-피리딘과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(35 ㎎, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 ㎎, 63 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.66(1H, d), 6.87(1H, d), 6.76(2H, m), 5.09(2H, s), 4.17(1H, m), 2.88(2H, t), 2.78(2H, q), 2.65(2H, t), 1.39(6H, d) 1.28(3H, t)
실시예 33: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00042
제조예 16의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(0.043 g, 0.21 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 60 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, m), 7.31(1H, d), 7.07(1H, d), 6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 3.92(1H, m), 2.85(2H, t), 2.65(2H, t), 1.34(6H, d)
실시예 34: 3-[4-(6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00043
제조예 5의 단계 C에서 얻은 2-sec-부틸설파닐-6-클로로메틸-피리딘 (0.06 g, 0.27 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.074 g, 65 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.31(1H, d), 7.08(1H, d), 6.75(2H, m), 5.20(2H, s), 3.78(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.72(1H, m), 1.62(1H, m), 1.34(3H, d), 1.00(3H, t)
실시예 35: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00044
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.033 g, 0.143 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.033 g, 0.143 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 77 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.66(d, 2H), 5.20(s, 2H), 3.98-3.89(m, 1H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.81-1.70(m, 2H), 1.69-1.54(m, 5H), 1.37-1.29(m, 1H)
실시예 36: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -페닐]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00045
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.024 g, 0.113 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.026 g, 0.113 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.036 g, 81 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.37(m, 1H), 7.78-7.72(m, 1H), 7.07-7.00(m, 1H), 6.67(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.54-4.44(m, 1H), 2.59-2.48(m, 3H), 2.18-1.98(m, 4H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.37-1.29(m, 1H)
실시예 37: 3-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00046
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.022 g, 0.10 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.022 g, 0.10 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 97 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.72-7.70(1H, m), 7.03-7.00(1H, q), 6.97-6.85(3H, m), 5.04(2H, s), 4.56-4.51(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.74-2.71(1H, m), 2.65-2.54(3H, m), 2.17-2.05(4H, m), 1.19-1.18(3H, d)
실시예 38: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00047
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.054 g, 0.24 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.050 g, 0.24 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.091 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.97-6.85(3H, m), 5.06(2H, s), 4.26-4.24(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.65-2.60(1H, m), 2.25-2.22(2H, m), 1.79-1.77(2H, m), 1.66-1.63(4H, m), 1.19-1.18(3H, d)
실시예 39: 3-[4-(2- sec - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2-메틸-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00048
제조예 33의 단계 C에서 수득한 2-sec-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.050 g, 0.23 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.050 g, 0.23 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.060 g, 64 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.96-6.87(3H, m), 5.07(2H, s), 4.11-4.08(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.73(1H, m), 2.66-2.60(1H, m), 1.78-1.69(2H, m), 1.41-1.39(3H, d), 1.20-1.18(3H, d), 1.06-1.02(3H, t)
실시예 40: 3-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00049
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로메틸설파닐-피리딘(0.050 g, 0.23 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.050 g, 0.23 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.084 g, 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39-8.38(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.97-6.85(3H, m), 5.09(2H, s), 3.24-3.22(2H, d), 3.01-2.96(1H, q), 2.76-2.71(1H, m), 2.66-2.60(1H, m), 1.20-1.17(4H, m), 0.62-0.57(2H, m), 0.35-0.32(2H, m)
실시예 41: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-페닐]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00050
제조예 1의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.045 g, 0.22 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.055 g, 0.22 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.046 g, 54 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.80(1H, m), 7.06(1H, m), 6.74(2H, m), 5.11(2H, s), 4.14(1H, m), 2.97(1H, m), 2.72(1H, m), 2.61(1H, m), 1.39(6H, d), 1.21(3H, d)
실시예 42: 3-[4-(2- sec - 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00051
제조예 33의 단계 C에서 수득한 2-sec-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.049 g, 0.22 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.055 g, 0.22 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.036 g, 56 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m) 7.79(1H, m), 7.05(1H, m), 6.74(2H, m), 5.12(2H, s), 4.03(1H, m), 2.97(1H, m), 2.73(1H, m), 2.64(1H, m), 1.74(1H, m), 1.65(1H, m), 1.36(3H, d), 1.20(3H, d), 1.02(3H, t)
실시예 43: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00052
제조예 35의 단계 E에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘과 제조예 2의 단계 D에서 얻은 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(33 ㎎, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 ㎎, 66 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.58(1H, d), 6.75(2H, m), 6.44(1H, d), 5.06(2H, s), 4.11(1H, m), 3.94(3H, s), 2.89(2H, t), 2.66(2H, t), 1.41(6H, d)
실시예 44: 3-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00053
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(40 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(43 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.054 g, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.03(1H, m), 6.73(2H, m), 5.10(2H, s), 4.27(1H, m), 4.11(2H, q), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.60(1H, m), 2.20(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(4H, m), 1.20(3H, d)
실시예 45: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00054
제조예 36의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘과 제조예 2의 단계 D에서 얻은 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(39 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33 ㎎, 57 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.61(1H, d), 6.87(1H, d), 6.75(2H, m), 5.09(2H, s), 4.19(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 2.49(3H, s), 2.20(2H, m), 1.76(2H, m), 1.62(4H, m)
실시예 46: 3-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00055
단계 A: 3-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.018 g, 0.08 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.021 g, 0.08 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 67 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52(1H, t), 7.32(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(2H, m), 5.18(2H, s), 4.25(1H, m), 4.10(2H, q), 2.92(1H, m), 2.67(1H, m), 2.61(1H, m), 2.49(2H, m), 2.08(4H, m), 1.20(3H, t), 1.15(3H, d)
단계 B: 3-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.024 g, 0.057 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0023 g, 10 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52(1H, t), 7.32(1H, d), 7.00(1H, d), 6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 4.23(1H, m), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.62(1H, m), 2.49(2H, m), 2.08(4H, m), 1.19(3H, d)
실시예 47: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00056
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.035 g, 0.15 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(35 ㎎, 0.13 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.027 g, 46 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.73(2H, m), 5.10(2H, s), 4.18(1H, m), 2.96(1H, m), 2.72(1H, m), 2.63(1H, m), 2.19(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(4H, m), 1.20(3H, d)
실시예 48: 3-[4-(6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00057
단계 A: 3-[4-(6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
제조예 5의 단계 C에서 얻은 2-sec-부틸설파닐-6-클로로메틸-피리딘(28 ㎎, 0.13 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(30 ㎎, 0.13 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 ㎎, 96 %)을 수득하였다.
단계 B: 3-[4-(6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2-메틸-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(50 ㎎, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(35 ㎎, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.53(1H, t), 7.31(1H, d), 7.08(1H, d), 6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 3.81(1H, m), 2.97(1H, m), 2.73(1H, m), 2.62(1H, m), 1.71(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(3H, d), 1.20(3H, d), 1.00(3H, t)
실시예 49: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-페닐]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00058
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(26 ㎎, 0.13 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(30 ㎎, 0.13 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(40 ㎎, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.32(1H, d), 7.08(1H, d), 6.74(2H, m), 5.20(2H, s), 3.93(1H, m), 2.97(1H, m), 2.73(1H, m), 2.62(1H, m), 1.36(6H, d), 1.20(3H, d)
실시예 50: 3-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00059
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(0.037 g, 0.17 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(39 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.80(1H, m), 7.05(1H, m), 6.76(2H, m), 5.14(2H, s), 3.20(2H, d), 2.98(1H, m), 2.73(1H, m), 2.63(1H, m), 1.21(3H, d), 1.14(1H, m), 0.58(2H, m), 0.31(2H, m)
실시예 51: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 ) - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00060
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(0.031 g, 0.15 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(35 ㎎, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.04 g, 68 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.75(2H, m), 5.13(2H, s), 3.22(2H, t), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.63(1H, m), 1.71(2H, m), 1.21(3H, d), 1.02(3H, t)
실시예 52: 3-[3- 플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 ) - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00061
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(0.030 g, 0.15 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.031 g, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 87 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.23-7.21(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.96-6.90(2H, m), 6.85-6.83(1H, m), 5.19(2H, s), 4.00-3.93(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.76-2.67(1H, m), 2.64-2.58(1H, m), 1.40-1.39(6H, d), 1.18-1.17(3H, d)
실시예 53: 3-[4-(6- sec - 부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2-메틸-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00062
제조예 5의 단계 C에서 얻은 2-sec-부틸설파닐-6-클로로메틸-피리딘(0.030 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.052 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50-7.46(1H, t), 7.21-7.19(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.96-6.89(2H, m), 6.84-6.82(1H, m), 5.17(2H, s), 3.88-3.79(1H, m), 3.00-2.95(1H, q), 2.72-2.58(1H, m), 1.76-1.64(2H, m), 1.38-1.36(3H, d), 1.18-1.16(3H, d), 0.88-0.83(3H, t)
실시예 54: 3-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00063
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.030 g, 0.13 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.028 g, 0.13 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.050 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.96-6.84(3H, m), 5.18(2H, s), 4.03-3.96(1H, m), 3.00-2.97(1H, q), 2.71-2.66(1H, m), 2.63-2.60(1H, m), 2.22-2.16(2H, m), 1.79-1.76(2H, m), 1.66-1.60(4H, m), 1.19-1.16(3H, d)
실시예 55: 3-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00064
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.050 g, 0.23 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.050 g, 0.23 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.070 g, 81 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 7.00-6.98(1H, d), 6.97-6.83(3H, m), 5.17(2H, s), 4.32-4.24(1H, m), 3.00-2.95(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.64-2.59(1H, m), 2.56-2.51(2H, m), 2.16-2.00(4H, m), 1.19-1.17(3H, d)
실시예 56: 3-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00065
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.045 g, 0.21 mmol)과 제조예 34의 단계 B에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(49 ㎎, 0.21 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 31 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.76(1H, m), 7.02(1H, m), 6.75(2H, m), 5.09(2H, s), 4.49(1H, m), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.63(1H, m), 2.51(2H, m), 2.10(2H, m), 2.05(2H, m), 1.20(3H, d)
실시예 57: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00066
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(33 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 38의 단계 C에서 얻은 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(40 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 ㎎, 72 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.72(1H, d), 7.00(1H, m), 6.77(2H, m), 6.69(1H, m), 5.06(2H, s), 4.18(1H, m), 3.89(3H, s), 2.91(2H, t), 2.66(2H, t), 1.43(6H, d)
실시예 58: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00067
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(40 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 38의 단계 C에서 얻은 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(48 ㎎, 0.21 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 ㎎, 64 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.72(1H, d), 7.00(1H, m), 6.76(2H, m), 6.68(1H, m), 5.06(2H, s), 4.22(1H, m), 3.89(3H, s), 2.91(2H, t), 2.67(2H, t), 2.24(2H, m), 1.79(2H, m), 1.54(4H, m)
실시예 59: [6-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00068
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(20 ㎎, 0.10 mmol)과 제조예 52에서 얻은 (6-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(20 ㎎, 0.10 mmol)를 사용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(25 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H, d), 7.68(1H, d), 7.07(2H, m), 6.48(2H, m), 4.97(2H, s), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 4.16(1H, m), 3.82(1H, m), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m), 1.41(6H, d)
실시예 60: 3-[3- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 ) - 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00069
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.028 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.029 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.039 g, 78 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.97-6.84(3H, m), 5.05(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.65-2.60(1H, m), 1.43-1.41(6H, d), 1.19-1.18(3H, d)
실시예 61: 3-[4-(2- 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ] -2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00070
제조예 10의 단계 C에서 얻은 2-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.020 g, 0.09 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.019 g, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.034 g, 97 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.77-7.75(1H, m), 7.07(1H, m), 6.97-6.85(3H, m), 5.08(2H, s), 3.33-3.29(2H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.65-2.60(1H, m), 1.73-1.67(2H, m), 1.51-1.46(2H, m), 1.19-1.18(3H, d), 0.97-0.93(3H, t)
실시예 62: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00071
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.030 g, 0.13 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.032 g, 0.13 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.054 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.77-7.75(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.68-6.66(2H, m), 5.11(2H, s), 4.21-4.19(1H, m), 2.51-2.48(1H, m), 2.21(2H, m), 1.88-1.84(1H, m), 1.76(2H, m), 1.68-1.60(5H, m), 1.36-1.31(1H, m)
실시예 63: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00072
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸 설파닐-피리딘(0.020 g, 0.09 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.023 g, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.028 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.79-7.77(1H, m), 7.06-7.03(1H, q), 6.69-6.66(2H, m), 5.15(2H, s), 3.21-3.19(2H, d), 2.51(1H, m), 1.87-1.84(1H, m), 1.67-1.65(1H, m), 1.35-1.33(1H, m), 1.14(1H, m), 0.59-0.57(2H, m), 0.32-0.30(2H, m)
실시예 64: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00073
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(0.020 g, 0.10 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.024 g, 0.10 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 59 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ 7.53-7.50(1H, t), 7.30-7.28(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.66-6.64(2H, m), 5.19(2H, s), 3.92-3.89(1H, m), 2.49(1H, m), 1.84(1H, m), 1.65(1H, m), 1.36-1.35(6H, d), 1.34(1H, m)
실시예 65: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-페닐]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00074
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.020 g, 0.10 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.024 g, 0.10 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.035 g, 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.43-8.42(1H, m), 7.80-7.78(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.68-6.64(2H, m), 5.11(2H, s), 4.18-4.11(1H, m), 2.54-2.50(1H, m), 1.88-1.83(1H, m), 1.68-1.64(1H, m), 1.40-1.38(6H, d), 1.36-1.31(1H, m)
실시예 66: 2-[4-(2- 부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00075
제조예 10의 단계 C에서 얻은 2-부틸설파닐-3-클로로메틸-피리딘(0.020 g, 0.09 mmol)과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.022 g, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.78-7.76(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.69-6.64(2H, m), 5.12(2H, s), 3.27-3.23(2H, t), 2.54-2.50(1H, m), 1.86-1.83(1H, m), 1.69-1.65(3H, m), 1.49-1.43(2H, m), 1.35-1.30(1H, m), 0.95-0.91(3H, t)
실시예 67: [6-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00076
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(20 ㎎, 0.10 mmol)과 제조예 52에서 수득한 (6-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(20 ㎎, 0.10mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 ㎎, 84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.15(1H, d), 7.07(2H, t), 6.49(2H, m), 5.10(2H, s), 4.77(1H, t), 4.28(1H, m), 3.98(1H, m), 3.81(1H, m), 2.79(1H, m), 2.64(1H, m), 1.40(6H, d)
실시예 68: [6-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00077
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(23 ㎎, 0.10 mmol)과 제조예 52에서 수득한 (6-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(20 ㎎, 0.10 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 ㎎, 78%)을 얻었다
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.15(1H, d), 7.06(2H, m), 6.48(2H, m), 5.09(2H, s), 4.77(1H, t), 4.28(1H, m), 4.01(1H, m), 3.81(1H, m), 2.81(1H, m), 2.64(1H, m), 2.19(2H, m), 1.78(2H, m), 1.64(4H, m)
실시예 69: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2,2-디메틸-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00078
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.02 g, 0.099 mmol)과 제조예 39의 단계 D에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.022 g, 0.099 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 81 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.38(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.09(d, 2H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.88(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 2.84(s, 2H), 1.41(d, 6H), 1.20(s, 6H)
실시예 70: 3-[4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-2,2-디메틸-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00079
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(0.02 g, 0.099 mmol)과 제조예 39의 단계 D에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.022 g, 0.099 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.029 g, 81 %)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.89(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.02-3.90(m, 1H), 2.83(s, 2H), 1.39(d, 6H), 1.19(s, 6H)
실시예 71: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(4- 이소프로필설파닐 -2- 메틸 -피리미딘-5- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00080
단계 A: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(4- 이소프로필설파닐 -2- 메틸 -피리미딘-5- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 40의 단계 B에서 수득한 (4-이소프로필설파닐-2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄올(0.006 g, 0.03 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.007 g, 0.03 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.009 g, 72 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.36(1H, s), 6.74(2H, m), 5.03(2H, s), 4.21(2H, q), 2.85(2H, t), 2.65(3H, s), 2.58(2H, t), 1.42(6H, d), 1.24(3H, t)
단계 B: 3-[3,5- 디플루오로 -4-(4- 이소프로필설파닐 -2- 메틸 -피리미딘-5- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[3,5-디플루오로-4-(4-이소프로필설파닐-2-메틸-피리미딘-5-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(0.009 g, 0.02 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.0035 g, 42 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.34(1H, s), 6.76(2H, m), 5.02(2H, s), 4.21(1H, m), 2.88(2H, t), 2.64(3H, s), 2.63(2H, t), 1.41(6H, d)
실시예 72: 3-[4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00081
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-아이소프로필설파닐-피리딘(32 ㎎, 0.15 mmol)과 제조예 38의 단계 C에서 얻은 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(39 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 ㎎, 61 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.20(1H, d), 7.06(1H, d), 6.77(2H, m), 6.68(1H, m), 5.21(2H, s), 4.00(1H, m), 3.90(3H, s), 2.90(2H, t), 2.66(2H, t), 1.40(6H, d)
실시예 73: 3-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00082
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(33 ㎎, 0.14 mmol)과 제조예 38의 단계 C에서 얻은 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(36 ㎎, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(32 ㎎, 69 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.19(1H, d), 7.06(1H, d), 6.77(2H, m), 6.68(1H, m), 5.20(2H, s), 4.00(1H, m), 3.90(3H, s), 2.90(2H, t), 2.66(2H, t), 2.18(2H, m), 1.79(2H, m), 1.54(4H, m)
실시예 74: [6-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00083
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.21 g, 0.92 mmol)과 제조예 52에서 수득한 (6-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(0.19 g, 0.92 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.25 g, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.66(1H, d), 7.07(1H, d), 7.01(1H, m), 6.49(2H, m), 4.97(2H, s), 4.76(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20(1H, m), 3.82(1H, m), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m), 2.23(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m)
실시예 75: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00084
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.040 g, 0.18 mmol) 과 제조예 31의 단계 B에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.045 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.050 g, 69 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.55-7.51(1H, t), 7.31-7.29(1H, d), 7.01-6.99(1H, d), 6.68-6.64(2H, m), 5.19(2H, s), 4.27-4.19(1H, m), 2.52-2.50(3H, m), 2.13-2.05(4H, m), 1.86-1.84(1H, m), 1.67-1.65(1H, m), 1.34-1.31(1H, m)
실시예 76: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메톡시 ) -3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00085
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(40 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 수득한 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(38 ㎎, 0.16 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(64 ㎎, 98 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56(1H, d), 6.75(2H, m), 6.43(1H, d), 5.06(2H, s), 4.16(1H, m), 3.94(3H, s), 2.99(2H, t), 2.65(2H, t), 2.20(2H, m), 1.77(2H, m), 1.54(4H, m)
실시예 77: 3-[3- 클로로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00086
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(23 ㎎, 0.11 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(29 ㎎, 0.12 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(41 ㎎, 93 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.83(1H, d), 7.27(1H, m), 7.05(2H, m), 6.89(1H, d), 5.05(2H, s), 4.20(1H, m), 2.89(2H, t), 2.66(2H, t), 1.43(6H, d)
실시예 78: 3-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00087
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(28 ㎎, 0.13 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(33 ㎎, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(41 ㎎, 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.81(1H, d), 7.27(1H, m), 7.05(2H, m), 6.89(1H, d), 5.05(2H, s), 4.25(1H, m), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t), 2.20(2H, m), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
실시예 79: 3-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00088
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(25 ㎎, 0.12 mmol)과 제조예 43의 단계 D에서 얻은 3-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(30 ㎎, 0.13 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 ㎎, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.83(1H, d), 7.01(1H, m), 6.97(1H, m), 6.69(1H, d), 4.97(2H, s), 4.18(1H, m), 2.95(2H, t), 2.60(2H, t), 2.25(d, 6H), 1.42(6H, d)
실시예 80: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00089
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(28 ㎎, 0.10 mmol)과 제조예 43의 단계 D에서 얻은 3-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(27 ㎎, 0.12 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(37 ㎎, 84 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.72(1H, d), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.70(1H, d), 5.14(2H, s), 4.22(1H, m), 2.94(2H, t), 2.59(2H, t), 2.23(m, 8H), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
실시예 81: [(S)-6-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00090
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(11 ㎎, 0.05 mmol)과 제조예 56에서 수득한 ((S)-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(10 ㎎, 0.05 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(13 ㎎, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.66(1H, d), 7.07(1H, d), 7.01(1H, m), 6.49(2H, m), 4.97(2H, s), 4.78(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20(1H, m), 3.82(1H, m), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m), 2.23(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m)
실시예 82: [(R)-6-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00091
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(11 ㎎, 0.05 mmol)과 제조예 55에서 수득한 ((R)-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(10 ㎎, 0.05 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(15 ㎎, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.66(1H, d), 7.07(1H, d), 7.01(1H, m), 6.49(2H, m), 4.97(2H, s), 4.78(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20(1H, m), 3.81(1H, m), 2.84(1H, m), 2.65(1H, m), 2.23(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m)
실시예 83: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페 닐]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00092
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.040 g, 0.20 mmol)과 제조예 44의 단계 C에서 얻은 2-[3-플루오로-4-히드록시-페닐]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.044 g, 0.20 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.060 g, 84 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42-8.40(1H, m), 7.73-7.71(1H, m), 7.05-7.03(1H, q), 6.94-6.81(3H, m), 5.06(2H, s), 4.22-4.15(2H, m), 2.53-2.51(1H, m), 1.85-1.81(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.61-1.43(6H, d), 1.36-1.31(1H, m)
실시예 84: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00093
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸 설파닐-피리딘(0.040 g, 0.18 mmol)과 제조예 44의 단계 C에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.042 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.050 g, 72 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39-8.38(1H, m), 7.73-7.71(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.94-6.81(3H, m), 5.09(2H, s), 3.24-3.22(2H, d), 2.53-2.51(1H, m), 1.86-1.81(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.34-1.32(1H, m), 1.19-1.15(1H, m), 0.61-0.57(2H, m), 0.35-0.32(2H, m)
실시예 85: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00094
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.040 g, 0.17 mmol)과 제조예 44의 단계 C에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.040 g, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.061 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.20-7.19(1H, d), 7.10-7.08(1H, d), 6.93-6.78(3H, m), 5.19(2H, s), 4.02-3.97(1H, m), 2.55-2.50(1H, m), 2.19-2.17(2H, m), 1.84-1.79(3H, m), 1.65-1.61(5H, m), 1.35-1.30(1H, m)
실시예 86: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00095
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.044 g, 0.20 mmol)과 제조예 44의 단계 C에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.046 g, 0.20 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.069 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.53-7.50(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 7.01-6.99(1H, d), 6.93-6.79(3H, m), 5.22(2H, s), 4.32-4.24(1H, m), 2.56-2.50(3H, m), 2.15-2.03(4H, m), 1.83-1.81(1H, m), 1.64-1.61(1H, m), 1.35-1.30(1H, m)
실시예 87: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00096
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.040 g, 0.17 mmol)과 제조예 44의 단계 C에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.040 g, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.067 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.71-7.70(1H, m), 7.04-7.01(1H, q), 6.93-6.81(3H, m), 5.06(2H, s), 4.24-4.21(1H, m), 2.53(1H, m), 2.24-2.22(2H, m), 1.86-1.81(3H, m), 1.65-1.62(5H, m), 1.36-1.31(1H, m)
실시예 88: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00097
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.040 g, 0.18 mmol)과 제조예 44의 단계 C에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.046 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.069 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38-8.37(1H, m), 7.70-7.68(1H, m), 7.03-7.01(1H, q), 6.93-6.81(3H, m), 5.04(2H, s), 4.56-4.52(1H, m), 2.56-2.54(3H, m), 2.17-2.06(4H, m), 1.86-1.82(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.36-1.33(1H, m)
실시예 89: 2-[2- 클로로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00098
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.040 g, 0.20 mmol)과 제조예 45의 단계 E에서 얻은 2-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.047 g, 0.20 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.66-7.64(1H, m), 7.04-7.03(2H, m), 6.97-6.95(1H, d), 6.81-6.79(1H, m), 4.98(2H, s), 4.21-4.17(1H, m), 2.72(1H, m), 1.78-1.75(1H, m), 1.67-1.64(1H, m), 1.44-1.42(6H, d), 1.39-1.37(1H, m)
실시예 90: 2-[2- 클로로 -4-(6- 클로로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00099
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.040 g, 0.18 mmol)과 제조예 45의 단계 E에서 얻은 2-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.045 g, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.042 g, 58 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50-7.46(1H, t), 7.12-7.10(1H, d), 7.05(1H, s), 7.02-7.00(1H, d), 6.96-6.93(1H, m), 6.81-6.78(1H, m), 5.11(2H, s), 4.33-4.25(1H, m), 2.74-2.69(1H, m), 2.55- 2.50(2H, m), 2.16-2.07(4H, m), 1.77-1.72(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.39-1.34(1H, m)
실시예 91: 3-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00100
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸 설파닐-피리딘(33 ㎎, 0.15 mmol)과 제조예 46의 단계 B에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(42 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(41 ㎎, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.83(1H, d), 7.26(1H, m), 7.05(2H, m), 6.90(1H, d), 5.04(2H, s), 3.24(2H, d), 3.00(1H, m), 2.73(1H, m), 2.61(1H, m), 1.20(4H, m), 0.61(2H, m), 0.34(2H, m)
실시예 92: 3-[3- 클로로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00101
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(32 ㎎, 0.15 mmol)과 제조예 46의 단계 B에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(42 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(40 ㎎, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.80(1H, d), 7.26(1H, m), 7.05(2H, m), 6.89(1H, d), 5.07(2H, s), 3.28(2H, t), 3.00(1H, m), 2.74(1H, m), 2.63(1H, m), 1.76(2H, m), 1.19(3H, d), 1.05(3H, t)
실시예 93: 3-[3- 클로로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00102
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(35 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 46의 단계 B에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(47 ㎎, 0.19 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 ㎎, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, m), 7.25(2H, m), 7.08(1H, m), 7.00(1H, m), 6.89(1H, d), 5.19(2H, s), 3.96(1H, m), 2.98(1H, m), 2.75(1H, m), 2.61(1H, m), 1.40(6H, d), 1.18(3H, d)
실시예 94: 3-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00103
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(37 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 46의 단계 B에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(43 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(51 ㎎, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(2H, m), 7.09(1H, d), 6.99(1H, m), 6.88(1H, d), 5.19(2H, s), 4.00(1H, m), 3.00(1H, m), 2.98(1H, m), 2.74(1H, m), 2.61(1H, m), 2.19(2H, m), 1.79(2H, m), 1.64(4H, m), 1.18(3H, d)
실시예 95: 3-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00104
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(50 ㎎, 0.25 mmol)과 제조예 46의 단계 B에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(60 ㎎, 0.28 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(76 ㎎, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.80(1H, d), 7.24(1H, m), 7.04(2H, m), 6.89(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.98(1H, m), 2.73(1H, m), 2.69~2.65(3H, m), 2.20~2.00(4H, m), 1.19(3H, d)
실시예 96: 3-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112013100275946-pat00105
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(50 ㎎, 0.25 mmol)과 제조예 46의 단계 B에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(60 ㎎, 0.28 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(77 ㎎, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52(1H, t), 7.25(2H, m), 7.01(2H, m), 6.89(1H, m), 5.18(2H, s), 4.29(1H, m), 2.98(1H, m), 2.73(1H, m), 2.69~2.45(3H, m), 2.20~2.00(4H, m), 1.19(3H, d)
실시예 97: 2-[3- 클로로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00106
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(33 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(43 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(42 ㎎, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.80(1H, d), 7.14(1H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.87(1H, d), 5.05(2H, s), 4.20(1H, m), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.43(6H, d), 1.33(1H, m)
실시예 98: 2-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00107
제조예 20의 단계 D에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(36 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(45 ㎎, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(59 ㎎, 83 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(2H, m), 7.15(1H, m), 7.10(1H, m), 6.88(1H, m), 5.19(2H, s), 3.11(2H, d), 2.52(1H, m), 1.84(1H, m), 1.62(1H, m), 1.30(1H, m), 1.10(1H, m), 0.60(2H, m), 0.30(2H, m)
실시예 99: 2-[3- 클로로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00108
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-아이소프로필설파닐-피리딘(40 ㎎, 0.19 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(52 ㎎, 0.21 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(42 ㎎, 65 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), 7.08(1H, m), 6.89(2H, m), 5.20(2H, s), 3.97(1H, m), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.40(6H, d), 1.34(1H, m)
실시예 100: 2-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00109
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(42 ㎎, 0.18 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(49 ㎎, 0.20 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(47 ㎎, 72 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), 7.08(1H, m), 6.93(1H, m), 6.89(1H, d), 5.19(2H, s), 3.99(1H, m), 2.52(1H, m), 2.18(2H, m), 1.90~1.75(3H, m), 1.70~50(5H, m), 1.34(1H, m)
실시예 101: 2-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00110
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(49 ㎎, 0.23 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(62 ㎎, 0.25 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(65 ㎎, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.79(1H, d), 7.15(1H, m), 7.05(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, d), 5.05(2H, s), 4.13(1H, m), 2.53(1H, m), 2.22(2H, m), 1.90~1.75(3H, m), 1.70~50(5H, m), 1.35(1H, m)
실시예 102: 2-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00111
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(52 ㎎, 0.26 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(70 ㎎, 0.29 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(77 ㎎, 84 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.78(1H, d), 7.15(1H, m), 7.05(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.60~2.45(3H, m), 2.22~2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(1H, m)
실시예 103: 2-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00112
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(52 ㎎, 0.26 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(70 ㎎, 0.29 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(77 ㎎, 84 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.10(1H, m), 6.95(2H, m), 6.87(1H, d), 5.18(2H, s), 4.27(1H, m), 2.59~2.45(3H, m), 2.22~2.00(4H, m), 1.83(1H, m), 1.61(1H, m), 1.35(1H, m)
실시예 104: 2-[2- 클로로 -4-(6- 클로로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00113
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.040 g, 0.17 mmol)과 제조예 45의 단계 E에서 얻은 2-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.042 g, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.17-7.09(2H, q), 7.05(1H, s), 6.95-6.93(1H, d), 6.82-6.79(1H, m), 5.12(2H, s), 4.04-3.97(1H, m), 2.74-2.69(1H, m), 2.21- 2.18(2H, m), 1.79-1.73(3H, m), 1.66-1.62(5H, m), 1.39-1.34(1H, m)
실시예 105: 2-[4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00114
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.030 g, 0.149 mmol)과 제조예 48의 단계 C에서 수득한 2-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.035 g, 0.149 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 81 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.39(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.98(s, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H),1.76-1.69(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.42(d, 6H), 1.40-1.33(m, 1H)
실시예 106: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00115
제조예 20의 단계 D에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(0.032 g, 0.149 mmol)과 제조예 48의 단계 C에서 수득한 2-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.035 g, 0.149 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.044 g, 77 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.38(m, 1H), 7.77-7.69(m, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.01(s, 2H), 3.23(d, 2H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H), 1.23-1.11(m, 1H), 0.65-0.57(m, 1H), 0.40-0.30(m, 1H)
실시예 107: 2-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00116
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸 설파닐-피리딘(41 ㎎, 0.19 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(50 ㎎, 0.21 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(72 ㎎, 90 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.88(1H, d), 7.14(1H, m), 7.05(1H, m), 6.99(1H, m), 6.98(1H, m), 5.08(2H, s), 3.23(2H, d), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.34(1H, m), 1.16(1H, m), 0.60(2H, m), 0.32(2H, m)
실시예 108: 2-[3- 클로로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00117
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(47 ㎎, 0.23 mmol)과 제조예 47의 단계 B에서 얻은 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(61 ㎎, 0.25 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(60 ㎎, 73 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.79(1H, d), 7.15(1H, m), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.89(1H, d), 5.08(2H, s), 3.27(2H, t), 2.51(1H, m), 1.84(1H, m), 1.75(2H, m), 1.62(1H, m), 1.34(1H, m), 1.16(1H, m), 1.60(3H, t)
실시예 109: 2-[3- 클로로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00118
제조예 35의 단계 E에서 수득한 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘(20 ㎎, 0.09 mmol)과 제조예 2의 단계 D에서 얻은 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(21 ㎎, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(19 ㎎, 66 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.64(1H, d), 7.12(1H, m), 6.95(1H, m), 6.88(1H, d), 6.47(1H, d), 5.01(2H, s), 4.15(1H, m), 3.94(3H, s), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.44(6H, d), 1.35(1H, m)
실시예 110: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -벤질]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00119
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.023 g, 0.10 mmol)과 제조예 49의 단계 D에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤질]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.026 g, 0.10 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.54-7.51(1H, t), 7.33-7.31(1H, d), 7.10-7.08(1H, d), 6.78-6.76(2H, m), 5.20(2H, s), 3.98-3.94(1H, m), 2.68-2.62(1H, m), 2.57-2.51(1H, m), 2.15(2H, m), 1.70(2H, m), 1.67(1H, m), 1.62(4H, m), 1.54-1.51(1H, m), 1.36-1.32(1H, m), 0.94-0.89(1H, m)
실시예 111: [6-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-5,7- 디플루오로 -2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00120
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(18 ㎎, 0.08 mmol)과 제조예 51에서 얻은 (5,7-디플루오로-6-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(20 ㎎, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(26 ㎎, 78 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.38(1H, d), 7.77(1H, d), 7.04(1H, m), 6.78(1H, d), 5.13(2H, s), 4.86(1H, t), 4.49(1H, m), 4.38(1H, m), 3.90(1H, m), 2.82(1H, m), 2.69(1H, m), 2.53(2H, m), 2.11(2H, m), 2.03(2H, m)
실시예 112: 2-[2,3-디메틸-4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00121
제조예 20의 단계 D에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(0.03 g, 0.149 mmol)과 제조예 48의 단계 C에서 수득한 2-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.035 g, 0.149 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.046 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.37(m, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.62-2.54(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.80-1.69(m, 3H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.40-1.32(m, 1H), 1.05(t, 3H)
실시예 113: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00122
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.032 g, 0.149 mmol)과 제조예 48의 단계 C에서 수득한 2-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.035 g, 0.149 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.047 g, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.37(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.97(s, 2H), 4.59-4.49(m, 1H), 2.62-2.51(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.40-1.33(m, 1H)
실시예 114: 2-[4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00123
제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(0.030 g, 0.149 mmol)과 제조예 48의 단계 C에서 수득한 2-(4-히드록시-2,3-디메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.035 g, 0.149 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.046 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.03-3.92(m, 1H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.73-1.67(m, 1H), 1.64-1.57(m, 1H), 1.40(d, 6H), 1.38-1.31(m, 1H)
실시예 115: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 -벤질]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00124
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.021 g, 0.10 mmol)과 제조예 49의 단계 D에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤질]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.024 g, 0.10 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.026 g, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.55-7.51(1H, t), 7.34-7.32(1H, d), 7.02-7.00(1H, d), 6.78-6.76(2H, m), 5.20(2H, s), 4.27-4.23(1H, m), 2.68-2.63(1H, m), 2.57-2.47(3H, m), 2.14-2.02(4H, m), 1.70(1H, m), 1.54-1.52(1H, m), 1.37-1.34(1H, m), 0.94-0.89(1H, m)
실시예 116: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-벤질]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00125
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(0.019 g, 0.09 mmol)과 제조예 49의 단계 D에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤질]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.023 g, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.028 g, 75 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.82-7.80(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.80-6.75(2H, m), 5.12(2H, s), 4.18-4.10(1H, m), 2.64-2.52(2H, m), 1.71-1.69(1H, m), 1.55-1.51(1H, m), 1.40-1.38(6H, d), 1.37-1.32(1H, m), 0.94-0.89(1H, m)
실시예 117: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-벤질]- 사이클로프로판카복실산
Figure 112013100275946-pat00126
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(0.016 g, 0.08 mmol)과 제조예 49의 단계 D에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤질]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.02 g, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.024 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.81-7.79(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.81-6.74(2H, m), 5.14(2H, s), 3.25-3.21(2H, m), 2.66-2.56(2H, m), 1.75-1.68(3H, m), 1.54-1.52(1H, m), 1.37-1.32(1H, m), 1.05-1.01(1H, t), 0.94-0.89(1H, m)
실시예 118: [6-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-7- 메틸 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00127
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(21 ㎎, 0.09 mmol)과 제조예 54에서 얻은 (6-하이드록시-7-메틸-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(21 ㎎, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 ㎎, 83 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.41(1H, d), 7.73(1H, d), 7.57(1H, s), 7.29(1H, d), 7.04(1H, m), 6.91(1H, d), 5.06(2H, s), 4.24(1H, m), 3.70(2H, s), 2.44(3H, s), 2.22(2H, m), 1.78(2H, m), 1.66(4H, m)
실시예 119: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00128
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘 (0.016 g, 0.08 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터(less polar) (0.017 g, 0.08 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (0.014 g, 48 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.74-7.72(1H, m), 7.06-7.03(1H, q), 6.94-6.81(3H, m), 5.08(2H, s), 3.29-3.25(2H, t), 2.55-2.52(1H, m), 1.84-1.81(1H, m), 1.78-1.72(2H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.36-1.31(1H, m), 1.07-1.04(3H, t)
실시예 120: {2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로필 }-아세트산
Figure 112013100275946-pat00129
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.026 g, 0.11 mmol)과 제조예 53의 단계 F에서 수득한 [2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.026 g, 0.11 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.040 g, 87 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51-7.47(1H, t), 7.21-7.19(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.90-6.76(3H, m), 5.17(2H, s), 4.00-3.97(1H, m), 2.44-2.42(2H, m), 2.19-2.17(2H, m), 1.79(2H, m), 1.73-1.70(1H, m), 1.66-1.63(4H, m), 1.31-1.30(1H, m), 0.95-0.93(1H, m), 0.86-0.84(1H, m)
실시예 121: {2-[3- 플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로필 }-아세트산
Figure 112013100275946-pat00130
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(0.024 g, 0.12 mmol)과 제조예 53의 단계 F에서 수득한 [2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로필]-아세트산 메틸 에스터(0.027 g, 0.12 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.73-7.71(1H, m), 7.04-7.01(1H, q), 6.91-6.79(3H, m), 5.07(2H, s), 3.27-3.23(2H, m), 2.45-2.43(2H, m), 1.77-1.71(3H, m), 1.31-1.28(1H, m), 1.07-1.02(3H, m), 0.96-0.94(1H, m), 0.87-0.85(1H, m)
실시예 122: [6-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-5,7- 다이플루오로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00131
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(19 ㎎, 0.08 mmol)과 제조예 50의 단계 C에서 얻은 (5,7-다이플루오로-6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(20 ㎎, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(28 ㎎, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.42(1H, d), 7.82(1H, d), 7.66(1H, s), 7.06(2H, m), 5.17(2H, s), 4.18(1H, m), 3.69(2H, s), 2.19(2H, m), 1.74(2H, m), 1.62(4H, m)
실시예 123: [6-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-5,7- 다이플루오로 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산
Figure 112013100275946-pat00132
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(19 ㎎, 0.08 mmol)과 제조예 51에서 얻은 (5,7-디플루오로-6-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스터(20 ㎎, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.25 ㎎, 72 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, d), 7.79(1H, d), 7.05(1H, m), 6.77(1H, d), 5.12(2H, s), 4.86(1H, t), 4.38(1H, m), 4.19(1H, m), 3.88(1H, m), 2.82(1H, m), 2.69(1H, m), 2.20(2H, m), 1.75(2H, m), 1.64(4H, m)
실시예 124: 2-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00133
제조예 23의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘 (27 ㎎, 0.13 mmol)과 제조예 66에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(37 ㎎, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 ㎎, 80 %)을 얻었다
1H NMR (CDCl3) 8.37(1H, m), 7.77(1H, d), 7.15(1H, m), 7.03(1H, m), 6.97(1H, m), 6.87(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.60~2.45(3H, m), 2.22~2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(1H, m)
실시예 125: 2-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00134
제조예 23의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘 (26 ㎎, 0.13 mmol)과 제조예 65의 단계 F에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(33 ㎎, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(39 ㎎, 90 %)을 얻었다
1H NMR (CDCl3) 8.37(1H, m), 7.77(1H, d), 7.15(1H, m), 7.03(1H, m), 6.97(1H, m), 6.87(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.60~2.45(3H, m), 2.22~2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(1H, m)
실시예 126: 2-[3- 클로로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00135
제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(17 ㎎, 0.08 mmol)과 제조예 65의 단계 F에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(20 ㎎, 0.09 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(23 ㎎, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 8.39(1H, d), 7.79(1H, d), 7.13(1H, m), 7.04(1H, m), 6.87(1H ,m), 6.86(1H, d), 5.04(2H, s), 4.18(1H, m), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.61(1H,m),1.41(6H,d),1.33(1H,m)
실시예 127: 2-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00136
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(21 ㎎, 0.10mmol)과 제조예 65의 단계 F에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(25 ㎎, 0.11 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(24 ㎎, 74 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 8.38(1H, m), 7.80(1H, d), 7.14(1H, m), 7.05(1H, m), 6.99(1H, m), 6.88(1H, m), 5.09(2H, s), 3.24(2H, d), 2.52(1H, m), 1.85(1H, m), 1.62(1H, m), 1.35(1H, m), 1.17(1H, m), 0.61(2H, m), 0.33(2H, m)
실시예 128: 2-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00137
제조예 20의 단계 D에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(21 ㎎, 0.10mmol)과 제조예 65의 단계 F에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(25 ㎎, 0.11 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(21 ㎎, 77 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(2H, m), 7.00(1H, m), 6.88(1H, m), 5.19(2H, s), 3.11(2H, d), 2.51(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m), 1.15(1H, m), 0.58(2H, m), 0.31(2H, m)
실시예 129: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00138
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(0.026 g, 0.12 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(0.025 g, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.042 g, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.90~6.80 (2H, m), 5.09 (2H, s), 3.23 (2H, d), 2.53 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.17 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.33 (2H, m)
실시예 130: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00139
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.032 g, 0.14 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.033 g, 71 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.90 (1H, t), 6.88~6.80 (2H, m), 5.05 (2H, s), 4.22 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.23 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.65 (5H, m), 1.33 (1H, m)
실시예 131: 2-[3- 플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00140
제조예 16의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(0.029 g, 0.14 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.048 g, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.84 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.96 (1H, m), 2.52 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.39 (6H, d), 1.32 (1H, m)
실시예 132: 2-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00141
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(32 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 65의 단계 F에서 얻은 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(41 ㎎, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(32 ㎎, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), 7.08(1H, m), 6.93(1H, m), 6.89(1H, d), 5.18(2H, s), 4.27(1H, m), 2.53(3H, m), 2.20~2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.61(1H, m), 1.33(1H, m)
실시예 133: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00142
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.032 g, 0.15 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.037 g, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.90 (1H, t), 6.88~6.80 (2H, m), 5.04 (2H, s), 4.53 (1H, m), 2.55 (3H, m), 2.20~2.05 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.34 (1H, m)
실시예 134: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00143
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.033 g, 0.14 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 77 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.84 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.64 (5H, m), 1.33 (1H, m)
실시예 135: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카복실산 ( less polar )
Figure 112013100275946-pat00144
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.018 g, 0.08 mmol)과 제조예 64의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(0.018 g, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.022 g, 71 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.53-7.50 (1H, t), 7.22-7.20 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 6.93-6.79 (3H, m), 5.22 (2H, s), 4.32-4.24 (1H, m), 2.56-2.50 (3H, m), 2.15-2.03 (4H, m), 1.83-1.81 (1H, m), 1.64-1.61 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m)
실시예 136: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( less polar )
Figure 112013100275946-pat00145
단계 A: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 59의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(less polar)(8 ㎎, 0.035 mmol)와 제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(7.5 ㎎, 0.035 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(13 ㎎, 90 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33(m, 2H), 0.55-0.60(m, 2H), 1.12-1.16(m, 1H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.42-2.47(m, 1H), 3.20(d, 7.2Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 5.14(s, 2H), 6.62-6.70(m, 2H), 7.04(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.77(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(13 ㎎, 0.031 mmol)를 THF/MeOH (1 mL/1 mL)에 녹인 후 10N 소듐 하이드록사이드 용액(30 ㎎, 0.31 mmol)을 가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 잔류물에 물을 넣어 희석시켜 주었다. 수층을 1N HCl을 사용하여 pH를 2~3으로 맞춘 후 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피(용리액, MeOH/DCM = 5/95)로 정제하여 표제 화합물(12 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33(m, 2H), 0.55-0.60(m, 2H), 1.09-1.19(m, 1H), 1.28-1.35(m, 1H), 1.63-1.68(m, 1H), 1.83-1.88(m, 1H), 2.49-2.53(m, 1H), 3.20(d, 7.2Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.64-6.70(m, 2H), 7.05(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.78(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 137: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00146
단계 A: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(8 ㎎, 0.035 mmol)와 제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(7.5 ㎎, 0.035 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (15 ㎎, 99 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33(m, 2H), 0.55-0.60(m, 2H), 1.12-1.16(m, 1H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.42-2.47(m, 1H), 3.20(d, 7.2Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 5.14(s, 2H), 6.62-6.70(m, 2H), 7.04(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.77(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루 오로- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(15 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(12 ㎎, 85 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33(m, 2H), 0.55-0.60(m, 2H), 1.09-1.19(m, 1H), 1.28-1.35(m, 1H), 1.63-1.68(m, 1H), 1.83-1.88(m, 1H), 2.49-2.53(m, 1H), 3.20(d, 7.2Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.64-6.70(m, 2H), 7.05(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.78(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 138: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-페닐]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00147
단계 A: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(22.5 ㎎, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38.5 ㎎, 98 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27(m, 1H), 1.39(d, 6.4Hz, 6H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.41-2.47(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.13(sep., 6.4Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 6.62-6.70(m, 2H), 7.04(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.77(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.40(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(38 ㎎, 0.098 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(28 ㎎, 76 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27(m, 1H), 1.38(d, 6.4Hz, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.79-1.87(m, 1H), 2.44-2.50(m, 1H), 4.15(sep., 6.4Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 6.62-6.70(m, 2H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.77(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.40(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 139: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-페 닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00148
단계 A: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(20 ㎎, 0.088 mmol)와 제조예 14의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(17.7 ㎎, 0.088 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33.5 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03(t, 7.6Hz, 3H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.71(sex, 7.6Hz, 2H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.41-2.47(m, 1H), 3.22(t, 7.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.62-6.69(m, 2H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.74(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(33 ㎎, 0.085 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(25 ㎎, 77 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01(t, 7.6Hz, 3H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.69(sex, 7.6Hz, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 3.19(t, 7.6Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 6.62-6.69(m, 2H), 7.00(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.73(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.38(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 140: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00149
단계 A: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(20.8 ㎎, 0.091 mmol)와 제조예 8의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(20.76 ㎎, 0.091 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 ㎎, 99 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27(m, 1H), 1.57-1.70(m, 5H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.17-2.22(m, 2H), 2.41-2.47(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.15-4.22(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.62-6.69(m, 2H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.73(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(38 ㎎, 0.09 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 ㎎, 93 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27(m, 1H), 1.55-1.86(m, 8H), 2.17-2.22(m, 2H), 2.45-2.51(m, 1H), 4.15-4.22(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.62-6.69(m, 2H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.75(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 141: 3-[3- 클로로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00150
제조예 16의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(41 ㎎, 0.20 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(51 ㎎, 0.22 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 ㎎, 59 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.52(1H, t), 7.26(1H, m), 7.08(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, d), 5.19(2H, s), 3.97(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.40(6H, d)
실시예 142: 3-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00151
제조예 20의 단계 D에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(43 ㎎, 0.20 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(51 ㎎, 0.22 mmol)을 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(48 ㎎, 72 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.50(1H, t), 7.25(2H, m), 7.11(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, m), 5.19(2H, s), 3.11(2H, d), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t), 1.15(1H, m), 0.60(1H, m), 0.32(1H, m)
실시예 143: 3-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00152
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(46 ㎎, 0.20 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(51 ㎎, 0.22 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(45 ㎎, 71 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.09(1H, m), 6.99(1H, m), 6.88(1H, d), 5.19(2H, s), 4.00(1H, m), 2.88(2H, m), 2.64(2H, m), 2.19(2H, m), 1.67(3H, m), 1.64(4H, m)
실시예 144: 3-[3- 플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00153
제조예 14의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘 (0.030 g, 0.15 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.031 g, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.038 g, 73 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39 (1H, m), 7.74-7.72 (1H, m), 7.05-7.01 (1H, q), 6.99-6.87 (3H, m), 5.08 (2H, s), 3.27-3.24 (2H, t), 2.91-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 1.79-1.70 (2H, m), 1.07-1.03 (3H, m)
실시예 145: 3-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00154
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.030 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.38-8.37 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.03-7.00 (1H, q), 6.99-6.87 (3H, m), 5.04 (2H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 2.92-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 2.60-2.53 (2H, m), 2.20-2.02 (4H, m)
실시예 146: 3-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00155
제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.032 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, q), 6.98-6.87 (3H, m), 5.05 (2H, s), 4.22 (1H, m), 2.92-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.66 (4H, m)
실시예 147: 3-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00156
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(0.030 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.031 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.044 g, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.74-7.72 (1H, m), 7.03-7.02 (1H, q), 6.99-6.87 (3H, m), 5.09 (2H, s), 3.24-3.22 (2H, d), 2.92-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 1.17 (1H, m), 0.61-0.59 (2H, m), 0.34-0.32 (2H, m)
실시예 148: 3-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00157
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.030 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48 (1H, t), 7.21-7.19 (1H, d), 7.00-6.98 (1H, d), 6.96-6.85 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.30-4.24 (1H, m), 2.91-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 2.56-2.51 (2H, m), 2.17-2.02 (4H, m)
실시예 149: 3-[3- 플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00158
제조예 16의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘 (0.028 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.041 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48 (1H, t), 7.22-7.20 (1H, d), 7.09-7.07 (1H, d), 6.99-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.00-3.93 (1H, m), 2.91-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 1.40-1.39 (6H, d)
실시예 150: 3-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00159
제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(0.032 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.045 g, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48 (1H, t), 7.21-7.20 (1H, d), 7.09-7.07 (1H, d), 6.98-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.01-3.98 (1H, m), 2.90-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 2.21-2.19 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.67-1.63 (4H, m)
실시예 151: 3-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00160
제조예 20의 단계 D에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(0.030 g, 0.14 mmol)과 제조예 6의 단계 C에서 수득한 3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(0.030 g, 0.14 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.043 g, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.51-7.47 (1H, t), 7.22-7.20 (1H, d), 7.11-7.09 (1H, d), 6.99-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 3.12-3.10 (2H, d), 2.91-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 1.15 (1H, m), 0.61-0.56 (2H, m), 0.33-0.29 (2H, m)
실시예 152: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00161
단계 A: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(20.3 ㎎, 0.089 mmol)와 제조예 16의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-이소프로필설파닐-피리딘(17.94 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(32 ㎎, 91 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27(m, 1H), 1.35(d, 6.8Hz, 6H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.41-2.46(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.91(sep, 6.8Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 6.62-6.70(m, 2H), 7.08(d, 8Hz, 1H), 7.29(d, 8Hz, 1H), 7.51(t, 8Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[3,5- 디플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(32 ㎎, 0.081 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(27 ㎎, 87 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.36(m+d(overlaps), 7H), 1.62-1.68(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 3.91(sep, 6.8Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 6.62-6.70(m, 2H), 7.08(d, 8Hz, 1H), 7.29(d, 8Hz, 1H), 7.51(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 153: 2-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00162
단계 A: 2-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산메틸에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(21 ㎎, 0.092 mmol)와 제조예 20의 단계 D에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(19.67 ㎎, 0.092 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(37 ㎎, 99 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.26-0.30(m, 2H), 0.53-0.58(m, 2H), 1.08-1.13(m, 1H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.41-2.46(m, 1H), 3.05(d, 7.2Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.62-6.68(m, 2H), 7.10(d, 8Hz, 1H), 7.29(d, 8Hz, 1H), 7.51(t, 8Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산메틸에스터(37 ㎎, 0.091 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (31.5 ㎎, 88 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.26-0.30(m, 2H), 0.53-0.58(m, 2H), 1.06-1.16(m, 1H), 1.29-1.35(m, 1H), 1.62-1.68(m, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 3.05(d, 7.2Hz, 2H), 5.19(s, 2H), 6.62-6.69(m, 2H), 7.10(d, 8Hz, 1H), 7.28(d, 8Hz, 1H), 7.51(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 154: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00163
단계 A: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(21.7 ㎎, 0.095 mmol)와 제조예 27의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(21.66 ㎎, 0.095 mmol)을 를 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (37 ㎎, 93 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27(m, 1H), 1.57-1.70(m, 5H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.10-2.18(m, 2H), 2.41-2.46(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.90-3.97(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.62-6.68(m, 2H), 7.08(d, 8Hz, 1H), 7.29(d, 8Hz, 1H), 7.51(t, 8Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 사이클로프로판카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(37 ㎎, 0.089 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33 ㎎, 92 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29-1.35(m, 1H), 1.55-1.68(m, 5H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.82-1.88(m, 1H), 2.10-2.18(m, 2H), 2.48-2.53(m, 1H), 3.90-3.97(m, 1H), 5.19(s, 2H), 6.62-6.69(m, 2H), 7.09(d, 8Hz, 1H), 7.29(d, 8Hz, 1H), 7.52(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 155: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00164
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.018 g, 0.08 mmol)과 제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(0.020 g, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.030 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54-7.50 (1H, t), 7.30-7.29 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 6.70-6.64 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.27-4.19 (1H, m), 2.53-2.48 (3H, m), 2.13-2.04 (4H, m), 1.86-1.84 (1H, m), 1.67-1.64 (1H, m), 1.34-1.32 (1H, m)
실시예 156: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 ( more polar )
Figure 112013100275946-pat00165
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(0.018 g, 0.08 mmol)과 제조예 60의 단계 C에서 수득한 2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(0.020 g, 0.08 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.030 g, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39-8.38 (1H, m), 8.05-8.03 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, q), 6.70-6.65 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.54-4.46 (1H, m), 2.54-2.50 (3H, m), 2.14-2.03 (4H, m), 1.87-1.84 (1H, m), 1.67-1.65 (1H, m), 1.34-1.32 (1H, m)
실시예 157: 3-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00166
제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(35 ㎎, 0.16 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(42 ㎎, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 ㎎, 74 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 8.38(1H, m), 7.82(1H, d), 7.26(1H, m), 7.05(2H, m), 6.90(1H, d), 5.09(2H, s), 3.24(2H, d), 2.91(2H, t), 2.66(2H, t), 1.17(1H, m), 0.59(2H, m), 0.34(2H, m)
실시예 158: 3-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00167
제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(34 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(43 ㎎, 0.19 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(39 ㎎, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 8.37(1H, m), 7.80(1H, d), 7.26(1H, m), 7.04(2H, m), 6.88(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.98(2H, t), 2.64(2H, t), 2.55(2H, m), 2.20~2.00(4H, m)
실시예 159: 3-[3- 클로로 -4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00168
제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(34 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(43 ㎎, 0.19 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(35 ㎎, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.52(1H, m), 7.25(2H, m), 7.04(2H, m), 6.88(1H, m), 5.18(2H, s), 4.27(1H, m), 2.89(2H, m), 2.65(2H, m), 2.54(2H, m), 2.12(4H, m)
실시예 160: 3-[3- 클로로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00169
제조예 9의 단계 D에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘(34 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(43 ㎎, 0.18 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(32 ㎎, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.66(1H, m), 7.26(1H, m), 7.02(1H, m), 6.88(2H, m), 5.04(2H, s), 4.20(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 2.50(3H, s), 1.42(6H, d)
실시예 161: 3-[3- 클로로 -4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00170
제조예 36의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘(35 ㎎, 0.15 mmol)과 제조예 42의 단계 C에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(36 ㎎, 0.17 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 ㎎, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.66(1H, m), 7.26(2H, m), 7.02(1H, m), 6.89(2H, d), 5.04(2H, s), 4.24(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 2.50(3H, s), 2.23(2H, m), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
실시예 162: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00171
단계 A: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(32 ㎎, 0.153 mmol)와 제조예 1의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-피리딘(31 ㎎, 0.153 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(56 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27(m, 1H), 1.42(d, 6.4Hz, 6H),1.54-1.60(m, 1H), 1.80-1.85(m, 1H), 2.43-2.49(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.18(sep, 6.4Hz, 1H), 5.05(s, 2H),6.77-6.88(m, 2H), 6.92(t, 8.4Hz, 1H), 7.02(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.71(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.40(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 이소프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(56 ㎎, 0.148 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(52 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27-1.35(m, 1H), 1.42(d, 6.4Hz, 6H), 1.60-1.66(m, 1H), 1.81-1.85(m, 1H), 2.51-2.56(m, 1H), 4.18(sep, 6.4Hz, 1H), 5.06(s, 2H),6.80-6.88(m,2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.72(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.40(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 163: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00172
단계 A: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(30 ㎎, 0.142 mmol)와 제조예 14의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-프로필설파닐-피리딘(28.79 ㎎, 0.142 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 ㎎, 95 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05(t, 7.6Hz, 3H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.55-1.60(m, 1H), 1.74(sex, 7.6Hz, 2H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.43-2.49(m, 1H), 3.26(t, 7.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 5.07(s, 2H), 6.77-6.89(m, 2H), 6.92(t, 8.4Hz, 1H), 7.02(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.71(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H)ppm.
단계 B: 2-[3- 플루오로 -4-(2- 프로필설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(51 ㎎, 0.135 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(47 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05(t, 7.6Hz, 3H), 1.31-1.36(m, 1H), 1.61-1.66(m, 1H), 1.74(sex, 7.6Hz, 2H), 1.81-1.86(m, 1H),2.51-2.56(m, 1H), 3.26(t, 7.6Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 6.81-6.87(m, 2H), 6.92(t, 8.4Hz, 1H), 7.02(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.71(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 164: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00173
단계 A: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산메틸에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터(more polar)(33 ㎎, 0.158 mmol)와 제조예 8의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(35.76 ㎎, 0.158 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(61 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27(m, 1H), 1.56-1.72(m, 5H), 1.72-1.84(m, 3H), 2.17-2.22(m, 2H), 2.43-2.49(m, 1H), 3.71(s, 3H), 4.19-4.26(m, 1H), 5.05(s, 2H), 6.77-6.89(m, 2H), 6.92(t, 8.4Hz, 1H), 7.02(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.70(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산메틸에스터(61 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(58 ㎎, 97 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32-1.36(m, 1H), 1.58-1.72(m, 5H), 1.72-1.84(m, 3H), 2.17-2.25(m, 2H), 2.51-2.56(m, 1H), 4.19-4.26(m, 1H), 5.06(s, 2H), 6.80-6.87(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.02(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.70(dd, 7.6 and 1.6Hz,1H), 8.39(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 165: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00174
단계 A: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 -페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(32 ㎎, 0.152 mmol)와 제조예 18의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(32.54 ㎎, 0.152 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(56 ㎎, 95 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.31-0.35(m, 2H), 0.57-0.62(m, 2H), 1.13-1.20(m, 1H), 1.22-1.27(m, 1H), 1.55-1.60(m, 1H), 1.81-1.86(m, 1H), 2.43-2.49(m, 1H), 3.23(d, 7.2Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 5.09(s, 2H), 6.77-6.89(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.71(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.38(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 -페닐]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(56 ㎎, 0.144 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (47 ㎎, 87 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.31-0.35(m, 2H), 0.57-0.62(m, 2H), 1.12-1.21(m, 1H), 1.31-1.36(m, 1H), 1.61-1.66(m, 1H), 1.81-1.86(m, 1H), 2.51-2.56(m, 1H), 3.23(d, 7.2Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 6.80-6.87(m, 2H), 6.92(t, 8.4Hz, 1H), 7.03(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.71(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.38(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
실시예 166: 2-[3- 플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00175
단계 A: 2-[3- 플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(29 ㎎, 0.140 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 ㎎, 96 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27(m, 1H), 1.39(d, 6.8Hz, 6H), 1.54-1.59(m, 1H), 1.80-1.84(m, 1H), 2.43-2.48(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.96(sep, 6.8Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 6.77-6.85(m, 2H), 6.90(t, 8.4Hz, 1H), 7.07(d, 8Hz, 1H), 7.19(d, 8Hz,1H), 7.49(t, 8Hz, 1H)ppm.
단계 B: 2-[3- 플루오로 -4-(6- 이소프로필설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 사이클로프로판카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(50 ㎎, 0.134 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(39 ㎎, 81 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.35(m, 1H), 1.39(d, 6.8Hz, 6H), 1.60-1.65(m, 1H), 1.80-1.85(m, 1H), 2.50-2.55(m, 1H), 3.96(sep, 6.8Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 6.78-6.87(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.07(d, 8Hz, 1H), 7.19(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 167: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00176
단계 A: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(30 ㎎, 0.143 mmol)와 제조예 37의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(30.5 ㎎, 0.143 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(52 ㎎, 95 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27(m, 1H), 1.54-1.59(m, 1H), 1.80-1.84(m, 1H), 2.02-2.20(m, 4H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.47-2.55(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.28(quin, 7.6Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 6.77-6.86(m, 2H), 6.90(t, 8.4Hz, 1H), 6.98(d, 8Hz, 1H), 7.18(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(52 ㎎, 0.135 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(44 ㎎, 87 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.35(m, 1H), 1.60-1.65(m, 1H), 1.80-1.85(m, 1H), 2.02-2.20(m, 4H), 2.50-2.58(m, 3H), 4.28(quin, 7.6Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 6.78-6.87(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 6.99(d, 8Hz, 1H), 7.18(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 168: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00177
단계 A: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(33 ㎎, 0.159 mmol)와 제조예 27의 단계 C에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(35.76 ㎎, 0.159 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(59 ㎎, 93 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27(m, 1H), 1.54-1.70(m, 5H), 1.70-1.87(m, 3H), 2.12-2.22(m, 2H), 2.43-2.48(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.95-4.03(m, 1H), 5.17(s, 2H), 6.77-6.85(m, 2H), 6.90(t, 8.4Hz, 1H), 7.08(d, 8Hz, 1H), 7.18(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H)ppm.
단계 B: 2-[4-(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(59 ㎎, 0.148 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(52 ㎎, 91 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.35(m, 1H), 1.58-1.70(m, 5H), 1.70-1.85(m, 3H), 2.13-2.22(m, 2H), 2.50-2.55(m, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.77-6.86(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.08(d, 8Hz, 1H), 7.18(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 169: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00178
단계 A: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(more polar)(31 ㎎, 0.149 mmol)와 제조예 23의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(31.52 ㎎, 0.149 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(57 ㎎, 99 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27(m, 1H), 1.57-1.60(m, 1H), 1.81-1.85(m, 1H), 2.03-2.20(m, 4H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.53-2.58(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.54(quin, 7.6Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 6.78-6.86(m, 2H), 6.90(t, 8.4Hz, 1H), 7.01(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.68(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.37(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(57 ㎎, 0.148 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(52 ㎎, 94 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.31-1.36(m, 1H), 1.61-1.66(m, 1H), 1.81-1.86(m, 1H), 2.03-2.20(m, 4H), 2.53-2.60(m, 3H), 4.54(quin, 7.6Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 6.80-6.87(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.01(dd, 7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.69(dd, 7.6 and 1.6Hz, 1H), 8.37(dd, 4.8 and 1.6Hz, 1H)ppm.
실시예 170: 2-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산( more polar )
Figure 112013100275946-pat00179
단계 A: 2-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 -페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터
제조예 63의 단계 C에서 수득한 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판카르복실산 메틸 에스터(more polar)(31 ㎎, 0.146 mmol)와 제조예 20의 단계 D에서 얻은 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(31.52 ㎎, 0.146 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 ㎎, 89 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.29-0.33(m, 2H), 0.56-0.61(m, 2H), 1.11-1.17(m, 1H), 1.22-1.28(m, 1H), 1.54-1.59(m, 1H), 1.80-1.84(m, 1H), 2.43-2.48(m, 1H), 3.10(d, 7.2Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.77-6.85(m, 2H), 6.90(t, 8.4Hz, 1H), 7.10(d, 8Hz, 1H), 7.18(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H) ppm.
단계 B: 2-[4-(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-3- 플루오로 -페닐]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 메틸 에스터(50 ㎎, 0.130 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 ㎎, 79 %)을 수득하였다.
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.29-0.33(m, 2H), 0.56-0.61(m, 2H), 1.11-1.17(m, 1H), 1.30-1.35(m, 1H), 1.60-1.65(m, 1H), 1.80-1.85(m, 1H), 2.50-2.55(m, 1H), 3.11(d, 7.2Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 6.78-6.87(m, 2H), 6.91(t, 8.4Hz, 1H), 7.10(d, 8Hz, 1H), 7.18(d, 8Hz, 1H), 7.49(t, 8Hz, 1H) ppm.
실시예 171: 3-{4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00180
단계 A: 3-{4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 67에서 수득한 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스터 (50 mg, 0.28 mmol)를 CH3CN(5 mL)에 녹인 후 Cs2CO3(227 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(64 mg, 0.28 mmol)을 넣어 주었다. 80 ~ 85 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음 반응이 완결되면 반응액을 냉각한 후 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex = 1/7)로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 27 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.31(m, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 6.99(d, 2H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.52(d, 2H), 4.25(s, 2H), 4.25-4.18(m, 1H), 4.12(s, 1H), 3.66(s, 3H), 2.83(t, 2H), 2.56(t, 2H), 2.30-2.18(m, 2H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.72-1.59(m, 4H)
단계 B: 3-{4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-{4-[(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(28 mg, 0.076 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(26 mg, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.43(m, 1H), 7.79-7.71(m, 1H), 7.10-7.02(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.40-4.33(m, 1H), 4.33(s, 2H), 2.85(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.32-2.21(m, 2H), 1.83-1.57(m, 6H)
실시예 172: 3-{4-[(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메틸 )-아미노]- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00181
제조예 67에서 수득한 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(50 mg, 0.28 mmol)와 제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(64 mg, 0.28mmol)을 이용하여, 순차적으로 실시예 171의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg, 36 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.42(t, 1H), 7.07-7.00(m, 3H), 6.98-6.94(m, 1H), 6.63-6.58(m, 2H), 4.36(s, 2H), 4.05-3.97(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.72-1.60(m, 4H)
실시예 173: 3-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00182
단계 A: 3-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(28 mg, 0.13 mmol)와 제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(30 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(45 mg, 85 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.77-6.63(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 4.12(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.29-2.18(m, 2H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.23(t, 3H)
단계 B: 3-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(45 mg, 0.11 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(41 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.39(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.75-6.65(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.33-2.18(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.73-1.59(m, 4H)
실시예 174: 2-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-사이클로프로판 카르복실산
Figure 112013100275946-pat00183
단계 A: 2-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터
제조예 68의 단계 C에서 수득한 2-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터(29.5 mg, 0.13 mmol)와 제조예 8의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-피리딘(30 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(52 mg, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.88(t, 1H), 6.70-6.63(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 4.17(q, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.59-1.51(m, 1H), 1.31-1.22(m, 1H), 1.28(t, 3H)
단계 B: 2-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-사이클로프로판 카르복실산
단계 A에서 수득한 2-[4-[(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 에틸 에스터(52 mg, 0.125 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(48 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.38(m, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.07-6.99(m, 1H), 6.90(t, 1H), 6.71-6.63(m, 2H), 4.98(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.30-2.17(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.45-1.34(m, 1H), 1.30-1.20(m, 1H)
실시예 175: 3-[4-[(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00184
단계 A: 3-[4-[(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(20 mg, 0.094 mmol)와 제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(20.14 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(35 mg, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34(m, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.71-6.65(m, 2H), 4.96(s, 2H), 4.59-4.49(m, 1H), 4.12(q, 2H), 2.91(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.59-2.50(m, 2H), 2.20-2.09(m, 2H), 2.09-2.00(m, 2H), 1.23(t, 3H)
단계 B: 3-[4-[(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(35 mg, 0.09 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(31 mg, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.36(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 4.96(s, 2H), 4.58-4.49(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.61-2.50(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H)
실시예 176: 3-[4-[(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00185
단계 A: 3-[4-[(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(20 mg, 0.094 mmol)와 제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(20.14 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.16-7.05(m, 2H), 6.99(d, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.12(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.23(t, 3H)
단계 B: 3-[4-[(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(36 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(32 mg, 96 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.17-7.08(m, 2H), 6.99(d, 1H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.33-4.23(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.20-1.99(m, 4H)
실시예 177: 3-[4-[(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00186
단계 A: 3-[4-[(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(20 mg, 0.094 mmol)와 제조예 27의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘(21.46 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 mg, 89 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.16-7.05(m, 3H), 6.71-6.65(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.12(q, 2H), 4.06-3.97(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.70-1.58(m, 4H), 1.23(t, 3H)
단계 B: 3-[4-[(6- 사이클로펜틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(34 mg, 0.082 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 mg, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.16-7.07(m, 3H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.05-3.96(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.71-1.58(m, 4H)
실시예 178: 3-[4-[(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루 오로- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00187
단계 A: 3-[4-[(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(20 mg, 0.094 mmol)와 제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(20.14 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.37(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.12(q, 2H), 3.23(d, 2H), 2.91(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.23(t, 3H), 1.20-1.11(m, 1H), 0.63-0.57(m, 2H), 0.36-0.30(m, 2H)
단계 B: 3-[4-[(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(36 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.08-7.00(m, 1H), 6.74-6.65(m, 2H), 5.01(s, 2H), 3.23(d, 2H), 2.92(t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.22-1.10(m, 1H), 0.64-0.56(m, 2H), 0.37-0.30(m, 2H)
실시예 179: 3-[4-[(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루 오로- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00188
단계 A: 3-[4-[(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산 에틸 에스터
제조예 7의 단계 C에서 수득한 3-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(20 mg, 0.094 mmol)와 제조예 20의 단계 D에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(20.14 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 (36 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.15-7.06(m, 3H), 6.71-6.66(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.12(q, 2H), 3.12(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.23(t, 3H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.62-0.55(m, 2H), 0.35-0.29(m, 2H)
단계 B: 3-[4-[(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )-2- 플루오로 -페닐]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산 에틸 에스터(36 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.16-7.07(m, 3H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.10(s, 2H), 3.12(d, 2H), 2.91(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.63-0.55(m, 2H), 0.35-0.28(m, 2H)
실시예 180: 3-[4-[(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00189
단계 A: 3-[4-[(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(20 mg, 0.11 mmol)와 제조예 23의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로부틸설파닐-피리딘(23.72 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(35 mg, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.33(m, 1H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.59-4.49(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H), 2.59-2.51(m, 2H), 2.20-2.09(m, 2H), 2.09-2.00(m, 2H)
단계 B: 3-[4-[(2- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(35 mg, 0.098 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(31 mg, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 7.04-6.97(m, 1H), 6.94-6.86(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.57-4.48(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.20-2.08(m, 2H), 2.08-1.97(m, 2H)
실시예 181: 3-[4-[(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00190
단계 A: 3-[4-[(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(20 mg, 0.11 mmol)와 제조예 37의 단계 C에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로부틸설파닐-피리딘(23.72 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(37 mg, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.18-7.13(m, 1H), 7.13-7.08(m, 2H), 6.99-6.95(m, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.33-4.24(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.89(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H)
단계 B: 3-[4-[(6- 사이클로부틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(37 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33 mg, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.18-7.13(m, 1H), 7.13-7.08(m, 2H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.93-6.86(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.60-2.47(m, 2H), 2.20-1.98(m, 4H)
실시예 182: 3-[4-[(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00191
단계 A: 3-[4-[(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(20 mg, 0.11 mmol)와 제조예 18의 단계 C에서 수득한 3-클로로메틸-2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(23.72 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(37 mg, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34(m, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.93-6.88(m, 2H), 5.02(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.23(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H), 1.22-1.10(m, 1H), 0.63-0.56(m, 2H), 0.38-0.30(m, 2H)
단계 B: 3-[4-[(2- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(37 mg, 0.104 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 mg, 96 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.35(m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.95-6.86(m, 2H), 5.02(s, 2H), 3.22(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.21-1.10(m, 1H), 0.64-0.54(m, 2H), 0.37-0.27(m, 2H)
실시예 183: 3-[4-[(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00192
단계 A: 3-[4-[(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스터
제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(20 mg, 0.11 mmol)와 제조예 20의 단계 D에서 수득한 2-클로로메틸-6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘(23.72 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.13-7.07(m, 3H), 6.93-6.88(m, 2H), 5.12(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.12(d, 2H), 2.89(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.62-0.56(m, 2H), 0.35-0.29(m, 2H)
단계 B: 3-[4-[(6- 사이클로프로필메틸설파닐 -피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
단계 A에서 수득한 3-[4-[(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(36 mg, 0.10 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(34 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.14-7.06(m, 3H), 6.93-6.87(m, 2H), 5.11(s, 2H), 3.12(d, 2H), 2.89(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.62-0.54(m, 2H), 0.35-0.28(m, 2H)
실시예 184: 3-[4-[(2- 사이클로펜틸설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페 닐]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00193
제조예 36의 단계 C에서 얻은 3-클로로메틸-2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘(31 mg, 0.13 mmol)과 제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(27 mg, 0.15 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(32 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.53(1H, m), 7.13(2H, m), 6.87(3H, m), 4.97(2H, s), 4.22(1H, m), 2.91(2H, t), 2.65(2H, t), 2.49(3H, s), 2.22(2H, m), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
실시예 185: 3-[4-[(2- 이소프로필설파닐 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112013100275946-pat00194
제조예 9의 단계 D에서 얻은 3-클로로메틸-2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘(30 mg, 0.15 mmol)과 제조예 4에서 수득한 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(30 mg, 0.16 mmol)를 이용하여 순차적으로 실시예 1의 단계 A 및 B와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(29 mg, 56 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.54(1H, m), 7.13(1H, m), 6.87(3H, m), 4.97(2H, s), 4.19(1H, m), 2.91(2H, t), 2.66(2H, t), 2.50(3H, s), 1.41(6H, d)
[실험예 1] GPR120 효능제의 활성 측정(Cell-based assay)
CHO-K1에 Ga16과 hGPR120을 발현시킨 세포를, 96-웰 세포 배양판의 각 웰에 100 ㎕의 배양액 중 3×104세포가 되도록 첨가한 후, 5% CO2가 존재하는 37 ℃ 항온배양기에서 18시간 동안 배양하였다. 2% DMSO가 들어있는 Calcium 5 dye(Molecular devices) 용액을 각 웰에 100 ㎕씩 처리하고 5% CO2가 존재하는 37 ℃ 항온배양기에서 1시간 동안 반응시킨 후, 농도별로 희석시킨 GPR120 효능제를 0.5% DMSO가 되도록 96-웰에 준비하였다. Plexstation II를 이용하여 화합물 효능제를 50 ㎕씩 처리하면서 Ex 485 ㎚, Em 525 ㎚에서 형광값을 측정하였다.
각 농도별로 희석된 GPR120 효능제에 의해 증가하는 형광량은 1%의 DMSO만을 처리하여 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50는 효능제에 의해 생성될 수 있는 최대 발광도 양의 50%를 보이는 효능제 농도로 표시하였다. 상기 측정치의 계산은 통계 소프트웨어(Prizm)를 사용하여 수행하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 효소활성을 EC50(μM) 단위로 하기 표 1에 나타내었다. 활성은 다음 기준에 의거하여 표시하였다:
A = >20 μM, B = 20~2 μM, C = 2~0.2 μM, D = <0.2 μM
아래 표에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 GPR120 효능제 활성(EC50)이 대부분 0.2 μM 보다 낮아 매우 우수한 효과를 나타낸다.
실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50
1 D 2 D 3 C 4 C
5 D 6 D 7 D 8 D
9 D 10 D 11 D 12 0.058
13 D 14 D 15 C 16 D
17 D 18 C 19 D 20 C
21 0.068 22 C 23 D 24 C
25 D 26 D 27 C 28 C
29 D 30 D 31 D 32 C
33 D 34 D 35 D 36 D
37 D 38 D 39 D 40 D
41 D 42 C 43 D 44 D
45 D 46 D 47 D 48 C
49 D 50 D 51 D 52 D
53 C 54 D 55 D 56 D
57 0.454 58 D 59 C 60 D
61 D 62 D 63 D 64 0.108
65 D 66 D 67 C 68 C
69 C 70 1.884 71 C 72 D
73 C 74 D 75 D 76 C
77 D 78 D 79 0.033 80 D
81 D 82 D 83 0.110 84 D
85 D 86 D 87 64 88 57
89 C 90 D 91 D 92 D
93 D 94 D 95 0.088 96 D
97 D 98 D 99 D 100 D
101 D 102 D 103 D 104 C
105 B 106 A 107 D 108 D
109 C 110 C 111 D 112 A
113 A 114 B 115 D 116 C
117 0.108 118 0.135 119 D 120 C
121 D 122 D 123 D 124 C
125 D 126 0.091 127 D 128 0.042
129 C 130 C 131 C 132 D
133 C 134 D 135 0.027 136 C
137 D 138 0.056 139 D 140 D
141 D 142 0.011 143 D 144 D
145 D 146 D 147 0.054 148 D
149 D 150 D 151 D 152 D
153 D 154 D 155 D 156 D
157 D 158 D 159 D 160 0.202
161 C 162 D 163 D 164 D
165 D 166 D 167 0.006 168 D
169 D 170 D 171 C 172 B
173 D 174 C 175 C 176 0.176
177 C 178 C 179 C 180 C
181 D 182 D 183 C 184 C
185 0.441

Claims (8)

  1. 화학식(1)의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112018128966689-pat00204

    상기 식에서,
    A, B, D, E, F, G, H 및 I는 모두 탄소이거나; 1 개 또는 2 개는 질소이고, 나머지는 탄소를 나타내며,
    R1은 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O 또는 S를 포함하는 C3-C10-헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내며,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알킬아민 또는 C3-C10-사이클로알킬아민을 나타내며,
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬을 나타내거나, R4와 R6가 서로 연결된 환 또는 R5와 R3가 연결된 환을 형성하거나, R4 및 R5 중 하나와 J가 연결된 환을 형성할 수 있으며.
    J는 존재하지 않거나 탄소 또는 산소를 나타내며,
    K 및 M은 각각 독립적으로 탄소, 질소 또는 산소를 나타내며,
    n 은 0 내지 2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식(1-1) 또는 화학식(1-2)의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체:
    [화학식 1-1]
    Figure 112018128966689-pat00205

    [화학식 1-2]
    Figure 112018128966689-pat00206

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내고,
    R2는 n의 개수에 따라 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내며,
    n은 0 내지 2를 나타내고,
    D, E, F, G, H, I, K, M, J, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식(1-3) 내지 화학식(1-7) 중 어느 하나의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체:
    [화학식 1-3]
    Figure 112018128966689-pat00207

    [화학식 1-4]
    Figure 112018128966689-pat00208

    [화학식 1-5]
    Figure 112018128966689-pat00209

    [화학식 1-6]
    Figure 112018128966689-pat00210

    [화학식 1-7]
    Figure 112018128966689-pat00211

    상기 식에서,
    R3는 n의 개수에 따라 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, R6와 R7이 서로 연결된 C3-C6-사이클로알킬을 형성하거나, 또는 N, O 또는 S를 포함하는 C3-C6-헤테로사이클을 형성할 수 있으며,
    n, A, B, D, E, F, G, H, I, K, M, J, R1 및 R2는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 그룹 중에서 선택되는 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체:
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-5-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[2-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-에틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    4-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-부티르산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-페닐설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-t-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-{3,5-디플루오로-4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산;
    3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(3-이소프로필설파닐-피라진-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    4-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-부티르산;
    3-[4-(2-사이클로헥실설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리미딘-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-{3,5-디플루오로-4-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로피온산;
    3-{4-[2-(2,2-디메틸-프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐)-피리딘-2-일메톡시]-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐)-피리딘-2-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로헥실설파닐)-피리딘-2-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-에틸-2-이소프로필설파닐)-피리딘-3-일메톡시]-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-sec-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(6-sec-부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
    [6-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    3-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
    [6-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    [6-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온산;
    3-[4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온산;
    3-[3,5-디플루오로-4-(4-이소프로필설파닐-2-메틸-피리미딘-5-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-메톡시-페닐]-프로피온산;
    [6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-프로피온산;
    [(S)-6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    [(R)-6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    2-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]- 사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[2-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[2-클로로-4-(6-클로로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    3-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-메틸-프로피온산;
    2-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[2-클로로-4-(6-클로로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-벤질]-사이클로프로판카복실산;
    [6-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    2-[2,3-디메틸-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2,3-디메틸-페닐]-사이클로프로판카복실산;
    2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-벤질]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-벤질]-사이클로프로판카복실산;
    2-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-벤질]-사이클로프로판카복실산;
    [6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-7-메틸-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    2-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산(less polar);
    {2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로필}-아세트산;
    {2-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로필}-아세트산;
    [6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-5,7-다이플루오로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    [6-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    2-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
    2-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3-클로로-4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 (more polar);
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산 (less polar);
    2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
    2-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
    2-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
    2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
    2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카복실산(less polar);
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(less polar);
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3,5-디플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    3-[3-클로로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-프로피온산;
    2-[3,5-디플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3,5-디플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    3-[3-클로로-4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[3-클로로-4-(2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    2-[3-플루오로-4-(2-이소프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3-플루오로-4-(2-프로필설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[3-플루오로-4-(6-이소프로필설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    2-[4-(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산(more polar);
    3-{4-[(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-프로피온산;
    3-{4-[(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산;
    2-[4-[(2-사이클로펜틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-사이클로프로판 카르복실산;
    3-[4-[(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(2-사이클로부틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(6-사이클로부틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(2-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(6-사이클로프로필메틸설파닐-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    3-[4-[(2-사이클로펜틸설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산; 및
    3-[4-[(2-이소프로필설파닐-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산.
  5. 제 1 항에 있어서, GPR120 효능제로서의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 티오아릴 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈당 강하용 조성물.
  8. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 R 또는 S 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 염증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법.
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