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KR101893237B1 - Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 5원환 방향족 복소환 유도체 - Google Patents

Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 5원환 방향족 복소환 유도체 Download PDF

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KR101893237B1
KR101893237B1 KR1020137030999A KR20137030999A KR101893237B1 KR 101893237 B1 KR101893237 B1 KR 101893237B1 KR 1020137030999 A KR1020137030999 A KR 1020137030999A KR 20137030999 A KR20137030999 A KR 20137030999A KR 101893237 B1 KR101893237 B1 KR 101893237B1
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나오끼 오모리
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

신규인 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112013106351969-pct00121

(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬 등이며; p, q 및 r은 각각 독립하여 0 또는 1이며; 환 A는 옥사디아졸이며; R2는 치환 또는 비치환된 알킬 등임)
으로 나타내는 화합물이, NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견하였다.

Description

ＮＰＹ Ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 5원환 방향족 복소환 유도체{5-MEMBERED RING AROMATIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING NPY Y5 RECEPTOR ANTAGONISTIC ACTIVITY}
본 발명은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖고, 의약, 특히, 항비만약으로서 유용한 신규의 5원환 방향족 복소환 유도체에 관한 것이다.
비만은 제지방 체중에 대하여 체내에 과잉의 지방 또는 지방 조직이 축적된 상태라 정의되어 있으며, 건강 문제의 주된 위험 요소로 인식되어 있다. 신체 질량 지수(BMI)는 성인(15세 이상)의 집단 또는 개인을 과체중이나 비만으로 분류할 때에 공통적으로 사용되고 있는 신장 체중비의 단순 지수다. 미터로 나타내는 신장의 제곱으로 나눈 킬로그램으로 나타내는 체중(kg/m2)으로서 정의되어 있다. 세계 보건기구에서는, BMI가 25kg/m2 이상을 "과체중", 30kg/m2 이상을 "비만"이라고 하고 있다. 한편으로, 일본 비만 학회에서는 BMI가 25kg/m2 이상을 "비만"이라고 하고 있다. 왜냐하면, 당뇨병이나 지질 이상증을 포함하는 비만 관련 질환의 수가 BMI에 따라서 증가하고, 그리고 그 질환의 수의 평균값이 BMI가 25kg/m2에서 1.0 이상이 되기 때문이다. 세계 보건기구에 의한 2005년의 조사에서는, 전세계 중에, 약 16억명이 과체중, 적어도 4억명이 비만으로 여겨지고 있다. 비만은 주로 신체적 활동이나 일상 생활에서의 소비에 대한 칼로리 섭취의 비율의 증가에 의해 초래된다. 최근의 고지방, 고당분 함유 음식물의 섭취 증가에 의해 비만자 수는 증가하고 있어, 2015년에는 전세계 중에 7억명 이상이 비만으로 진단될 것으로 예상되고 있다.
뉴로펩티드 Y(이하, NPY라고 함)는, 36개의 아미노산 잔기로 이루어지는 펩티드이며, 1982년에 돼지의 뇌로부터 분리되었다. NPY는 인간 및 동물의 중추 신경계 및 말초 조직에 널리 분포하고 있다.
지금까지의 보고에 있어서, NPY는 중추 신경계에서는 섭식 촉진 작용, 항경련 작용, 학습 촉진 작용, 항불안 작용, 항스트레스 작용 등을 갖고 있는 것으로 판명되었으며, 또한 우울증, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병 등의 중추 신경계 질환에 깊이 관여하고 있을 가능성도 있다. 또한, 말초 조직에서는, NPY는 혈관 등의 평활근이나 심근의 수축을 일으키기 때문에, 순환기계 장애에도 관여하고 있는 것으로 생각된다. 나아가 비만증, 당뇨병, 호르몬 이상 등의 대사성 질환에도 관여하고 있는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1 참조). 따라서, NPY 수용체 길항 작용을 갖는 의약 조성물은 상기와 같은 NPY 수용체가 관여하는 다양한 질환에 대한 예방 또는 치료약이 된다.
NPY 수용체에는, 현재까지 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6의 서브 타입이 발견되어 있다(비특허문헌 2 참조). Y5 수용체는 적어도 섭식 기능에 관여하고 있으며, 그의 길항제는 항비만약으로 되는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 3 내지 5 참조).
특허문헌 1 내지 6에는, NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 티아졸 유도체가 개시되어 있다. 특허문헌 7 내지 11에는, NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 옥사디아졸 유도체 등이 기재되어 있다.
미국 공개 제2006/0293341호 국제 공개 제2009/35855호 국제 공개 제2007/103295호 국제 공개 제2007/2126호 국제 공개 제2000/64880호 국제 공개 제2001/2379호 일본 공개 공보 2010/270114호 국제 공개 제2009/54434호 미국 공개 제2010/273842호 미국 공개 제2010/273841호 국제 공개 제2007/125952호
Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994) Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997) Peptides, Vol.18, 445(1997) Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006) Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)
본 발명의 목적은, 우수한 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 신규 5원환 방향족 복소환 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 우수한 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 신규 5원환 방향족 복소환 유도체의 합성에 성공하였다. 또한, 상기 화합물이 강한 섭식 억제 효과를 나타내는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 본 발명 화합물에 대해서, 약물 대사 효소에 대한 저해가 적고, 대사 안정성 및 수용성이 좋은 것도 발견하였다. 또한, 본 발명 화합물은 독성이 낮아, 의약으로서 사용하기 위해 충분히 안전하다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112013106351969-pct00001
(화학식 중,
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며,
p, q 및 r은 각각 독립하여 0 또는 1이며,
환 A는 옥사디아졸이며,
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다. 단, 이하의 화합물을 제외한다.
Figure 112013106351969-pct00002
)
더욱 상세하게는, 이하에 관한 것이다.
(2) p가 1이며, q 및 r이 0인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3) R1이 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4) 화학식
Figure 112013106351969-pct00003
으로 나타내는 기가 화학식
Figure 112013106351969-pct00004
으로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5) R2가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6) R2가
Figure 112013106351969-pct00005
으로 나타나는 기인, 상기 (5)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(화학식 중, R3은 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며, R4는 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시임)
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(8) NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 상기 (7)에 기재된 의약 조성물.
(9) NPY Y5 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, NPY Y5 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(11) 화학식 II로 나타나는 화합물 또는 염.
<화학식 II>
Figure 112013106351969-pct00006
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며,
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1임)
(12) 화학식 III로 나타나는 화합물 또는 염.
<화학식 III>
Figure 112013106351969-pct00007
(화학식 중, X는 할로겐 또는 트리할로게노메틸이며, R2는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
(1') 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112013106351969-pct00008
(화학식 중,
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며,
p, q 및 r은 각각 독립하여 0 또는 1이며,
환 A는 옥사디아졸이며,
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다. 단, 이하의 화합물을 제외한다.
Figure 112013106351969-pct00009
)
(2') p가 1이며, q 및 r이 0인, 상기 (1')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3') R1이 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 상기 (1') 또는 (2')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4') R1이 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (3')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5') 화학식
Figure 112013106351969-pct00010
으로 나타내는 기가 화학식
Figure 112013106351969-pct00011
으로 나타내는 기인, 상기 (1') 내지 (4') 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6') R2가 치환 또는 비치환된 아릴인, 상기 (5')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7') R2가 화학식
Figure 112013106351969-pct00012
으로 나타내는 기인, 상기 (5')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(화학식 중, R3은 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며, R4는 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시임)
(8') R2가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (5')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9') R2가 치환 또는 비치환된 할로알킬인, 상기 (5')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10') R2가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (5')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11') R2가 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 상기 (5')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12') 화학식 VI으로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VI>
Figure 112013106351969-pct00013
(화학식 중,
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며,
환 B는 5원환 방향족 복소환이며,
R2는 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
(13') 환 B가 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 옥사졸인, 상기 (12')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14') 환 B가 옥사디아졸 또는 옥사졸인, 상기 (13')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15') R1이 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 상기 (12') 내지 (14') 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16') R1이 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (15')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17') 화학식
Figure 112013106351969-pct00014
으로 나타내는 기가, 화학식
Figure 112013106351969-pct00015
으로 나타내는 기인, 상기 (12')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18') R2가 치환 또는 비치환된 할로알킬인, 상기 (12') 내지 (17') 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(19') R2가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (12') 내지 (17') 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(20') R2가 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 상기 (19')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(21') 상기 (1') 내지 (20') 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(22') NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 상기 (21')에 기재된 의약 조성물.
(23') 화학식 II으로 나타내는 화합물 또는 염.
<화학식 II>
Figure 112013106351969-pct00016
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며,
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1임)
(24') 화학식 III으로 나타내는 화합물 또는 염.
<화학식 III>
Figure 112013106351969-pct00017
(화학식 중, X는 할로겐 또는 트리할로게노메틸이며, R2는 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
(25') R2가 치환 또는 비치환된 할로알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 상기 (24')에 기재된 화합물 또는 염.
본 발명 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 나타내고, 의약품, 특히 NPY Y5가 관여하는 질환, 예를 들어 섭식 장애, 비만증, 신경성 식욕 앙진증, 성적 장애, 생식 장애, 울병, 전간 발작, 고혈압, 뇌출혈, 울혈 심부전 또는 수면 장애 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은 유효한 섭식 억제 작용을 나타내는 점에서, 비만증에서의 체중 관리, 체중 감량, 체중 감량 후의 체중 유지를 위해 매우 유용하다. 또한, 비만이 위험 요소가 되는 질환, 예를 들어 당뇨병, 고혈압, 지질 이상증, 동맥 경화, 급성관 증후군 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다.
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다. 또한, 본 명세서 중, 각 용어는 단독으로 사용되고 있는 경우나 또는 다른 용어와 함께 사용되고 있는 경우도, 특별히 기재가 없는 한, 동일한 의의를 갖는다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
"알킬"이란, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지 형상의 탄화수소기를 의미한다. 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬 등을 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
R1에서의 "알킬"로서는, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등을 들 수 있다. 특히, 에틸, 이소프로필, tert-부틸이 바람직하고, 나아가 이소프로필, tert-부틸이 바람직하다.
"알킬 옥시"의 알킬 부분은, 상기 "알킬"과 동의의다.
"할로알킬" 및 "할로알킬옥시"란, 알킬 및 알킬 옥시의 알킬 부분에, 1 내지 5개(바람직하게는, 1 내지 3개)의 상기 "할로겐"이 치환 가능한 임의의 위치에 치환된 기를 의미한다. 할로알킬은 할로겐으로 치환된 알킬을 의미하고, 치환 알킬에 포함된다.
"알케닐"이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지 형상의 탄화수소기를 의미한다. 탄소수 2 내지 8의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 등을 포함한다. 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
"알키닐"이란, 임의의 위치에 1 이상의 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 또는 분지 형상의 탄화수소기를 의미한다. 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐 등을 포함한다. 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다. 알키닐은 임의의 위치의 1 이상의 3중 결합 외에, 또한 이중 결합을 가져도 된다.
"시클로알킬"이란, 탄소수 3 내지 8의 환상 포화 탄화수소기 및 이들 환상 포화 탄화수소기에 또한 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다. 탄소수 3 내지 8의 환상 포화 탄화수소기로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬이 바람직하다.
탄소수 3 내지 8의 환상 포화 탄화수소기에 축합하는 환으로서는, 비방향족 탄소환(예를 들어, 시클로알칸환(예: 시클로헥산환, 시클로펜탄환 등), 시클로알켄환(예: 시클로헥센환, 시클로펜텐환) 등), 비방향족 복소환(예를 들어, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환 등)을 들 수 있다. 또한, 결합손은, 탄소수 3 내지 8의 환상 포화 탄화수소기에서 나오는 것으로 한다.
예를 들어, 이하의 기도 시클로알킬에 예시되며, 시클로알킬에 포함된다. 또한, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 좋다.
Figure 112013106351969-pct00018
Figure 112013106351969-pct00019
Figure 112013106351969-pct00020
R1에서의 "시클로알킬"로서는, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 들 수 있다.
R2에서의 "시클로알킬"로서는, 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
"시클로알케닐"이란, 탄소수 3 내지 8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소기 및 이들 환상 불포화 지방족 탄화수소기에 또한 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다. 탄소수 3 내지 8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소기로서는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐, 탄소수 5 또는 6의 시클로알케닐이 바람직하다.
탄소수 3 내지 8의 환상 불포화 지방족 탄화수소기에 축합하는 환으로서는, 탄소환(방향족 탄소환(예를 들어, 벤젠환, 나프탈렌환 등), 비방향족 탄소환(예를 들어, 시클로알칸환(예: 시클로헥산환, 시클로펜탄환 등), 시클로알켄환(예: 시클로헥센환, 시클로펜텐환 등) 등)), 복소환(방향족 복소환(피리딘환, 피리미딘환, 피롤환, 이미다졸환 등), 비방향족 복소환(예를 들어, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환 등)을 들 수 있다. 또한, 결합손은, 탄소수 3 내지 8의 환상 불포화 지방족 탄화수소기에서 나오는 것으로 한다.
예를 들어, 이하의 기도 시클로알케닐로서 예시되며, 시클로알케닐에 포함된다. 또한, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 좋다.
Figure 112013106351969-pct00021
Figure 112013106351969-pct00022
Figure 112013106351969-pct00023
Figure 112013106351969-pct00024
"아릴"이란, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기 및 이들의 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기에 또한 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다. 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기로서는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴을 들 수 있다. 특히 페닐이 바람직하다.
단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기에 축합하는 환으로서는, 비방향족 탄소환(예를 들어, 시클로알칸환(예: 시클로헥산환, 시클로펜탄환 등), 시클로알켄환(예: 시클로헥센환, 시클로펜텐환 등) 등), 비방향족 복소환(예를 들어, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환 등)을 들 수 있다. 또한, 결합손은, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기에서 나오는 것으로 한다.
예를 들어, 이하의 기도 아릴로서 예시되며, 아릴에 포함된다. 또한, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 좋다.
Figure 112013106351969-pct00025
Figure 112013106351969-pct00026
R2에서의 "아릴"로서는, 바람직하게는 페닐 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기 및 이들의 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기에 또한 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다.
"단환의 방향족 헤테로환식 기"로서는, 특히 5원 또는 6원의 헤테로아릴이 바람직하고, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 들 수 있다.
"다환의 방향족 헤테로환식 기"로서는, 특히 5원 또는 6원의 환이 축합된 헤테로아릴이 바람직하고, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜 등의 2환의 방향족 헤테로환식 기; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아디닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 디벤조푸릴 등의 3환의 방향족 헤테로환식 기 등을 들 수 있다. 다환의 방향족 헤테로환식 기일 경우, 결합손을 어느 환에 가져도 된다.
단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기에 축합하는 환으로서는, 비방향족 탄소환(예를 들어, 시클로알칸환(예: 시클로헥산환, 시클로펜탄환 등), 시클로알켄환(예: 시클로헥센환, 시클로펜텐환 등) 등), 비방향족 복소환(예를 들어, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환 등)을 들 수 있다. 또한, 결합손은, 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기에서 나오는 것으로 한다.
예를 들어, 이하의 기도 헤테로아릴로서 예시되며, 헤테로아릴에 포함된다. 또한, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 좋다.
Figure 112013106351969-pct00027
Figure 112013106351969-pct00028
R2에서의 "헤테로아릴"로서는, 바람직하게는 피리딜 등을 들 수 있다.
화학식
Figure 112013106351969-pct00029
으로 나타내는 기로서,
Figure 112013106351969-pct00030
으로 나타내는 기를 들 수 있다.
특히,
Figure 112013106351969-pct00031
으로 나타내는 기를 갖는 화합물은, NPY Y5 수용체 길항 작용이 강하여, 본 발명 화합물로서 바람직하다.
"5원환 방향족 복소환"이란, O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 5원 단환의 방향족 헤테로환 및 이 단환에 또한 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 방향족 복소환을 의미한다.
예를 들어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 푸란, 티오펜 등을 들 수 있다.
환 B로서는, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 옥사졸 등이 바람직하고, 특히 옥사디아졸 또는 옥사졸 등을 갖는 화합물은, 독성이 낮아, 본 발명 화합물로서 바람직하다.
특히, 화학식
Figure 112013106351969-pct00032
으로 나타내는 기가, 화학식
Figure 112013106351969-pct00033
으로 나타내는 기일 경우가 바람직하다.
"헤테로사이클릴"이란, O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 비방향족 헤테로환식 기 및 이들의 비방향족 헤테로환식 기에 또한 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다. 단환의 비방향족 헤테로환식 기 또는 다환의 비방향족 헤테로환식 기를 함유한다.
"단환의 비방향족 헤테로환식 기"로서, 구체적으로는, 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 옥사디아지닐, 디히드로피리딜, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로 티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 옥사졸리딜, 티아졸리딜 등을 들 수 있다.
"다환의 비방향족 헤테로환식 기"로서, 구체적으로는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐 등을 들 수 있다. 다환의 비방향족 헤테로환식 기일 경우, 결합손을 어느 환에 가져도 된다.
예를 들어, 이하의 기도 헤테로사이클릴에 포함된다.
Figure 112013106351969-pct00034
Figure 112013106351969-pct00035
Figure 112013106351969-pct00036
Figure 112013106351969-pct00037
R2에서의 "헤테로사이클릴"로서는, 바람직하게는 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.
치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴은, 1 또는 2개의 옥소, 티옥소 또는 치환 또는 비치환된 이미노로 치환되어 있어도 좋다.
"치환 알킬", "치환 알케닐", "치환 알키닐", "치환 시클로알킬", "치환 시클로알케닐", "치환 아릴", "치환 헤테로아릴" 또는 "치환 헤테로사이클릴"의 치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 니트로소, 시아노, 아지드, 포르밀, 아미노, 카르복시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 카르바모일, 치환 술파모일, 치환 아미디노, 화학식: -O-R10으로 나타내는 기, 화학식: -O-C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-O-R10으로 나타내는 기, 화학식: -S-R10으로 나타내는 기 또는 화학식: -SO2-R10으로 나타내는 기(여기서 R10은, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일 또는 아미디노)를 들 수 있다. 이들 치환기로, 치환 가능한 임의의 위치가 1 내지 수개 치환되어 있어도 좋다.
"치환 할로알킬"의 치환기로서는, 히드록시, 머캅토, 니트로, 니트로소, 시아노, 아지드, 포르밀, 아미노, 카르복시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 카르바모일, 치환 술파모일, 치환 아미디노, 화학식: -O-R10으로 나타내는 기, 화학식: -O-C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-O-R10으로 나타내는 기, 화학식: -S-R10으로 나타내는 기 또는 화학식: -SO2-R10으로 나타내는 기(여기서 R10은, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일 또는 아미디노)를 들 수 있다. 이들 치환기로, 치환 가능한 임의의 위치가 1 내지 수개 치환되어 있어도 좋다.
"치환 또는 비치환된 시클로알킬", "치환 또는 비치환된 시클로알케닐" 및 "치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴"은, 치환 가능한 임의의 위치가 옥소, 티옥소 또는 치환 또는 비치환된 이미노로 치환되어 있어도 좋다.
R2에서의, "치환 아릴" 및 "치환 헤테로아릴"의 치환기로서는, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬, 할로알킬옥시 등을 들 수 있다.
R2에서의, "치환 시클로알킬"의 치환기로서는, 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 아릴 등을 들 수 있다.
"치환 아미노", "치환 카르바모일", "치환 술파모일", "치환 아미디노" 또는 "치환 이미노"의 치환기로서는, 히드록시, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미디노, 화학식: -O-R로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-R로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-O-R로 나타내는 기 또는 화학식: -SO2-R로 나타내는 기(여기서 R은, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴)를 들 수 있다. 이들 치환기로, 치환 가능한 임의의 위치가 1 내지 2개 치환되어 있어도 좋다.
본 발명 화합물에서는, R1로서는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노를 들 수 있는데, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이 바람직하고, 특히, 치환 또는 비치환된 알킬이 바람직하다.
본 발명 화합물에서는, p, q 및 r은 각각 독립하여 0 또는 1이다. 바람직하게는, p+q+r=1 또는 2이다. 특히 바람직하게는, p+q+r=1이다. 즉, p, q 및 r의 조합으로서는, (p, q, r)=(0, 0, 1), (0, 1, 0), (1, 0, 0)이 바람직하고, 그 중에서도 특히 (p, q, r)=(1, 0, 0)의 조합이 바람직하다.
R2로서는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴을 들 수 있는데, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이 바람직하고, 특히 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이 바람직하다.
본 발명 화합물에서, 특히 바람직한 형태를 이하에 나타내었다.
화학식 V로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, 이하의 (V-A) 내지 (V-H)로 나타내는 형태를 들 수 있다.
<화학식 V>
Figure 112013106351969-pct00038
(V-A)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-B)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 화학식
Figure 112013106351969-pct00039
(화학식 중, R3은 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며, R4는 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-C)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 화학식
Figure 112013106351969-pct00040
R3이, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며,
R4가, 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-D)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 피리딜인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-E)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-F)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-G)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(V-H)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 할로알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명 화합물에서, 특히 바람직한 형태를 이하에 나타내었다.
화학식 IV로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, 이하의 (IV-A) 내지 (IV-E)로 나타내는 형태를 들 수 있다.
<화학식 IV>
Figure 112013106351969-pct00041
(IV-A)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며,
환 B가, 옥사졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(IV-B)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며,
환 B가, 옥사졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(IV-C)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
환 B가, 옥사졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(IV-D)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 할로알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
환 B가, 옥사졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(IV-E)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 아릴이며,
환 B가, 옥사졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명 화합물에서, 특히 바람직한 형태를 이하에 나타내었다.
화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, 이하의 (I-A) 내지 (I-C)로 나타내는 형태를 들 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112013106351969-pct00042
(I-A)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며,
p 및 r이 0이며, 또한 q가 1이며,
환 A는 옥사디아졸이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(I-B)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
환 A가, 옥사졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(I-C)
R1이, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
R2가, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며,
환 A가, 화학식
Figure 112013106351969-pct00043
으로 나타내는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명 화합물은, 특정한 이성체에 한정되는 것이 아니라, 모든 가능한 이성체(예를 들어, 케토-엔놀 이성체, 이민-엔아민 이성체, 디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그러한 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 본 발명 화합물은, 그러한 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 상기 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하며, 본 발명 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 상기 "방사성 표지체"를 제조하기 위한 "방사성 표지화 방법"도 본 발명에 포함되며, 대사 약물 동태 연구, 결합 분석에서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
본 발명 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술분야에서 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 및 IV로 나타내는 트리튬 표지 화합물은, 예를 들어 트리튬을 사용한 촉매적 탈할로겐화 반응에 의해, 화학식 I 및 IV로 나타내는 특정한 화합물에 트리튬을 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 화학식 I 및 IV로 나타내는 화합물이 적절하게 할로겐 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트리튬 표지 화합물을 제조하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 [Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)]을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어 화학식 I 및 IV로 나타내는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등) 및 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. "용매화물"은, 본 발명 화합물에 대하여 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 좋다. 본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 그러한 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 본 발명 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어서 본 발명 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985]에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자체가 활성을 갖는 경우가 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 히드록실기를 갖는 경우에는, 예를 들어 히드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 술포닐 클로라이드, 적당한 술포닐 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시킴으로써 또는 축합제를 사용해서 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체나 술포닐옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어 CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
이하에, 본 발명 화합물의 일반적인 제조 방법을 설명한다. 또한, 본 발명 화합물은 이하에 나타내는 합성 방법 이외의 방법으로도, 유기 화학의 지식에 기초하여 제조할 수 있다.
화학식 I로 나타내는 화합물의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00044
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p, q 및 r은 각각 독립하여 0 또는 1이며, 환 A는 옥사디아졸이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, X는 할로겐 또는 트리할로게노메틸이다.
화합물 a4의 용액에, 염기 존재 하에, 화학식 IIIA로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 I로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 a4는, 특허문헌 8(국제 공개 제2009/54434호)에 준해서 제조할 수 있다.
용매는, DMF, NMP, 디클로로메탄, 에탄올 등을 들 수 있다.
염기로서는, DIEA, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등을 수 있고, 화합물 a4에 대하여 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, -20℃ 내지 50℃, 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 0.1 내지 5시간이다.
화학식 III으로 나타내는 화합물의 제조 방법 (그 1)
Figure 112013106351969-pct00045
(화학식 중, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, X는 할로겐임)
공정 A
화합물 a1에 염기 존재 하에, 히드록시아민 또는 그의 염산염을 반응시킴으로써 화합물 a2를 얻을 수 있다.
히드록시아민 또는 그의 염산염은, 화합물 a1에 대하여 1 내지 5당량 사용할 수 있다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등을 들 수 있다.
염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 화합물 a1에 대하여 1 내지 5당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
공정 B
화합물 a2에, 염기 존재 하에, 환화제를 반응시킴으로써 화합물 a3을 얻을 수 있다.
환화제로서는, 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸, 클로로포름산에틸, 탄산디에틸 등을 들 수 있고, 화합물 a2에 대하여 0.1 내지 2당량, 바람직하게는 0.2 내지 1.2당량 사용할 수 있다.
염기로서는, DIEA, 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있고, 화합물 a2에 대하여 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5 내지 3당량 사용할 수 있다.
용매로서는, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 50℃ 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 가열 환류하이다.
반응 시간은, 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.
공정 C
화합물 a3에, 염기 존재 하에, 할로겐화제와 반응시킴으로써 화학식 III으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
염기로서는, 피리딘, 트리메틸아민, DIEA 등을 들 수 있고, 화합물 a3에 대하여 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다.
할로겐화제로서는, 옥시염화인, 오염화인 등을 들 수 있고, 화합물 a3에 대하여 5 내지 30당량, 바람직하게는 10 내지 20당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 150℃이다.
반응 시간은, 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.
화학식 III으로 나타내는 화합물의 제조 방법(그 2)
Figure 112013106351969-pct00046
(화학식 중, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, X는 CY3이고, Y는 할로겐임)
공정 D
화합물 a2에, 염기 존재 하에, 환화제와 반응시킴으로써, 화학식 III으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, DIEA 등을 들 수 있고, 화합물 a2에 대하여 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다.
환화제로서는, 트리할로게노아세트산 무수물(예를 들어, 트리클로로아세트산 무수물 등)을 들 수 있고, 화합물 a2에 대하여 5 내지 30당량, 바람직하게는 10 내지 20당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 150℃이다.
반응 시간은, 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.
상기 화학식 III으로 나타내는 화합물은, 화학식 I로 나타내는 화합물의 합성 중간체로서 유용하다. R2로서는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴을 들 수 있다. 특히, R2가 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴일 경우가 바람직하고, 나아가, R2가 치환 또는 비치환된 할로알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬일 경우가 바람직하다. R2가 치환기를 갖고 있는 아릴의 경우에는, R2가 화학식
Figure 112013106351969-pct00047
으로 나타내는 기인 경우가 바람직하다.
(화학식 중, R3은 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며, R4는 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시임)
화학식 I'로 나타내는 화합물의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00048
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p, q 및 r은 각각 독립하여 0 또는 1이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, X는 할로겐 또는 트리할로게노메틸임)
공정 E
화합물 a4의 용액에, 염기 존재 하에, 화학식 III으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 I'로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 a4는, 특허문헌 8(국제 공개 제2009/54434호)에 준해서 제조할 수 있다.
용매는, DMF, NMP, 디클로로메탄, 에탄올 등을 들 수 있다.
염기로서는, DIEA, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등을 수 있고, 화합물 a4에 대하여 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, -20℃ 내지 50℃, 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 0.1 내지 5시간이다.
X가 트리할로게노메틸인 화학식 III으로 나타내는 화합물을 사용함으로써, r이 1인 화학식 I'로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
X가 할로겐인 화학식 III으로 나타내는 화합물을 사용함으로써, r이 0인 화학식 I'로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I"로 나타내는 화합물의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00049
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
공정 F
염기 A의 존재 하에, 화합물 a4의 염화메틸렌 용액을 화합물 a5와 반응시켜, 염기 B 및 화합물 a6의 용액을 반응시킴으로써, 화합물 II를 얻을 수 있다.
용매는, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, DMA 등을 들 수 있다.
염기 A로서는 피리딘, 트리에틸아민, DIEA를 들 수 있고, 화합물 a4에 대하여 0.1 내지 1당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.3당량 사용할 수 있다.
염기 B로서는, 트리에틸아민, DIEA, 피리딘, 탄산칼륨 등을 수 있고, 화합물 a4에 대하여 1.5 내지 3당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 1 내지 24시간이다.
공정 G
화학식 II로 나타내는 화합물의 염화메틸렌 용액을, 트리페닐포스핀, 사염화 탄소 및 염기 존재 하에서 반응시켜, 화학식 I"로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 또는 화학식 II로 나타내는 화합물의 염화메틸렌 용액을, 마틴 술푸란, 버제스 시약, 파라톨루엔술폰산 또는 옥시염화인과 반응시킴으로써, 화학식 I"로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
용매는, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, DMA 등을 들 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, DIEA, 피리딘 등을 수 있고, 화합물 a4에 대하여 1 내지 10당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 1 내지 24시간이다.
상기 화학식 II로 나타내는 화합물은, 화학식 I로 나타내는 화합물의 합성 중간체로서 유용하다. R2로서는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴을 들 수 있는데, 특히, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이 바람직하다. R2가 치환기를 갖고 있는 아릴의 경우에는,
화학식
Figure 112013106351969-pct00050
으로 나타내는 기인 경우가 바람직하다.
(화학식 중, R3은 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며, R4는 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시임)
화합물 a8의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00051
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
공정 H
화합물 a4를, 화합물 a7과 반응시켜, 요오도메탄 및 염기와 반응시킴으로써 화합물 a8을 얻을 수 있다.
용매는, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
화합물 a7은, 화합물 a4에 대하여 0.7 내지 1당량 사용할 수 있다.
요오도메탄은, 화합물 a4에 대하여 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 화합물 a4에 대하여 1 내지 5당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 0.1 내지 5시간이다. 바람직하게는 0.2 내지 1시간이다.
화학식 I"'로 나타내는 화합물의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00052
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
공정 I
화합물 a8을 히드록시아민과 반응시킴으로써, 화학식 I"'로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
용매는, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
히드록시아민은, 화합물 a8에 대하여 10 내지 100당량, 바람직하게는 50 내지 75당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하이다.
반응 시간은, 1 내지 12시간이다. 바람직하게는 2 내지 5시간이다.
또한, 상기에 예시한 반응 이외에 이하와 같은 반응을 사용하여, 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 a4와, 이하의 화학식으로 나타내는 옥사디아졸의 산 클로라이드를 반응시킴으로써, r이 1인 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112013106351969-pct00053
(화학식 중, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z는 할로겐임)
화합물 a10의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00054
(화학식 중 R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
공정 J
화합물 a4를, 화합물 a9와 반응시켜, 요오도메탄 및 염기와 반응시킴으로써 화합물 a10을 얻을 수 있다.
용매는, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
화합물 a9는, 화합물 a4에 대하여 0.7 내지 1당량 사용할 수 있다.
요오도메탄은, 화합물 a4에 대하여 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 화합물 a4에 대하여 1 내지 5당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 0.1 내지 5시간이다. 바람직하게는 0.2 내지 1시간이다.
화학식 I""로 나타내는 화합물의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00055
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, p 및 q는 각각 독립하여 0 또는 1이며, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴임)
공정 I
화합물 a10을, 히드록시티오아민과 반응시킴으로써, 화학식 I""로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
용매는, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
히드록시티오아민은, 화합물 a8에 대하여 10 내지 100당량, 바람직하게는 50 내지 75당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, 50℃ 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 가열 환류 하이다.
반응 시간은, 1 내지 12시간이다. 바람직하게는 2 내지 5시간이다.
또한, 상기에 예시한 반응 이외에 이하와 같은 반응을 사용하여, 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 a4와, 이하의 화학식으로 나타내는 티아디아졸의 산 클로라이드를 반응시킴으로써, r이 1인 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112013106351969-pct00056
(화학식 중, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z는 할로겐임)
화학식 IV로 나타내는 화합물의 제조 방법
Figure 112013106351969-pct00057
(화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 아미노이며, 환 B는 5원환 방향족 복소환이며,
R2는 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Y는 탈리기(할로겐 등)임)
화합물 a11의 용액에, 염기 존재 하에 화합물 a12를 반응시킴으로써, 화학식 IV로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 a11은, 특허문헌 8(국제 공개 제2009/54434호)에 준해서 제조할 수 있다.
용매는, DMF, NMP, 디클로로메탄, 에탄올 등을 들 수 있다.
염기로서는, DIEA, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등을 수 있고, 화합물 a11에 대하여 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용할 수 있다.
반응 온도는, -20℃ 내지 50℃, 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 0.1 내지 5시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명 화합물은, 각종 용매로 결정화시켜서 정제할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올 등), 에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등), 아세트산 메틸 에스테르, 아세트산 에틸 에스테르, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 아세토니트릴, 헥산, 디옥산, 디메톡시에탄, 물 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매에 가온 하에서 용해하고, 불순물을 제거한 후, 서서히 온도를 낮추어, 석출된 고형물 또는 결정을 여과 취출하면 된다.
본 발명 화합물은 NPY Y5가 관여하는 질환 전반, 예를 들어 섭식 장애, 비만증, 신경성 식욕 앙진증, 성적 장애, 생식 장애, 울병, 전간 발작, 고혈압, 뇌출혈, 울혈 심부전 또는 수면 장애의 예방 및/또는 치료에 유효하게 작용한다. 특히 비만증의 예방 및/또는 치료 및 비만증에서의 체중 관리에 유용하다. 또한, 비만이 위험 요소가 되는 질환, 예를 들어 당뇨병, 고혈압, 지질 이상증, 동맥 경화, 급성관 증후군 등의 예방 및/또는 치료에 대해서도 유효하다.
또한, 본 발명 화합물은, NPY Y5 수용체 길항 작용뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 하기 중 어느 하나, 또는 모든 우수한 특징을 갖고 있다.
a) CYP 효소(예를 들어, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 생물학적 이용 가능성, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
c) 빈혈 유발 작용 등의 독성이 낮다.
d) 대사 안정성이 높다.
e) 수용성이 높다.
f) 뇌 이행성이 높다.
g) 소화관 장애(예를 들어, 출혈성 장염, 소화관 궤양, 소화관 출혈 등)를 일으키지 않는다.
또한, 본 발명 화합물은 NPY Y1 및 Y2 수용체에 대한 친화성은 낮고, 높은 Y5 수용체 선택성을 갖고 있다고 생각된다. NPY는 말초에서 지속성의 혈관 수축 작용을 야기하는데, 이 작용은 주로 Y1 수용체를 개재하고 있다. Y5 수용체는 이러한 작용에 전혀 관여하지 않으므로, 말초 혈관 수축에 기초하는 부작용을 유발할 가능성은 낮아, 높은 Y5 수용체 선택성을 갖고 있다고 생각되는 본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물은, 안전한 의약으로서 적절하게 사용하는 것이 가능하다.
본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물은, 섭식을 억제해서 항비만 효과를 나타내는 것이다. 그로 인해, 소화 흡수를 저해함으로써 항비만 효과를 나타내는 약제에서 나타나는 소화불량 등의 부작용이나, 항비만 효과를 나타내는 세로토닌 트랜스포터 저해제와 같은 항울 작용 등의 중추성 부작용을 발현하지 않는 것은 상기 의약 조성물의 특징의 하나다.
본 발명의 의약 조성물을 투여할 경우, 경구적, 비경구적 중 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 경구 투여는 통상법에 따라서 정제, 과립제, 가루약, 캡슐제, 환약, 액제, 시럽제, 버컬제 또는 설하제 등의 통상 사용되는 제형으로 제조해서 투여하면 된다. 비경구 투여는, 예를 들어 근육내 투여, 정맥내 투여 등의 주사제, 좌제, 경피 흡수제, 흡입제 등, 통상 사용되는 어느 제형으로든 적절하게 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 경구 흡수성이 높기 때문에, 경구제로서 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제, 희석제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여 의약 조성물로 할 수 있다. 주사제의 경우에는 적당한 담체와 함께 멸균 처리를 행하여 제제로 하면 된다.
부형제로서는 유당, 백당, 포도당, 전분, 탄산칼슘 또는 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 결합제로서는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 키르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말 또는 라우릴 황산나트륨 등을 들 수 있다. 활택제로서는 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 마크로골 등을 들 수 있다. 좌제의 기제로서는 카카오 버터, 마크로골 또는 메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 또한, 액제 또는 유탁성, 현탁성의 주사제로서 제조하는 경우에는 통상 사용되고 있는 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제 등을 적절히 첨가해도 좋다. 경구 투여의 경우에는 교미제, 방향제 등을 첨가해도 된다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려해서 설정하는 것이 바람직한데, 성인에 경구 투여할 경우, 통상 0.05 내지 100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위 내다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 다르지만, 통상 0.005 내지 10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회 내지 수회에 나누어서 투여하면 된다.
본 발명의 의약 조성물은 다른 항비만약(항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물, 비만증이나 비만증에서의 체중 관리 등에 사용할 수 있는 약제)과 조합해서 사용할 수도 있다. 예를 들어, 항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물을 본 발명 화합물과 병용함으로써, 비만증의 예방 및/또는 치료나 비만증에서의 체중 관리 등에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물을, 항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물과 병용함으로써, 비만증의 예방 및/또는 치료나 비만증에서의 체중 관리 등에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 투여 요법은, 식사 요법, 약물 요법, 운동 등과 조합해서 사용할 수도 있다.
예를 들어, 이하의 방법도 본 발명의 범위 내이다.
본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여, 다른 항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료 또는 비만에서의 체중 관리의 방법.
본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의한 예방 또는 치료를 받고 있는 환자에게, 다른 항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료 또는 비만에서의 체중 관리의 방법.
본 발명 화합물의 형태로서는, 이하의 화학식 VI에서, 이하의 기를 갖는 것을 들 수 있다.
Figure 112013106351969-pct00058
Figure 112013106351969-pct00059
(상기 표 중, Me는 메틸, Et는 에틸, i-Pr은 이소프로필, t-Bu는 tert-부틸, i-Bu는 이소부틸, cyclopropyl은 시클로프로필을 나타냄)
Figure 112013106351969-pct00060
Ra 및 Rb의 조합이 이하의 (Ra, Rb)인 화합물.
Figure 112013106351969-pct00061
Figure 112013106351969-pct00062
Figure 112013106351969-pct00063
실시예
이하에 본 발명의 실시예 및 시험예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서 중에서 사용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 부틸
Ph: 페닐
PPh3, TPP: 트리페닐포스핀
AcOEt: 아세트산 에틸
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TFA: 트리플루오로아세트산
DMSO: 디메틸술폭시드
THF: 테트라히드로푸란
DIEA, 휘니그 염기(Hunig's Base): N,N-디이소프로필에틸아민
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
OAc: 아세트산기
mCPBA: 메타클로로 과벤조산
NMP: 1-메틸피롤리딘-2-온
LAH: 수소화 리튬알루미늄
DBU: 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데카-7-엔
DCM: 염화메틸렌
TEA: 트리에틸아민
각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 300MHz에서 행하고, d6-DMSO, CDCl3을 사용하여 측정하였다.
명세서 중에 RT라고 되어 있는 것은, LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 리텐션 타임을 나타낸다.
LC/MS 분석의 측정 조건은 이하와 같다.
칼럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS(2.2㎛, i.d. 50x3.0mm)(시마즈(Shimadzu))
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 포름산 함유 수용액, [B]는 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3분간 10%-100% 용매 [B]의 리니어 구배를 행하고, 1분간, 100% 용매 [B]를 유지하였다.
실시예 1 화합물 I-020의 합성
제1 공정
Figure 112013106351969-pct00064
화합물 1(500mg, 4.13mmol)의 에탄올(5mL) 용액에, 히드록실아민 염산염(287mg, 4.13mmol) 및 14mol/L 수산화나트륨 수용액(0.30ml, 4.13mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→95:5)로 정제함으로써, 화합물 2(382mg, 수율 60%)를 무색 오일로서 얻었다.
제2 공정
Figure 112013106351969-pct00065
제1 공정에 의해 얻어진 화합물 2(380mg, 2.47mmol)의 THF(5mL) 용액에, 휘니그 염기(0.86ml, 4.93mmol) 및 트리포스겐(293mg, 0.986mmol)을 첨가하여, 1시간 환류하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 물(30ml)을 첨가하여, 수층을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 pH14의 알칼리 수용액으로 추출하고, 수층을 산성 용액으로 하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써, 화합물 3(350mg, 수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
제3 공정
Figure 112013106351969-pct00066
제2 공정에 의해 얻어진 화합물 3(260mg, 1.44mmol)에 옥시염화인(3ml, 32.3mmol)을 첨가하고, 피리딘(0.13ml, 1.59mmol)을 적하하여, 130℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 얼음에 주입하였다. 생성한 고체를 여과 취출하고, 감압 하에 건조함으로써, 목적물 4(205mg, 72%)를 백색 고체로서 얻었다.
LC(RT): 2.05min
제4 공정
Figure 112013106351969-pct00067
화합물 5(50mg, 0.20mmol)의 DMF 용액(3ml)에 제3 공정에 의해 얻어진 화합물 4(50mg, 0.24mmol) 및 휘니그 염기(0.07ml, 0.40mmol)를 0℃에서 첨가하여, 15분 교반하였다. 반응액에 물을 천천히 적하하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, I-020(62mg, 수율 75%)을 얻었다.
실시예 2 화합물 I-003의 합성
제1 공정
Figure 112013106351969-pct00068
화합물 5(100mg, 0.40mmol)의 염화메틸렌 용액(5ml)에, 피리딘(0.065ml, 0.805mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 화합물 6(138mg, 0.684mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 화합물 7(155mg, 1.00mmol), 트리에틸아민(0.14ml, 1.00mmol) 및 아세토니트릴(6ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 수층을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨, 1mmol/L의 염산, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로필 에테르로 세정함으로써, 목적물 8(160mg, 수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
LC(RT): 1.21min
제2 공정
Figure 112013106351969-pct00069
제2 공정에 의해 얻어진 화합물 8(100mg, 0.23mmol)의 염화메틸렌 용액(5ml)에, 트리페닐포스핀(122mg, 0.47mmol), 사염화 탄소(0.068ml, 0.70mmol) 및 트리에틸아민(0.26ml, 1.87mmol)을 첨가하여, 80℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 수층을 AcOEt로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→95:5)로 정제함으로써, 화합물 I-003(42mg, 수율 44%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3 화합물 I-007의 합성
제1 공정
Figure 112013106351969-pct00070
화합물 5(100mg, 0.40mmol)의 염화메틸렌 용액(5ml)에, 화합물 9(49mg, 0.30mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 요오도메탄(0.019ml, 0.40mmol) 및 1mol/L 수산화나트륨(0.40ml, 0.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 요오도메탄(0.019ml, 0.40mmol) 및 1mol/L 수산화나트륨(0.40ml, 0.40mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 수층을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 1mol/L 염산, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:AcOEt=100:0→60:40)로 정제함으로써, 화합물 9(48mg, 수율 56%)를 백색 고체로서 얻었다.
제2 공정
Figure 112013106351969-pct00071
공정 1에 의해 얻어진 화합물 10(48mg, 0.11mmol)의 에탄올 용액(3ml)에 히드록실아민(0.069ml, 1.13mmol)을 첨가하여, 2시간 환류하였다. 히드록실아민(0.346ml, 5.64mmol)을 첨가하고, 1.5시간 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하여, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:AcOEt=100:0→30:70)로 정제함으로써, 화합물 I-007(2mg, 수율 5%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 4 화합물 I-146의 합성
제1 공정
Figure 112013106351969-pct00072
화합물 11(2000mg, 7.02mmol)에 물(10ml)을 첨가해서 현탁액으로 하였다. 현탁액에 칼륨시아네이트(626mg, 7.7mmol)를 첨가해서 85℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 생성한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 물로 세정한 후, 감압 하에서 건조함으로써 화합물 12(1670mg, 수율 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
제2 공정
Figure 112013106351969-pct00073
화합물 12(1670mg, 5.74mmol)에 N-메틸피롤리돈(17ml)과 화합물 13(1200mg, 6.03mmol)을 첨가하여 80℃에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 물과 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 생성된 고체를 여과 취출함으로써 화합물 I-146(830mg, 수율 37%)을 얻었다.
상기 실시예에 따라 이하의 화합물을 합성하였다.
Figure 112013106351969-pct00074
Figure 112013106351969-pct00075
Figure 112013106351969-pct00076
Figure 112013106351969-pct00077
Figure 112013106351969-pct00078
Figure 112013106351969-pct00079
Figure 112013106351969-pct00080
Figure 112013106351969-pct00081
Figure 112013106351969-pct00082
Figure 112013106351969-pct00083
Figure 112013106351969-pct00084
Figure 112013106351969-pct00085
Figure 112013106351969-pct00086
Figure 112013106351969-pct00087
Figure 112013106351969-pct00088
Figure 112013106351969-pct00089
Figure 112013106351969-pct00090
Figure 112013106351969-pct00091
Figure 112013106351969-pct00092
Figure 112013106351969-pct00093
Figure 112013106351969-pct00094
Figure 112013106351969-pct00095
Figure 112013106351969-pct00096
Figure 112013106351969-pct00097
Figure 112013106351969-pct00098
Figure 112013106351969-pct00099
Figure 112013106351969-pct00100
Figure 112013106351969-pct00101
Figure 112013106351969-pct00102
Figure 112013106351969-pct00103
Figure 112013106351969-pct00104
Figure 112013106351969-pct00105
Figure 112013106351969-pct00106
Figure 112013106351969-pct00107
Figure 112013106351969-pct00108
Figure 112013106351969-pct00109
Figure 112013106351969-pct00110
이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.
시험예 1 마우스 NPY Y5 수용체에 대한 친화성
마우스 NPY Y5 수용체를 코드하는 cDNA 서열([Biochim. Biophys. Acta 1328: 83-89, 1997] 참조)을 발현 벡터 pME18S([Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472])에 클로닝하였다. 얻어진 발현 벡터를, 리포펙트아민(LipofectAMINE) 시약(상표, 인비트로젠 사)을 사용하여, 사용 설명서에 따라서 숙주 세포 CHO에 트란스펙션하여, NPY Y5 수용체 안정 발현 세포를 얻었다.
마우스 NPY Y5 수용체를 발현시킨 CHO세포로부터 제조한 막 표품을, 본 발명에 따른 화합물 및 30,000cpm의 [125I] 펩타이드 YY(최종 농도 60pM: GE 헬스케어사 제조)와 함께, 분석 완충액(0.1% 소혈청 알부민을 포함하는 20mM HEPES-Hanks 완충액, pH7.4) 중에서, 25℃, 2시간 인큐베이션한 후, 1% 폴리에틸렌이민 처리한 글래스 필터 GF/C로 여과하였다. 50mM 트리스(Tris)-HCl 완충액, pH7.4로 세정한 후, 감마 카운터로 글래스 필터 상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합은 200nM 펩타이드 YY 존재 하에서 측정하여, 특이적 펩타이드 YY 결합에 대한 피검 화합물의 50% 저해 농도(IC50값)를 구했다[[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096(1992)] 참조]. 결과를 이하에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물은, 마우스 NPY Y5 수용체에 대한 펩타이드 YY(NPY와 동족 물질)의 결합을 저해하였다. 즉 본 화합물은, 마우스 NPY Y5 수용체에 대하여 친화성을 나타냈다.
결과를 이하에 나타내었다.
화합물 I-006: 0.32nM
화합물 I-011: 0.34nM
화합물 I-017: 0.22nM
화합물 I-018: 0.20nM
화합물 I-023: 1.40nM
화합물 I-024: 0.13nM
화합물 I-027: 0.86nM
화합물 I-029: 0.22nM
화합물 I-034: 0.18nM
화합물 I-053: 0.23nM
화합물 I-081: 0.90nM
화합물 I-099: 0.80nM
화합물 I-100:0.90nM
화합물 I-130: 0.7nM
화합물 I-136: 1.5nM
화합물 I-138: 0.5nM
화합물 I-143: 0.8nM
화합물 I-145: 3.1nM
화합물 I-146: 4.21nM
화합물 I-147: 0.61nM
화합물 I-149: 1.04nM
화합물 I-150: 3.6nM
화합물 I-152: 0.65nM
화합물 I-153: 1.67nM
화합물 I-161: 1.9nM
시험예 2 인간 NPY Y5 수용체에 대한 친화성
인간 NPY Y5 수용체를 코드하는 cDNA 서열(WO96/16542호 참조)을 발현 벡터 pME18S([Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472])에 클로닝하였다. 얻어진 발현 벡터를, 리포펙트아민 시약(상표, 인비트로젠 사)을 사용하여, 사용 설명서에 따라 숙주 세포 CHO에 트란스펙션하여, NPY Y5 수용체 안정 발현 세포를 얻었다.
인간 NPY Y5 수용체를 발현시킨 CHO 세포로부터 제조한 막 표품을, 본 발명에 따른 화합물 및 30,000cpm의 [125I] 펩타이드 YY(최종 농도 60pM: GE 헬스케어사 제조)와 함께, 분석 완충액(0.1% 소혈청 알부민을 포함하는 20mM HEPES-Hanks 완충액, pH7.4) 중에서, 25℃, 2시간 인큐베이션한 후, 1% 폴리에틸렌이민 처리한 글래스 필터 GF/C로 여과하였다. 50mM 트리스-HCl 완충액, pH7.4로 세정한 후, 감마 카운터로 글래스 필터 상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합은 200nM 펩타이드 YY 존재 하에서 측정하여, 특이적 펩타이드 YY 결합에 대한 피검 화합물의 50% 저해 농도(IC50값)를 구했다[[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096(1992)] 참조].
결과를 이하에 나타내었다.
화합물 I-017: 0.81nM
화합물 I-029: 0.86nM
시험예 3 래트 뇌 이행성 평가
카세트 투약법([Drug. Metab. Dispos.(2001); 29, 957-966] 참조)을 사용하여, 래트(Crl; CD(SD), ♂, 8주령)에 대한 정맥내 투여(0.5mg/mL/kg) 30분 후의 혈장 및 뇌내 농도로부터, 뇌 이행성(뇌/혈장 분배 계수; Kp)을 평가하였다.
시험예 4 마우스 뇌 이행성 평가
카세트 투약법([Drug. Metab. Dispos.(2001); 29, 957-966] 참조)을 사용하여, 마우스(Jcl; C57BL/6J, ♂, 8주령)에 대한 경구 투여(2mg/10mL/kg) 3시간 또는 5시간 후의 혈장 및 뇌내 농도로부터, 뇌 이행성(뇌/혈장 분배 계수; Kp)을 평가할 수 있다.
시험예 5 래트에서의 약물 동태 평가
카세트 투약법을 사용하여, 래트(Crl; CD(SD), ♂, 8주령) 정맥내 투여(0.5mg/mL/kg) 후의 혈장 중 농도 추이로부터, 반감기(t1/2) 및 전신 클리어런스(CLtot)를 평가하였다.
시험예 6 CHO 세포에서의 cAMP 생성 억제 작용
인간 NPY Y5 수용체를 발현시킨 CHO 세포를, 2.5mM 이소부틸메틸 크산틴(시그마(SIGMA)사) 존재 하에서 37℃, 20분간 인큐베이션한 후, 본 발명에 따른 화합물을 첨가하여 5분간 인큐베이션하고, 그 후 50nM NPY 및 10μM 포르스콜린(시그마사)을 첨가하여 30분간 인큐베이션하였다. 1N HCl을 첨가해서 반응을 정지한 후, 상청 중의 cAMP량을 EIA 키트(아머샴 라이프 사이언스(Amersham LIFE SIENCE)사 제조)를 사용하여 측정하였다. 포르스콜린 자극에 의한 cAMP 생성에 대한 NPY의 억제 작용을 100%로 하고, 이 NPY 작용에 대한 본 발명에 따른 화합물의 50% 저해 농도(IC50값)를 구하였다.
결과를 이하에 나타내었다.
화합물 I-017: 3.3nM
화합물 I-018: 2.1nM
화합물 I-029: 1.3nM
시험예 7 NPY Y5 수용체 선택성
Y1 발현 세포(human neuroblastoma, SK-N-MC) 막 표품 및 Y2 발현 세포(human neuroblastoma, SMS-KAN) 막 표품을 사용해서 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 시험을 행하여, 본 발명에 따른 화합물의 NPY Y1 수용체 및 NPY Y2 수용체에 대한 친화성을 측정한다. 그 결과에 의해, 본 발명에 따른 화합물이 NPY Y5 수용체 선택성을 갖고 있는 것을 확인할 수 있다.
시험예 8 섭식 억제 작용
에테르 마취 하에, 웅성 C57BL/6J 마우스(12-14주령, 28-35g)의 외후두능에서부터 비배부까지 정중을 따라 피부를 절개하여, 두개골 상부를 노출시켰다. 노출부 브레그마(bregma)에서부터 람다(lambda)를 향해 약 1mm 후방, 정중선에서부터 좌측으로 약 1mm의 위치에 전기 드릴을 사용해서 직경 약 1mm의 구멍을 뚫었다. 마취에서 각성 후의 마우스에 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(신에츠 가가쿠가부시끼가이샤 제조) 수용액 또는 이 수용액에 현탁한 피검 물질을 강제 경구 투여하고, 투여 1시간 후, 생리 식염수 또는 NPY Y5 수용체 특이적 애고니스트([cPP1 -7, NPY19 -23, Ala31, Aib32, Gln34]-hPancreatic Polypeptide: 토크리스(Tocris)사 제조) 0.1nmol을 앞서 준비한 두부 개구부로부터 캐뉼라를 사용해서 주입하였다. 주입 2시간 후 및 4시간 후에 마우스의 섭식량을 측정하고, 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 투여군과 피검 물질 투여군의 사이의 섭식량의 차를 조사하였다.
그 결과, 본 발명 화합물을 12.5mg/kg의 용량으로 투여한 경우, 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 투여한 경우와 비교해서 섭식량이 유의하게 억제되었다.
시험예 9 CYP 저해 시험
시판되고 있는 풀드 인간 간 미크로솜을 사용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시 레소루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 피검 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시 레소루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 미크로솜 0.2mg 단백질/mL; 피검 약물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96 구멍 플레이트에 반응 용액으로서, 50mM Hepes 완충액 내에 각 5종의 기질, 인간 간 미크로솜, 피검 약물을 상기 조성으로 첨가하고, 조효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시하고, 37℃, 15분간 반응한 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지하였다. 3000rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레소루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로, 톨부타미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량하였다.
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 피검 약물 용액을 첨가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역 추정에 의해 IC50을 산출하였다.
시험예 10 대사 안정성에 대해서
인간 간 미크로솜에 의한 대사 안정성 평가: 트리스 염산 버퍼(pH7.4) 중에 NADPH(최종 농도 1mM, 산화적 대사의 경우), 간 미크로솜(최종 농도 0.5mg protein/ml) 및 각 화합물(최종 농도 2μM)을 첨가하고, 37℃에서 0분 및 30분간 반응시켰다. 글루크로산 포함의 경우에는, NADPH 대신에 UDPGA(최종 농도 5mM)를 첨가하였다. 반응액의 배량의 아세토니트릴/메탄올=1/1(v/v)을 첨가해서 반응을 정지한 후, 그 원심 상청 중의 화합물을 HPLC로 측정하였다. 0분 및 30분의 값의 비교로부터 대사 반응에 의한 소실량을 산출하여, 본 발명 화합물의 대사 안정성을 확인하였다.
시험예 11 분말 용해도 시험
적당한 용기에 검체를 적당량 넣고, JP-1액(염화나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 첨가해서 1000mL로 함), JP-2액(pH6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 첨가함), 20mmol/L TCA(타우로콜산 나트륨)/JP-2액(TCA 1.08g에 물을 첨가해서 100mL로 함)을 200μL씩 첨가하였다. 시험액 첨가 후에 용해했을 경우에는, 적절히 원료 분말을 추가하였다. 밀폐해서 37℃에서 1시간 진탕하였다. 여과하고, 각 여과액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가해서 2배 희석을 행하였다. 희석 배율은, 필요에 따라서 변경하였다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐해서 진탕하였다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 사용해서 정량을 행하였다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이며, 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것이 전혀 아니다.
제제예 1 정제
본 발명 화합물 15mg
전분 15mg
유당 15mg
결정성 셀룰로오스 19mg
폴리비닐알코올 3mg
증류수 30ml
스테아르산 칼슘 3mg
스테아르산 칼슘 이외의 성분을 균일하게 혼합하고, 파쇄 조립해서 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산 칼슘을 첨가해서 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2 캡슐제
본 발명 화합물 10mg
스테아르산 마그네슘 10mg
유당 80mg
을 균일하게 혼합해서 분말 또는 미립 형상으로 하여 가루약을 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전해서 캡슐제로 한다.
제제예 3 과립제
본 발명 화합물 30g
유당 265g
스테아르산 마그네슘 5g
잘 혼합하여 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 체별해서 적당한 크기의 과립제로 한다.

Claims (25)

  1. 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112018032823359-pct00111

    (화학식 중,
    R1은 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알케닐, 또는 치환 아미노이며,
    p는 1이고, q 및 r은 0이며,
    화학식
    Figure 112018032823359-pct00122
    로 나타내는 기는 화학식
    Figure 112018032823359-pct00123
    로 나타내는 기이고,
    R2는 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
    여기서 상기 "치환 알킬", "치환 알케닐", "치환 알키닐", "치환 시클로알킬", "치환 시클로알케닐", "치환 아릴", "치환 헤테로아릴" 또는 "치환 헤테로사이클릴"은 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 니트로소, 시아노, 아지드, 포르밀, 아미노, 카르복시, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 카르바모일, 치환 술파모일, 치환 아미디노, 화학식 -O-R10으로 나타내는 기, 화학식 -O-C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-O-R10으로 나타내는 기, 화학식 -S-R10으로 나타내는 기 또는 화학식 -SO2-R10으로 나타내는 기(여기서 R10은, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일 또는 아미디노임)로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의의 위치에서 치환될 수 있는 것이고,
    상기 "치환 아미노", "치환 카르바모일", "치환 술파모일" 또는 "치환 아미디노"는, 히드록시, 시아노, 포르밀, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미디노, 화학식 -O-R로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-R로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-O-R로 나타내는 기 또는 화학식 -SO2-R로 나타내는 기(여기서 R은, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴)로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것이고,
    상기 "아릴"은 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기, 또는 이들의 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기에 추가로 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미하고, "헤테로아릴"은 O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기, 또는 이들의 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기에 추가로 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미하고, "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 비방향족 헤테로환식 기, 또는 이들의 비방향족 헤테로환식 기에 추가로 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 화학식
    Figure 112018032823359-pct00115
    으로 나타내는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    (화학식 중, R3은 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시이며, R4는 수소, 할로겐, 알킬술포닐, 할로알킬 또는 할로알킬옥시임)
  6. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C1-C10 할로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 화학식 IV로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112018032823359-pct00116

    (화학식 중, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 알킬이며,
    화학식
    Figure 112018032823359-pct00124
    로 나타내는 기는 화학식
    Figure 112018032823359-pct00125
    로 나타내는 기이고,
    R2는 치환 또는 비치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지 형상의 할로알킬이고,
    여기서 상기 "치환 알킬"은 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 니트로소, 시아노, 아지드, 포르밀, 아미노, 카르복시, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 카르바모일, 치환 술파모일, 치환 아미디노, 화학식 -O-R10으로 나타내는 기, 화학식 -O-C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-O-R10으로 나타내는 기, 화학식 -S-R10으로 나타내는 기 또는 화학식 -SO2-R10으로 나타내는 기(여기서 R10은, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일 또는 아미디노임)로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의의 위치에서 치환될 수 있는 것이고,
    상기 "치환 할로알킬"은 히드록시, 머캅토, 니트로, 니트로소, 시아노, 아지드, 포르밀, 아미노, 카르복시, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 카르바모일, 치환 술파모일, 치환 아미디노, 화학식: -O-R10으로 나타내는 기, 화학식: -O-C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-R10으로 나타내는 기, 화학식: -C(=O)-O-R10으로 나타내는 기, 화학식: -S-R10으로 나타내는 기 또는 화학식: -SO2-R10으로 나타내는 기(여기서 R10은, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일 또는 아미디노임)로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의의 위치에서 치환될 수 있는 것이고,
    상기 "치환 카르바모일", "치환 술파모일" 또는 "치환 아미디노"는, 히드록시, 시아노, 포르밀, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미디노, 화학식 -O-R로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-R로 나타내는 기, 화학식 -C(=O)-O-R로 나타내는 기 또는 화학식 -SO2-R로 나타내는 기(여기서 R은, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴)로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것이고,
    상기 "아릴"은 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기, 또는 이들의 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식 기에 추가로 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미하고, "헤테로아릴"은 O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기, 또는 이들의 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식 기에 추가로 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미하고, "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 비방향족 헤테로환식 기, 또는 이들의 비방향족 헤테로환식 기에 추가로 3 내지 8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다.)
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비만증의 예방 및/또는 치료, 또는 비만증에서의 체중 관리에 유용한 의약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018032823359-pct00126
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