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KR101899606B1 - O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터 및 이의 제조 - Google Patents

O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터 및 이의 제조 Download PDF

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KR101899606B1
KR101899606B1 KR1020137004512A KR20137004512A KR101899606B1 KR 101899606 B1 KR101899606 B1 KR 101899606B1 KR 1020137004512 A KR1020137004512 A KR 1020137004512A KR 20137004512 A KR20137004512 A KR 20137004512A KR 101899606 B1 KR101899606 B1 KR 101899606B1
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이스트만 케미칼 컴파니
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1, 하기 화학식 2, 또는 이들 모두를 갖는 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112016070736206-pct00025

[화학식 2]
Figure 112016070736206-pct00026

상기 식에서, R 및 R1은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 포화, 불포화 또는 다중불포화된 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 선택되고; n은 1 내지 6이다.
또한, 본 발명은 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터 및 이의 제조{ESTERS OF O-SUBSTITUTED HYDROXY CARBOXYLIC ACIDS AND PREPARATIONS THEREOF}
본 발명은 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터의 제조 방법에 관한 것이다.
관련 출원의 교차 참증
본원은 2010년 7월 29일에 출원된 미국 가특허출원 제61/368,850에 대한 우선권을 주장하는 출원이며, 상기 가출원은 본원에 기재내용과 상충되지 않는 한도 내에서 본원에 참고로 인용된다.
레티놀(비타민 A) 및 이의 유도체는 피부의 전체 외형을 개선시키는 화장품 조성물의 활성 성분으로서 오랜 역사를 가진다. 레티놀 그 자체는 불안정하고, 과다 사용 시 독성이 있다. 종종, 장쇄 레티닐 에스터가, 더 안정하고 피부에 덜 자극성이기 때문에 바람직하다. 이런 에스터는 피부에서 용이하게 가수분해되어 물질대사에 레티놀 및 그의 효능을 제공할 것으로 예상된다. 지방산에 따라, 가수분해 생성물은 추가적 이점을 또한 제공할 수 있다. 레티닐 접합체(conjugate)에는, 지방산 외에, 생물학적 이점을 개선 및/또는 확장시키기 위해 다양한 생물학적 특성을 갖는 다른 구조체가 또한 요망된다. 따라서, 특정 구조체와 레티놀 또는 다른 피부 케어 성분을 연결시키는 데에 온화하고 일반적인 방법이 필요하다.
가장 통상적으로 사용되는 에스터의 화학적 제조는 염기의 존재 하에 알콜 및 산 클로라이드 또는 무수물(활성화된 카복실레이트)의 반응을 포함한다. 또 다른 효과적 방법으로는, 할라이드 또는 설포네이트가 용이하게 입수가능한 경우, 알킬 할라이드 또는 설포네이트 상의 카복실레이트의 친핵성 치환이 있다. 레티닐 에스터의 경우, 두 경로 모두 최적이지는 않은 것이 입증되었으며, 이는 레티놀 및 레티닐 에스터가 이들 유형의 반응 조건 하에 불안정한 경향이 있기 때문이다.
레티닐 에스터의 화학적 및 효소적 합성의 몇몇 보고서가 있다. 레틴올-아스코브산 접합체의 제조가 문헌에 기재되었으며, 여기서는 2개의 구조체가 2 단계 화학적 경로를 이용하여 글리콜레이트 링커(linker)에 의해 연결된다. 레티닐 에스터의 효소적 에스터화 또는 트랜스-에스터화 제조는 보통 본래의 효소 또는 개질된 효소를 촉매로 하여 반응된다. 이들 반응들은 일반적으로, 부산물이 감압을 이용한 다량의 분자체의 사용에 의해 및/또는 불활성 가스에 의한 반응 혼합물의 퍼징에 의해 반응으로부터 제거되지 않는 한, 단지 목적 레티닐 에스터 생성물로의 불완전 전환만을 제공한다. 많은 효소의 기질 특이성은 일반적으로, 이런 유형의 직쇄 카복실산, 특히 지방산으로의 전환을 제한한다. 에스터의 합성 및 가수분해는 동일 부류의 효소, 즉 리파아제를 촉매로 하여 반응되기 때문에, 효소적으로 제조될 수 없는 에스터는, 피부에서 효소에 의해 용이하게 가수분해되어 활성제 레티놀을 방출할 가능성이 적다. 일부 경우, 시험 화학종(challenging species), 예컨대 분지형 카복실산 또는 다른 입체-장애된 화학종을 사용한 화학적 방법에 의해 레티놀을 에스터화시킬 수 있지만, 이런 에스터는 단지 최소의(marginal) 효능을 제공할 뿐인데, 그 이유는, 효과적일 정도로 레티놀을 방출하기 위해서 이런 에스터가 피부에서 가수분해되는 것이 여전히 필요하기 때문이다. 따라서, 생체 내에서 레티놀을 방출하는 매우 다양한 종과 레티놀 또는 다른 피부 케어 성분을 접합시키는 방법이 관심의 대상이 될 것이다.
다양한 종과 피부 케어 성분을 연결시키는데 사용되는 특별 설계된 링커가 이런 과제를 해결할 것으로 기대할 수 있다. 이런 연결이 온화한 조건 하에 고 수율로 일어나는 것은 매우 바람직할 것이다. 이는, 직접 연결되기 어려운, 피부 케어 성분과 다른 화학종의 접합체의 제조를 가능하게 할 것이다. 보다 중요하게는, 이런 링커는 또한 효소적 에스터 가수분해를 촉진시켜야 하고, 따라서 피부에서 유리 피부 케어 성분을 용이하게 방출해야 한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2의 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터가 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112013016148211-pct00001
[화학식 2]
Figure 112013016148211-pct00002
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 포화, 불포화 또는 다중불포화된 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 선택되고;
n은 1 내지 6이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
a) 효소의 존재 하에 하기 화학식 3의 알콜을 하기 화학식 4의 말단 할로겐-치환된 직쇄 카복실산 또는 하기 화학식 5의 단쇄 에스터와 접촉시켜 하기 화학식 6의 중간체를 생성하는 단계; 및
b) 임의적으로 염기의 존재 하에, 임의적으로 촉매의 존재 하에, 상기 중간체를 카복실산 또는 알콜과 반응시켜 화학식 1의 에스터 또는 화학식 2의 에스터를 하나 이상 생성하는 단계
를 포함하는, 화학식 1 또는 화학식 2의 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터를 하나 이상 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112013016148211-pct00003
[화학식 2]
Figure 112013016148211-pct00004
[화학식 3]
R-OH
[화학식 4]
X(CH2)nCOOH
[화학식 5]
X(CH2)nCOOR5
[화학식 6]
Figure 112013016148211-pct00005
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 포화, 불포화 또는 다중불포화된 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 선택되고;
R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬 또는 알켄일이고;
X는 할로겐 원자이고;
n은 1 내지 6이다.
도 1은 실시예 15에서의 시간에 따른 가수분해율을 도시하는 것이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 신규 화합물들은 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2로 나타내어짐이 밝혀졌다:
[화학식 1]
Figure 112013016148211-pct00006
[화학식 2]
Figure 112013016148211-pct00007
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 포화, 불포화 또는 다중불포화된 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 선택되고;
n은 1 내지 6이다.
또 다른 실시양태에서, R 및 R1은 독립적으로, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 포화 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 C2-C22 알켄일, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 C4-C22 다이엔일, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 C6-C22 트라이엔일, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 C8-C22 테트라엔일, 치환 또는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 C10-C22 펜타엔일, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C20 헤테로사이클릭, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 6이다.
R 및 R1으로 나타낼 수 있는 알킬, 알켄일, 다이엔일, 트라이엔일, 테트라엔일, 펜타엔일, 및 사이클로알킬 기는 약 22개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼일 수 있으며, 예컨대 C1-C6 알콕시, 카복실, 아미노, C1-C15 아미노카본일, C1-C15 아미도, 사이아노, C2-C6 알콕시카본일, C2-C6 알카노일옥시, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, 티올, 티오에터, C2-C10 다이알킬아미노, C3-C15 트라이알킬암모늄 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 치환될 수 있다. 용어 "C1-C6 알콕시", "C2-C6 알콕시카본일" 및 "C2-C6 알카노일옥시"는 각각 구조식 -OR2, -CO2R2 및 -OCOR2에 상응하는 라디칼을 나타내기 위해 사용되며, 이때 R2는 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이다. 용어 "C1-C15 아미노카본일" 및 "C1-C15 아미도"는 각각 구조식 -NHCOR3 및 -CONHR3에 상응하는 라디칼을 나타내기 위해 사용되며, 이때 R3은 C1-C15 알킬 또는 치환된 C1-C15 알킬이다. 용어 "C3-C8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내기 위해 사용된다. R 및 R1은 분지화 및/또는 치환에 의해 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
R 및 R1으로 나타낼 수 있는 아릴 기(또는 임의의 아릴 치환체)는 페닐, 나프틸 또는 안트라센일, 및 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 할로겐, 카복시, 사이아노, C1-C6 알카노일옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, C2-C6 알콕시카본일, C2-C6 알카노일아미노, 및 -OR4, -S-R4, -SO2-R4, -NHSO2R4 및 -NHCO2R4(이때, R4는 페닐, 나프틸, 또는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)로부터 선택된 1 내지 5개의 치횐체로 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라센일을 포함할 수 있다.
R 및 R1으로 나타낼 수 있는 헤테로사이클릭 기(또는 임의의 헤테로아릴 치환체)는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 포함할 수 있으며, 이때 아스코브산은 제외된다. 상기 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이런 헤테로사이클릭 기의 예는 피란일, 옥소피란일, 다이하이드로피란일, 옥소다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 옥사다이아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리미딜, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 인돌일 등이 있다. 헤테로사이클릭 라디칼은 예컨대, 3개 이하의 기, 예를 들면 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬티오, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, C2-C6 알콕시카본일 및 C2-C6 알카노일아미노로 치환될 수 있다. 또한 헤테로사이클릭 라디칼은 융합 고리계, 예컨대 비치환되거나 또는 예를 들면 선행 문장에 기재된 기들 중 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있는 벤조 또는 나프토 잔기로 치환될 수 있다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R은 레티닐일 수 있고, R1은 본원에 전술된 임의의 라디칼일 수 있다.
본 발명의 화합물의 예는, 화학식 1에서 n이 1이고, R-O가 레티닐 또는 올레일이고, R1CO는 카니틴오일, 쉬킴오일, 4-메톡시신남오일, 페룰로일, 살리실로일, 니코티노일, 레티노일 또는 2-사이아노-3,3-다이페닐아크릴로일인 것들, 및 화학식 2에서 n이 1이고, R-O가 레티닐이고, R1이 2-하이드록시메틸-4H-피란-4-온-5-일인 것들을 포함한다.
본 발명의 신규 화학효소적 방법은 2 단계를 포함한다. 제 1 단계는, 물 또는 알콜 부산물의 제거 공정을 수행하든 수행하지 않든, 효소의 존재 하에 알콜(3)을 말단 할로겐-치환된 직쇄 카복실산 X(CH2)nCOOH 또는 단쇄 에스터 X(CH2)nCOOR5와 접촉시켜 목적하는 중간체(4)를 생성하는 것을 포함한다:
R-OH (3)
Figure 112013016148211-pct00008
(4)
상기 식에서,
R은 상기 정의된 바와 같고, R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬 또는 알켄일이고, X는 할로겐 원자이고, n은 1 내지 6이다.
상기 방법의 제 1 단계는 무 용매 또는 불활성 용매 중에서 실시되며, 상기 불활성 용매는, 사이클릭 에터 용매 및 비사이클릭(acyclic) 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이이소프로필 에터, 3급-부틸 메틸 에터 또는 테트라하이드로푸란; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 지방족 또는 지환족 포화 또는 불포화된 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 또는 리모넨; 할로겐화된 탄화수소, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이브로모에탄, 테트라클로로에틸렌 또는 클로로벤젠; 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이메틸 폼아마이드 또는 다이메틸 설폭사이드; 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 무 용매가 제 1 단계에서 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 톨루엔, 리모넨, 헵탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불활성 용매가 사용된다. 상기 방법의 제 1 단계는 약 -100℃ 내지 약 100℃의 온도에서 실시될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법의 제 1 단계는 약 -100℃ 내지 불활성 용매의 비점의 온도에서 실시될 수 있다. 다른 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 60℃, 및 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 할로겐-치환된 산 또는 단쇄 에스터의 양은 화학식 3의 화합물(3)의 중량을 기준으로 약 0.85 내지 약 20 당량일 수 있다. 할로겐-치환된 산 또는 단쇄 에스터의 다른 양은 약 1 내지 약 10 당량, 및 약 1 내지 약 1.5 당량 범위이다.
상기 방법의 제 1 단계에서 사용되는 효소는 프로테아제, 리파아제, 및 에스터라제로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 상기 효소는 리파아제이다. 이런 리파아제는 전(whole) 세포, 단리된 본래의(native) 효소 또는 지지체 상에 부동화된 형태일 수 있다. 이런 리파아제의 예는, 리파아제 PS(슈도모나스(Pseudomonas) 종으로부터 입수), 리파아제 PS-C(세라믹 상에 부동화된 슈도모나스 종으로부터 입수), 리파아제 PS-D(규조토 상에 부동화된 슈도모나스 종으로부터 입수), 리포프라임 50T, 리포자임 TL IM 또는 노보자임 435(아크릴 수지 상에 부동화된 칸디다 안타크티카 리파아제 B)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 효소의 양은 화학식 3의 알콜(3)을 기준으로 약 0.01 내지 약 200 중량% 범위일 수 있다. 효소의 양은 화학식 3의 알콜(3)을 기준으로 약 0.1 내지 약 50 중량% 범위일 수 있다.
상기 방법의 제 1 단계에서, 물 또는 알콜 부산물의 제거는 물 또는 알콜 흡수제(예컨대, 분자체)를 통해 화학적으로 수행되거나, 또는 물 또는 알콜의 물리적 제거에 의해 수행될 수 있다. 이런 부산물 제거는 증발에 의해 수행될 수 있거나, 불활성 가스, 예컨대 질소, 아르곤 또는 헬륨으로 반응 혼합물을 퍼징함에 의해 또는 감압 하에 반응을 수행함에 의해 또는 이들 모두에 의해 수행될 수 있으며, 이러한 조건은 레티놀의 중간체(4)로의 전환율을 98% 초과로 제공할 수 있다. 반응에서의 압력은 1 토르(torr) 내지 주변 압력, 또는 50 토르 내지 주변 압력일 수 있다. 상기 방법의 제 1 단계에 포함되는 임의의 불활성 용매는 물 또는 알콜과 함께 제거될 수도 있거나 제거되지 않을 수도 있다. 화학식 3의 R-OH의 예는, 레티놀 및 올레일 알콜을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터를 생성하는 제 2 단계는, 임의적으로 염기의 존재 하에 중간체(4)를 목적하는 카복실산 또는 알콜과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 방법의 제 2 단계는 무 용매 또는 불활성 용매 중에서 실시되며, 상기 불활성 용매는 물, 사이클릭 또는 비사이클릭 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이이소프로필 에터, 3급-부틸 메틸 에터 또는 테트라하이드로푸란; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 지방족 또는 지환족 포화 또는 불포화된 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 또는 리모넨; 할로겐화된 탄화수소, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이브로모에탄, 테트라클로로에틸렌 또는 클로로벤젠; 에스터 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 프로피온에이트 또는 이소프로필 아세테이트; 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이메틸 폼아마이드 또는 다이메틸 설폭사이드; 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 무 용매가 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 테트라하이드로푸란, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불활성 용매가 사용된다.
상기 방법의 제 2 단계는 약 -100℃ 내지 약 100℃의 온도에서 실시될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법의 제 2 단계는 약 -100℃ 내지 불활성 용매의 비점의 온도에서 실시될 수 있다. 다른 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 60℃, 및 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 산 또는 알콜의 양은 중간체(4)를 기준으로 약 0.85 내지 약 20 당량일 수 있다. 다른 범위는 약 1 내지 약 10 당량, 또는 약 1 내지 약 1.5 당량이다.
포함되는 경우, 염기는 3급 아민, 금속 하이드록사이드, 금속 알콕사이드, 금속 카보네이트 또는 금속 바이카보네이트로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 염기는 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 칼륨 바이카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 염기의 양은 화학식 4의 에스터를 기준으로 약 0.4 몰당량 내지 약 20 몰당량일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 양은 약 0.5 내지 약 10 당량, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 당량이다.
상기 방법의 제 2 단계는 또한 4급 암모늄 염, 4급 포스포늄 염, 및 크라운(crown) 에터로부터 선택된 촉매의 존재를 포함할 수 있다. 이런 촉매의 예는, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라헵틸암모늄 브로마이드, 테트라헵틸암모늄 클로라이드, 메틸 트라이부틸암모늄 클로라이드, 메틸 트라이카프릴암모늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 및 12-크라운-6을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 촉매의 양은 화학식 4의 에스터를 기준으로 약 0.005 내지 약 1.0 몰당량일 수 있다. 또 다른 범위는 약 0.01 내지 약 0.5 당량이다.
상기 방법의 화학식 3의 중간체 및 화학식 1 및 화학식 2의 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 추출, 여과 또는 결정화를 이용하여 단리될 수 있다.
O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터는 조성물, 예컨대 화장품 조성물, 피부 케어 조성물 등에 이용될 수 있다. 상기 조성물은, 예컨대 피부 거칠어짐, 잔주름 및 주름을 감소시키고, 광-손상된 피부를 개선시키고, 피부를 재생시키고, 피부 과-색소침착(hyper-pigmentation)을 감소시키고, 피부에서의 자극 및/또는 감염을 감소시키는 데에 유용할 수 있다.
본 발명의 전형적 화장품 및/또는 피부 케어 조성물은, 0.001 중량% 이상의 본 발명에 따른 O-치환된 하이드록시 카복실산을 함유한다. 예컨대, 상기 조성물은 약 0.001 중량% 내지 약 20.0 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 10.0 중량%의 본 발명에 따른 O-치환된 하이드록시 카복실산을 함유한다. 보다 낮은 농도는 덜 현저한 증상에서 사용될 수 있고, 보다 높은 농도는 보다 급성 증상에서 사용될 수 있다. 제안된 범위는 또한 상기 조성물에서 사용되는 임의의 보조제(adjunct) 성분에 의존한다.
본 발명의 화장품 및 피부 케어 조성물은 또한 O-치환된 하이드록시 카복실산 이외에 다른 피부 컨디셔닝 성분을 함유할 수도 있다. 이런 조성물은 또한 다른 피부 성분, 예컨대 레티놀, 레티닐 에스터, 테트론산 유도체, 하이드로퀴논, 코직산, 갈릭산, 아부틴, α-하이드록실산, 및 아스코브산의 지방산 에스터를 함유할 수 있다. 이런 다른 성분들은 당업자에게 공지되어 있다.
전형적으로, 피부 부위에 대한 국소 적용은 담체와 함께 수행된다. 사용되는 경우, 상기 담체는 활성 또는 보조 성분(들)의 비활성화 또는 산화를 일으키지 않는 관점에서, 적용되는 피부 영역에서 어떠한 악영향을 초래하지 않는 관점에서 불활성이다. 예컨대, 본 발명에 따른 화합물은 국소 적용을 용이하게 하고, 일부 경우, 예컨대 적용된 피부 영역의 보습(moisturizing)에 의해 일어날 수 있는 추가의 유용한 효과를 제공하기 위해 피부학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클(예컨대, 로션, 크림, 연고, 비누, 스틱 등으로서)과의 혼합물로 적용된다. 많은 제제가 당업계에 공지되어 있고, 오일 및/또는 알콜을 함유하는 로션, 및 피부연화제, 예컨대 올리브 오일, 탄화수소 오일 및 왁스, 실리콘 오일, 기타 식물성, 동물성 또는 해양성 지방 또는 오일, 글리세리드 유도체, 지방산 또는 지방산 에스터 또는 알콜 또는 알콜 에스터, 레시틴, 라놀린 및 유도체, 다가 알콜 또는 에스터, 왁스 에스터, 스테롤, 인지질 등, 및 일반적으로 또한 (비이온성, 양이온성 또는 음이온성) 에멀젼화제를 포함한다. 이런 동일한 일반 성분들은, 상이한 분율의 성분들의 사용에 의해 및/또는 검 또는 다른 형태의 친수성 콜로이드와 같은 증점제를 포함시킴에 의해 로션보다는 크림으로, 또는 겔로, 또는 고체 스틱으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 신규의 방법은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1:
레티닐 브로모아세테이트의 제조
호박색 환형 병에, 톨루엔 중 레티놀(59.7 중량% 레티놀; 30.65 g; 18.30 g 레티놀; 63.9 mmol)을 첨가한 후, 메틸 브로모아세테이트(10.75 g; 70.2 mmol; 1.1 당량) 및 노보자임(Novozym) 435(0.46 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 26시간 동안 혼합물을 질소 스트림으로 퍼지시켜 레티놀의 중간체(4)로의 전환율(HPLC 분석에 따름)을 96.7%로 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 점성의 황색 오일로서 목적 생성물을 수득하였다(25.32 g, 97%). 중간체(4)를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) (4.6 x 150 mm 조박스(Zorbax) SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 3.7 분(레티놀); tR 4.9 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 2:
레티닐 O-카니틴오일글리콜레이트 브로마이드의 제조
카니틴 내부 염(inner salt)(0.65 g, 4 mmol)을 다이메틸폼아마이드(3 mL)에 현탁시켰다. 다이메틸 폼아마이드(2 mL) 중 레티닐 브로모아세테이트(1.628 g; 4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하여 레티닐 브로모아세테이트로부터 에스터로의 전환율(HPLC 분석에 따름)을 99% 초과로 수득하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 2.2 g의 매우 흡습성인 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112013016148211-pct00009
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 2.0 분(레티닐 O-카니틴오일글리콜레이트 브로마이드); tR 5.1 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 3:
레티닐 O-페룰로일글리콜레이트의 제조
페룰산(2.913 g; 15 mmol)을 다이메틸 폼아마이드(30 mL) 중 칼륨 카보네이트(1.036 g; 7.5 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 레티닐 브로모아세테이트(6.1 12 g; 15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여 레티닐 브로모아세테이트로부터 에스터로의 전환율(HPLC 분석에 따름)을 99% 초과로 수득하였다. 그 후 혼합물을 톨루엔(300 mL)으로 희석하고, 반복하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(7.95 g; 93%).
Figure 112013016148211-pct00010
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 4.3 분(레티닐 O-페룰로일글리콜레이트); tR 4.8 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 4:
레티닐 0-쉬킴오일글리콜레이트의 제조
쉬킴산(2.606 g; 15 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(20 mL) 중 칼륨 카보네이트(1.046 g; 7.5 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 빙욕에 놓았다. 12℃에서, 다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중 레티닐 브로모아세테이트(6.023 g; 14.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 레티닐 브로모아세테이트로부터 에스터로의 전환율(HPLC 분석에 따름)을 98%로 수득하였다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 반복하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(6.573 g; 91 %).
Figure 112013016148211-pct00011
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 3.0 분(레티닐 O-쉬킴오일글리콜레이트); tR 4.7 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 5:
레티닐 0-(4-메톡시신남오일)글리콜레이트의 제조
4-메톡시신남산(4.296 g; 24 mmol)을 다이메틸 폼아마이드(15 mL) 중 칼륨 카보네이트(1.665 g; 12 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 빙욕에 놓았다. -8℃에서, 다이메틸 폼아마이드(15 mL) 중 레티닐 브로모아세테이트(10.805 g; 26.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 반복하여 물, 10% K2C03 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 황색 점성 오일로서 수득하였다(10.321 g; 85%).
Figure 112013016148211-pct00012
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 3.0 분(레티닐 0-(4-메톡시신남오일)글리콜레이트); tR 4.7 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 6:
레티닐 0-(2-하이드록시메틸-4H-피란-4-온-5-일)글리콜레이트의 제조
코직산(142 mg; 1.0 mmol)을 다이메틸 폼아마이드(5 mL) 중 칼륨 카보네이트(69 mg; 0.50 mmol)와 혼합하였다. 레티닐 브로모아세테이트(421 mg; 1.03 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 황색 점성 오일로서 수득하였다(548 mg).
Figure 112013016148211-pct00013
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 3.4 분(레티닐 0-(2-하이드록시메틸-4H-피란-4-온-5-일)글리콜레이트); tR 5.4 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 7:
레티닐 0-살리실오일글리콜레이트의 제조
살리실산(4.576 g; 33.1 mmol)을 다이메틸 폼아마이드(18 mL) 중 칼륨 카보네이트(2.093 g; 15.1 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕에 놓았다. 0℃에서, 다이메틸 폼아마이드(12 mL) 중 레티닐 브로모아세테이트(12.221 g; 30.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 보다 많은 살리실산(414 mg, 3.0 mmol) 및 보다 많은 칼륨 카보네이트(414 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 혼합물을 다이에틸 에터(150 mL)로 희석한 후, 물(15 mL x 2), 10% 칼륨 바이카보네이트(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(13.351 g; 96%).
Figure 112013016148211-pct00014
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 6.6 분(레티닐 O-살리실오일글리콜레이트); tR 5.3 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 8:
레티닐 0- 살리실오일글리콜레이트(EX001013-161)의 제조
20℃에서 1L 반응기에서 살리실산(33.1 g; 0.24 mol; 1.2 당량)을 190 mL의 질소-퍼지된 에틸 아세테이트와 합쳤다. 트라이에틸아민(41.8 mL; 0.30 mol; 1.5 당량)을 첨가하여 38℃로 발열되는 균질 용액을 수득하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 75 mL의 퍼지된 에틸 아세테이트 중에 용해된 레티닐 브로모아세테이트(81.4 g; 200 mmol)를 약간 발열되게 하면서(21.4℃로) 15분에 걸쳐 첨가한 후, 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하고, 그 동안 상당량의 침전물이 형성되었고, 생성물로의 99.5% 초과의 전환율(HPLC 분석)을 수득하였다. 혼합물을 물(280 mL)로 세척한 후, 280 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 1:1 메탄올:1.5M HCl로 세척한 후, 5% 수성 나트륨 바이카보네이트(250 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 진한 황색 오일로서 수득하였다(82.47g; 89% 수율).
실시예 9:
레티닐 O-니코티노일글리콜레이트의 제조
니코틴산(5.171 g; 42.0 mmol)을 다이메틸 폼아마이드(60 mL) 중 N,N-다이이소프로필에틸아민(7.0 mL; 40.2 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕에 놓았다. -8℃에서, 다이메틸 폼아마이드(15 mL) 중 레티닐 브로모아세테이트(14.555 g; 35.7 mmol)를 적가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 생성 오렌지색 용액을 150 mL 다이에틸 에터에 붓고, 50 mL 다이에틸 에터로 세척하였다. 물(20 mL x 3) 및 5% 나트륨 바이카보네이트(20 mL)로 세척한 후, 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 연오렌지색 고체로서 수득하였다(13.4 g; 85%).
Figure 112013016148211-pct00015
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 5.6 분(레티닐 O-니코티노일글리콜레이트); tR 5.3 분(레티닐 브로모아세테이트).
실시예 10:
레티닐 0-(2-사이아노-3,3-다이페닐-아크릴로일)글리콜레이트의 합성
2-사이아노-3,3-다이페닐 아크릴산(1.2 g, 4.8 mmol, 1.3 당량), 45 중량% 칼륨 하이드록사이드(0.38 mL, 4.4 mmol, 1.2 당량) 및 8 mL 물을 교반 봉, 질소 발포기 및 고무 격막이 구비된 50 mL 3-구 플라스크에 첨가하였다. 균질 용액이 수득될 때까지(약 10분) 질소 흐름 하에 혼합물을 교반하였다.
테트라헵틸암모늄 브로마이드(0.18 g, 0.37 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 레티닐 브로모아세테이트(1.5 g, 3.7 mmol, 1.0 당량)을 5 mL의 톨루엔에 첨가하였다. 15분 후, 혼합물은 매우 진해졌지만, 계속 잘 교반하였다. 실온에서 밤새 교반하도록 놔 두었고, 이 시점에서 HPLC 분석은 레티닐 브로모아세테이트가 부존재함을 나타내었다. 톨루엔을 사용하여 분리 펀넬(funnel)로 혼합물을 전달하고, 하부 수층을 제거하였다. 유기 층을 15 mL 물, 그 후 15 mL의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 2.52 g의 오렌지색 고체를 수득하였다.
Figure 112013016148211-pct00016
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 10분간, 325 nm에서 검출): tR 6.070 분(레티닐 브로모아세테이트); tR 6.488 분(레티닐 0-(2-사이아노-3,3-다이페닐-아크릴로일)글리콜레이트).
실시예 11:
올레일 브모모아세테이트의 제조
기술적 등급(technical grade)의 올레일 알콜(85 중량%; 10 g; 37.2 mmol)을 호박색 병 내에서 합쳤다. 메틸 브로모아세테이트(6.84 g; 44.7 mmol; 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉시키고, 실온에서 밤새 교반하여 약 50%의 올레일 브로모아세테이트로의 전환율을 수득하였다. 그 후 혼합물을 2.5일 동안 표면하(subsurface) 질소 스트림으로 퍼지하여 올레일 알콜의 올레일 브로모아세테이트로의 전환율(GC 분석에 따름)을 98.5%로 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 목적 생성물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다(13.19 g, 91 %). 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
Figure 112013016148211-pct00017
실시예 12:
올레일 글리콜일 4-메톡시신나메이트의 제조
4-메톡시신남산(229 mg; 1.284 mmol; 1.0 당량)을 1 mL의 톨루엔 중에서 슬러리화하였다. 트라이에틸아민(195 mg; 1.926 mmol; 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하여 균질 용액을 수득하였다. 올레일 브로모아세테이트(500 mg; 1.284 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하여, 3시간 후의 HPLC 분석에 따른 4-메톡시신남산의 생성물로의 전환율을 87%로 수득하였다. 2일간의 추가 교반에 의해 추가적 전환은 수득되지 않았다. 추가의 0.3 당량의 4-메톡시신남산을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후, 톨루엔, 3M HCl(2 mL), 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 하부 수성 층을 제거하고, 상부 층을 5 mL의 5% 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 올레일 글리콜일 4-메톡시신나메이트(0.51 g; 82%)를 수득하였다.
Figure 112013016148211-pct00018
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 90:10 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유), 20분간, 325 nm에서 검출): tR 1.76 분(4-메톡시신남산); tR 10.5 분(올레일 글리콜일 4-메톡시신나메이트).
실시예 13:
올레일 글리콜일 레티노에이트의 제조
레티노산(203 mg; 0.674 mmol; 1.05 당량)을 2 mL의 톨루엔 중에서 슬러리화시켰다. 트라이에틸아민(78 mg; 0.77 mmol; 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하여 균질 용액을 제공하였다. 올레일 브로모아세테이트(250 mg; 0.642 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하여 HPLC 분석에 의한 레티노산의 생성물로의 전환율을 77%로 수득하였다. 2일간의 추가 교반에 의해 추가적 전환은 수득되지 않았다. 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 3 M HCl(3 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 올레일 글리콜일 4-메톡시신나메이트(0.51 g; 82%)를 수득하였다. 유기 층을 1:1 메탄올:10% 칼륨 카보네이트(2 x 6 mL) 혼합물, 그 후 5% 나트륨 바이카보네이트 용액(3 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 올레일 글리콜일 레티노에이트(0.32 g; 82%)를 수득하였다.
Figure 112013016148211-pct00019
HPLC(4.6 x 150 mm 조박스 SB-C8 컬럼 [애질런트], 3.5 μ 두께, 90:10 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유) 7분간, 1분에 걸친 95:5 메탄올:물(0.1% 트라이플루오로아세트산 함유)로의 구배, 18분간 유지, 1분에 걸친 100% 메탄올로의 구배, 14분간 유지, 350 nm에서 검출): tR 3.8 분(레티노산); tR 23.6 분(올레일 글리콜일 레티노에이트).
실시예 14:
올레일 글리콜일 레티노에이트의 효소적 가수분해
올레일 글리콜일 레티노에이트(50 mg; 0.082 mmol)을 1mL의 톨루엔에 용해시켰다. pH 7 포스페이트 완충액(1 mL)을 첨가한 후, 노보자임 435(50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하여 5% 가수분해율(HPLC 분석에 따름)을 수득하였다. 효소 없이 수행한 대조 반응에서는 가수분해가 나타나지 않았다.
실시예 15:
레티닐 O-니코티노일글리콜레이트의 효소적 가수분해
레티닐 O-티코틴오일글리콜레이트(50 mg)를 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. 수성 완충액(pH = 7.0, 1 mL)을 첨가한 후, 노보자임 435(25 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 특정 반응 시간에 교반기를 정지시키고, 혼합물을 침강시켰다. 상부 유기층의 분취물을 채취하고 HPLC로 분석하여 가수분해 정도를 결정하였고, 이는 하기 수학식에 따라 계산되었다:
가수분해율(%) = 100 x LC 영역레티놀/(LC 영역레티놀 + LC 영역레티닐 O-니코티노일글리콜레이트).
도 1은 반응 시간에 따른 가수분해율을 도시하는 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터:
    [화학식 1]
    Figure 112018019513316-pct00020

    상기 식에서,
    R은 레티닐이고, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C22 지방족 탄화수소 기, C3-C8 사이클로알킬, C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 C4-C20 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    이때 상기 C4-C20 헤테로사이클릭 기의 헤테로원자는 황, 질소, 및 산소로부터 선택되고;
    n은 1 내지 6이되,
    단 R1이 치환된 직쇄 C1-C6 지방족 탄화수소 기인 경우, 치환체는 C1-C6 알킬, C2-C6 알콕시카본일, C2-C6 알카노일옥시, 하이드록시, 아릴, 티오에터, 및 C3-C15 트라이알킬암모늄 기로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 분지쇄 또는 직쇄 포화 C1-C6 알킬, 분지쇄 또는 직쇄 C2-C22 알켄일, 분지쇄 또는 직쇄 C4-C22 다이엔일, 분지쇄 또는 직쇄 C6-C22 트라이엔일, 분지쇄 또는 직쇄 C8-C22 테트라엔일, 분지쇄 또는 직쇄 C10-C22 펜타엔일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 C4-C20 헤테로사이클릭 기로 구성된 군으로부터 선택되는, 에스터.
  3. 삭제
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 알킬, 알켄일, 다이엔일, 트라이엔일, 테트라엔일, 펜타엔일, 및 사이클로알킬 기 중 하나 이상이, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시카본일, C2-C6 알카노일옥시, 하이드록시, 아릴, 티오에터, 및 C3-C15 트라이알킬암모늄 기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 에스터.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 아릴 기가, 페닐, 나프틸, 및 안트라센일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 에스터.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 기가, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되는, 에스터.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 알킬티오, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, C2-C6 알콕시카본일, 및 C2-C6 알카노일아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 에스터.
  8. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고, R1CO가 쉬킴오일(shikimoyl), 4-메톡시신남오일, 페룰로일, 살리실로일, 니코티노일, 레티노일 및 2-사이아노-3,3-다이페닐아크릴로일로 구성된 군으로부터 선택되는, 에스터.
  9. a) 효소의 존재 하에 하기 화학식 3의 알콜을 하기 화학식 4의 말단 할로겐-치환된 직쇄 카복실산 또는 하기 화학식 5의 단쇄 에스터와 접촉시켜 하기 화학식 6의 중간체를 생성하는 단계; 및
    b) 임의적으로 염기의 존재 하에 및 임의적으로 촉매의 존재 하에, 상기 중간체를 카복실산과 반응시켜 하기 화학식 1의 에스터를 생성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 O-치환된 하이드록시 카복실산의 에스터를 하나 이상 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018019513316-pct00022

    [화학식 3]
    R-OH
    [화학식 4]
    X(CH2)nCOOH
    [화학식 5]
    X(CH2)nCOOR5
    [화학식 6]
    Figure 112018019513316-pct00024

    상기 식에서,
    R은 레티닐이고, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C22 지방족 탄화수소 기, C3-C8 사이클로알킬, C6-C20 카보사이클릭 아릴, 및 C4-C20 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로사이클릭 기의 헤테로원자는 황, 질소, 및 산소로부터 선택되고;
    R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬 또는 알켄일이고;
    X는 할로겐 원자이고;
    n은 1 내지 6이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    단계 a)가 무 용매 또는 불활성 용매 중에서 실시되며,
    상기 불활성 용매는, 사이클릭 에터 용매 및 비사이클릭(acyclic) 에터 용매, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 지환족 포화 또는 불포화된 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    단계 a)에서의 온도, 단계 b)에서의 온도, 또는 단계 a) 및 b) 모두에서의 온도가 -100℃ 내지 100℃ 범위인, 제조 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 할로겐-치환된 산 또는 상기 단쇄 에스터의 양이 상기 화학식 3의 화합물의 중량을 기준으로 0.85 내지 20 당량인, 제조 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 효소가 프로테아제, 리파아제 및 에스터라제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    단계 a)의 공정으로부터 물 또는 알콜 부산물을 제거하는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.
  15. 제 9 항에 있어서,
    단계 b)가 무 용매 또는 불활성 용매 중에서 실시되며,
    상기 불활성 용매는, 물, 사이클릭 에터 용매, 비사이클릭 에터 용매, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 지환족 포화 또는 불포화된 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스터 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  16. 제 9 항에 있어서,
    상기 촉매가 4급 암모늄 염, 4급 포스포늄 염, 및 크라운(crown) 에터로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  17. 제 1 항의 에스터를 포함하는 화장품 조성물.
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