KR101828630B1 - 구강 내 붕괴 정제 - Google Patents

Abstract

쓴 맛 등의 마스킹성과 양호한 용출성을 구비하고, 제조 직후부터 양호한 구강 내 붕괴성이 항상적으로 유지되는 구강 내 붕괴 정제를 제공한다. 유효 성분을 함유하는 핵 입자가 수불용성 고분자 및/또는 장용성 고분자를 함유하는 층으로 피복된 입자를, 유기산과 함께 압축 성형하여 이루어지는 구강 내 붕괴 정제.

Description

구강 내 붕괴 정제 {ORALLY DISINTEGRATING TABLET}

본 발명은 유기산을 붕괴 촉진제로서 함유하는 구강 내 붕괴 정제에 관한 것이다.

아스코르브산류나 시트르산류 등의 유기산을 함유하는 구강 내 붕괴 정제는 알려져 있다. 그 구체예로서, 아스코르브산을 유효 성분으로서 함유하는 것 (특허문헌 1∼3), 유효 성분의 용해제로서 흡수성을 확보하기 위해서 첨가하는 것으로서 예시가 있는 것 (특허문헌 4, 5) 이 있지만, 어느 것에도 구강 내 붕괴 정제에 있어서의 붕괴성에 기여한다는 기재나 시사는 없다. 붕괴성을 목적으로 하는 기술로는, 아스코르브산이나 시트르산을 탄산염과의 조합을 필수로 하는 발포성 붕괴제로서 함유하는 것 (특허문헌 6) 이 알려져 있다.

한편, 구강 내 붕괴 정제에 있어서는, 구강 내 붕괴성, 유효 성분에서 유래하는 쓴 맛 등의 불쾌한 맛이나 자극감의 마스킹성, 또한 장관 (腸管) 에서의 의도되는 용출성 (보통 정제와 동등한 용출성, 서방성 등 제어된 용출성 등) 의 동시 달성이 과제로, 이를 위한 검토가 이루어지고 있다.

그 예로서, 유효 성분을 함유하는 핵 입자를, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 고분자 혹은 메타크릴산 코폴리머 등의 장용성 (腸溶性) 고분자에, 추가로 크로스카르멜로오스나트륨 등의 붕괴제나 히프로멜로오스 등의 투수 (透水) 성분을 혼합한 것으로 피복한 입자를 붕괴제 등의 성분과 함께 압축 성형한 구강 내 붕괴 정제가 알려져 있다 (특허문헌 7, 8).

그러나, 이 방법에서는 쓴 맛 등 마스킹성과 장관 내 용출성은 양호하지만, 제조 직후의 붕괴성이 불량해져, 양호한 품질의 제제의 안정된 공급이라는 관점에서 과제가 있는 것을 알 수 있었다.

일본 공개특허공보 2009-161495호 일본 특허공보 제3884056호 일본 공개특허공보 2002-121133호 일본 공표특허공보 2003-512402호 일본 공개특허공보 2002-316923호 일본 공표특허공보 평5-500956호 일본 공표특허공보 2003-504324호 일본 공개특허공보 2008-214334호

본 발명의 목적은 쓴 맛 등의 마스킹성과 양호한 용출성을 구비하고, 제조 직후부터 양호한 구강 내 붕괴성이 항상적으로 유지되는 구강 내 붕괴 정제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 감안하여, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 유효 성분을 함유하는 핵 입자가 수불용성 고분자 또는 장용성 고분자로 피복된 입자를, 아스코르브산류나 시트르산류 등의 유기산과 함께 압축 성형한 제제로 함으로써, 쓴 맛 등의 마스킹성과 양호한 용출성을 구비하고, 제조 직후부터 양호한 구강 내 붕괴성이 항상적으로 유지되는 것을 알아내어, 본 발명에 도달하였다.

즉, 본 발명은 유효 성분을 함유하는 핵 입자가 수불용성 고분자 및/또는 장용성 고분자를 함유하는 피복층으로 피복된 입자를, 유기산과 함께 압축 성형하여 이루어지는 구강 내 붕괴 정제이다.

본 발명에 의하면, 쓴 맛 등의 마스킹성과 양호한 용출성을 구비하고, 제조 직후부터 양호한 구강 내 붕괴성이 항상적으로 유지되는 구강 내 붕괴 정제가 제공된다.

본 발명은 유효 성분을 함유하는 핵 입자가 수불용성 고분자 및/또는 장용성 고분자를 함유하는 피복층으로 피복된 입자를, 유기산과 함께 압축 성형하여 이루어지는 구강 내 붕괴 정제이다.

본 발명에 있어서의 구강 내 붕괴 정제란, 구강 내의 타액만 혹은 소량의 물의 섭취로 60 초 이내, 바람직하게는 30 초 이내에 구강 내에서 붕괴하여 복용하는 것이 가능한 정제를 의미한다.

본 발명의 구강 내 붕괴 정제는, 실용적인 경도로서, 바람직하게는 29 N 이상, 더욱 바람직하게는 49 N 이상이다. 본 발명 정제의 바람직한 용출성은 pH 6.0 의 McIlvaine 완충액을 사용하고, 일본 약국방 패들법 매분 50 회전으로 평가한 60 분 후의 용출률이 80 ％ 이상이다.

본 발명에 있어서의 핵 입자는, 유효 성분 외에, 경질 무수 규산, 탤크, 스테아르산 또는 그 금속염 등의 유동화제를 함유하고 있어도 된다.

본 발명에 있어서의 핵 입자의 크기는, 레이저 회절법으로 측정했을 경우의 메디안 직경으로서, 통상 1∼50 ㎛ 이고, 바람직하게는 3∼30 ㎛ 이다.

본 발명에 있어서의 핵 입자는 수불용성 고분자, 장용성 고분자 또는 그들의 혼합물을 함유하는 피복제로 피복된다. 수불용성 고분자로는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 및 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머, 장용성 고분자로는, 메타크릴산·아크릴산에틸 코폴리머, 메타크릴산·메타크릴산메틸 코폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등을 들 수 있다. 이러한 피복제는, 이들 외에, 마크로골, 시트르산트리에틸, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 폴리소르베이트 80, 프로필렌글리콜 등의 가소제나, 탤크, 산화티탄, 스테아르산 혹은 그 금속염, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산 스테아릴나트륨 등의 응집 방지제, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등의 붕괴제, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 용출 속도 조정 물질을 함유하고 있어도 된다.

본 발명에서 사용하는 메타크릴산 코폴리머로는, 특별히 한정되지 않지만, 메타크릴산 코폴리머 LD (예를 들어, 상품명：유드라짓 L30D55, 에보닉사 제조), 메타크릴산 코폴리머 L (예를 들어, 상품명：유드라짓 L100, 에보닉사 제조), 메타크릴산 코폴리머 S (예를 들어, 상품명：유드라짓 S100, 에보닉사 제조) 등을 들 수 있다.

이들 수불용성 고분자나 장용성 고분자를 함유하는 피복층의 함량 (코팅율)은, 핵 입자에 대해, 통상 2∼100 중량％, 바람직하게는 5∼80 중량％, 더욱 바람직하게는 10∼60 중량％ 이다.

본 발명에서 사용되는 유기산으로는, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼륨, 아스코르브산 2 글루코사이드 등의 아스코르브산류, 시트르산 및 시트르산염 (「시트르산류」라고 총칭한다. 이하 동일.), 푸마르산 및 푸마르산염 (푸마르산류), 말산 및 말산염 (말산류), 타르타르산 및 타르타르산염 (타르타르산류) 을 들 수 있고, 그 중에서도 아스코르브산류, 시트르산류가 바람직하다.

이들 유기산의 함량은, 정제 중량에 대해, 통상 0.5∼20 중량％ 이고, 바람직하게는 1∼10 중량％, 더욱 바람직하게는 2∼5 중량％ 이다.

본 발명의 정제에는, 쓴 맛 마스킹성, 장용성, 붕괴성 등에 특별히 영향을 미치지 않는 범위에서, 통상 정제에 사용되는 첨가물이 함유되어 있어도 된다. 이러한 첨가물로는, 예를 들어 부형제, 결합제, 활택제, 교미제를 들 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴 정제로는, 유효 성분을 함유하는 핵 입자가 수불용성 고분자 및/또는 장용성 고분자를 함유하는 층으로 피복된 입자와 붕괴제를 함유하는 입자를 붕괴제로 피복한 과립을, 유기산과 함께 압축 성형하여 이루어지는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 정제에 있어서의 유효 성분은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (이하, 「화합물 I」이라고 표기하는 경우가 있다) 을 들 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴 정제는 통상적인 제조 기기 또는 다소의 개변을 수반하는 제조 기기를 이용하여 곤란을 수반하지 않고 제조할 수 있다. 예를 들어, 유효 성분이 수불용성 고분자나 장용성 고분자를 함유하는 피복층으로 피복된 과립을 조제하고, 아스코르브산류나 시트르산류의 입자 및 1 종류 이상의 제약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 압축 성형함으로써 제조된다.

실시예

〔실시예 1〕(과립 외에 아스코르브산 있음)

정제수 522.8 g 에 폴리소르베이트 80 (닛코 케미컬즈) 15.1 g 을 첨가하고 혼합한 후, 탤크 (닛코 제약) 35.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 (FMC) 12.6 g 을 첨가하여 충분히 교반하였다 (제 1 액). 이것과는 별도로, 수산화나트륨 (와코 준야쿠 공업) 1.4 g 을 정제수 427 g 에 용해시킨 용액을, 메타크릴산 코폴리머 LD (에보닉사, 상품명；유드라짓 L30D55) 380.3 g 에 첨가하여 교반하였다 (제 2 액). 제 1 액에 제 2 액을 첨가하여 현탁시키고, 체에 통과시켜 코팅 분산액으로 하였다.

화합물 I 300 g 과 경질 무수 규산 (프로운드 산업, 상품명；아드솔리더 101) 15 g 을 미립자 코팅·조립 장치 (파우렉, MP-01SFP) 에 투입하고, 상기 코팅 분산액을 분무하여, 약물 함유 입자를 얻었다.

D-만니톨 (토와 화성 공업, 상품명；만니트 P) 870 g, 경질 무수 규산 (프로운드 산업, 상품명；아드솔리더 101) 40 g, 크로스포비돈 (ISP, 상품명；폴리프라스돈 XL-10) 45 g 을 유동층 조립기 (파우렉, MP-01) 에 주입하고, 정제수 144 g 을 분무하여, 과립을 얻었다. 이 과립에 크로스포비돈 45 g 을 투입하고, 분말 코팅하여, 붕괴제 피복 과립을 조제하였다.

붕괴제 피복 과립 108.5 g 에 약물 함유 입자 36.2 g, 아스코르브산 (다케다 약품 공업) 3.0 g, 스테아르산칼슘 (닛폰 유지) 2.3 g 을 첨가하여 혼합 후, 로터리 타정기 (하타 철공소, HT-AP6SS-U) 를 이용하여 압축 성형하였다. 성형 조건은 정제 중량 250 ㎎, φ8 ㎜ 할선 평저 (平杵) 로 경도 약 78.5 N 이 되도록 타정하였다.

〔실시예 2〕(과립 외에 시트르산 있음)

실시예 1 의 아스코르브산을 시트르산으로 치환한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

〔실시예 3〕(과립 외에 아스코르브산나트륨 있음)

실시예 1 의 아스코르브산을 아스코르브산나트륨으로 치환한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

〔실시예 4〕(과립 외에 아스코르브산 2 글루코사이드 있음)

실시예 1 의 아스코르브산을 아스코르브산 2 글루코사이드로 치환한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

〔비교예〕(과립 외에 아스코르브산, 시트르산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산 2 글루코사이드 없음)

정제수 522.8 g 에 폴리소르베이트 80 (닛코 케미컬즈) 15.1 g 을 첨가하여 혼합한 후, 탤크 (닛코 제약) 35.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 (FMC) 12.6 g 을 첨가하여 충분히 교반하였다 (제 1 액). 이것과는 별도로, 수산화나트륨 (와코 준야쿠 공업) 1.4 g 을 정제수 427 g 에 용해시킨 용액을, 메타크릴산 코폴리머 LD (에보닉사, 상품명；유드라짓 L30D55) 380.3 g 에 첨가하여 교반하였다 (제 2 액). 제 1 액에 제 2 액을 첨가하고 현탁시켜, 체에 통과시켜 코팅 분산액으로 하였다.

다음으로, 실시예와 동일하게 화합물 I 과 경질 무수 규산에 대해 상기 코팅 분산액을 분무하여, 약물 함유 입자를 얻었다. 또, 실시예와 동일한 방법으로 붕괴제 피복 과립을 조제하였다.

붕괴제 피복 과립 112.4 g 에 약물 함유 입자 35.3 g 과 스테아르산칼슘 (닛폰 유지) 2.3 g 을 첨가하여 혼합 후, 로터리 타정기 (하타 철공소, HT-AP6SS-U) 를 이용하여, 실시예와 동일한 성형 조건으로 압축 성형하였다.

〔시험예〕

실시예 1∼4 및 비교예의 제조 직후의 정제에 대해, 구강 내 붕괴 시간과 마스킹성을 평가하였다. 마스킹성의 평가 방법은 건강한 성인 남성 2 명으로 실시하고, 정제를 혀 위에 놓고, 붕괴시킨 후의 주약의 자극에 대한 마스킹성을 이하에 나타내는 기준으로 평가하였다.

0：분명하게 마스킹 효과가 있고, 자극을 전혀 느끼지 않는다

1：마스킹 효과는 있고, 거의 자극을 느끼지 않는다

2：마스킹 효과는 있지만, 자극을 느낀다

3：마스킹 효과는 약하고, 자극을 강하게 느낀다 (허용 가능)

4：마스킹 효과는 없고, 자극을 강하게 느낀다 (허용 불가능)

그 결과를 표 1 에 나타낸다.

	구강 내 붕괴 시간 (초)	마스킹성
실시예 1	18	1
실시예 2	27	1
실시예 3	35	1
실시예 4	26	1
비교예	43	2

비교예에서는, 붕괴제를 첨가한 처방임에도 불구하고, 붕괴성이 현저하게 지연되고, 마스킹성도 저하되었다. 그러나, 실시예 1∼4 에서는, 유기산의 첨가에 의해, 붕괴성 및 마스킹성이 개선되는 것을 알 수 있다.

산업상 이용가능성

본 발명은 구강 내 붕괴 정제의 제조에 이용된다.

Claims (6)

1. 유효 성분을 함유하는 핵 입자가 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 또는 그들의 혼합물, 그리고 붕괴제를 함유하는 층으로 피복된 입자를, 아스코르브산과 함께 압축 성형하여 이루어지는 구강 내 붕괴 정제.
2. 제 1 항에 있어서,
   아스코르브산의 함량이 1∼10 중량％ 인 정제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   수불용성 고분자, 장용성 고분자, 또는 그들의 혼합물이 메타크릴산 코폴리머인 정제.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   수불용성 고분자, 장용성 고분자, 또는 그들의 혼합물이 에틸셀룰로오스인 정제.
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