KR101818151B1 - 트렌스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
트렌스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 트랜스페린을 유효성분으로 함유하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물은 망막신경절세포의 세포사멸을 방지하여 허혈성망막병증을 예방 및 치료하는 효과가 탁월하여, 허혈성망막병증 예방 및 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 트랜스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
허혈성망막병증(ischemic retinopathy)은 여러 가지 원인으로 인해 망막으로 혈액이 충분히 공급되지 않아서 망막, 시신경 및 시신경절 세포에 손상이 가고, 결국 시각 기능에 장애가 일어나는 병의 증상을 말한다. 허혈성망막병증은 허혈성시신경병증(ischemic optic neuropathy) 유발 질환 및 증상(거대세포동맥염과 같은 혈관염증 질환, 결절성다발동맥염, 추르그-스트라우스 증후군, 다발혈관염 육아종증, 류마티스관절염, 고콜레스테롤, 응고항진상태, 혈압하강, 수면무호흡증, 심장 및 척추 수술, 방사선 치료), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 망막혈관폐쇄(occlusion of retinal vessels), 안동맥폐쇄(ophthalmic artery occlusion) 등과 깊은 연관이 있는데, 안압 상승으로 인한 녹내장(glaucoma)이 대표적인 질환 중 하나이다.
녹내장은 다양한 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발생하는 질병으로, 치료하지 않았을 경우, 결국 실명에 이르는 무서운 질병이다. 녹내장 중에서, 원발개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma, POAG)이 가장 많은 비중을 차지하고 있고, 정상안압 녹내장(normal tension glaucoma, NTG)과 고안압 녹내장(high tension glaucoma, HTG)으로 구분된다. 원발개방각 녹내장은 다른 망막질환과는 달리, 만성적이고 퇴행성인 망막질환으로셔 망막신경절세포(retinal ganglion cell, RGC)의 세포사멸(apoptosis)에 의한 시신경유두(optic nerve cup)의 확대 현상이 특징으로 알려져 있다(Sewon Kim, et al., Molecular Vision, Vol. 21, pp. 548-554, 2015).
녹내장의 발생 원인으로는 비정상적인 안압의 증가가 가장 큰 원인으로 알려져 있으나, 높은 안압만으로 녹내장을 진단할 수는 없고, 그 외에도, 인종, 나이, 근시 또는 원시, 과거에 눈을 다친 경력, 중심각막 두께, 가족력 등이 중요한 원인인 것으로 알려져 있다.
현재 이런 녹내장에 대한 치료법은 레이저 섬유주 성형술(laser trabeculoplasty), 레이저 홍채 절개술(laser iridotomy), 주변부 홍채 절제술(peripheral iridectomy), 섬유주 절제술(trabeculectomy), 안내 밸브 삽입술(aqueous shunt operation) 및 전방각 절개술(gointotomy) 등의 수술적 치료법이 대세를 이루고 있으나, 수술에 의한 치료는 모든 환자들에게 적용하여 시술할 수 없다는 큰 제약이 있을 뿐 아니라, 성공률도 낮으며 또한 그 비용이 매우 커서 사회적, 경제적 부담이 크다.
현재 약품에 의한 치료는 단지 안압을 낮추는 역할을 하는 치료제만 개발되어 있는 상황이고, 상기 약품들은 작열감, 가려움, 눈주변 발적, 맥박 변화, 천식 악화, 입마름, 시야 방해, 눈썹 길이 변화 및 눈주변 지방소실 등의 부작용을 나타내어 새로운 녹내장 예방 및 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 철분(iron)은 지구 상의 생명체가 살아가는데 필수적인 요소이지만, 세포 내에서 홀로 있는 불안정한 철분은 유리기(free radical)의 생산을 촉진하기 때문에, 매우 조심스럽게 관리되어야 한다. 사람의 경우에 철분이 트랜스페린(transferrin) 단백질과 결합하는데, 대략 70%의 트랜스페린이 철분과 결합하지 않은 아포트랜스페린(apotransferrin)의 형태로 존재하여 과량의 철분이 혈액 속에서 단백질과 결합하지 않은 채 홀로 존재하는 것을 방지한다.
트랜스페린은 80 kDa의 글리코단백질(glycoprotein)로서 철 이온을 운반하는역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 들어, 아포트랜스페린이 다양한 조직 및 세포에서 세포를 보호하는 역할을 한다는 것이 알려지고 있다. 예를 들어, 뇌출혈 모델(intracerebral hemorrhage model)에서 아포트렌스페린이 헤모글로빈의 철 의존성 신경독성에 의한 대뇌피질뉴론(primary cortical neuron)의 손상을 방지하는데 비해, 철과 결합한 트랜스페린은 그러한 효과를 나타내지 못한다고 알려졌다(Jing Chen-Roetling, et al., neuropharmacology, Vol 60, pp. 423-431, 2011). 또한, 아포트렌스페린이 신경퇴행성 질환에서도 치료 효과를 나타내는 것으로 알려졌다.
미국 특허 US 2013-9159394호에서는 안과 질환과 관련하여 트랜스페린의 용도를 청구하고 있으나, 그 질환의 종류가 녹내장과 상이하고, 실험에 사용한 동물 모델이 망막의 광 수용체 세포 사멸을 유도하는 모델로서, 본 발명과 상이하여, 치료하고자 하는 적응증에 차이가 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하고, 효과적으로 허혈성망막병증을 예방 및 치료할 수 있는 조성물을 개발하기 위해, 예의 노력을 한 결과, 트랜스페린을 유효성분으로 함유한 조성물의 경우, 망막신경절세포의 세포사멸을 방지하여 허혈성망막병증을 예방 및 치료할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 트랜스페린을 함유하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 트랜스페린을 유효성분으로 함유하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물은 망막신경절세포의 세포사멸을 방지하여 허혈성망막병증을 예방 및 치료하는 효과가 탁월하여, 허혈성망막병증 예방 및 치료에 유용하다.
도1의 (A)는 시신경유두(optic disc)를 중심으로 망막신경절세포의 개수를 세기 위해 설정한 망막 영역을 나타내는 것이고, (B)는 위에서 아래(superior to inferior) 방향으로 절단한 안배(eye cup)를 터널 염색(TUNEL staining)한 다음, 염색된 망막신경절세포의 개수를 세기 위해 설정한 영역을 나타낸 것이다.
도 2는 망막허혈재관류(retina ischemia reperfusion) 모델에서 고안압 현상을 유도한 다음, 트랜스페린의 발현 레벨을 시간에 따라 측정한 결과이다.
도 3은 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도한 다음, 시간에 따른 전체 철분 및 제1철(ferrous iron, 2가 철, Fe2+) 이온의 농도를 시간에 따라 측정한 결과이다.
도 4는 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도하고, 트랜스페린을 처리한 다음, 트랜스페린이 동물 모델의 체중 및 안압에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 5는 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도하고, 트랜스페린을 처리한 다음, 망막신경절세포의 상태를 대조군과 비교하여 터널 염색법으로 확인한 결과이다.
도 6은 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도한 다음, 시간이 지남에 따라 살아남는 망막신경절세포의 개수를 측정한 결과이다.
도 7은 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도하고, 트랜스페린을 처리한 다음, 시간이 지남에 따라 살아남는 망막신경절세포의 개수를 측정하여 대조군과 비교한 결과이다.
도 2는 망막허혈재관류(retina ischemia reperfusion) 모델에서 고안압 현상을 유도한 다음, 트랜스페린의 발현 레벨을 시간에 따라 측정한 결과이다.
도 3은 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도한 다음, 시간에 따른 전체 철분 및 제1철(ferrous iron, 2가 철, Fe2+) 이온의 농도를 시간에 따라 측정한 결과이다.
도 4는 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도하고, 트랜스페린을 처리한 다음, 트랜스페린이 동물 모델의 체중 및 안압에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
도 5는 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도하고, 트랜스페린을 처리한 다음, 망막신경절세포의 상태를 대조군과 비교하여 터널 염색법으로 확인한 결과이다.
도 6은 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도한 다음, 시간이 지남에 따라 살아남는 망막신경절세포의 개수를 측정한 결과이다.
도 7은 망막허혈재관류 모델에서 고안압 현상을 유도하고, 트랜스페린을 처리한 다음, 시간이 지남에 따라 살아남는 망막신경절세포의 개수를 측정하여 대조군과 비교한 결과이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 트랜스페린의 허혈성망막병증 예방 및 치료 효과를 확인하고자 하였다.
본 발명에서는, 녹내장 동물모델에서 망막허혈을 유도하고, 아포트랜스페린을 처리할 경우, 안압의 변화 없이 녹내장의 대표적인 증상인 망막신경절세포의 세포사멸이 억제되는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명의 한 실시예에서는 녹내장의 대표적인 증상인 망막신경절세포의 세포사멸이 발생하도록 설계된 망막허혈재관류(retina ischemic reperfusion) 동물모델에서 망막허혈을 발생시키고, 안압이 증가한 상태에서 아포트랜스페린을 동물모델의 복강에 주입하였다. 그 뒤, 망막을 절개하여 도 1에 개시된 영역에서 망막신경절세포의 사멸 정도를 관찰한 결과, 아포트랜스페린을 처리한 경우, 망막신경절세포의 세포사멸이 대조군에 비하여 획기적으로 억제된 것을 확인하였다(도 5 내지 도 7).
따라서, 본 발명은 트랜스페린(transferrin)을 유효성분으로 함유하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 트랜스페린은 철과 결합할 수 있는 트랜스페린 단백질이면 제한 없이 이용할 수 있으나, 바람직하게는 아포트랜스페린(apotransferrin)인 것을 특징으로 할 수 있고, 가장 바람직하게는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 트랜스페린은 서열번호 1의 아미노산 서열과 75%, 바람직하게는 85% 보다 바람직하게는 90%, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 갖고, 망막신경절세포의 세포사멸을 방지할 수 있는 트랜스페린일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 트랜스페린이 당화(glycation)된 형태도 본 발명의 범위에 속하는 것은 본 기술 분야에서 자명하다.
본 발명에 있어서, 상기 허혈성망막병증은 망막신경절세포의 사멸에 의한 시신경 손상에 관한 질병이면 제한 없이 적용 가능하나, 바람직하게는 허혈성시신경병증을 유발하는 질환 (거대세포동맥염과 같은 혈관염증 질환, 결절성 다발동맥염, 추르그-스트라우스 증후군, 다발혈관염 육아종증, 류마티스 관절염, 고콜레스테롤, 응고항진상태, 혈압하강, 수면무호흡증, 심장 및 척추 수술, 방사선 치료), 당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄, 안동맥폐쇄 및 녹내장으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있고, 가장 바람직하게는 녹내장인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 녹내장은 개방각 녹내장(open-angle glaucoma)인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기존에 알려진 바에 따르면, 트랜스페린을 처리할 경우, 안과 질환에 효과가 있다고 알려져 있으나(US 2013-9159394), 상기 선행 문헌에서는 망막의 광수용체 세포의 사멸을 유도하는 쥐(mouse) 모델을 이용하여 실험을 수행하여, 광수용체 세포사멸의 방지 효과를 관찰했을 뿐, 본 발명에서 청구하고 있는 허혈성망막병증에 관계된 망막신경절세포에 관한 실험은 수행하지 않아, 허혈성망막병증과는 다른 안과 질병에 대한 효과를 측정한 것이다.
이에 반해, 본 발명은 녹내장이 발생하면서, 생기는 대표적인 증상 중의 하나인 안압 증가 및 망막신경절세포의 세포사멸을 유도하는 동물모델을 이용하여 트랜스페린의 허혈성망막병증 예방 및 치료효과를 입증한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 트랜스페린은 허혈성망막병증 예방 및 치료 용도의 조성물이면 작용의 원리, 기작, 기전이나 메커니즘에 제한 없이 이용 가능하나, 바람직하게는 망막신경절세포의 세포사멸을 방지하여 허혈성망막병증을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 용어 "치료"란 조성물의 투여로 망막병증이나 그로부터 야기된 하나 또는 그 이상의 증상을 억제하거나 완화하는 것뿐만 아니라 질환의 증상을 반전시키는 허혈성망막병증의 치료 또는 망막병증의 진행을 방지하는 것을 의미한다. 본 발명에서 용어 "예방"이란 조성물의 투여로 허혈성망막병증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에는 본 발명의 트랜스페린에 추가로 본 기술 분야에서 통상적으로 선택하여 사용할 수 있는 생리적으로 적합한 부형제 및/또는 첨가제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에는 이러한 부형제 및/또는 첨가제로서 등장화제, 완충제, 계면활성제, 안정화 중합체, 보존제, 점도 증가제, 산화방지제 등이 추가로 포함될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 성분이 추가적으로 포함될 수 있음은 본 기술 분야에서 자명하다.
상기 등장화제는 조성물의 등장성(tonicity), 바람직하게는 안과용 조성물로 사용되는 천연 눈물의 등장성을 조정하기 위하여 사용되는 것으로, 예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 당(예컨대, 덱스트로스, 프럭토스, 갈락토스) 폴리올(예컨대, 당 알콜, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨) 및/또는 수소화된 전분 가수분해물)을 조성물에 첨가하여 생리적 등장성과 유사하게 조정할 수 있다. 이러한 등장화제의 양은 첨가되는 특정 시약에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기 완충제는 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대, 인산 나트륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 붕산 나트륨, 붕산 등으로부터 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있으며, 이를 저장 조건하에 조성물의 pH 변화를 방지하기 위하여 사용할 수 있다. 농도는 사용된 시약에 따라 다르지만, 바람직하게는 pH 5 내지 8, 보다 바람직하게는 5 내지 7로 유지하도록 선택된다.
상기 계면활성제는 유효성분을 용해하고 콜로이드 분산액, 예컨대 미셀 용액, 미세유탁액, 유탁액 및 현탁액을 안정화하기 위하여 사용되는 것으로, 예컨대, 폴리솔베이트, 폴록사머, 폴리오실 40 스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 틸록사폴, 트리톤(예컨대, 트리톤 X114) 및/또는 솔비탄 모노라우레이트가 사용될 수 있다.
상기 안정화 중합체는 가교 폴리아크릴레이트 계로부터 선택된 다가전해질, 예컨대, 카보머 및 페뮬렌(Pemulen, 상표명), 구체적으로 카보머 974P(폴리아크릴산) 0.1% 내지 0.5%(w/w)가 사용될 수 있다.
상기 보존제는 사용 도중 미생물 오염을 방지하기 위해 사용되는 것으로, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에덴테이트 다이나트륨, 소르브산, 폴리콰터늄-1 또는 본 기술 분야에 공지된 다른 제제가 사용될 수 있다.
상기 점도 증가제는 담체의 점도를 증가시키기 위하여 사용되는 것으로, 예컨대, 다당류(예컨대 히알루론산) 및 그의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 그의 염, 덱스트란, 셀룰로스 계의 다양한 중합체, 비닐 중합체, 및 아크릴산 중합체가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
산화방지제는 저장 동안에 활성 성분이 산화되는 것을 방지하기 위하여 본 발명의 조성물에 추가될 수 있다. 이러한 산화방지제의 예는 비타민 E 및 그의 유사체, 아스코르브산 및 유도체, 및 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 상기 트랜스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 담체와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 트랜스페린 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물은 이를 유효성분으로 포함하는 어떠한 제형으로도 적용 가능하며, 경구용 또는 비경구용 제형으로 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적 제형은 구강(oral), 직장(rectal), 비강(nasal), 국소(topical; 볼과 혀밑을 포함), 피하, 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral, 근육내 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적당한 것 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태를 포함한다.
본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 비경구 투여용 제형으로는, 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사 등의 주사용 형태, 좌제 주입방식 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있다. 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 좌제로 주입하기 위해서는, 코코아버터 또는 다른 글리세라이드 등 통상의 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 관장제와 같은 직장투여용 조성물로 제제화할 수 있다. 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 트랜스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성망막병증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목표 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내, 흡입, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 본 발명의 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 본 기술 분야에서 자명하다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 허혈성망막병증의 예방 또는 치료용 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 치료 방법은 망막신경절세포의 사멸로 인하여 시신경이 손상되어 실명에 이르는 질병이 발생할 수 있는 임의의 동물에 적용 가능하며, 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
<실험방법> 본 실험에 사용된 방법은 다음과 같다.
<동물모델> 수컷 Sprague-Dawley (SD) 쥐(rat) 성체 (7-8 주령, 250-300 g)를 12 시간 낮-밤 주기로 labitum이 포함된 표준 사료를 주면서 키워서 실험에 사용하였다.
<고안압을 동반하는 일시적 허혈재관류 유도> 15 mg/kg의 자일라진 하이드로클로라이드(xylazine hydrochloride) 및 50 mg/kg의 타일타민-졸라제팜(tiletamine plus zolazepam) 혼합물을 쥐에게 복강 투여하여 마취시킨 다음, 저체온이 허혈재관류로 인한 망막손상을 감소시키기 때문에 36-37 ℃의 체온을 유지하기 위하여 히팅 패드에 눕혀서 실험을 진행하였다. 눈동자에 1% 트로피카마이드(tropicamide)를 처리하여 동공을 확장시킨 다음, 왼쪽 눈에 압력 장치와 연결된 30-게이지 재관류 주사바늘(infusion needle)을 홍체, 수정체 및 각막 내피에 부상을 가하지 않도록 조심스럽게 삽입한 다음, 1 시간 동안 안압을 180 mmHg로 올려서 유지하였다. 오른쪽 눈에는 안압이 증가하지 않는 재관류 주사바늘을 삽입하여 컨트롤로 사용하였고, 망막허혈(retina ischemia)은 홍체의 화이트닝 현상으로 확인하였다. 체온을 지속적으로 모니터링하여 35℃ 이하로 체온이 내려간 쥐는 제외하였고, 안압이 175-180 mmHg인 쥐들만 분석에 이용하였다.
<아포트랜스페린 처리> 동결건조된 인간 혈장 아포트랜스페린를 25 μg/μl의 농도로 phosphate-buffered saline (PBS)에 녹여서 사용하였고, PBS만을 처리한 쥐를 대조군으로 사용하였다. 400 μl의 PBS 또는 아포트랜스페린 용액을 허혈재관류 이틀 전, 하루 전, 직전, 직후와 다음 날에 복강 주입하였다. 허혈에 의한 안압의 변화를 안압측정기(Icare TONOLAB tonometer)를 사용하여 측정하였고, 실험 쥐의 몸무게를 8일간 주기적으로 측정하여 변화가 있는 지를 관찰하였다
<면역조직염색 분석을 위한 조직 샘플 제작> 각 실험조건 마다 실험쥐로부터 안구를 적출할 때 12시 방향 위치에 특정 표시를 하여 안구의 상하좌우 구역을 구분할 수 있게 하였다. 안구의 전안부와 유리액을 제거한 다음, 후안배(posterior eye cup)를 PBS에 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde, PFA)를 섞은 용액으로 4℃에서 밤새 고정하였다. 고정한 안배를 PBS로 여러 번 세척한 다음, 30% 수크로즈가 함유된 PBS 용액에 담궈 4℃에서 6 시간 동안 배양하여 저온손상방지(cryoprotection)를 수행하고, optimal cutting temperature compound (OCT)와 섞어 액체 질소에서 얼렸다. 특수 현미경 슬라이드(Superfrost plus microscope slide)에 안배를 올려서 시신경을 포함하여 위에서 아랫방향(superior to inferior)으로 12 μm 두께로 영하 20℃에서 동결절단 한 다음, 면역조직염색 분석 및 터널 염색을 위해 영하 80℃에 보관하였다.
<전재 면역조직염색 분석(wholemount immunohistochemical analysis)> 안배를 4개의 사분면을 가지는 4개의 원으로 잘라서 망막이 슬라이드에 평평하게 놓이도록 만들었다(도 1의 A). 아래에서 위 방향으로 안배에서 망막을 조심스럽게 분리한 후, -80℃에서 0.5% Triton-X100과 섞인 PBS에 담궈 15분간 배양한 다음, 4℃에서 2% Triton-X100과 섞인 PBS에 담궈 밤새 배양하여 permeabilization을 수행하였다. PBS 세척한 다음, 일차 염소 항-Brn3a 항체(SC-37984, 100배 희석), 2% donkey serum 및 2% Triton X-100과 섞어 4℃에서 밤새 배양하고, PBS로 세척한 다음, donkey anti-goat Alexa594 (A11058, 500배 희석) 2차 항체와 2% donkey serum에 섞어 배양하고, PBS로 세척하였다. 핵을 염색하기 위해, 망막을 DAPI (4’6-Diamidine-2’-phenylindole)로 처리하고, VECTARSHIELD Mounting Media을 이용하여 코팅 슬라이드에 올린 다음, 커버 슬라이드로 덮어서 confocal 현미경(Ism780, Zeiss)를 이용하여 관찰하였다.
<살아있는 망막신경절세포 개수 측정> Brn3a로 표지된 망막신경절세포(retina ganglion cell, RGC)의 개수를 측정하기 위해 20배로 확대한 스캔 이미지를 얻었다. 전체 망막 이미지에서 시신경 유두로부터 각각 1 mm, 2 mm 및 3 mm 떨어진 지역을 중심부(central region), 중간부(mid-peripheral region), 주변부(peripheral region)로 설정하고, ZEN 프로그램 (microscope and imaging software, ZEISS)를 이용하여 1개의 중심부, 2개의 중간부 및 4개의 주변부에 대해 각 4분면의 425 μm X 425 μm 3D 이미지를 추출하였다(도 1A). 추출한 이미지에서 Brn3a가 표지된 망막신경절세포는 Imaris 프로그램의 필터링 옵션 (spot diameter threshold: 7.5 μm 이상)을 사용하여 측정하였다.
<서방검출(western blotting) 분석> 쥐를 안락사 시킨 다음, 각막, 수정체, 및 유리체를 제거하고 망막을 재빨리 잘라 80℃에 보관하였다. 리파버퍼(radioimmunoprecipitation assay buffer)에 단백질분해효소 저해제가 포함된 용액에 망막 시료를 넣고 분쇄하였다. 10분간 조직 분쇄물을 배양한 다음 15000 rpm, 4℃에서 10분간 원심분리하여 상층액을 취하고, 망막 추출물에서 전체 단백질 농도를 측정하였다. SDS를 넣고 100℃에서 10분간 끓인 다음, 50 μg의 전체 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드 젤에 올린 다음, 전기영동한 후 PVDF (polyvinylidenedifluoride) 막에 옮겼다. 상기 막을 5% non-fat dry milk가 포함된 TBST 버퍼(Tris-buffered saline과 Tween 20의 혼합물)를 이용하여 1시간 동안 블로킹 하고, 상기 블로킹 솔루션에 폴리클로날 항-트랜스페린 항체(NBPI-97472, 1000배 희석), 쥐 모노클로날 항-세룰로플라스민(ceruloplasmin) 항체(sc-135866, 1000배 희석) 및 염소 폴리클로날 항-액틴(actin) 항체(sc-1616, 1000배 희석)를 섞어 4℃에서 밤새 배양한 다음, TBST 버퍼로 여러 차례 세척하고, horseradish peroxidase (HRP)와 결합한 토끼, 쥐 및 염소의 IgG 이차 항체(1만배 희석)을 반응시켰다.
<터널 염색(TUNEL staining)> 망막 허혈을 유도한 다음, 6 시간 후에 12 μm 두께의 망막 동결절단 샘플을 준비하고, PBS로 세척한 다음, 말단핵염전달효소(terminal deoxynucleotidyl transferase) 및 TMR red로 수식된 핵산 혼합물에 37℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 다시 PBS로 여러 차례 세척한 다음, VETARSHIELD mounting media with DAPI를 이용하여 동결절단된 샘플을 올렸다.
Confocal 현미경(ZEISS)의 20배 확대로 전체 망막 이미지를 획득하였으며, 안배의 각 부위를 시신경으로부터 1 mm, 2 mm 및 3 mm 떨어진 지역으로 나누어 각각 중심부, 중간부, 주변부로 명명하고, 각 지역으로부터 425 μm 되는 구역의 터널 양성 망막신경절세포의 개수를 측정하였다(도 1B).
<철 농도 측정> 전체 철분 및 제1차 철(ferrous iron)의 농도를 측정하기 위해, 망막을 분리하여, 10배 부피의 iron assay buffer와 섞어 분쇄한 다음, 16000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 회수하였다. 표준 샘플(0, 2, 4, 6, 8, 10 nmol Fe2 +/well) 및 망막 샘플을 96-well 플레이트에 넣고, 5 μl의 iron reducer 및 iron assay buffer를 넣어 100 μl을 채운 다음, 25℃에서 30분간 배양하되, 제1차 철 농도를 측정하는 웰에는 iron reducer를 첨가하지 않았다. 그 다음, 100 μl의 iron probe를 각 웰에 주입하고, 25℃, 암실에서 1시간 동안 배양하였다. 그 뒤 철 농도를 600 nm에서의 흡광도로 측정하였다.
[실시예 1: 녹내장에 의한 트랜스페린 및 세룰로플라스민의 발현양상 분석]
망막신경절세포의 세포사멸을 유도하는 망막허혈재관류 동물모델에서 허혈재관류를 일으키고, 12 시간, 24 시간이 지난 망막 샘플을 대조군과 같이 준비하여 트랜스페린 및 세룰로플라스민(ceruloplasmin)의 발현 양상을 서방검출로 측정하였다. 그 결과, 허혈 재관류을 유도하고 12 시간 및 24 시간이 지나면 트랜스페린 및 세룰로플라스민의 발현 정도가 증가하는 것을 확인하였다(도 2)
[실시예 2: 허혈성 망막에서 전체 철농도 변화 분석]
망막 허혈 시 단백질에 결합하지 않은 채 홀로된 철분의 농도가 증가한다는 것은 이미 알려져 있으나, 그 출처는 아직 알려져 있지 않다. 안구의 외부에서 유입되는지, 안구의 내부에서 철결합 단백질로부터 분리된 것인지를 알아보기 위해, 분쇄된 망막 조직의 전체 철농도 및 제1차 철(ferrous iron) 농도를 허혈 전, 12 시간, 24 시간 및 48 시간에 걸쳐 측정하였다. 그 결과, 망막 허혈재관류에서 망막내 전체 철농도 및 제1철 농도가 망막 허혈 이전 및 이후에서 큰 변화가 없는 것을 확인하였다(도 3). 이로써 허혈재관류에 의해 철분이 망막 외부에서 망막 내부로 유입되지는 않는다는 것을 알 수 있다.
[실시예 3: 아포트랜스페린 처리 후, 체중 및 안압 레벨 분석]
인간 아포트랜스페린 단백질을 허혈재관류 이틀 전, 하루 전, 직전, 그리고 이후 5일간 복강 주입한 다음, 망막 허혈 이틀 전 및 6일 후까지 안압을 측정하였고, 주기적으로 체중을 측정하였다. 그 결과, 아포트랜스페린을 처리하더라도 안압이 증가하는 부작용은 발생하지 않았고, 체중의 변화도 없는 것을 확인하였다(도 4).
[실시예 4: 아포트랜스페린에 의한 망막 신경절 세포의 세포 사멸 방지효과 확인]
망막 허혈로 인해 발생하는 세포사멸이 아포트랜스페린에 의해 방지되는지를 확인하기 위하여, 망막 허혈 유도 후, 6시간 뒤의 망막 샘플을 대조군과 같이 준비하여, 터널 염색으로 확인하였다. 그 결과, 대조군에 비해 세포사멸이 일어나 핵산이 염색되는 터널 양성 망막신경절세포의 숫자가 아포트랜스페린을 처리했을 때 감소하는 것을 확인하였다(도 5).
[실시예 5: 아포트랜스페린에 의한 망막 신경절 세포의 생존률 분석]
아포트랜스페린이 망막 허혈 재관류 동물모델에서 망막신경절세포의 생존에 미치는 장기적인 영향을 조사하기 위하여, 망막 허혈을 유도한 다음, 3일, 6일, 9일, 12일 및 20일 후의 망막에서 여전히 살아있는 망막신경절세포의 수를 전재 면역조직염색 분석법으로 측정한 결과, 6일 이후에 살아있는 망막신경절세포의 수가 대조군에서는 변화가 거의 없는 것을 확인할 수 있었다(도 6). 이에 반해서, 망막 허혈 유도 후, 매일 아포트랜스페린을 처리한 실험군에서는 6일 이후에 살아있는 망막신경절세포의 수가 대조군에 비하여 약 20% 증가한 것을 확인하였다(도 7).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이로 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Korea Advanced Institute of Science and Technology
<120> Composition for preventing and treating ischemic retinopathy
comprising transferrin
<130> P16-B008
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 698
<212> PRT
<213> Transferrin
<400> 1
Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu
1 5 10 15
Cys Leu Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu
20 25 30
His Glu Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val
35 40 45
Ile Pro Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr
50 55 60
Leu Asp Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr
65 70 75 80
Leu Asp Ala Gly Leu Val Tyr Asp Ala Tyr Leu Ala Pro Asn Asn Leu
85 90 95
Lys Pro Val Val Ala Glu Phe Tyr Gly Ser Lys Glu Asp Pro Gln Thr
100 105 110
Phe Tyr Tyr Ala Val Ala Val Val Lys Lys Asp Ser Gly Phe Gln Met
115 120 125
Asn Gln Leu Arg Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser
130 135 140
Ala Gly Trp Asn Ile Pro Ile Gly Leu Leu Tyr Cys Asp Leu Pro Glu
145 150 155 160
Pro Arg Lys Pro Leu Glu Lys Ala Val Ala Asn Phe Phe Ser Gly Ser
165 170 175
Cys Ala Pro Cys Ala Asp Gly Thr Asp Phe Pro Gln Leu Cys Gln Leu
180 185 190
Cys Pro Gly Cys Gly Cys Ser Thr Leu Asn Gln Tyr Phe Gly Tyr Ser
195 200 205
Gly Ala Phe Lys Cys Leu Lys Asp Gly Ala Gly Asp Val Ala Phe Val
210 215 220
Lys His Ser Thr Ile Phe Glu Asn Leu Ala Asn Lys Ala Asp Arg Asp
225 230 235 240
Gln Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Asn Thr Arg Lys Pro Val Asp Glu
245 250 255
Tyr Lys Asp Cys His Leu Ala Gln Val Pro Ser His Thr Val Val Ala
260 265 270
Arg Ser Met Gly Gly Lys Glu Asp Leu Ile Trp Glu Leu Leu Asn Gln
275 280 285
Ala Gln Glu His Phe Gly Lys Asp Lys Ser Lys Glu Phe Gln Leu Phe
290 295 300
Ser Ser Pro His Gly Lys Asp Leu Leu Phe Lys Asp Ser Ala His Gly
305 310 315 320
Phe Leu Lys Val Pro Pro Arg Met Asp Ala Lys Met Tyr Leu Gly Tyr
325 330 335
Glu Tyr Val Thr Ala Ile Arg Asn Leu Arg Glu Gly Thr Cys Pro Glu
340 345 350
Ala Pro Thr Asp Glu Cys Lys Pro Val Lys Trp Cys Ala Leu Ser His
355 360 365
His Glu Arg Leu Lys Cys Asp Glu Trp Ser Val Asn Ser Val Gly Lys
370 375 380
Ile Glu Cys Val Ser Ala Glu Thr Thr Glu Asp Cys Ile Ala Lys Ile
385 390 395 400
Met Asn Gly Glu Ala Asp Ala Met Ser Leu Asp Gly Gly Phe Val Tyr
405 410 415
Ile Ala Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Tyr Asn
420 425 430
Lys Ser Asp Asn Cys Glu Asp Thr Pro Glu Ala Gly Tyr Phe Ala Ile
435 440 445
Ala Val Val Lys Lys Ser Ala Ser Asp Leu Thr Trp Asp Asn Leu Lys
450 455 460
Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Ala Val Gly Arg Thr Ala Gly Trp Asn
465 470 475 480
Ile Pro Met Gly Leu Leu Tyr Asn Lys Ile Asn His Cys Arg Phe Asp
485 490 495
Glu Phe Phe Ser Glu Gly Cys Ala Pro Gly Ser Lys Lys Asp Ser Ser
500 505 510
Leu Cys Lys Leu Cys Met Gly Ser Gly Leu Asn Leu Cys Glu Pro Asn
515 520 525
Asn Lys Glu Gly Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly Ala Phe Arg Cys Leu Val
530 535 540
Glu Lys Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His Gln Thr Val Pro Gln Asn
545 550 555 560
Thr Gly Gly Lys Asn Pro Asp Pro Trp Ala Lys Asn Leu Asn Glu Lys
565 570 575
Asp Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg Lys Pro Val Glu Glu
580 585 590
Tyr Ala Asn Cys His Leu Ala Arg Ala Pro Asn His Ala Val Val Thr
595 600 605
Arg Lys Asp Lys Glu Ala Cys Val His Lys Ile Leu Arg Gln Gln Gln
610 615 620
His Leu Phe Gly Ser Asn Val Thr Asp Cys Ser Gly Asn Phe Cys Leu
625 630 635 640
Phe Arg Ser Glu Thr Lys Asp Leu Leu Phe Arg Asp Asp Thr Val Cys
645 650 655
Leu Ala Lys Leu His Asp Arg Asn Thr Tyr Glu Lys Tyr Leu Gly Glu
660 665 670
Glu Tyr Val Lys Ala Val Gly Asn Leu Arg Lys Cys Ser Thr Ser Ser
675 680 685
Leu Leu Glu Ala Cys Thr Phe Arg Arg Pro
690 695
Claims (7)
- 트랜스페린(transferrin)을 유효성분으로 함유하는 허혈성망막병증(ischemic retinopathy) 예방 및 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트랜스페린은 아포트랜스페린(apotransferrin)인 것을 특징으로 하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아포트랜스페린은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 것을 특징으로 하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트랜스페린은 망막신경절세포(retinal ganglion cell)의 세포사멸을 방지하여 허혈성망막병증을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 허혈성망막병증은 당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄, 안동맥폐쇄 및 녹내장(glaucoma)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 녹내장은 개방각 녹내장(open-angle glaucoma)인 것을 특징으로 하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 부형제 또는 첨가제롤 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 허혈성 망막 병증 예방 및 치료용 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020160035892A KR101818151B1 (ko) | 2016-03-25 | 2016-03-25 | 트렌스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물 |
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-
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| US20140179612A1 (en) | 2011-08-17 | 2014-06-26 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Transferrin-Tumstatin Fusion Protein and Methods For Producing and Using the Same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 녹내장 유전자 신규 발굴 및 기능 규명, 한국과학기술원 연구보고서, 강창원, (2013.04.). |
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|---|---|
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