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KR101701335B1 - 아릴 치환된 피라졸의 제조방법 - Google Patents

아릴 치환된 피라졸의 제조방법 Download PDF

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KR101701335B1
KR101701335B1 KR1020127004601A KR20127004601A KR101701335B1 KR 101701335 B1 KR101701335 B1 KR 101701335B1 KR 1020127004601 A KR1020127004601 A KR 1020127004601A KR 20127004601 A KR20127004601 A KR 20127004601A KR 101701335 B1 KR101701335 B1 KR 101701335B1
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 1-아릴-치환된 피라졸의 제조방법에 관한 것으로, 1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 얻기 위한 알콕시 에논(enone) 및 엔아미노 케톤과 아릴하이드라진 유도체와의 반응, 1-아릴-치환된 트리할로메틸피라졸을 얻기 위한 물을 제거하는 그의 추가 반응 및 이들의 다른 공정을 포함한다.

Description

아릴 치환된 피라졸의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING ARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLES}
본 발명은 1-(아릴)-치환된 피라졸의 제조방법에 관한 것으로, 1-(아릴)-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 얻기 위한 알콕시 에논(enone) 및 엔아미노 케톤과 하이드라진 유도체와의 반응, 1-(아릴)-치환된 트리할로메틸피라졸을 얻기 위한 물을 제거하는 그의 추가 반응 및 이들의 다른 공정을 포함한다.
1-(아릴)-치환된 피라졸과 1H-피라졸은 살충제로서 사용할 수 있는 안트라닐아미드(anthranilamide) 제조의 유용한 중간체이다.
문헌에는 이미 1,3-디카보닐 또는 상응하는 1,3-비스-친전자성 시약과 모노알킬- 또는 모노아릴하이드라진의 반응으로 피라졸을 형성하는 방법이 기술되어 있다(Synthesis 2004, N1. pp 43-52). 그러나, 모노알킬- 또는 모노아릴하이드라진의 경우에 결과는 레지오아이소머(regioisomer) 피라졸의 혼합물임이 보고되었다 (Tetrahedron 59 (2003), 2197-2205; Martins et al., T. L. 45 (2004) 4935). 하나의 레지오아이소머만을 얻으려는 시도는 실패하였다(JOC 2007, 72822 8243-8250). 마찬가지로, 트리플루오로메틸피라졸을 제조하는 방법이 문헌에 기술되어 있다(WO 2003/016282). 또한, (het)아릴-치환된 피라졸의 제조방법이 기술되어 있는데(WO 2007/144100), 여기에서 상응하는 피라졸은 디에스테르를 DIBAL 또는 LiAlH4로 환원하여 얻어진다. 그러나, 매우 낮은 온도가 필요하며 DIBAL의 사용은 비경제적이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 1-(아릴)치환된 피라졸 유도체 및 1-(아릴)-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제조하는 신규하고 경제적으로 실행가능한 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 상기한 단점들이 없으며 산업적 규모에서도 특히 효과적이고 간편한 방법으로 수행할 수 있는 공정이 주목할 만하다.
본 목적은 본 발명에 따라 화학식 (I)의 1-아릴 치환된 피라졸 유도체를 제조하는 방법에 의해 얻어지며;
Figure 112012014310804-pct00001
[상기 식에서,
R1은 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 할로겐이고,
R1은 바람직하게 하이드록실, (C1-C6)알콕시, 할로겐이며,
R1은 더욱 바람직하게 하이드록실, (C1-C6)알콕시이고,
R2는 하이드록실, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬티오, 할로겐, O-(C=O)알킬, O-(C=O)O-알킬, (C=O)할로알킬, OSO2알킬, OSO2-할로알킬, OSO2-아릴이고,
R2는 바람직하게 하이드록실, 할로겐, O-(C=O)(C1-C6)알킬이며,
R2는 더욱 바람직하게 하이드록실, O(C=O)CH3이고,
R3는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이고,
R3는 바람직하게 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로(C1-C6)알콕시이며,
R3는 더욱 바람직하게 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)알콕시이며,
R3는 가장 바람직하게 불소, 염소, 브롬, 요오드이며,
R3는 특히 바람직하게 염소이고,
Z는 CH, N이고,
Z는 바람직하게 및 더욱 바람직하게 N임]
화학식 (II)의 알콕시 에논과 엔아미노 케톤을 화학식 (III)의 아릴하이드라진과 반응시켜서 화학식 (IV)의 1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 얻고;
Figure 112012014310804-pct00002
Figure 112012014310804-pct00003
Figure 112012014310804-pct00004
[상기 식에서,
R4는 H, 알킬, 아릴알킬, -(C=O)알킬, (C=O)할로알킬, -(C=O)O-알킬, SO2알킬, SO2-할로알킬, SO2-아릴이고,
X는 불소, 염소, 브롬, 요오드이며,
R5는 알콕시, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 티오알킬이거나, O, N, S의 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 사이클로알킬이고,
R3는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이고,
Z는 CH, N임]
후자는 임의로 미리 단리하지 않고 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-아릴-치환된 트리할로메틸피라졸로 추가로 전환되고;
Figure 112012014310804-pct00005
[상기 식에서, X, R3, R4, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같음]
이러한 화학식 (V)의 화합물은 HCl, H2SO4 또는 염기를 첨가하여, 예를 들면 화학식 (VI)의 피라졸카복실산으로 전환되고;
Figure 112012014310804-pct00006
[상기 식에서, R3, R4, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같음]
후자는 R4 그룹을 탈리한 후에 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산으로 전환되며;
Figure 112012014310804-pct00007
[상기 식에서, R3, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같음]
후자는 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 것을 특징으로 한다:
Figure 112012014310804-pct00008
.
더욱 구체적으로, 본 발명의 반응은 알콕시알킬렌, 예를 들면 알콕시프로펜, 산 염화물 및 아릴 하이드라진과 같은 저가의 원료물질을 사용하고 산업적 규모에서도 특히 효과적이고 간단한 방법으로 수행될 수 있는 공정을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법은 다음 반응식 (I)로 예시할 수 있다:
Figure 112012014310804-pct00009
반응식 (I)
상기 식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (VII)의 화합물은 통상적인 방법으로 화학식 (I)의 화합물로 전환되며, 다음 반응식 (II)를 사용하여 예시하였다.
Figure 112012014310804-pct00010
상기 식에서 R3, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
반응식 (II)
일반적 정의
본 발명과 관련하여, "할로겐"(X)이란, 달리 정의되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군에서 선택된 원소를 포함하고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 사용하며, 특히 바람직하게 불소 및 염소를 사용한다. 치환된 그룹은 단일 또는 복수 치환될 수 있으며, 치환체는 복수 치환의 경우에 같거나 다를 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)로 치환된 알킬 그룹(= 할로알킬 그룹)은, 예를 들면 트리플루오로메틸(CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2이다.
본 발명과 관련하여, 알킬 그룹은, 달리 정의되지 않는 한, 직선형 또는 분지형 탄화수소 그룹이다.
알킬과 C1-C12-알킬의 정의는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, iso-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 O, N, S로 구성되는 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 환형 포화 탄화수소 그룹이다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 아릴 래디칼은 C6-C10 방향족 탄화수소 래디칼이며, 방향족 탄화수소 래디칼은 O, N, P 및 S에서 선택된 1개, 2개 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고 임의로 다른 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 아릴알킬 그룹과 아릴알콕시 그룹은 아릴 그룹으로 치환되고 알킬렌 사슬을 가질 수 있는 알킬 또는 알콕시 그룹이다. 구체적으로, 아릴알킬의 정의는, 예를 들면 벤질과 페닐에틸의 의미를 포함하고, 아릴알콕시의 정의는, 예를 들면 벤질옥시의 정의를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 알킬아릴 그룹(alkaryl groups)과 알킬아릴옥시 그룹은 알킬 그룹으로 치환되고 C1 -8-알킬렌 사슬을 가지며 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격 내에 O, N, P 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 아릴옥시 그룹이다.
본 발명의 화합물은, 적절하다면 상이한 가능한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들면 E 및 Z, 트레오(threo) 및 에리트로(erythro), 및 광학 이성체의 혼합물로 존재할 수 있지만, 적절하다면 토토머의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체, 트레오 및 에리트로 이성체, 및 광학 이성체, 이들 이성체의 바람직한 혼합물 및 가능한 토토머 형태를 기술하였으며 본 발명의 범위에 포함한다.
화학식 ( II )의 알콕시 에논 및 엔아미노 케톤
본 발명에 따른 방법의 수행에서 출발물질로서 사용되는 에논은 화학식 (II)의 일반적 용어로 정의된다:
Figure 112012014310804-pct00011
상기 식에서, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드이고, 바람직하게 불소, 염소 또는 Br이며, 더욱 바람직하게 염소이고,
R4는 H, 알킬, 아릴알킬, (C=O)알킬, (C=O)할로알킬, -(C=O)O-알킬, SO2알킬, SO2-할로알킬, SO2-아릴이고,
R4는 바람직하게 아릴(C1-C6)-알킬, (C=O)(C1-C6)-알킬, (C=O)할로(C1-C6)-알킬, -(C=O)O-(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, SO2페닐, SO2-할로(C1-C6)-알킬이며,
R4는 더욱 바람직하게 (C=O)(C1-C6)-알킬, (C=O)할로(C1-C6)-알킬, -(C=O)O-(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬이고,
R4는 가장 바람직하게 (C=O)(C1-C6)-알킬, (C=O)할로(C1-C6)-알킬이며,
R4는 특히 바람직하게 (C=O)CH3이고,
R5는 알콕시, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 티오알킬이거나, 또는 O, N, S로 구성되는 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 사이클로알킬이고,
R5는 바람직하게 (C1-C6)-알콕시, 디(C1-C6)-알킬아미노, 모폴리노, 티오알킬이고,
R5는 더욱 바람직하게 (C1-C4)-알콕시이며, R5는 가장 바람직하게 메톡시이다.
본 발명에 있어서 적합한 화학식 (II)의 알콕시 에논과 엔아미노 케톤의 예로는, 5,5,5-트리클로로-2-메톡시-4-옥소펜트-2-엔-1-일 아세테이트, 1,1,1-트리클로로-5-하이드록시-4-메톡시펜트-3-엔-2-온, 5-(벤질옥시)-1,1,1-트리클로로-4-메톡시펜트-3-엔-2-온, 5,5,5-트리플루오로-2-메톡시-4-옥소펜트-2-엔-1-일 아세테이트, (2Z)-5,5,5-트리클로로-2-메톡시-4-옥소펜트-2-엔-1-일 트리클로로아세테이트가 있다.
문헌(Synthesis 2001, 13, 1959 참조)에 이미 기술된, X가 Cl이고, R4가 페닐이며 R5가 메톡시인 화학식 (II)의 화합물을 제외하고, 화학식 (II)의 화합물은 신규한 화합물이다.
화학식 (II)의 화합물은, 예를 들면 5-브로모-1,1,1-트리할로-4-알콕시펜트-3-엔-2-온과 적합한 O-친핵성 시약을 특정한 반응 조건 하에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 ( III )의 아릴하이드라진
본 발명에 따라 사용되는 하이드라지노피리딘은 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure 112012014310804-pct00012
상기 식에서,
R3는 H, 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이고,
R3는 바람직하게 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시이며,
R3는 더욱 바람직하게 F, 염소, 브롬, 요오드, CN, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)알콕시이며,
R3는 가장 바람직하게 불소, 염소, 브롬, 요오드이고,
R3는 특히 바람직하게 염소이며,
Z는 CH, N이고, Z는 바람직하게 및 더욱 바람직하게 N이다.
본 발명에 따른 적합한 하이드라지노피리딘의 예로는 3-클로로-2-하이드라지노피리딘, 페닐하이드라진, o- 및 p-클로로페닐하이드라진, 니트로페닐하이드라진, O-메틸페닐하이드라진이 있다.
단계 (1)
본 방법의 제1 구체예에서는, 화학식 (II)의 알콕시 에논과 엔아미노 케톤을 먼저 화학식 (III)의 아릴하이드라진과 반응시킨다. 이 후, 단계 (1)에서 형성된 중간체를 물을 제거(단계 2)하여 화학식 (V)의 5-트리할로메틸피라졸 유도체로 전환시킨다.
Figure 112012014310804-pct00013
상기 식에서, Z, X, R3, R4 및 R5는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
놀라웁게도, 화학식 (II)의 알콕시 에논 및 엔아미노 케톤과 화학식 (III)의 아릴하이드라진의 반응이 레지오선택적으로 진행되어 화학식 (IV)의 1-(아릴)-디하이드로피라졸이 얻어지는 것을 발견하였다. 제2 레지오아이소머는 관찰되지 않았다. 또한, 유기 아세테이트, 설포네이트 또는 카보네이트가 N-친핵성 시약(예를 들면, 아민 또는 하이드라진)과 반응하여 아세테이트 그룹, 설포네이트 그룹 또는 카보네이트 그룹을 제거하여 아미드 및 하이드라지드가 얻어지는 것으로 알려져 있다. 결론적으로, R4가 (C=O)알킬, (C=O)할로알킬, -(C=O)O-알킬, SO2알킬, SO2-할로알킬, SO2-아릴인 화학식 (II)의 알콕시 에논과 강력한 친핵성을 가지는 화학식 (III)의 아릴하이드라진의 반응에 있어서, 고리화만이 발생하고 이제까지 알려지지 않은 화학식 (IV)의 아릴-5-하이드록시-5-(할로알킬)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일 유도체가 고수율로 형성되는 것은 놀라운 일이다.
본 발명의 방법 단계 (1)은 바람직하게 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위 내에서, 더욱 바람직하게 -10 ℃ 내지 +80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법 단계 (1)은 일반적으로 표준 압력 하에서 수행된다. 그러나, 선택적으로 물과 알코올을 제거하기 위하여 감압 하에서 수행할 수 있다.
반응시간은 중요하지 않으며, 수 분 내지 몇 시간의 범위 내에서 뱃치 크기와 온도에 따라 선택할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계를 수행하는데 있어서, 화학식 (II)의 에논 1 mol은 화학식 (III)의 아릴하이드라진 0.8　mol 내지 1.5　mol, 바람직하게 0.9　mol 내지 1.2　mol, 더욱 바람직하게 등몰량과 반응한다.
적합한 용매는, 예를 들면 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포아미드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드, 또는 설폴란과 같은 설폰, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 등이다. 톨루엔, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, 아세토니트릴을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 형성된 아릴-5-하이드록시-5-(할로알킬)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일 유도체를 물을 제거하는 차후의 단계 (2)에서 선행 마무리 처리 없이 사용할 수 있다. 일부 경우에, 물의 제거는 실제로 고리화반응 동안 일어난다.
선택적으로, 이러한 중간체는 적합한 마무리 단계 및 임의로 추가의 정제방법으로 단리할 수 있다. 그런 다음, 추후 단계에서 물만을 제거할 수 있다.
단계 (2) 물의 제거
Figure 112012014310804-pct00014
상기 식에서, Z, X, R3, R4는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
물을 제거하는데 있어서는 다음과 같은 시약들이 유용하다: H2SO4, CF3COOH, PivCl, POCl3, 폴리인산, SOCl2, (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, 염화옥살릴, 포스겐 및 디포스겐.
바람직하게는 (CF3CO)2O, 염화티오닐, 염화옥살릴 및 포스겐이다.
본 발명의 방법 단계 (A)는 바람직하게 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위 내에서, 더욱 바람직하게 -10 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법 단계 (2)는 일반적으로 표준 압력 하에서 수행된다. 그러나, 선택적으로 감압 하에서 또는 높은 압력 하(예를 들면, 포스겐과의 반응)에서 수행할 수 있다. 또한 단지 열에 의해서만 물을 제거할 수도 있다.
반응시간은 중요하지 않으며, 수 분 내지 몇 시간의 범위 내에서 뱃치 크기와 온도에 따라 선택할 수 있다.
본 발명의 방법 단계를 수행하는데 있어서, 화학식 (IV)의 3-[(알콕시)메틸]-1-(아릴)-5-(트리할로알킬)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올 1 mol은 탈수제 0.9　내지 2.5　mol, 바람직하게 1　mol 내지 1.8　mol, 더욱 바람직하게 등몰량과 반응한다.
적합한 용매는, 예를 들면 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포아미드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드, 또는 설폴란과 같은 설폰이다. 특히 바람직하게 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 자일렌, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로벤젠, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산을 사용하고, 더욱 특별히 바람직하게 톨루엔, 자일렌, THF, CH2Cl2, 디클로로에탄, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용한다.
단계 (3) 및 단계 (4)
본 발명에 따른 방법의 바람직한 일 구체예에서, 화학식 (V)의 1-아릴-5-(트리할로메틸)-1H-피라졸은 화학식 (VII)의 3-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산으로 직접 전환된다.
Figure 112012014310804-pct00015
상기 식에서, Z, X, R3, R4는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로 산성 조건 또는 염기성 조건 하에서 수행된다.
바람직하게는 무기산, 예를 들면 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4, 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이다.
반응은 촉매, 예를 들면 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4를 첨가하여 가속시킬 수 있다. 이 반응은 산의 첨가 없이 물 만으로 수행할 수 있다.
염기성 가수분해는 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)과 같은 유기 염기, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염(Na2CO3, K2CO3) 및 아세테이트, 예를 들면 NaOAc, KOAc, LiOAc, 알콕사이드, 예를 들면 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu와 같은 무기 염기 존재 하에서 일어난다.
본 발명의 할로겐화 반응 단계(A)는 바람직하게 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위 내에서, 더욱 바람직하게 30 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법 단계 (2)는 일반적으로 표준 압력 하에서 수행된다. 그러나, 선택적으로 감압 하에서 또는 높은 압력 하(예를 들면, 수성 HCl을 포함하는 오토클레이브에서의 반응)에서 수행할 수 있다.
반응시간은 한 시간 내지 몇 시간의 범위 내에서 뱃치 크기와 온도에 따라 선택할 수 있다.
단계 6 및 9
본 발명에 따른 방법의 다른 일 구체예에서, R4 그룹이 먼저 탈리된다(단계 6). 이어서, 트리할로메틸 그룹의 가수분해가 일어난다(단계 9).
Figure 112012014310804-pct00016
상기 식에서, Z, X 및 R3는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
보호그룹의 제거는 R4 래디칼의 정의에 따라 달라진다. R4가 (C1-C6)-알킬 또는 벤질이면 BBr3, HCl, HI, Me3SiI, PyHCl, FeCl3, BF3의 존재 하에서 제거할 수 있고, 벤질일 경우 촉매 존재 하에서 추가적으로 수소를 사용할 수 있다. 아세테이트, 메실레이트(mesylate) 또는 설포네이트 그룹은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거된다. 무기산, 예를 들면 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4, 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다.
또한, 제거는 산 또는 염기의 첨가 없이 물 중에서 가열하여 수행할 수 있다.
염기성 가수분해는 일반적으로 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염(Na2CO3, K2CO3) 및 아세테이트, 예를 들면 NaOAc, KOAc, LiOAc, 알콕사이드, 예를 들면 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu와 같은 저가의 무기 염기로 수행할 수 있다. 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)과 같은 유기 염기도 사용할 수 있다.
단계 8
R4가 알킬 또는 벤질이면, CX3 그룹은 에스테르 그룹으로 직접 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환될 수 있다(단계 8).
Figure 112012014310804-pct00017
상기 식에서, X, R3, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같다.
R1은 (C1-C6)-알콕시이고,
R1은 바람직하게 메톡시, 에톡시, 프로폭시이며,
R2는 (C1-C6)-알콕시, 아릴(C1-C6)-알콕시이고,
R2 는 바람직하게 아릴(C1-C6)-알콕시이다.
이러한 목적을 위하여, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올, 알코올/HCl, 알코올/FeCl3, 알코올/H2SO4 또는 알코올/알콕시드 조합물이 사용된다.
반응단계 8은 물질 또는 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 용매 중에서 반응을 수행한다. 적합한 용매는, 예를 들면 물, 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들면 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글라임, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄(DME) 또는 THF; 니트릴, 예를 들면 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 이러한 용매들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄이 특히 적합하다.
OR4가 O(C=O)alk, OSO2alk (화학식 (V)의 화합물)이면, CX3 그룹은 에스테르 그룹으로 직접 전환될 수 있다. 그러므로, 화학식 (V)의 화합물을 직접 화학식 (I)의 화합물 R2 = OH로 전환시킬 수 있다 (step 8).
단계 7
OR4가 OH (화학식 (VIII)의 화합물)이면, CX3 그룹을 에스테르 그룹으로 직접 전환시킬 수 있다. 그러므로, 화학식 (VIII)의 화합물을 직접 화학식 (I)의 화합물 R2 = OH로 전환시킬 수 있다 (step 7). 이러한 목적을 위하여, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올, 알코올/HCl, 알코올/FeCl3, 알코올/H2SO4 또는 알코올/알콕시드 조합물이 사용된다.
단계 5
본 발명에 따른 방법의 수행에서 사용된 화학식 (VII)의 화합물은 2단계의 공정으로 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
Figure 112012014310804-pct00018
먼저, 화학식 (VII)의 화합물을 할로겐화제로 상응하는 산 할로겐화물로 전환시킨다. 동시에, 하이드록실 그룹의 할로겐으로의 교환도 일어난다.
Figure 112012014310804-pct00019
상기 식에서, R1은 할로겐이고 R2는 염소, 브롬, 불소이다.
산 할로겐화물을 형성하고 하이드록실을 할로겐으로 교환하는데 다음 시약들이 적합하다: SOCl2, POCl3, 염화옥살릴, 포스겐, 디포스겐, POBr3, PBr3, SF4, HCF2CF2N(Me)2, PI3. 바람직하기로는 SOCl2, 염화옥살릴, POCl3, 포스겐이다.
본 발명의 할로겐화 단계(단계 5a)는 바람직하게 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위 내에서, 더욱 바람직하게 -10 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법 단계는 일반적으로 표준 압력 하에서 수행된다. 그러나, 선택적으로 감압 하에서 또는 높은 압력 하(예를 들면, 포스겐과의 반응)에서 수행할 수 있다.
반응시간은 중요하지 않으며, 수 분 내지 몇 시간의 범위 내에서 뱃치 크기와 온도에 따라 선택할 수 있다.
본 발명의 방법 단계를 수행하는데 있어서, 화학식 (VII)의 산 1 mol은 염소화제 1.9　mol 내지 2.5　mol, 바람직하게 1.95　mol 내지 2.2　mol, 더욱 바람직하게 등몰량(2 eq)과 반응한다.
적합한 용매는, 예를 들면 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포아미드이다. 특히 바람직하게 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄을 사용하고, 더욱 특별히 바람직하게 톨루엔, 자일렌, CH2Cl2, ClCH2CH2Cl을 사용한다.
단계 5b에서, 산 할로겐화물은 알코올과 반응하여 화학식 (I)의 에스테르를 형성한다.
알코올은, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 사이클로헥사놀이 바람직하다.
본 발명의 방법 단계는 바람직하게 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위 내에서, 더욱 바람직하게 -10 ℃ 내지 +40 ℃의 온도에서 수행된다.
반응시간은 중요하지 않으며, 뱃치 크기와 온도에 따라 수 분 내지 몇 시간의 범위 내에서 선택할 수 있다.
본 발명의 방법 단계를 수행하는데 있어서, 화학식 (VII)의 산 할로겐화물 1 mol은 알코올 1　내지 3　eq, 바람직하게 1 eq와 반응한다. 이 반응은 용매로서 알코올 중에서 수행할 수 있다. 할로겐화 및 알코올과의 반응은 일반적으로 원팟(one-pot) 반응으로 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 안트라닐아미드(WO 2007/112893, WO 2007/144100)의 합성에 유용한 중간체이다.
제조예
실시예 1
5-브로모-1,1,1-트리클로로-4-메톡시펜트-3-엔-2-온을 Gerus 등의 방법 (Synthesis 2001, 3, 431-436)으로 제조하였다. 수율 90%
실시예 2
5,5,5- 트리클로로 -2- 메톡시 -4- 옥소펜트 -2-엔-1-일 아세테이트
29.6 g (0.1 mol)의 5-브로모-1,1,1-트리클로로-4-메톡시펜트-3-엔-2-온, 17 g의 포타슘 아세테이트, 5 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 8 g의 아세트산을 40 ℃에서 300 ml의 아세토니트릴 중에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 다음, 용매를 감압 하에 완전히 제거하였다.
그 결과, 25.4 g (85%)의 생성물을 97%의 LC 순도를 가지는 밝은 갈색 고체로 얻었다. m.p. 53-55 ℃.
1H NMR (DMSO d6) δ: 2.05 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.1 (s, 1H) ppm. GC/MS m/Z 275.
실시예 3
[1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-5- 하이드록시 -5-( 트리클로로메틸 )-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일] 메틸 아세테이트
27.5 g (0.1 mol)의 5,5,5-트리클로로-2-메톡시-4-옥소펜트-2-엔-1-일 아세테이트 및 14.4 g (0.1 mol)의 3-클로로-2-하이드라지노피리딘을 먼저 200 ml의 에탄올과 합하여,이 혼합물을 25 ℃에서 3　시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 사이클로헥산으로 세척하였다.
그 결과, 34 g의 생성물 (수율 90%)을 흰색 고체로 얻었으며, 녹는점은 105-106 ℃였다.
1H NMR(DMSO d 6) δ: 2.07 (s, 3H), 3.30 (dt, 1H), 3.78 (dt, 1H), 4.79 (dt, 1H), 4.84 (dt, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.46 (br.s, 1H) ppm.
실시예 4
1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-5-( 트리클로로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 메틸 아세테이트
38.7 g의 [1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일]메틸 아세테이트를 200 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해하고, 12.6 g의 염화옥살릴을 2시간 이내에 적가하였다(격렬한 가스 발생).
혼합물을 25 ℃에서 추가로 5시간 동안 교반하고 감압 하에 완전히 농축하였다.
그 결과, 36 g의 생성물을 점성 오일로 얻었으며, 실온에서 약 10시간 후에 결정화되었다. m.p. 40 ℃.
1H NMR (DMSO d6) δ: 2.0 (s, 3H), 5.1 (dd, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.6 (dd,1H), 8.1 (dd, 1H), 8.5 (dd, 1H) ppm.
실시예 5
[1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-5-( 트리클로로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]메탄올
36.9 g의 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸 아세테이트를 100 ml의 에탄올에 용해하고, 20 g의 NaOH (40% 수용액)를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 300 ml의 물로 희석하여 생성물을 여과하고 물로 세척하여 건조하였다.
그 결과, 30 g (95%)의 생성물을 흰색 고체로 얻었다.
m.p. 109-111 ℃.
1H NMR (DMSO d6) δ: 4.55 (2H); 6.95 (1H); 7.55 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.5 (dd, 1H) ppm.
실시예 6
1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -5- 카복실산의 염산염
38.7 g (0.1 mol)의 [1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올 및 10 g의 H2SO4 (10% 수용액)를 80 ℃에서 3　시간 동안 교반하였다.
이 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 침전물을 여과하여 아세토니트릴로 세척하고 건조하였다.
수율 90%. m.p. 173-175 ℃.
1H NMR (DMSO d6) δ: 3.5 (b.s, 1H) 4.50, (2H); 5.2 (b. s), 6.95 (1H); 7.55 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.5 (dd, 1H), 13 (b.s) ppm.
실시예 7
2-[5- 카복시 -3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]-3- 클로로피리디늄하이드로겐 클로라이드
[1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸 아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 6과 같은 방법으로 실시하였다.
수율 95%. m.p. 173-175 ℃.
실시예 8
3-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -5- 카복실산
4.4　g의 2-{3-[(벤질옥시)메틸]-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-1-일}-3-클로로피리딘과 30　ml의 20% H2SO4를 100 ℃로 24　시간 동안 가열하였다.
침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 수율은 92%였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.61 (2H, s); 4.63 (m, 2H), 6.97 (1H, s); 7.2-7.4 (5H, m); 7.42 (1H, m); 7.96 [(1H, d, 2 Hz)]; 8.5 [(1H, d, 2 Hz)] ppm.
실시예 9
1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -5- 카복실산 염산염
3.43　g의 3-[(벤질옥시)메틸]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산 및 20　ml의 HCl (37.5%)을 100 ℃에서 2　시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 10　mbar로 완전히 농축하였다. 그 결과, 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산을 염산염으로 얻었다. NaHCO3로 중화하여 그의 자유산을 흰색 고체로 얻었다. 수율 94%.
실시예 10
메틸 3-( 클로로메틸 )-1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -5- 카복실레이트
29　g (0.1　mol)의 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산 염산염을 먼저 100 ml의 톨루엔과 합하였다. 60 ℃에서 24　g의 SOCl2를 일정량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하면서, 침전물이 완전히 용액이 되게 하였다. 메탄올 (30　ml)을 이 혼합물에 서서히 적가하고, 이 용액을 30 ℃에서 다시 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그 결과, 95%의 생성물을 96%의 순도로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.7 (3H, s); 4.7 (2H, s); 7.1 (1H, s); 7.5 (1H, m); 8.05 [(1H, m)]; 8.5 [(1H, m)] ppm
실시예 11
메틸 1-(2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -5- 카복실레이트
30.5 g의 [1-(2-메틸페닐)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올과 300 ml의 메탄올을 오토클레이브에서 90 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 80%
분석학적 특성화
1H NMR (CD3CN) δ: 7.4-7.2 (4H, m); 6.95 (1H, s), 4.55 (2H, s); 3.75 (3H,s); 11.95 (3H, s) ppm.
실시예 12
메틸 1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -5- 카복실레이트
32.6 g의 [1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올과 300 ml의 메탄올을 오토클레이브에서 90 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 침전물을 물로 세척하였다. 수율 25g, 94%. m.p. 104℃
실시예 13
메틸 3-( 클로로메틸 )-1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -5- 카복실레이트
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (26.7 g, 0.1 mol)를 150 ml의 CH2Cl2에 용해하고, 이 용액을 5 ℃로 냉각하였다. 이 온도에서 30 ml의 CH2Cl2 중의 SOCl2 (0.12 mol)를 서서히 적가하였다. 혼합물을40 ℃에서 추가로 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용할 수 있다.
분석학적 특성화
1H NMR (CD3CN) δ: 8.52 (1H,d); 8.06 (1H,d), 7.55 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 4.75 (2H,s); 3.75 (3H,s) ppm.

Claims (7)

  1. (A) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 아릴하이드라진과 반응시켜서 화학식 (IV)의 1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 얻고;
    Figure 112016105837421-pct00020

    Figure 112016105837421-pct00021

    Figure 112016105837421-pct00022

    [상기 식에서,
    R4는 H, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴(C1-C6)-알킬, -(C=O)(C1-C6)-알킬, (C=O)할로(C1-C6)-알킬, -(C=O)O-(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, SO2-할로(C1-C6)-알킬, 또는 SO2-(C6-C10)-아릴이고,
    X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이며,
    R5는 (C1-C6)-알콕시, 디(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C6)-사이클로알킬아미노, 또는 티오(C1-C6)-알킬이거나, 또는 O, N, 및 S의 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 (C3-C6)-사이클로알킬이고,
    R3는 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 할로(C1-C6)-알킬, 할로(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬아미노이고,
    Z는 CH, 또는 N임]
    (B) 화학식 (IV)의 화합물을 임의로 미리 단리하지 않고 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-아릴-치환된 트리할로메틸피라졸로 추가로 전환시키고;
    Figure 112016105837421-pct00023

    [상기 식에서, X, R3, R4, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같음]
    (C) 화학식 (V)의 화합물을 HCl, H2SO4 또는 염기를 첨가하여, 화학식 (VI)의 피라졸카복실산으로 전환시키고;
    Figure 112016105837421-pct00024

    [상기 식에서, R3, R4, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같음]
    (D) 화학식 (VI)의 피라졸카복실산은 R4 그룹을 탈리한 후에 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산으로 전환시키며;
    Figure 112016105837421-pct00025

    [상기 식에서, R3, Z는 각각 위에서 정의된 바와 같음]
    (E) 화학식 (VII)의 하이드록시메틸피라졸산을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 아릴-치환된 피라졸 유도체의 제조방법:
    Figure 112016105837421-pct00026
    .
    [상기 식에서,
    R1은 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, (C6-C10)-아릴옥시, 또는 할로겐이고,
    R2는 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, (C6-C10)-아릴(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬티오, 할로겐, O-(C=O)(C1-C6)-알킬, O-(C=O)O-(C1-C6)-알킬, (C=O)할로(C1-C6)-알킬, OSO2(C1-C6)-알킬, OSO2-할로(C1-C6)-알킬, 또는 OSO2-(C6-C10)-아릴이고,
    R3는 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 할로(C1-C6)-알킬, 할로(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬아미노이고,
    Z는 CH, 또는 N임.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 또는 할로겐이고, R2가 하이드록실, 할로겐, 또는 O-(C=O)(C1-C6)알킬이고, R3가 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 또는 할로(C1-C6)알콕시이고, X가 불소, 염소, 또는 브롬이고, Z가 N이고, R4가 (C6-C10)-아릴(C1-C6)-알킬, (C=O)(C1-C6)-알킬, (C=O)할로(C1-C6)-알킬, -(C=O)O-(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, SO2페닐, 또는 SO2-할로(C1-C6)-알킬이고, R5가 (C1-C6)-알콕시, 디(C1-C6)-알킬아미노, 모폴리노, 또는 티오(C1-C6)-알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C1-C6)-알콕시, 또는 하이드록실이고, R2가 하이드록실, 또는 O-(C=O)CH3이고, R3가 염소이고, R4가 (C=O)CH3이고, R5가 메톡시이고, X가 염소이며, Z가 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. X, R3, Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고, R4가 (C=O)(C1-C6)-알킬, 또는 (C=O)할로(C1-C6)-알킬인 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 (IV)의 화합물.
  5. X, R3, Z가 각각 제1항에서 정의된 바와 같고, R4가 (C=O)(C1-C6)-알킬, 또는 (C=O)할로(C1-C6)-알킬인 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 (V)의 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R4가 (C=O)CH3이고 X가 염소인 것을 특징으로 하는 화학식 (IV)의 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R4가 (C=O)CH3이고 X가 염소인 것을 특징으로 하는 화학식 (V)의 화합물.

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