[go: up one dir, main page]

KR101694136B1 - Ｓｇｌｔ２ 억제제, ｄｐｐ－ｉｖ 억제제 및 임의로 추가의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Ｓｇｌｔ２ 억제제, ｄｐｐ－ｉｖ 억제제 및 임의로 추가의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101694136B1
KR101694136B1 KR1020117018785A KR20117018785A KR101694136B1 KR 101694136 B1 KR101694136 B1 KR 101694136B1 KR 1020117018785 A KR1020117018785 A KR 1020117018785A KR 20117018785 A KR20117018785 A KR 20117018785A KR 101694136 B1 KR101694136 B1 KR 101694136B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inhibitor
diabetes
dpp
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020117018785A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110118786A (ko
Inventor
페터 아익켈만
미카엘 마르크
레오 존 세만
레오 토마스
울리 브뢰들
롤프 그렘플러
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42109921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101694136(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20110118786A publication Critical patent/KR20110118786A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101694136B1 publication Critical patent/KR101694136B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애 및 고혈당증으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료 또는 예방하는 데 적합한, SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 제1항에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대사 장애 및 관련 상태를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＳＧＬＴ２ 억제제, ＤＰＰ－ＩＶ 억제제 및 임의로 추가의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도{Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof}
본 발명은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및 고혈당증 등으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료 또는 예방하는 데 적합한, SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 후술된 바와 같은 G3 그룹으로부터 선택된 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 후술된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 하기 처치를 필요로 하는 환자에서,
- 대사 장애를 예방하거나, 대사 장애의 진행을 서행(slowing)시키거나, 대사 장애를 지연(delaying)시키거나, 치료하는 방법,
- 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법,
- 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 서행시키거나, 지연시키거나, 역전시키는 방법,
- 당뇨병의 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법,
- 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법,
- 췌장 베타 세포의 변성을 예방 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시키는 방법,
- 이소성 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방하거나, 서행시키거나, 지연시키거나, 치료하는 방법,
- 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법,
- 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)을 예방하거나, 상기 질병의 진행을 서행시키거나, 상기 질병을 지연시키거나, 치료하는 방법,
- 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증을 예방하거나, 지연시키거나, 감소시키는 방법,
- 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 상태를 치료하는 방법,
- 신장 결석을 치료하거나, 예방하는 방법,
- 저나트륨혈증을 치료하는 방법
에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술 및 후술된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, SGLT2 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술 및 후술된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, DPP IV 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술 및 후술된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 정의된 바와 같은 제3 당뇨병 치료제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술 및 후술된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
2형 당뇨병은 높은 빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 현저한 감소를 초래하는 점차 만연하고 있는 질환이다. 당뇨병-관련 미세혈관 합병증으로 인해, 2형 당뇨병은 현재 산업국에서 성인-발병성 시력 상실, 신부전 및 절단수술의 가장 빈번한 원인이다. 또한, 2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환의 위험이 2배 내지 5배 증가하는 것과 관련이 있다.
질환이 장기간 지속된 후, 대부분의 2형 당뇨병 환자들은 경구 치료로 결국 실패하게 될 것이며, 매일 주사와 1일 수회의 당 측정이 필요한 인슐린 의존성이 될 것이다.
UKPDS[영국 전향적 당뇨병 연구(United Kingdom Prospective Diabetes Study)]는 메트포르민, 설포닐우레아 또는 인슐린을 이용한 집중 치료는 단지 제한된 당 조절 개선(HbA1c 차이 ~0.9%)을 제공한다는 것을 입증했다. 또한, 집중 치료를 받은 환자들에서조차 팔의 당 조절은 시간이 지남에 따라 현저하게 악화되었고, 이로 인해 β-세포 기능이 저하되었다. 중요하게는, 집중 치료는 대혈관 합병증, 즉 심혈관 사건의 현저한 감소와 관계가 없었다. 따라서, 다수의 2형 당뇨병 환자들은 부분적으로는 기존의 항고혈당 요법의 장기적 효능에서의 제한, 내약성 및 투약의 불편함 때문에 부적절하게 치료되고 있는 실정이다.
치료법(예컨대, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (초기 또는 추가) 병용 치료법)에 통상적으로 사용되는 경구 당뇨병 치료 약물로는, 제한 없이, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글루코시다제 억제제가 포함된다.
치료 실패의 높은 발생율은 2형 당뇨병 환자에서의 장기적 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(예컨대, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증과 같은 미세혈관 및 대혈관 합병증, 또는 심혈관 합병증 포함)의 주요 원인이다.
따라서, 당 조절에 관하여, 질환-개선 특성에 관하여, 및 심혈관 발병률 및 사망률에 관하여 양호한 효능을 갖는 동시에 개선된 안전성 프로파일을 나타내는, 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
SGLT2 억제제는 2형 당뇨병 환자의 당 조절을 치료하거나 개선하기 위해 개발 중인 새로운 부류의 약제를 나타낸다. 종래 기술, 예를 들어 WO 제01/27128호, WO 제03/099836호, WO 제2005/092877호, WO 제2006/034489호, WO 제2006/064033호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/117360호, WO 제2007/025943호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2007/128749호, WO 제2008/049923호, WO 제2008/055870호, WO 제2008/055940호에는 SGLT2 억제제로서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 뇨 당 배설의 유도제로서 및 당뇨병 치료제로서 제안된다.
당의 신장 여과 및 재흡수는 기타의 기전들 중에서 정상 상태 혈장 당 농도에 기여하며, 따라서 당뇨병 치료 표적으로서 작용할 수 있다. 여과된 당의 신장 상피 세포를 통한 재흡수는 세관 내의 브러쉬-보더 멤브레인(brush-border membrane)에 위치하는 나트륨-의존성 당 공동운반체(SGLT)를 통해 나트륨 구배를 따라 진행된다. 3종 이상의 SGLT 동위체가 존재하며, 이들의 발현 패턴뿐 아니라 이들의 물리-화학적 특성들은 상이하다. SGLT2는 전적으로 신장에서 발현되는 반면, SGLT1은 장, 결장, 골격 및 심근과 같은 기타 조직에서도 추가적으로 발현된다. SGLT3은 운반 기능을 전혀 갖지 않는, 장 간질 세포 내의 당 센서인 것으로 밝혀졌다. 잠재적으로, 기타 관련된, 그러나 아직 특성화되지 않은, 유전자들도 신장 당 재흡수에 추가로 기여할 수 있다. 정상 혈당치에서는 당이 신장에서 SGLT에 의해 완전히 재흡수되지만, 10mM을 초과하는 당 농도에서는 신장의 재흡수 용량이 포화되어 당뇨(glucosuria)("당뇨병")를 유발한다. 이 역치 농도는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제인 플로리진을 이용한 실험에서, SGLT-억제는 사구체 여과액으로부터 혈액 중으로의 당의 재흡수를 부분적으로 억제하여 혈당 농도의 감소 및 당뇨(glucosuria)(를 유발한다는 것이 입증되었다.
DPP IV 억제제는 2형 당뇨병 환자에서의 당 조절을 치료하거나 개선시키기 위해 개발 중인 또 다른 신규한 부류의 약제이다.
예를 들어, DPP IV 억제제 및 이들의 용도는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018467호, WO 제2004/018468호, WO 제2004/018469호, WO 제2004/041820호, WO 제2004/046148호, WO 제2005/051950호, WO 제2005/082906호, WO 제2005/063750호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/027204호, WO 제2006/029769호, WO 제2007/014886호, WO 제2004/050658호, WO 제2004/111051호, WO 제2005/058901호, WO 제2005/097798호, WO 제2006/068163호, WO 제2007/071738호, WO 제2008/017670호, WO 제2007/054201호, WO 제2007/128721호 또는 WO 제2007/128761호에 기술되어 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 대사 장애, 특히 2형 당뇨병을 예방하거나, 상기 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 장애를 지연시키거나, 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 당 조절의 개선을 필요로 하는 환자, 특히 2형 당뇨병 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병 치료 약물, 예를 들면, 메트포르민을 이용한 단일요법에도 불구하고, 또는 2종의 당뇨병 치료 약물을 이용한 병용요법에도 불구하고 당 조절이 불충분한 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 서행 또는 지연시키기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터의 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 체중 감소 또는 체중 증가의 예방을 필요로 하는 환자에서 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약리학적 및/또는 약동학적 및/또는 물리화학적 특성들이 양호 내지 매우 양호한, 대사 장애, 특히 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증의 치료에 높은 효능을 갖는 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적들은 상기 및 하기의 기재 내용과 실시예를 통해 당업자에게 명백해질 것이다.
발명의 개요
본 발명의 범위 내에서, 놀랍게도, 본 발명에 이르러 아래에 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제 및 G3 그룹으로부터 선택된 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물은 환자에서의 대사 장애의 예방, 상기 대사 장애의 진행 서행, 상기 대사 장애의 지연 또는 치료를 위해, 특히 당 조절의 개선을 위해 유리하게 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 2형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병 합병증 및 근접 질환 상태의 치료 및 예방에 있어서 새로운 치료학적 가능성을 열어준다.
따라서, 제1 측면에서 본 발명은,
(a) SGLT2 억제제,
(b) DPP IV 억제제 및
(c) 비구아니드, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리니드, 알파-글루코시다제 억제제, GLP-1 동족체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 G3 그룹으로부터 선택된 제3 당뇨병 치료제
를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 대사 증후군 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 상기 대사 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 대사 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 대사 증후군 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 상기 대사 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 대사 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에 관련된 질환 또는 상태에 관한 매우 유익한 질환-개선 특성들을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 서행, 지연 또는 역전시키는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 서행, 지연 또는 역전시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 당 조절의 개선을 필요로 하는 환자에서 당 조절 개선이 수득될 수 있고, 또한 증가된 혈당 수준과 관련되거나 이에 의해 유발된 상태 및/또는 질환이 치료될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 과관류, 단백뇨 및 알부민뇨와 같은 당뇨병성 신증의 하나 이상의 측면이 치료될 수 있거나, 이들의 진행이 서행될 수 있거나, 이들의 발병이 지연 또는 예방될 수 있다. "조직 허혈"이란 용어는 특히 당뇨병성 대혈관증, 당뇨병성 미세혈관증, 상처 치유 장애 및 당뇨병성 궤양을 포함한다. "미세혈관 및 대혈관 질환" 및 "미세혈관 및 대혈관 합병증"이란 용어들은 본 출원에서 상호교환하여 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 및 SGLT2 억제제의 활성으로 인해, 과잉 혈당 수준이 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되지 않고 환자의 뇨를 통해 배설된다. SGLT2 억제제를 사용한 동물 모델에서, 지방 손실은 관찰된 체중 손실의 대부분의 원인이 되지만, 체내의 수분 또는 단백질 함량의 현저한 변화는 관찰되지 않는다. 따라서, 체중 증가가 유발되지 않거나 심지어 체중 감소가 일어난다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서의 SGLT2 억제제의 약리학적 효과는 인슐에 의존하지 않는다. 따라서, 췌장 베타 세포에의 추가적 스트레인 없이 당 조절의 개선이 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해, 예컨대 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사와 같은 베타 세포 변성 및 베타 세포 기능 저하가 지연되거나 방지될 수 있다. 또한, 췌장 세포의 기능이 개선되거나 회복될 수 있으며, 췌장 베타 세포의 수와 크기가 증가될 수 있다. 고혈당증에 의해 교란된 췌장 베타 세포의 분화 상태 및 증식은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 이용한 치료에 의해 정상화될 수 있다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하를 예방, 서행, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시키는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하를 예방, 서행, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 병용물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 이소성 지방, 특히 간의 이소성 지방의 이상 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 이소성 지방, 특히 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서행, 지연 또는 치료하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 이소성 지방, 특히 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서행, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태는 특히 일반 지방간, 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH), 과영양-유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올-유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 결과로서, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)을 예방하거나, 상기 질병의 진행을 서행시키거나, 상기 질병을 지연시키거나, 치료하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)을 예방하거나, 상기 질병의 진행을 서행시키거나, 상기 질병을 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증을 예방하거나, 지연시키거나, 감소시키는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증을 예방하거나, 지연시키거나, 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환자에서의 혈청 총 요산염 수준의 감소를 촉진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 고요산혈증 및, 예컨대 통풍, 고혈압 및 신부전과 같은 고요산혈증-관련 상태를 치료하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 고요산혈증 및, 예컨대 통풍, 고혈압 및 신부전과 같은 고요산혈증-관련 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 환자는 당뇨병 환자이거나 당뇨병 환자가 아닐 수 있다.
약제학적 조성물의 투여는 당의 뇨 배설을 증가시킨다. 삼투적 배설 및 수분 배출의 증가 및 요산염 수준의 저하는 신장 결석의 치료 또는 예방에 유익하다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 신장 결석을 치료하거나 예방하는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 신장 결석을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제를 저나트륨혈증, 수분 저류(water retention) 및 수독증을 치료를 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 저나트륨혈증, 수분 저류(water retention) 및 수독증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해, 이들 질환 및 장애와 관련된 수분 저류 및 전해질 불균형을 역전시키도록 신장에 작용함으로써 저나트륨혈증, 수분 저류 및 수독증의 영향을 역전시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 DPP IV 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 하기 처치를 필요로 하는 환자에서,
- 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 대사 증후군 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 대사 장애의 진행 서행, 상기 대사 장애의 지연 또는 치료, 또는
- 당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소, 또는
- 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전, 또는
- 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근 경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐쇄성 질환과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료, 또는
- 체중 및/또는 체지방 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 증가 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 감소 촉진, 또는
- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복, 또는
- 이소성 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 또는
- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방, 또는
- 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)의 예방, 상기 질병의 진행 서행, 상기 질병의 지연 또는 치료, 또는
- 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증의 예방, 지연 또는 감소, 또는
- 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 상태의 치료, 또는
- 신장 결석의 치료 또는 예방, 또는
- 저나트륨혈증의 치료
를 위한 약제를 제조하기 위한 SGLT2 억제제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 DPP IV 억제제를 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제 및 임의로 제3 당뇨병 치료제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 하기 처치를 필요로 하는 환자에서,
- 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 대사 장애의 진행 서행, 상기 대사 장애의 지연 또는 치료, 또는
- 당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소, 또는
- 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전, 또는
- 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근 경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐쇄성 질환과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료, 또는
- 체중 및/또는 체지방 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 증가 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 감소 촉진, 또는
- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복, 또는
- 이소성 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 또는
- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방
을 위한 약제를 제조하기 위한 DPP IV 억제제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 제3 당뇨병 치료제를 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 하기 처치를 필요로 하는 환자에서,
- 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 대사 장애의 진행 서행, 상기 대사 장애의 지연 또는 치료, 또는
- 당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소, 또는
- 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전, 또는
- 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근 경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐쇄성 질환과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료, 또는
- 체중 및/또는 체지방 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 증가 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 감소 촉진, 또는
- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복, 또는
- 이소성 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 또는
- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방
을 위한 약제를 제조하기 위한 제3 당뇨병 치료제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상술 및 후술된 바와 같은 치료 및 예방 방법을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
정의
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"이란 용어는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및/또는 DPP IV 억제제를 의미한다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"란 용어는 체중(단위: ㎏)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI는 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.
"과체중"이란 용어는 개체의 BMI가 25㎏/㎡ 초과 및 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"란 용어들은 상호교환하여 사용된다.
"비만"이란 용어는 개체의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만이란 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다: "I종 비만"이란 용어는 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 상태이고; "II종 비만"이란 용어는 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 상태이며; "III종 비만"이란 용어는 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다.
"내장 비만"이란 용어는 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.
"복부 비만"이란 용어는 통상적으로 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만 환자는 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의될 수 있다(참조예: 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회).
"정상 혈당"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 및 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
"고혈당증"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
"저혈당증"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다.
"식후 고혈당증"이란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다.
"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/㎗(즉, 5.6 내지 6.9mmol/ℓ), 특히 110㎎/㎗ 초과 및 126㎎/㎗(7.00mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"를 갖는 피검자는 공복 당 농도가 100㎎/㎗ 미만, 즉 5.6mmol/ℓ 미만이다.
"내당능 장애" 또는 "IGT"란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 및 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1㎗당 당(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 가진 피검자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 미만이다.
"고인슐린혈증"이란 용어는 정상 혈당이거나 정상 혈당이 아닌 인슐린 저항성을 갖는 피검자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 것보다 더 높은 상태로서 정의된다.
"인슐린 감작", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"란 용어들은 동의어이며, 상호교환하여 사용된다.
"인슐린 저항성"이란 용어는 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비율은 복합 인슐린-당 주입 기술의 영역 내에서 측정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당 시험 동안, 혈중 인슐린 및 당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성을 갖는 환자의 치료 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 감수성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 당(mmol/ℓ)/22.5]
일반적으로, 인슐린 저항성을 평가하는 매일의 임상 실습에서는 기타의 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 예를 들어 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자는 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자이며, 정의에 의하자면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적 환자는 통상적으로 과체중 또는 비만이다. 인슐린 저항성이 검측될 수 있는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재에 대한 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해 건강한 사람보다 2 내지 3배 더 많은 인슐린을 필요로 할 수 있으며, 이는 어떠한 임상적 증상도 나타내지 않는다.
췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법들은 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은 예를 들면, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린 비(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 측정하거나, 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당 시험 후 고혈당 클램프 연구 및/또는 최소 모델링을 사용하여(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81) 측정할 수 있다.
"당뇨병 전단계"란 용어는 개체가 2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 상태이다. 당뇨병 전단계는 내당능 장애의 정의를 상한의 정상 범위 100㎎/㎗ 이내의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개체를 포함하는 것으로 확장시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로서 확인하기 위한 과학적이고 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 특성들 중 2개 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 1차 친척. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산하여 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항성은 개체의 HOMA-IR 스코어가 > 4.0이거나 HOMA-IR 스코어가 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하는 임상적 상태로서 정의된다.
"2형 당뇨병"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 당 200㎎(11.1mmol/ℓ)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는 절식한 지 10 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1㎗당 60㎎ 내지 110㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.
"후기 단계 2형 당뇨병"이란 용어는 2차 약물 부전, 인슐린 치료에 대한 징후 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 또는 관동맥 심장 질환(CHD)으로 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
"HbA1c"란 용어는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화(glycation) 생성물을 일컫는다. 이의 측정은 당업자에게 주지되어 있다. 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 감각에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 시료에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1C 값의 감소는 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5%, 바람직하게는 < 6%를 달성하기 위한 모든 당뇨병 환자에게 충분하지 않다.
본 발명의 범위 내에서 "불충분한 당 조절" 또는 "부적절한 당 조절"이란 용어는 환자의 HbA1c 값이 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 더욱 구체적으로는 7.5% 이상, 특히 8% 이상인 상태를 의미한다.
"X 증후군"(대사 장애의 문맥에서 사용된 경우)이라고도 불리우고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 증후군 복합체이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중의 3개 이상이 나타날 경우에 판단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대해 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85mmHg(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/㎗
NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 예컨대 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.
통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 현증 당뇨를 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130mmHg 이하의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80mmHg 이하로 감소시키는 것이 현재 권장된다.
NODAT(이식 후 새로 발생한 당뇨병) 및 PTMS(이식 후 대사 증후군)의 정의는 2형 당뇨병에 대한 미국 당뇨병 협회 진단 기준의 정의와, 대사 증후군에 대한 국제 당뇨병 연맹(IDF) 및 미국 심장 협회/국립 심장, 폐 및 혈액 연구소의 정의에 긴밀하게 따른다. NODAT 및/또는 PTMS는 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망의 위험 증가와 관련된다. 이식시 고령의 나이, 남성, 이식전 체질량 지수, 이식전 당뇨병 및 면역억제를 비롯한 다수의 예측 변수들이 NODAT 및/또는 PTMS에 관련된 잠재적 위험 인자들로서 확인되었다.
"임신성 당뇨병"(임신중 당뇨병)이란 용어는 임신 동안 진행되고 통상적으로 출산 직후 다시 중단되는 형태의 당뇨병을 의미한다. 임신성 당뇨병은 임신 24주 내지 28주째에 수행되는 스크리닝 시험에 의해 진단된다. 이는 통상적으로 당 용액 50g을 투여한 지 1시간 후에 혈당 수준을 측정하는 간단한 시험이다. 이 1시간째의 수준이 140㎎/㎗ 이상인 경우, 임신성 당뇨병이 의심된다. 최종 확진은 예컨대 당 75g을 사용한 표준 내당 시험에 의해 수득할 수 있다.
"고요산혈증"이란 용어는 혈청 총 요산염 수준이 높은 상태를 의미한다. 미국 의료 협회에 의하면, 사람의 혈액에서, 3.6㎎/㎗(약 214μmol/ℓ) 내지 8.3㎎/㎗(약 494μmol/ℓ)의 요산 농도가 정상으로 간주된다. 높은 혈청 총 요산염 수준 또는 고요산혈증은 다수의 병폐와 종종 관련된다. 예를 들어, 높은 혈청 총 요산염 수준은 통풍으로 공지된 일종의 관절염을 유발할 수 있다. 통풍은 혈류 중의 총 요산염 수준의 상승된 농도로 인해 관절, 힘줄 및 주변 조직의 관절 연골 상에 요산일나트륨 또는 요산 결정이 축적됨으로써 일어나는 상태이다. 이들 조직들 상에 요산염 또는 요산이 축적되면 이들 조직들의 염증 반응이 유발된다. 뇨에서의 요산 포화 수준은 신장에서 요산 또는 요산염이 결정화될 때 신장 결석 형성을 초래할 수 있다. 또한, 높은 혈청 총 요산염 수준은 심혈관 질환 및 고혈압을 비롯한 이른바 대사 증후군과 종종 관련된다.
"저나트륨혈증"이란 용어는 혈장 나트륨이 135m㎖/ℓ 수준 이하로 떨어졌을 때 인식되는, 나트륨 결핍을 갖거나 갖지 않는 수분의 양성 균형 상태를 의미한다. 저나트륨혈증은 물을 과다섭취한 개체에서 독자적으로 일어날 수 있는 상태이지만, 더욱 흔한 저나트륨혈증은 수분 배설의 감소를 초래하는 약물치료 또는 기타 근원적인 의학적 상태의 합병증이다. 저나트륨혈증은 세포외 유체의 정상 장력이 과도한 물의 보유로 인해 안전 한계 미만으로 떨어질 때 일어나는 수독증을 유발할 수 있다. 수독증은 잠재적으로 뇌 기능에서의 치명적 교란이다. 수독증의 전형적 증상으로는 메스꺼움, 구토, 두통 및 불쾌감이 포함된다.
본 발명의 범위 내에서 "SGLT2 억제제"란 용어는 나트륨-당 운반체 2(SGLT2), 특히 사람 SGLT2에 대해 억제 효과를 나타내는 화합물, 특히 글루코피라노실-유도체, 즉 글루코피라노실-잔기를 갖는 화합물에 관한 것이다. IC50으로 측정된 hSGLT2에 대한 억제 효과는 바람직하게는 1,000nM 이하, 더욱 바람직하게는 100nM 이하, 가장 바람직하게는 50nM 이하이다. SGLT2 억제제의 IC50 값은 통상적으로 0.01nM 초과, 또는 심지어 0.1nM 이상이다. hSGLT2에 대한 억제 효과는 문헌에 공지된 방법들에 의해, 특히 출원 WO 제2005/092877호 또는 WO 제2007/093610호(23/24페이지)에 기술된 바와 같이 측정될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다. "SGLT2 억제제"란 용어는 또한 각각의 결정 형태들을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서 "DPP IV 억제제"란 용어는 효소 디펩티딜 펩티다제 IV에 대해 억제 활성을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 이러한 억제 활성은 IC50 값에 의해 특성화될 수 있다. DPP IV 억제제는 바람직하게는 10,000nM 이하, 더욱 바람직하게는 1,000nM 이하의 IC50 값을 나타낸다. 특정 DPP IV 억제제는 100nM 이하 또는 심지어 ≤ 50nM의 IC50 값을 나타낸다. DPP IV 억제제의 IC50 값은 통상적으로 0.01nM 초과 또는 심지어 0.1nM 초과이다. DPP IV 억제제로는 생물학적 및 비-생물학적 화합물들, 특히 비-펩타이드계 화합물들이 포함될 수 있다. DPP IV에 대한 억제 효과는 문헌에 공지된 방법들에 의해, 특히 출원 WO 제02/068420호 또는 WO 제2004/018468호(34페이지)에 기술된 바와 같이 측정될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다. "DPP IV 억제제"란 용어는 또한 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물 및 각각의 결정 형태들을 포함한다.
"치료" 및 "치료하는"이란 용어들은 이미 상기 상태로 진행된, 특히 현증 형태로 진행된 환자의 치료학적 처치를 포함한다. 치료학적 처치는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 증상적 치료, 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 임시 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예컨대 일정 기간에 걸친 치료학적 처치로서뿐 아니라 만성적 치료를 위해 사용될 수 있다.
"예방적 치료", "방지 치료" 및 "예방"이란 용어들은 상호교환하여 사용되며, 앞서 언급된 상태로 진행될 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
도 1은 SGLT2 억제제(A), DPP IV 억제제(B), 메트포르민(Met) 및 이의 병용물(A+Met, B+Met, A+B, A+B+Met)을 투여한 주커(Zucker) 래트에서의 혈당 상승(excursion)을 당 AUC로서 도시한 것이다.
상세한 설명
본 발명에 따른 측면들, 특히 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법 및 용도에서, 제3 당뇨병 치료제는 임의로 투여되는 것으로, 즉 SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제는 제3 당뇨병 치료제와 함께 또는 제3 당뇨병 치료제 없이 병용되어 투여된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법 및 용도에서, SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제는 제3 당뇨병 치료제와 함께 병용 투여된다.
바람직하게는, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 아티글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진 및 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 앞서 언급된 SGLT2 억제제들 중 어느 하나의 프로드럭으로 이루어진 G1 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I
Figure 112011062323585-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 Cl, 메틸 또는 시아노를 나타내고,
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내고,
R3은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 합성 방법은 예컨대 다음의 특허 출원들에 기술되어 있다: WO 제2005/092877호, WO　제2006/117360호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/120208호, WO 제2006/064033호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2008/020011호, WO 제2008/055870호.
상기 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에서, 다음의 치환체 정의가 바람직하다.
바람직하게는, R1은 클로로 또는 시아노, 특히 클로로를 나타낸다.
바람직하게는, R2는 H를 나타낸다.
바람직하게는, R3은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R3은 사이클로프로필, 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R3은 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.1 내지 I.11의 화합물들의 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112011062323585-pct00002
Figure 112011062323585-pct00003
Figure 112011062323585-pct00004

화학식 I의 더욱 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.6, I.7, I.8, I.9 및 I.11의 화합물들로부터 선택된다.
따라서, G1 그룹은 바람직하게는 다파글리플로진, 레모글리플로진, 화학식 I.6의 화합물, 화학식 I.7의 화합물, 화학식 I.8의 화합물, 화학식 I.9의 화합물 및 화학식 I.11의 화합물로 이루어진다.
특히 더 바람직하게는, G1 그룹은 다파글리플로진 및 화학식 I.9의 화합물로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 앞서 열거된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 정의는 이들의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태 및 이들의 프로드럭도 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 화학식 I.7의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2007/028814호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.8의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117360호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.9의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.11의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2008/049923호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 이들 결정 형태들은 SGLT2 억제제의 양호한 생체이용률을 가능케 하는 양호한 용해도 특성들을 갖는다. 또한, 상기 결정 형태들은 물리화학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물의 양호한 저장 수명 안정성을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "다파글리플로진"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 다파글리플로진을 가리킨다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은 예컨대 WO 제03/099836호에 기술되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정 형태는 예컨대 특허 출원 WO 제2008/116179호 및 WO 제2008/002824호에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "카나글리플로진"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 카나글리플로진을 가리키며, 이는 하기된 구조를 갖는다.
Figure 112011062323585-pct00005
상기 화합물 및 이의 합성 방법은 예컨대 WO 제2005/012326호 및 WO 제2009/035969호에 기술되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정 형태는 예컨대 특허 출원 WO 제2008/069327호에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "아티글리플로진"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 아티글리플로진을 가리킨다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은 예컨대 WO 제2004/007517호에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "레모글리플로진"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 레모글리플로진 및 레모글리플로진의 프로드럭, 특히 레모글리플로진 에타보네이트를 가리킨다. 이의 합성 방법은 예컨대 특허 출원 EP 제1213296호 및 EP 제1354888호에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "세르글리플로진"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 세르글리플로진 및 세르글리플로진의 프로드럭, 특히 세르글리플로진 에타보네이트를 가리킨다. 이의 제조방법은 예컨대 특허 출원 EP 제1344780호 및 EP 제1489089호에 기술되어 있다.
모든 의심의 소지를 없애기 위해, 명시된 SGLT2 억제제에 관해 앞서 인용된 상기 문헌들 각각의 기재 내용은 구체적으로 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명에 따른 측면들, 특히 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 상기 및 하기 정의된 바와 같은 DPP IV 억제제 또는 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
바람직하게는, DPP IV 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 데나글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴 및 두토글립틴 또는 앞서 언급된 DPP IV 억제제들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 G2 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "리나글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 리나글립틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 결정 형태는 WO 제2007/128721호에 기술되어 있다. 리나글립틴의 제조방법은 예컨대 특허 출원 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기술되어 있다. 리나글립틴은 유리한 약리학적 특성들, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 함께 뛰어난 역가 및 장기간 지속되는 효과를 겸비하거나, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 제3 당뇨병 치료제와 병용되는 경우 예기치 못한 치료적 이점 또는 개선을 제공하기 때문에, 구조적으로 필적할 만한 DPP IV 억제제들로부터 차별화된다.
본원에서 사용된 용어 "시타글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 시타글립틴(또는 MK-0431) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 하나의 양태에서, 시타글립틴은 이의 인산이수소 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태를 갖는다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정성 무수물 또는 일수화물의 형태를 갖는다. 당해 양태의 한 부류는 시타글립틴 포스페이트 일수화물에 관한 것이다. 시타글립틴 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 US 특허 제6,699,871호 및 WO 제03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 WO 제2005/003135호 및 WO 제2007/050485호에 기재되어 있다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법 또는 제형화 방법에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들을 참조할 수 있다. 시타글립틴의 정제 제형은 상품명 Januvia®로 시판되고 있다.
본원에서 사용된 용어 "빌다글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 빌다글립틴(또는 LAF-237) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 빌다글립틴의 특정 염은 WO 제2007/019255호에 기재되어 있다. 결정 형태의 빌다글립틴 뿐만 아니라 빌다글립틴 정제 제형은 WO　제2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴은 WO 제00/34241호 또는 WO 제2005/067976호에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다. 개선된 방출성의 빌다글립틴 제형은 WO 제2006/135723호에 기재되어 있다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법 또는 제형화 방법에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들 및 US 제6,166,063호를 참조할 수 있다. 빌다글립틴의 정제 제형은 상품명 Galvus®로 시판될 것으로 예상된다.
본원에서 사용된 용어 "삭사글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 삭사글립틴(또는 BMS-477118) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 하나의 양태에서, 삭사글립틴은 WO 제2004/052850호 및 WO 제2008/131149호에 기재된 바와 같이 유리 염기 또는 HCl 염(예를 들면, 이의 수화물을 포함하는 모노하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드) 또는 모노-벤조에이트 염의 형태를 갖는다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태를 갖는다. 또 다른 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 WO 제2004/052850호에 기재된 바와 같이 유리 염기의 일수화물 형태를 갖는다. 삭사글립틴의 제조방법은 또한 WO 제2005/106011호 및 WO 제2005/115982호에 기재되어 있다. 삭사글립틴은 WO 제2005/117841호에 기술된 바와 같이 정제로 제형화될 수 있다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들 및 US 제6,395,767호 및 WO　제01/68603호를 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "데나글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 데나글립틴(또는 GSK-823093) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 하나의 양태에서, 데나글립틴은 WO 제03/002531호의 실시예 2에 기재된 바와 같은 이의 하이드로클로라이드 염 또는 WO 제2005/009956호에 기재된 바와 같이 이의 토실레이트 염의 형태를 갖는다. 당해 양태의 한 부류는 데나글립틴 토실레이트에 관한 것이다. 결정성 무수 데나글립틴 토실레이트는 WO 제2005/009956호에 기재되어 있다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들 및 US 특허 제7,132,443호를 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "알로글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 알로글립틴(또는 SYR-322) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 하나의 양태에서, 알로글립틴은 WO 제2007/035629호에 각각 기재되어 있는 바와 같이 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태를 갖는다. 당해 양태의 한 부류는 알로글립틴 벤조에이트에 관한 것이다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체가 WO 제2007/035372호에 기재되어 있다. 알로글립틴의 제조방법은 WO 제2007/112368호 및, 특별히 WO 제2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉, 이의 벤조에이트 염)은 정제로 제형화될 수 있으며, WO 제2007/033266호에 기술된 바와 같이 투여될 수 있다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들 및 US 제2005/261271호, EP 제1586571호 및 WO 제2005/095381호를 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "카르메글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 카르메글립틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 상기 화합물(구체적으로는, 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조방법은 또한 WO 제2008/031749호, WO 제2008/031750호 및 WO 제2008/055814호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 WO 제2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들 및 WO 제2005/000848호를 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "멜로글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 멜로글립틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 이의 제조방법은 여러 가지 중에서도 특히 WO 제2006/040625호 및 WO 제2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염으로는 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트가 포함된다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들을 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "두토글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함하는 두토글립틴(또는 PHX-1149, PHX-1149T) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다. 이의 제조방법은 여러 가지 중에서도 특히 WO 제2005/047297호에 기재되어 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 타르타르산염이 포함된다. 상세한 내용, 예를 들어 당해 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 용도에 대한 상세한 내용은 상기 문헌들을 참조할 수 있다.
모든 의심의 소지를 없애기 위해, 명시된 DPP IV 억제제에 관해 앞서 인용된 상기 문헌들 각각의 기재 내용은 구체적으로 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
제3 당뇨병 치료제는 비구아니드, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리니드, 알파-글루코시다제 억제제, GLP-1 동족체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 G3 그룹으로부터 선택된다. 이하, 제3 당뇨병 치료제에 관한 바람직한 양태들을 설명한다.
G3 그룹은 비구아니드를 포함한다. 비구아니드의 예로는 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민이 있다. 바람직한 비구아니드는 메트포르민이다. SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제는 비구아니드, 특히 메트포르민과 병용되어 더욱 효율적인 당 조절을 제공할 수 있고 예컨대 체중을 감소시키도록 비구아니드와 상승적으로 작용할 수 있으며, 이는 통상적으로 2형 당뇨병과 관련된 대사 증후군에 대해 포괄적인 유익한 효과를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "메트포르민"은 메트포르민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 염, 메트포르민(2:1) 푸마레이트 염 및 메트포르민(2:1) 석시네이트 염, 하이드로브로마이드 염, p-클로로페녹시 아세테이트 또는 엠보네이트 및 1염기성 및 2염기성 카복실산의 기타 공지된 메트포르민 염을 가리킨다. 본원에서 사용되는 메트포르민은 바람직하게는 메트포르민 하이드로클로라이드 염이다.
G3 그룹은 티아졸리딘디온을 포함한다. 티아졸리딘디온(TZD)의 예로는 피오글리타존 및 로시글리타존이 있다. TZD 요법은 거대한 체중 증가 및 지방 재분포와 관계가 있다. 또한, TZD는 체액 저류를 일으키며, 울혈성 심부전 환자에게는 처방되지 않는다. TZD를 이용한 장기간의 치료는 골절 위험의 증가와도 관계가 있다. SGLT2 억제제 및 DPPIV 억제제의 체중 감소 능력과 같은 유리한 특성들은 TZD를 이용한 치료의 부작용을 최소화할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "피오글리타존"은 이의 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함하는 피오글리타존 또는 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "로시글리타존"은 이의 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함하는 로시글리타존 또는 말레에이트 염과 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가리킨다.
G3 그룹은 설포닐우레아를 포함한다. 설포닐우레아의 예로는 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드, 글리부리드, 글리속세피드 및 글리클라지드가 있다. 바람직한 설포닐우레아는 톨부타미드, 글리퀴돈, 글리벤클라미드 및 글리메피리드, 특히 글리벤클라미드 및 글리메피리드이다. 설포닐우레아의 효능은 치료가 경과되면서 점점 소멸되기 때문에, SGLT2 억제제 및 DPPIV 억제제와 설포닐우레아와의 병용물은 더 우수한 당 조절이라는 추가적 이점을 환자에게 제공할 수 있다. 또한, 설포닐우레아를 이용한 치료는 통상적으로 치료 경과에 걸친 점진적 체중 증가와 관계가 있으며, SGLT2 억제제 및 DPPIV 억제제의 체중 감소 능력은 설포닐우레아를 이용한 치료의 부작용을 최소화할 수 있고 대사 증후군을 개선시킬 수 있다. 상기 병용물은 또한 설포닐우레아의 용량 감소를 가능케 할 수 있으며, 이는 설포닐우레아의 바람직하지 않은 부작용인 저혈당증의 감소로 해석될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "글리벤클라미드", "글리메피리드", "글리퀴돈", "글리보르누리드", "글리클라지드", "글리속세피드", "톨부타미드" 및 "글리피지드" 각각은 각각의 활성 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지칭한다.
G3 그룹은 글리니드를 포함한다. 글리니드의 예로는 나테글리니드, 레파글리니드 및 미티글리니드가 있다. 이들의 효능은 치료가 경과되면서 점점 소멸되기 때문에, SGLT2 억제제와 메글리티니드와의 병용물은 더 우수한 당 조절이라는 추가적 이점을 환자에게 제공할 수 있다. 또한, 메글리티니드를 이용한 치료는 통상적으로 치료 경과에 걸친 점진적 체중 증가와 관계가 있으며, SGLT2 억제제의 체중 감소 능력은 메글리티니드를 이용한 치료의 부작용을 최소화할 수 있고 대사 증후군을 개선시킬 수 있다. 상기 병용물은 또한 메글리티니드의 용량 감소를 가능케 할 수 있으며, 이는 메글리티니드의 바람직하지 않은 부작용인 저혈당증의 감소로 해석될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "나테글리니드"는 이의 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함하는 나테글리니드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "레파글리니드"는 이의 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함하는 레파글리니드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 지칭한다.
G3 그룹은 알파-글루코시다제 억제제를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제의 예로는 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨이 있다. SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 알파-글루코시다제 억제제의 병용물의 추가적 이점은 더 낮은 개별 약물 용량에서 더 효율적인 당 조절과 관련될 수 있는데, 이는 특히 알파-글루코시다제 억제제의 바람직하지 않은 위장 부작용을 감소시킬 것이다. 상기 병용물은 각각의 단일요법에 비해 더 높은 전신 GLP-1 수준을 유도할 수 있다는 추가적 이점을 가질 것이며, 췌장 알파-세포 및 베타-세포에 대한 장기적 이점이 예상된다. 추가로, 장에서의 당 흡수 억제와 혈당의 뇨 배출 증가의 결합은 각각의 단일요법에 비해 혈당, 특히 식후 당 피크를 훨씬 더 효율적으로 감소시킬 수 있다. 알파-글루코시다제 억제제는 흡수되지 않거나 매우 낮은 전신 흡수율을 갖기 때문에, DPP IV 억제제 및 SGLT2 억제제의 청소율에 간섭하지 않을 것으로 예상된다.
본원에서 사용된 용어 "아카르보스", "보글리보스" 및 "미글리톨" 각각은 각각의 활성 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지칭한다.
G3 그룹은 GLP-1 동족체의 억제제를 포함한다. GLP-1 동족체의 예로는 엑세나티드 및 리라글루티드가 있다. SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 GLP-1 동족체의 병용물은 더 낮은 개별 약물 용량에서 우수한 당 조절을 달성할 수 있다. 또한, GLP-1 동족체의 체중 감소 능력은 DPP IV 억제제와 SGLT2 억제제의 체중 조절에 대한 잠재력에 의해 한층 더 향상될 것으로 예상된다. 한편, 감소된 용량의 GLP-1 동족체가 DPP IV 억제제 및 SGLT2 억제제와 병용되어 적용되는 경우, 부작용(예를 들면, 메스꺼움, 구토)이 감소될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "엑세나티드" 및 "리라글루티드" 각각은 각각의 활성 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지칭한다.
제1 양태 E1에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 바람직하게는, SGLT2 억제제가 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체로부터 선택된 병용물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112011062323585-pct00006
상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, SGLT2 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I.1 내지 화학식 I.11의 화합물들의 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 양태에 따르면, SGLT2 억제제는 화학식 I.9의 화합물이다. 제1 양태에 따르면, DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제는 바람직하게는 표 1의 항들에 따라 선택된다.
Figure 112011062323585-pct00007
Figure 112011062323585-pct00008
제2 양태 E2에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 바람직하게는, DPP IV 억제제가 리나글립틴인 병용물에 관한 것이다. 제2 양태에 따르면, SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제는 바람직하게는 표 2의 항들에 따라 선택된다.
Figure 112011062323585-pct00009
Figure 112011062323585-pct00010
표 1 및 표 2에 열거된 본 발명에 따른 병용물들 중에서, 병용물 E1.1 내지 E1.18 및 E2.1 내지 E2.18, 특히 E1.10 내지 E1.18 및 E2.10 내지 E2.18, 특히 E1.11 및 E2.11이 특히 더 바람직하다.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제의 병용물은 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 제3 당뇨병 치료제 중 어느 하나만을 이용한 단일요법, 예컨대 메트포르민 단일요법에 비해, 당 조절, 특히 후술된 바와 같은 환자에서 당 조절을 현저하게 개선시킨다. 또한, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제의 병용물은 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제를 사용하거나 SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제를 사용하거나 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제를 사용한 병용요법에 비해, 당 조절, 특히 후술된 바와 같은 환자에서 당 조절을 현저하게 개선시킨다. 개선된 당 조절은 혈당 저하의 증가 및 HbA1c 감소의 증가로서 측정된다. 환자, 특히 후술된 바와 같은 환자의 단일요법의 경우, 통상적으로는 약물을 특정 최고 용량 이상으로 투여함으로써 당 조절을 현저하게 더 개선시킬 수가 없다. 또한, 최고 용량을 사용하여 장기간 치료하는 것은 잠재적 부작용 면에서 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, SLGT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 제3 당뇨병 치료제 중의 어느 하나만을 사용하는 단일요법을 통해서는 모든 환자에서 만족스러운 당 조절을 달성할 수 없다. SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제로부터 선택된 두 가지 약제만을 사용하는 병용요법으로도 모든 환자에서 및/또는 장시간에 걸쳐 충분한 당 조절을 수득할 수 없다. 이러한 환자에서는 당뇨병 진행이 지속될 수 있고, 대혈관 합병증과 같은 당뇨병 관련 합병증이 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 뿐만 아니라 방법은 상응하는 단일요법 또는 두 가지의 병용 파트너만을 사용한 요법에 비해, 더 많은 수의 환자에 대해 및 더 장시간의 치료적 처치에 대해 HbA1c 값을 원하는 목적 범위, 예를 들면 <　7% 및 바람직하게는 <　6.5%로 감소시킨다.
또한, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 치료제의 병용물은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 또는 제3 당뇨병 치료제 중의 어느 하나 또는 심지어 상기 활성 성분들 중 둘 또는 셋의 용량 감소를 가능케 한다. 용량 감소는 반대의 경우 하나 이상의 활성 성분을 높은 용량으로 사용한 요법에서의 부작용, 특히 제3 당뇨병 치료제에 의해 유발된 부작용에 잠재적으로 시달리게 될 환자에 대해 유익하다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 뿐만 아니라 방법은 더 적은 부작용을 나타냄으로써 치료를 더 잘 견딜 수 있게 하고 치료에 대한 환자 순응도를 개선시킨다.
DPP IV 억제제를 사용한 단일요법 또는 본 발명에 따른 DPPIV 억제제와 제3 당뇨병 치료제를 사용하는 병용요법은 환자의 인슐린 분비 능력 또는 인슐린 감수성으로부터 독립적이지 않다. 반면, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 투여하는 치료는 환자의 인슐린 분비 능력 또는 인슐린 감수성에 의존하지 않는다. 따라서, 우세한 인슐린 수준 또는 인슐린 저항성 및/또는 고인슐린혈증에 독립적인 모든 환자는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제와 DPPIV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제와의 병용물을 사용한 치료로부터 유익을 얻을 수 있다. 이들 환자들은 이들의 우세한 인슐린 수준 또는 이들의 인슐린 저항성 또는 고인슐린혈증에 독립적으로, SGLT2 억제제의 병용 또는 교대 투여 때문에 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제의 병용물로 여전히 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 DPP IV 억제제는 - 활성 GLP-1 수준의 증가를 통해 - 환자의 글루카곤 분비를 감소시킬 수 있다. 따라서, 이는 간의 당 생성을 제한할 것이다. 또한, DPP IV 억제제에 의해 일어난 활성 GLP-1 수준의 증가는 베타-세포 재생 및 신생에 유리한 영향을 미칠 것이다. DPP IV 억제제의 이러한 모든 특징들 때문에 SGLT2 억제제와의 병용물은 매우 유용하고 치료학적으로 적절하게 된다.
본 발명이 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자를 언급할 때, 이는 주로 사람에서의 치료 및 예방에 관한 것이지만, 약제학적 조성물은 포유동물에서의 수의학에서도 상응하게 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상 연령의 사람이다. 또한, 본 발명의 범위 내에서, 환자는 청소년기의 사람, 즉 10 내지 17세 연령, 바람직하게는 13 내지 17세 연령의 사람이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 투여된 청소년기 집단에서 매우 양호한 HbA1c 감소 및 매우 양호한 공복 혈장 당 감소가 관찰될 수 있는 것으로 사료된다. 또한, 청소년기 집단, 특히 과체중 및/또는 비만 환자에서, 뚜렷한 체중 감소가 관찰될 수 있는 것으로 사료된다.
상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 및 특히 본원의 SGLT2 억제제의 높은 SGLT2 억제 활성의 관점에서, 과잉 혈당은 환자의 뇨를 통해 배설되어 체중 증가가 일어나지 않거나 심지어 체중 감소가 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 과체중 및 비만, 특히 I종 비만, II종 비만, III종 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 진단받은, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자들에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 체중 증가가 금기되어 있는 환자들에 적합하다. 치료에서의 모든 체중 증가 효과, 예를 들면 제3 당뇨병 치료제의 투여로 인한 체중 증가 효과는 이에 의해 약화되거나 심지어 방지될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 특히 이 중의 SGLT2 억제제는, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c) 감소의 관점에서 당 조절에 관해 매우 양호한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 1.0% 이상, 더욱 바람직하게는 2.0% 이상, 특히 더 바람직하게는 3.0% 이상의 HbA1c 감소를 달성할 수 있고, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 3.0% 범위 내이다.
추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 100㎎/㎗ 또는 110㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 더욱 특히는 8.0% 이상의 HbA1c 값.
본 발명은 또한 2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 초기 징후를 나타내는 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물의 용도를 기재한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 따라서, 앞서 언급된 당뇨병 전단계의 징후가 나타나자 마자 당 조절 개선을 위해 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 현증 2형 당뇨병의 발병이 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 치료되거나 또는 달리 치료될 것이거나 치료가 필요한 환자의 처치에 특히 적합하다. 상기 환자로는 2형 당뇨병 환자 및 1형 당뇨병 환자가 포함된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 2형 또는 1형 당뇨병을 진단받은 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법을 필요로 하는 환자에게 예컨대 병용 또는 교대 투여함을 특징으로 하는, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 2형 또는 1형 당뇨병을 진단받은 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 2형 당뇨병이 있는 환자, 특히 성인 환자에서 식이와 운동에 대한 부가 요법으로서의 당 조절 개선방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 불충분한 당 조절을 갖는 환자, 특히 당뇨병 치료 약물, 예를 들면, 최대 권장량 또는 최대 허용량의 메트포르민, SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제를 이용한 경구 단일요법 또는 메트포르민과 SGLT2 억제제의 병용물 또는 메트포르민과 DPP IV 억제제의 병용물, 특히 본 발명에 따른 SGLT2 억제제 또는 본 발명에 따른 DPP IV 억제제를 이용한 치료에도 불구하고 불충분한 당 조절을 갖는 환자에서도 당 조절의 개선이 달성될 수 있음을 발견할 수 있다. 메트포르민에 관한 최대 권장량 또는 최대 허용량은, 예를 들면 1일 2,000㎎ 또는 1일 1,500㎎(예컨대, 아시아 국가들에서) 또는 1일 3회 850㎎ 또는 이의 모든 동등량이다. 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.9의 화합물에 관한 최대 권장량 또는 최대 허용량은, 예를 들면 1일 1회 100㎎ 또는 50㎎, 심지어 25㎎ 또는 10㎎ 또는 이의 모든 동등량이다. 리나글립틴에 관한 최대 권장량 또는 최대 허용량은, 예를 들면 1일 1회 10㎎, 바람직하게는 5㎎ 또는 이의 모든 동등량이다. 시타글립틴에 관한 최대 권장량 또는 최대 허용량은, 예를 들면 1일 1회 100㎎ 또는 이의 모든 동등량이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 식이와 운동만을 행한, 불충분한 당 조절,
(b) 메트포르민을 이용한 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 메트포르민을 이용한 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(c) 제3 당뇨병 치료제를 이용한 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 제3 당뇨병 치료제를 이용한 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(d) SGLT2 억제제를 이용한 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 SGLT2 억제제를 이용한 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(e) DPP IV 억제제를 이용한 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 DPP IV 억제제를 이용한 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(f) SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제의 그룹으로부터 선택된 두 개의 약제를 이용한 병용요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(g) SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제(예컨대, 메트포르민)의 경구 병용요법, 특히 상기 병용 파트너들 중 적어도 하나의 최대 권장량 또는 최대 허용량에서의 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(h) DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제(예컨대, 메트포르민)의 경구 병용요법, 특히 상기 병용 파트너들 중 적어도 하나의 최대 권장량 또는 최대 허용량에서의 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제의 투여에 의한 혈당 수준 감소는 인슐린에 의존하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
- 인슐린 저항성,
- 고인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 2형 당뇨병, 특히 후기 단계 2형 당뇨병,
- 1형 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도: 여성 환자의 경우 < 40㎎/㎗, 남성 환자의 경우 < 50㎎/㎗,
(d) 수축기 혈압 ≥ 130mmHg 및 확장기 혈압 ≥ 85mmHg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗.
내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군을 진단받은 환자들은 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 경색증, 관동맥 심장 질환, 심부전, 혈전색전증 진행의 위험이 증가하는 것으로 사료된다. 본 발명에 따른 당 조절은 심혈관 위험의 감소를 유도할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 장기 이식 후의 환자, 특히 다음 상태들 중 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 고령, 특히 50세 이상의 나이,
(b) 남성,
(c) 과체중, 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(d) 이식전 당뇨병,
(e) 면역억제 요법.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 다음 상태들 중 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 저나트륨혈증, 특히 만성 저나트륨혈증,
(b) 수독증,
(c) 수분 저류,
(d) 135mmol/ℓ 이하의 혈장 나트륨 농도.
환자는 당뇨병을 갖거나 당뇨병을 갖지 않는 포유동물, 특히 사람일 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 다음 상태들 중 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 높은 혈청 요산 수준, 특히 6.0㎎/㎗(357㎛ol/ℓ) 초과의 높은 혈청 요산 수준,
(b) 통풍성 관절염, 특히 재발성 통풍성 관절염의 이력,
(c) 신장 결석, 특히 재발성 신장 결석,
(d) 신장 결석 형성이 높은 성향.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 특히 이 중의 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 때문에, 양호한 안전성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 또 다른 당뇨병 치료 약물, 예를 들면, 메트포르민을 사용한 단일요법이 금기되는 환자 및/또는 치료적 용량에서 이러한 약물에 대해 불내성을 갖는 환자에 유리하게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 신부전 또는 신장 질환, 심장 질환, 심부전, 간 질환, 폐 질환, 이화 상태 및/또는 락트산증의 장애들 중의 하나 이상에 대한 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자, 또는 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자에 유리하게 적용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증 위험을 전혀 나타내지 않거나 낮게 나타낸다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 저혈당증 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에도 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상술 및 후술된 바와 같은 질환 및/또는 상태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 2형 당뇨병 환자의 장기간의 당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기 사용된 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 더욱 바람직하게 1년 초과의 기간 내의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 2형 당뇨병 환자, 특히 후기 단계 2형 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가적으로 진단받은 환자에서의 당 조절 개선, 특히 장기간의 당 조절 개선을 위한 요법, 바람직하게는 경구 요법을 위한 방법을 제공한다.
앞서 언급된 효과들은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 예컨대 하나의 단일 제형 또는 2 또는 3개의 개별 제형으로 동시에 병용 투여하는 경우와, 예컨대 2 또는 3개의 개별 제형으로 순차적으로 교대 투여하는 경우 둘 다에서 관찰된다.
환자에게 투여되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 양 및 본 발명에 따른 치료 또는 예방에 사용하기 위해 필요한 양은 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 상태의 성질 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태 및 동시 사용되는 약제에 따라 달라지며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따르는 것으로 이해된다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제는 이들의 병용 및/또는 교대 투여에 의해 치료 환자의 당 조절이 개선되기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 상태의 치료를 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성의 교란 없이, 특히 저혈당증의 유도 없이, 고요산혈증을 치료하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
신장 결석의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성의 교란 없이, 특히 저혈당증의 유도 없이, 신장 결석을 치료하거나 예방하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
저나트륨혈증 및 관련 상태의 치료를 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성의 교란 없이, 특히 저혈당증의 유도 없이, 저나트륨혈증 및 관련 상태를 치료하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에 사용되는 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제의 양의 바람직한 범위를 설명한다. 상기 범위는 성인 환자, 특히 사람, 예를 들면 체중 약 70㎏의 사람에 대해 1일 투여되는 양을 말하며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여에 대해 및 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 대해 상응하게 조정될 수 있다. 투여량 및 함량 범위는 개개의 활성 성분에 대해 산출된다. 유리하게는, 본 발명에 따른 병용요법은 단일요법 또는 통상의 치료법에서 사용되는 개별적인 SGLT2 억제제, 개별적인 DPP IV 억제제 및/또는 개별적인 제3 당뇨병 치료제의 양보다 더 낮은 투여량을 사용함으로써, 이들 약제들이 단일요법으로서 사용되는 경우에 초래되는 가능한 독성 및 부작용을 방지한다.
본 발명의 범위 내에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 기타의 투여 형태도 가능하며, 이는 아래에 설명된다. 바람직하게는, SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및/또는 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 하나 이상의 투여형은 경구용이거나 또는 통상적으로 주지되어 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 SGLT2 억제제의 양은 바람직하게는 상기 SGLT2 억제제를 사용하는 단일요법에서 통상적으로 권장되는 양의 1/5 내지 1/1 범위이다.
SGLT2 억제제의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5㎎ 내지 200㎎, 더욱 바람직하게는 1 내지 100㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 50㎎ 범위이다. 경구 투여가 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물은 앞서 언급된 양, 특히 1 내지 50㎎ 또는 1 내지 25mg의 양을 포함할 수 있다. 특정 용량 강도(예컨대, 정제 또는 캡슐 1개당)는, 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I.9의 화합물 또는 다파글리플로진 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 또는 50㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 DPP IV 억제제의 양은 바람직하게는 상기 DPP IV 억제제를 사용하는 단일요법에서 통상적으로 권장되는 양의 1/5 내지 1/1 범위이다.
경구 투여되는 경우 리나글립틴의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5㎎ 내지 10㎎, 바람직하게는 2.5㎎ 내지 10㎎, 가장 바람직하게는 1일 1㎎ 내지 5㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 0.5 내지 10㎎, 특히 1 내지 5㎎이다. 특정 용량 강도의 예는 1, 2.5, 5 또는 10㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다. 리나글립틴을 위한 적합한 제형은 출원 WO 제2007/128724호에 기재된 제형들일 수 있으며, 상기 출원의 기재 내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
경구 투여되는 경우 시타글립틴의 바람직한 투여량 범위는 1일 10 내지 200㎎, 특히 25 내지 150㎎이다. 시타글립틴의 권장량은 활성 잔기(유리 염기 무수물)에 대해 산출시 1일 1회 100㎎ 또는 1일 2회 50㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 10 내지 150㎎, 특히 25 내지 100㎎이다. 예를 들면 25, 50, 75 또는 100㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다. 동등량의 시타글립틴 염, 특히 시타글립틴 포스페이트 일수화물을 이에 상응하게 산출할 수 있다. 신부전 환자에게는 바람직하게는 조절된 투여량, 예를 들면 25 내지 50㎎의 시타글립틴이 사용된다.
경구 투여되는 경우 빌다글립틴의 바람직한 투여량 범위는 1일 10 내지 150㎎, 특히 1일 25 내지 150㎎, 25 내지 100㎎ 또는 25 내지 50㎎ 또는 50 내지 100㎎이다. 예를 들어, 빌다글립틴의 1일 투여량은 50 또는 100㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 10 내지 150㎎, 특히 25 내지 100㎎이다. 예를 들면, 25, 50, 75 또는 100㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다.
경구 투여되는 경우 알로글립틴의 바람직한 투여량 범위는 1일 5 내지 250㎎, 특히 1일 10 내지 150㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 5 내지 150㎎, 특히 10 내지 100㎎이다. 예를 들면, 10, 12.5, 20, 25, 50, 75 및 100㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다.
경구 투여되는 경우 삭사글립틴의 바람직한 투여량 범위는 1일 2.5 내지 100㎎, 특히 1일 2.5 내지 50㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 2.5 내지 100㎎, 특히 2.5 내지 50㎎이다. 예를 들면, 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 및 100㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다.
경구 투여되는 경우 두토글립틴의 바람직한 투여량 범위는 1일 50 내지 400㎎, 특히 1일 100 내지 400㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 50 내지 400㎎이다. 예를 들면, 50, 100, 200, 300 및 400㎎이다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 수행될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 제3 당뇨병 치료제의 양은 바람직하게는 상기 당뇨병 치료제를 사용하는 단일요법에서 통상적으로 권장되는 양의 1/5 내지 1/1 범위이다. 개별적인 제3 당뇨병 치료제를 단일요법에 비해 더 낮은 투여량으로 사용함으로써, 이들 약제들이 단일요법으로서 사용되는 경우에 초래되는 가능한 독성 및 부작용을 방지하거나 최소화할 수 있다.
경구 투여되는 경우 메트포르민의 바람직한 투여량 범위는 1일 250 내지 3,000㎎, 특히 500 내지 2,000㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 각각 250 내지 1,000㎎, 특히 500 내지 1,000㎎ 또는 250 내지 850㎎이다. 예를 들면, 500, 750, 850 또는 1,000㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회이다. 예를 들어, 500, 750 및 850㎎의 양은 바람직하게는 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여를 필요로 하며, 1,000㎎의 양은 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 필요로 한다. 특정한 제어 방출성 또는 지속 방출성 제형은 1일 1회 투여를 가능케 한다. 메트포르민은 예컨대 상품명 GLUCOPHAGETM, GLUCOPHAGE-DTM 또는 GLUCOPHAGE-XRTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 피오글리타존의 바람직한 투여량 범위는 1일 5 내지 50㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 각각 5 내지 50㎎, 10 내지 45㎎ 및 15 내지 45㎎이다. 예를 들면, 15, 30 또는 45㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 1회이다. 피오글리타존은 예컨대 상품명 ACTOSTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 로시글리타존의 바람직한 투여량 범위는 1일 1㎎ 내지 10㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 1 내지 10㎎, 2 내지 8㎎, 4 내지 8㎎ 및 1 내지 4㎎이다. 예를 들면, 1, 2, 4 또는 8㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회 또는 2회이다. 바람직하게는, 투여량은 1일 8㎎을 초과하지 않아야 한다. 로시글리타존은 예컨대 상품명 AVANDIATM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 티아졸리딘디온(상술된 바와 같은 피오글리타존 또는 로시글리타존 제외)의 바람직한 투여량 범위는 1일 2 내지 100㎎이다. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여를 위한 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 각각 2 내지 100㎎, 1 내지 50㎎ 및 1 내지 33㎎이다.
경구 투여되는 경우 글리벤클라미드의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5 내지 15㎎, 특히 1 내지 10㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 0.5 내지 5㎎, 특히 1 내지 4㎎이다. 예를 들면, 1.0, 1.75 및 3.5㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회이다. 글리벤클라미드는 예컨대 상품명 EUGLUCONTM으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 글리메피리드의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5 내지 10㎎, 특히 1 내지 6㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 0.5 내지 10㎎, 특히 1 내지 6㎎이다. 예를 들면, 1, 2, 3, 4 및 6㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회이다. 글리메피리드는 예컨대 상품명 AMARYLTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 글리퀴돈의 바람직한 투여량 범위는 1일 5 내지 150㎎, 특히 15 내지 120㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 5 내지 120㎎, 특히 5 내지 30㎎이다. 예를 들면, 10, 20 및 30㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회이다. 글리퀴돈은 예컨대 상품명 GLURENORMTM으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 글리보르누리드의 바람직한 투여량 범위는 1일 5 내지 75㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 5 내지 75㎎, 특히 10 내지 50㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회이다.
경구 투여되는 경우 글리클라지드의 바람직한 투여량 범위는 1일 20 내지 300㎎, 특히 40 내지 240㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 20 내지 240㎎, 특히 20 내지 80㎎이다. 예를 들면, 20, 30, 40 및 50㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회이다.
경구 투여되는 경우 글리속세피드의 바람직한 투여량 범위는 1일 1 내지 20㎎, 특히 1 내지 16㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 1 내지 8㎎, 특히 1 내지 4㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회이다.
경구 투여되는 경우 톨부타미드의 바람직한 투여량 범위는 1일 100 내지 3,000㎎, 바람직하게는 500 내지 2,000㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 100 내지 1,000㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회 또는 2회이다.
경구 투여되는 경우 글리피지드의 바람직한 투여량 범위는 1일 1 내지 50㎎, 특히 2.5 내지 40㎎이다. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여를 위한 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 각각 1 내지 50㎎, 0.5 내지 25㎎ 및 0.3 내지 17㎎이다.
경구 투여되는 경우 나테글리니드의 바람직한 투여량 범위는 1일 30 내지 500㎎, 특히 60 내지 360㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 30 내지 120㎎이다. 예를 들면, 30, 60 및 120㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회이다. 나테글리니드는 예컨대 상품명 STARLIXTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 레파글리니드의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.1 내지 16㎎, 특히 0.5 내지 6㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 0.5 내지 4㎎이다. 예를 들면, 0.5, 1, 2 또는 4㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회이다. 레파글리니드는 예컨대 상품명 NOVONORMTM으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 아카르보스의 바람직한 투여량 범위는 1일 50 내지 1,000㎎, 특히 50 내지 600㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 50 내지 150㎎이다. 예를 들면, 50 내지 100㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회이다. 아카르보스는 예컨대 상품명 GlucobayTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 보글리보스의 바람직한 투여량 범위는 1일 100 내지 1,000㎎, 특히 200 내지 600㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 50 내지 300㎎이다. 예를 들면, 50, 100, 150, 200 및 300㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회이다. 보글리보스는 예컨대 상품명 BasenTM 또는 VoglisanTM으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여되는 경우 미글리톨의 바람직한 투여량 범위는 1일 25 내지 500㎎, 특히 25 내지 300㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 25 내지 100㎎이다. 예를 들면, 25, 50 및 100㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회이다. 미글리톨은 예컨대 상품명 GlysetTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
GLP-1 동족체, 특히 엑세나티드의 바람직한 투여량 범위는 1일 5 내지 30㎍, 특히 5 내지 20㎍이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 5 내지 10㎍이다. 예를 들면, 5 및 10㎍이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 피하 주사로 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 수행된다. 엑세나티드는 예컨대 상품명 ByettaTM로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 지속적 작용성의 제형, 바람직하게는 주당 1회 피하 주사하기 위한 지속적 작용성의 제형은 0.1 내지 3.0㎎, 바람직하게는 0.5 내지 2.0㎎의 엑세나티드를 포함한다. 예를 들면, 0.8㎎ 내지 2.0㎎이다. 엑세나티드의 지속적 작용성의 제형의 예는 Byetta LARTM이다.
리라글루티드의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5 내지 3㎎, 특히 0.5 내지 2㎎이다. 약제학적 조성물 중 양의 바람직한 범위는 0.5 내지 2㎎이다. 예를 들면, 0.6, 1.2 및 1.8㎎이다. 바람직하게는, 상기 양의 투여는 피하 주사로 1일 1회 또는 2회 수행된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에서의 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 치료제의 양은 상기 제공된 바와 같은 각각의 투여량 범위에 상응한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에서의 바람직한 투여량 범위는 화학식 I에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.9의 화합물 1 내지 50㎎(특히 1 내지 25㎎)의 양, 리나글립틴 0.5 내지 10㎎(특히 1 내지 5㎎)의 양 및 메트포르민 250 내지 1,000㎎(특히 250 내지 850㎎)의 양이다. 1일 1회 또는 2회의 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 방법 또는 용도에서의 바람직한 투여량 범위의 또 다른 예는 화학식 I에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.9의 화합물 1 내지 50㎎(특히 1 내지 25㎎)의 양, 리나글립틴 0.5 내지 10㎎(특히 1 내지 5㎎)의 양 및 피오글리타존 5 내지 50㎎(특히 10 내지 45㎎)의 양이다. 1일 1회의 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 방법 또는 용도에서의 바람직한 투여량 범위의 또 다른 예는 다파글리플로진 1 내지 50㎎(특히 1 내지 25㎎)의 양, 리나글립틴 0.5 내지 10㎎(특히 1 내지 5㎎)의 양 및 메트포르민 250 내지 1,000㎎(특히 250 내지 850㎎)의 양이다. 1일 1회 또는 2회의 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 방법 또는 용도에서의 바람직한 투여량 범위의 또 다른 예는 화학식 I에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.9의 화합물 1 내지 50㎎(특히 1 내지 25㎎)의 양, 빌다글립틴 10 내지 150㎎(특히 25 내지 100㎎)의 양 및 메트포르민 250 내지 1,000㎎(특히 250 내지 850㎎)의 양이다. 1일 1회 또는 2회의 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 방법 또는 용도에서의 바람직한 투여량 범위의 또 다른 예는 화학식 I에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.9의 화합물 1 내지 50㎎(특히 1 내지 25㎎)의 양, 알로글립틴 5 내지 150㎎(특히 10 내지 100㎎)의 양 및 메트포르민 250 내지 1,000㎎(특히 250 내지 850㎎)의 양이다. 1일 1회 또는 2회의 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 방법 또는 용도에서의 바람직한 투여량 범위의 또 다른 예는 화학식 I에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.9의 화합물 1 내지 50㎎(특히 1 내지 25㎎)의 양, 삭사글립틴 2.5 내지 100㎎(특히 2.5 내지 50㎎)의 양 및 메트포르민 250 내지 1,000㎎(특히 250 내지 850㎎)의 양이다. 1일 1회 또는 2회의 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 및 용도에서 SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제 및 제3 치료제는 병용 투여 또는 교대 투여된다. "병용 투여"란 용어는 활성 성분들이 동시에, 즉 일제히, 또는 거의 동시에 투여됨을 의미한다. "교대 투여"란 용어는 먼저 하나 또는 둘의 활성 성분이 투여되고 일정 시간 후 다른 둘 또는 하나의 활성 성분이 투여되는, 즉 세 활성 성분 중 둘 이상이 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 시간은 30분 내지 12시간 범위일 수 있다. 병용 또는 교대 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회일 수 있다.
SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제의 투여에 관해, 세 활성 성분 모두는 하나의 단일 투여형, 예를 들면 하나의 정제 또는 캡슐제로 존재할 수 있거나, 하나 또는 둘의 활성 성분은 개별 투여형, 예를 들면, 2개의 상이하거나 동일한 투여형으로 존재할 수 있다.
이들의 교대 투여에 관해, 하나 또는 둘의 활성 성분은 개별 투여형, 예를 들면, 2개의 상이하거나 동일한 투여형으로 존재한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 단일 투여형으로서 존재할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 2개의 개별 투여형으로서 존재할 수 있고, 여기서 하나의 투여형은 SGLT2 억제제를 포함하고 다른 하나의 투여형은 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제를 포함하거나, 하나의 투여형은 SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제를 포함하고 다른 하나의 투여형은 DPP IV 억제제를 포함한다. 대안적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 3개의 개별 투여형으로서 존재할 수 있고, 여기서 하나의 투여형은 SGLT2 억제제를 포함하고 제2 투여형은 DPP IV 억제제를 포함하며 제3 투여형은 제3 당뇨병 치료제를 포함한다.
따라서, 하나의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제가 단일 투여형으로 존재하고 제3 당뇨병 치료제가 개별 투여형으로 존재함을 특징으로 한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제가 단일 투여형으로 존재하고 DPPIV 억제제가 개별 투여형으로 존재함을 특징으로 한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 DPPIV 억제제와 제3 당뇨병 치료제가 단일 투여형으로 존재하고 SGLT2 억제제가 개별 투여형으로 존재함을 특징으로 한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제가 단일 투여형으로 존재함을 특징으로 한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제가 각각 개별 투여형으로 존재함을 특징으로 한다.
하나의 활성 성분을 다른 활성 성분들보다 더 자주 투여해야 하는, 예를 들면, 하나의 활성 성분은 1일 2회 투여해야 하고 다른 활성 성분들은 예를 들면 1일 1회 투여해야 하는 경우가 생길 수 있다. 따라서, "병용 또는 교대 투여"란 용어는 먼저 모든 활성 성분들을 병용 또는 교대 투여하고 일정 시간 후 하나의 활성 성분만을 다시 투여하거나 또는 이의 반대로 투여하는 투여 계획도 포함한다.
따라서, 본 발명은 하나의 투여형이 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 치료제를 포함하고 다른 하나의 투여형이 제3 치료제만을 포함하는 개별 투여형으로 존재하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다.
개별 또는 다중 투여형으로서, 바람직하게는 부재 키트(kit of parts)로서 존재하는 약제학적 조성물은 환자 개개의 치료학적 요구에 유동적으로 부합하는 병용요법에 유용하다.
제1 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는,
(a) SGLT2 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제1 용기,
(b) DPP IV 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제2 용기 및
(c) 제3 당뇨병 치료제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제3 용기
를 포함한다.
제2 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는,
(a) SGLT2 억제제 및 제3 당뇨병 치료제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제1 용기 및
(b) DPP IV 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제2 용기
를 포함한다.
제3 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는,
(a) SGLT2 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제1 용기 및
(b) DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제2 용기
를 포함한다.
제4 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는,
(a) SGLT2 억제제 및 DPPIV 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제1 용기 및
(b) 제3 당뇨병 치료제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 투여형을 함유한 제2 용기
를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은, 본 발명에 따른 개별 투여형으로서 존재하는 약제학적 조성물 및 상기 개별 투여형의 병용 또는 교대 투여에 대한 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제품(manufacture)이다.
제1 양태에 따르면, 제품은 (a) 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 상기 약제가 본 발명에 따른 DPP IV 억제제를 포함한 약제 및 본 발명에 따른 제3 당뇨병 치료제를 포함한 약제와 함께 또는 본 발명에 따른 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제 둘 다를 포함한 약제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여될 수 있거나 투여되어야 한다는 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
제2 양태에 따르면, 제품은 (a) 본 발명에 따른 DPP IV 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 상기 약제가 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함한 약제 및 본 발명에 따른 제3 당뇨병 치료제를 포함한 약제와 함께 또는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제 둘 다를 포함한 약제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여될 수 있거나 투여되어야 한다는 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
제3 양태에 따르면, 제품은 (a) 본 발명에 따른 DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 상기 약제가 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함한 약제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여될 수 있거나 투여되어야 한다는 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
제4 양태에 따르면, 제품은 (a) 본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 상기 약제가 본 발명에 따른 DPP IV 억제제를 포함한 약제와 함께 예컨대 병용 또는 교대 투여될 수 있거나 투여되어야 한다는 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 바람직한 용량은 편리하게는 1일 1회 제공될 수 있거나, 예컨대 1일 2회, 3회 또는 그 이상의 용량으로서 적절한 간격으로 투여되는 분리된 용량으로 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태로 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 제형은, 적절한 경우, 편리하게는 구별된 용량 단위로 제공될 수 있고, 약제 기술 분야에 주지된 방법들 중의 어느 하나로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고체상 담체 또는 이들 둘 다와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 당의정, 연질 캡슐, 환제, 경구 용액, 시럽, 건조 시럽, 씹어먹는 정제, 트로키, 발포성 정제, 점적제, 현탁제, 속붕해정, 경구용 속분산정 등의 형태로 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여형은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 담체는 제형의 기타 성분들과 상용가능하고 이의 수용자에 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 주지되어 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서, 예를 들면, 시럽, 엘릭시르 또는 자가-유화 전달 시스템(SEDDS)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 주지된 방법들에 따라 피복될 수 있다. 경구 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클과 함께 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있다) 또는 보존제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화되고, 앰풀, 예비충전식 시린지, 소용적 주입의 단위 용량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 통상의 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water)와 함께 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태로 존재할 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌약으로서 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 재료가 포함되고, 좌약은 편리하게는 활성 화합물(들)을 연질 또는 용융 담체(들)와 혼합한 후 금형 내에서 냉각 및 성형하여 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상술된 바와 같은 질환 및 상태의 치료 및 예방에 있어서 세 가지 활성 성분 중 하나 또는 둘만을 포함한 약제학적 조성물 및 방법에 비해 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는 예를 들면, 효능, 용량 강도, 용량 빈도수, 약력학적 특성, 약동학적 특성, 낮은 부작용, 편리성 및 순응도 등에 대하여 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 앞서 인용된 바와 같은 특허 출원들을 비롯한 문헌에 기술된 바와 같은 합성 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조방법은 WO 제2006/120208호 및 WO 제2007/031548호에 기술되어 있다. 화학식 I.9의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호에 기술되어 있으며, 이는 상기 특허문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
리나글립틴에 관하여, 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌, 특히 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018468호 또는 WO 제2006/048427호에 기술된 바와 같고, 상기 문헌들의 기재 내용은 본원에 참조로 인용된다. 특정 DPP IV 억제제의 다형체성 결정 개질물 및 제형이 WO 제2007/128721호 및 WO 제2007/128724호에 각각 기재되어 있으며, 상기 문헌들의 기재 내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
추가의 DPP IV 억제제의 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 특허 공보들, 특히 앞서 인용된 것들에 기술되어 있다.
활성 성분들, 특히 DPP IV 억제제 및/또는 제3 당뇨병 치료제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 및 글루탐산과 같은 유기 카복실산의 염 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염이 포함된다. 염은 화합물과 산을 용매 및 분해제 중에서 적합한 양 및 비율로 배합하여 형성할 수 있다. 이들은 또한 다른 염의 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수도 있다.
활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수화물 또는 알코올 부가물과 같은 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 앞서 언급된 모든 약제학적 조성물 및 방법은 당업계에 공지된 동물 모델에 의해 시험될 수 있다. 이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법의 약리학적으로 관련된 특성들을 평가하는 데 적합한 생체내 실험들을 설명한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 db/db 마우스, ob/ob 마우스, 주커(Zucker) 비만(fa/fa) 래트 또는 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트와 같은 유전학적 과인슐린 또는 당뇨병 동물에서 시험될 수 있다. 또한, 이들은 스트렙토조토신으로 예비치료된 한위스타(HanWistar) 또는 스프라그 돌리 래트(Sprague Dawley rat)와 같은 실험적으로 유도된 당뇨병을 가진 동물에서 시험될 수 있다.
본 발명에 따른 병용물의 당 조절에 대한 효과는 상술된 동물 모델에서의 경구 내당 시험에서 SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 단독으로 및 병용하여 단일 투여한 후 시험될 수 있다. 밤새 절식한 동물의 경구 당 부하 후 혈당의 시간 과정을 추적한다. 본 발명에 따른 병용물은, 최대 당 농도의 감소 또는 당 AUC의 감소에 의해 측정된 바와 같이, 각각의 단일요법 또는 세 활성 성분 중 둘만의 병용물을 사용한 이중-병용요법에 비해 혈당 상승을 현저하게 개선시킨다. 또한, 상술된 동물 모델에서 SGLT2 억제제 및 DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 단독으로 및 병용하여 다중 투여한 후, 당 조절에 대한 효과를 혈중 HbA1c 값의 측정에 의해 결정할 수 있다. 본 발명에 따른 병용물은 각각의 단일요법에 비해 또는 세 활성 성분 중 둘만의 병용물을 사용한 이중-병용요법, 예를 들면, SGLT2 억제제와 제3 당뇨병 치료제 또는 DPP IV 억제제와 제3 치료제를 사용한 이중-병용요법에 비해 HbA1c를 현저히 감소시킨다.
SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제 중의 하나 이상의 가능한 용량 감소는 상술된 동물 모델에서 더 낮은 용량의 병용물 및 단일요법제 또는 이중-병용요법제의 당 조절 효과에 의해 시험될 수 있다. 본 발명에 따른 병용물은 위약 치료에 비해 더 낮은 용량에서 당 조절을 현저하게 개선시키는 반면, 단일요법제 또는 이중-병용요법제는 더 낮은 용량에서 그렇게 하지 않는다.
본 발명에 따른 치료의 개선된 인슐린 비의존성은 상술된 동물 모델에서의 경구 내당 시험에서 단일 투여 후 입증될 수 있다. 밤새 절식한 동물의 당 부하 후 혈장 인슐린의 시간 과정을 추적한다. SGLT2 억제제는 DPP　IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제와 병용되는 경우 DPP IV 억제제 단독에 비해 더 낮은 혈당 상승에서 더 낮은 인슐린 최대 농도 또는 인슐린 AUC를 나타낼 것이다.
단일 또는 다중 투여 후 본 발명에 따른 치료에 의한 활성 GLP-1 수준 증가는 상술된 동물 모델에서 공복 또는 식후 상태에서의 혈장 중의 이들의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 마찬가지로, 혈장 중의 글루카곤 농도 감소를 동일 조건하에 측정할 수 있다. SGLT2 억제제는 DPP　IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제와 병용되는 경우 SGLT2 억제제 단독에 비해 더 높은 활성 GLP-1 농도 및 더 낮은 글루카곤 농도를 나타낼 것이다.
베타-세포 재생 및 신생에 대한 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP　IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제의 병용물의 우수한 효과는, 상술된 동물 모델에서 다중 투여 후, 췌장 인슐린 함량의 증가를 측정함으로써, 또는 췌장 영역의 면역조직화학적 염색 후 형태계측학적 분석에 의해 베타-세포 질량의 증가를 측정함으로써, 또는 단리된 췌장 섬세포 내의 당-자극된 인슐린 분비의 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다.
약리학적 실시예
하기 실시예들은 본 발명에 따른 병용물의 당 조절에 대한 유익한 효과를 보여준다.
실시예 1:
제1 실시예에 따라, 밤새 절식한 수컷 주커 래트(Crl:ZUC(Orl)Leprfa) 또는 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트(ZDF/Crl-Leprfa/Crl)에서 경구 내당 시험을 수행한다. 투약 전 혈액 시료를 꼬리 채혈에 의해 수득한다. 혈당을 글루코메터로 측정하고, 동물들을 혈당에 대해 무작위화한다(n= 5/그룹). 이후, 비히클 단독(0.015% 폴리소르바트 80을 함유한 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로오스) 또는 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 제3 당뇨병 치료제 또는 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제와의 병용물을 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 대안적으로, 티아졸리딘디온의 경우와 같이 명백해지기까지 더 오랜 시간이 소요되는 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해서는 각각의 약물을 다중 투여한 후 시험을 수행할 수도 있다. 화합물을 투여한 지 30분 후 동물들에 경구 당 부하(2g/kg)를 제공한다. 당 부하 후 30분, 60분, 90분 및 120분째에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 당 AUC를 산출함으로써 혈당 상승을 정량화한다. 데이타는 평균±SEM으로서 표시한다. 대조 그룹과 활성 그룹의 통계적 비교를 위해 양측 독립 스튜던트 t-검정을 사용한다. 통계적 비교는 스튜던트 t-검정에 의해 수행한다.
아래의 특정 예는 SGLT2 억제제(I.9)와 DPP IV 억제제인 리나글립틴 및 제3 당뇨병 치료제인 메트포르민의 병용물이 각각의 단일요법제 및 이중 병용물에 비해 당 조절에 대해 우수한 효과를 나타냄을 보여준다. 실험실 동물의 사용에 관한 모든 실험 프로토콜은 연방 윤리 위원회에 의해 검토되었고 정부 당국의 승인을 받았다. 경구 내당 시험은 상술된 바와 같이 밤새 절식한 수컷 주커 래트에서 단일 경구 투여 후 수행되었다. 대조 동물에는 비히클만을 투여하였다. 화합물 A는 0.5㎎/kg(체중) 용량의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(I.9)이다. 화합물 B는 0.5㎎/kg(체중) 용량의 리나글립틴이다. Met는 50㎎/kg(체중) 용량의 메트포르민이다. 병용물에서, 상기 화합물들은 각각의 단일요법에서와 동일한 용량으로 함께 투여되었다. 결과가 도 1에 도시되어 있다.
대조물과의 비교를 위한 P 값은 막대 위의 기호에 의해 명시된다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 리나글립틴 및 메트포르민의 3중 병용물과 각각의 이중 병용물 및 단일요법제의 비교를 위한 P 값은 도면 아래에 명시된다(#, p < 0.1; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001). 0.05 미만의 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되고, 0.1 내지 0.05의 p 값은 경향을 나타내는 것으로 간주된다. 모든 그룹의 비교를 위한 완전한 세트의 p 값을 하기 표 3에 제공한다.
Figure 112011062323585-pct00011

여기서 단일요법으로서 낮은 용량으로 사용된 화합물들은 모두 내당능에 영향을 미치지 않았다. 놀랍게도, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 리나글립틴과 메트포르민의 3중 병용물은 혈당 상승을 대조물에 대해 16%로 현저하게 감소시켰고, 또한 상기 총 당 AUC 감소는 각각의 단일요법제에 비해서뿐 아니라 각각의 이중 병용물에 비해서도 통계적으로 유의한 것으로 밝혀졌다.
실시예 2:
제2 실시예에 따르면, 밤새 절식한 체중 약 200g의 수컷 스프라그 돌리 래트(Crl:CD(SD)) 경구 내당 시험을 수행한다. 예비-용량 혈액 시료를 꼬리 채혈에 의해 수득한다. 혈당을 글루코메터로 측정하고, 동물들을 혈당에 대해 무작위화한다(n= 5/그룹). 이후, 비히클 단독(0.015% 폴리소르바트 80을 함유한 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로오스) 또는 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 제3 당뇨병 치료제 또는 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제의 병용물을 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 대안적으로, 비히클 단독 또는 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제 또는 제3 당뇨병 치료제 또는 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제와 제3 당뇨병 치료제의 병용물을 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 대안적으로, 티아졸리딘디온의 경우와 같이 명백해지기까지 더 오랜 시간이 소요되는 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해서는 각각의 약물을 다중 투여한 후 시험을 수행할 수도 있다. 화합물을 투여한 지 30분 후 동물들에 경구 당 부하(2g/kg)를 제공한다. 당 부하 후 30분, 60분, 90분 및 120분째에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 당 AUC를 산출함으로써 혈당 상승을 정량화한다. 데이타는 평균±S.E.M.으로서 표시한다. 스튜던트 t-검정에 의해 통계적 비교를 수행한다.
실시예 3: 당뇨병 전단계의 치료
병리학적 공복 당 및/또는 내당능 장애가 특징인 당뇨병 전단계의 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능은 임상 연구를 사용하여 시험될 수 있다. 단기간(예컨대, 2 내지 4주)에 걸친 연구에서, 연구를 위한 치료 기간 종료 후 공복 당 값 및/또는 식후 또는 부하 시험(경구 내당 시험 또는 한정된 식사 후의 식사 내성 시험) 후의 당 값을 측정하고 이들을 연구 시작 전의 값들 및/또는 위약 그룹의 값들과 비교함으로써 치료 성공여부를 조사한다. 또한, 치료 전 및 후에 프룩토사민 값을 측정하고 이를 초기 값 및/또는 위약 값과 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 당 수준의 현저한 감소는 치료 효능을 입증한다. 장기간(12주 이상)에 걸친 연구에서, HbA1c 값을 초기 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여 치료의 성공여부를 시험한다. HbA1c 값의 초기 값 및/또는 위약 값에 비한 현저한 변화는 당뇨병 전단계의 치료를 위한 본 발명에 따른 병용물의 효능을 입증한다.
실시예 4: 현증 2형 당뇨병의 예방
병리학적 공복 당 및/또는 내당능 장애(당뇨병 전단계) 환자의 치료는 또한 현증 2형 당뇨병 전이의 예방 목적을 추구한다. 당뇨병 전단계 환자를 장기간(예컨대, 1 내지 5년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제 중의 어느 하나로 처리하는 경쟁적 임상 연구에서 치료 효능을 조사할 수 있다. 치료 동안 및 치료 종료시, 공복 당 및/또는 부하 시험(예컨대, oGTT)을 측정함으로써, 현증 2형 당뇨병을 나타낸 환자, 즉 공복 당 수준 > 125㎎/㎗ 및/또는 oGTT에 따른 2h 값 > 199㎎/㎗인 환자가 얼마나 많은지를 결정하기 위한 검사를 수행한다. 본 발명에 따른 병용물로 치료했을 때 기타 형태의 치료 중 하나에 비해 현증 2형 당뇨병을 나타낸 환자 수가 현저하게 감소한 경우, 당뇨병 전단계로부터 현증 당뇨병으로의 전이 예방에서 효능이 입증된다.
실시예 5: 2형 당뇨병의 치료
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용한 2형 당뇨병 환자의 치료, 추가로 당 대사 상태에서의 빠른 개선 제공은 장기간의 대사 상태 악화를 예방한다. 이는 장기간, 예를 들면, 3개월 내지 1년 또는 심지어 1년 내지 6년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료된 환자를 기타 당뇨병 치료 약제로 치료된 환자에 비교할 때 관찰될 수 있다. 기타 당뇨병 치료 약제로 치료된 환자에 비해 공복 당 및/또는 HbA1c 값이 전혀 증가하지 않았거나 약간 증가한 것으로 관찰되면 치료 성공이 증명된다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료된 환자가 기타 약제로 치료된 환자에 비해, 추가 경구 당뇨병 치료 약제 또는 인슐린 또는 인슐린 동족체 치료가 지시되는 시점까지 당 대사 상태 악화(예컨대, HbA1c 값이 > 6.5% 또는 > 7%로 증가)를 경험한 비율에서 훨씬 더 적을 경우 치료 성공이 증명된다.
실시예 6: 인슐린 저항성의 치료
상이한 기간(예컨대, 2주 내지 12개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 고인슐린혈증 정상 혈당 클램프 연구를 사용하여 치료 성공여부를 검사한다. 연구 종료시, 당 주입 속도가 초기 값 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 상승된 경우, 인슐린 저항성 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능이 입증된다.
실시예 7: 고혈당증의 치료
상이한 기간(예컨대, 1일 내지 24개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 공복 당 또는 비-공복 당(예컨대, 식후 또는 oGTT 부하 시험 후 또는 한정된 식사 후)를 측정함으로써 고혈당증 환자의 치료 성공여부를 검사한다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 고혈당증 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능이 입증된다.
실시예 8: 미세혈관 또는 대혈관 합병증의 예방
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용한 2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자 치료는 미세혈관 합병증(예컨대, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨발, 당뇨병성 궤양) 또는 대혈관 합병증(예컨대, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착)의 진행을 예방하거나 감소시키거나 이의 위험을 감소시킨다. 2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자를 장기간, 예를 들면, 1년 내지 6년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따른 활성 성분의 병용물로 치료하고, 기타 당뇨병 치료 약제 또는 위약으로 치료된 환자와 비교한다. 기타 당뇨병 치료 약제 또는 위약으로 치료된 환자에 비해 단독 또는 복합 합병증의 수가 더 적으면 치료 성공이 증명된다. 대혈관 사건, 당뇨발 및/또는 당뇨병성 궤양의 경우, 상기 수는 병력 및 각종 시험 방법에 의해 계수된다. 당뇨병성 망막증의 경우, 눈 바탕의 컴퓨터-제어된 조명 및 평가 또는 기타 안과적 방법들에 의해 치료 성공여부가 결정된다. 당뇨병성 신경병증의 경우, 병력 및 임상 조사 이외에도, 예컨대 보정된 음차(tuning fork)를 사용하여 신경 전도 속도를 측정할 수 있다. 당뇨병성 신증에 관해서는 연구 시작 전, 연구 동안 및 연구 종료시에 다음의 파라미터들을 조사할 수 있다: 알부민 분비, 크레아티닌 청소율, 혈청 크레아티닌 값, 혈청 크레아티닌 값을 배가시키는 데 소용되는 시간, 투석이 필요하게 될 때까지 소요되는 시간.
실시예 9: 대사 증후군의 치료
다양한 실행 기간(예컨대, 12주 내지 6년)의 임상 연구에서 공복 당 또는 비-공복 당(예컨대, 식후 또는 oGTT 부하 시험 후 또는 한정된 식사 후) 또는 HbA1c 값을 측정함으로써 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 시험할 수 있다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값 또는 HbA1c 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 대사 증후군 치료에서의 활성 성분 또는 활성 성분의 병용물의 효능이 입증된다. 이의 예는, 연구 시작시의 초기 값에 비해 또는 위약 또는 상이한 치료제로 치료된 환자 그룹에 비한, 수축기 및/또는 확장기 혈압 감소, 혈장 트리글리세라이드 저하, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 감소, HDL 콜레스테롤 증가 또는 체중 감소이다.
실시예 10a: NODAT 및/또는 PTMS, 및 NODAT/PTMS 관련 합병증의 예방
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용한 장기 이식후 환자 치료는 NODAT 및/또는 PTMS 및 이와 관련된 합병증의 진행을 예방한다. 이식전 또는 이식 직후 환자를 장기간(예컨대, 1년 내지 5년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제로 치료하는 경쟁적 임상 연구에서 치료 효능을 조사할 수 있다. 치료 동안 및 치료 종료시, NODAT, PTMS, 미세혈관 및 대혈관 합병증, 이식 거부, 감염 및 사망의 발생율을 평가할 것이다. 이들 합병증들을 경험한 환자 수가 현저히 감소된 경우, NODAT, PTMS 및 관련 합병증의 진행 예방에서의 효능이 입증된다.
실시예 10b: NODAT 및/또는 PTMS의 치료 및 관련 합병증의 예방, 지연 또는 감소
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용한 NODAT 및/또는 PTMS 환자 치료는 NODAT/PTMS 관련 합병증의 진행을 예방, 지연 또는 감소시킨다. NODAT 및/또는 PTMS 환자들을 장기간(예컨대, 1년 내지 5년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제로 치료하는 경쟁적 임상 연구에서 치료 효능을 조사할 수 있다. 치료 동안 및 치료 종료시, 미세혈관 및 대혈관 합병증, 이식 거부, 감염 및 사망의 발생율을 평가할 것이다. 이들 합병증들을 경험한 환자 수가 현저히 감소된 경우, NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증의 진행 예방, 지연 또는 감소에서의 효능이 입증된다.
실시예 11a: 임신성 당뇨병의 치료
단기간(예컨대, 2 내지 4주) 동안 실행되는 임상 연구에서, 치료적 연구 기간 종료시 공복 당 값 및/또는 식후 또는 부하 시험(경구 내당 시험 또는 한정된 식사 후의 식사 내성 시험) 후의 당 값을 측정하고 이들을 연구 시작 전의 값들 및/또는 위약 그룹의 값들과 비교함으로써 치료 성공여부를 조사한다. 또한, 치료 전 및 후에 프룩토사민 값을 측정하고 이를 초기 값 및/또는 위약 값과 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 당 수준의 현저한 감소는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 입증한다.
장기간(12주 이상) 연구에서, HbA1c 값을 (초기 값과 위약 그룹과 비교하여) 치료의 성공여부를 조사한다. HbA1c 값의 초기 값 및/또는 위약 값에 비한 현저한 변화는 임신성 당뇨병 치료시 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 입증한다.
실시예 11b: 임신성 당뇨병 여성의 치료
임신성 당뇨병 환자는 임신 후 현증 2형 당뇨병에 걸릴 위험이 현저히 증가한다. 현증 2형 당뇨병 전이를 예방하기 위한 목적으로 치료를 제공할 수 있다. 상기 목적을 위해, 임신성 당뇨병 이력이 있는 여성을 장기간(예컨대, 1년 내지 4년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제로 치료한다. 치료 동안 및 치료 종료시, 얼마나 많은 환자들에서 현증 2형 당뇨병(공복 당 수준 > 125㎎/㎗ 및/또는 oGTT 후의 2h 값 > 199㎎/㎗)이 진행되었는가를 알기 위해 공복 당 측정에 의해 및/또는 부하 시험(예컨대, oGTT)에 의해 검사를 수행한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료했을 때 상이한 종류의 치료제에 비해 현증 2형 당뇨병 진행 환자 수가 현저히 감소되면, 임신성 당뇨병 이력 여성의 현증 당뇨병 예방에서의 약제학적 조성물 효능이 입증된다.
실시예 12: 고요산혈증의 치료
요산 수준이 정상 범위보다 높아진 환자(8.3㎎/㎗ 이상 또는 494μmol/ℓ 이상) 또는 요산 수준이 6.0㎎/㎗ 또는 357μmol/ℓ 초과인 통풍 또는 통풍성 관절염 이력 환자는 통풍 또는 통풍성 관절염 향후 삽화의 현저한 위험을 가질 뿐 아니라 심혈관 질환의 위험이 증가한다. 통풍 또는 통풍성 관절염의 향후 삽화 또는 재발을 예방하는 수단으로서 요산의 혈청 수준을 감소시키는 목적의 치료가 제공될 수 있다. 추가로, 혈청 요산 수준 감소는 심혈관 질환의 위험을 낮출 수 있다. 상기 목적을 위해, 요산 수준이 증가된 환자 또는 통풍 또는 통풍성 관절염 이력 환자를 장기간(예컨대, 6개월 내지 4년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제로 치료한다. 치료 동안 및 치료 종료시 혈청 요산 수준 및 통풍 또는 통풍성 관절염 삽화 발생 회수를 측정함으로써 검사를 수행한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료했을 때 상이한 종류의 치료제에 비해 요산 수준이 6.0㎎/㎗ 미만으로 감소하고/하거나 통풍 또는 통풍성 관절염 삽화 발생이 더 적으면, 삽화적 통풍 또는 통풍성 관절염의 예방 또는 고요산혈증 치료에서의 약제학적 조성물 효능이 입증된다.
실시예 13: 저나트륨혈증의 치료
저나트륨혈증 및 수독증 환자는, 수분 재흡수의 증가 때문이든 수분 섭취의 증가 때문이든, 중추 신경계 이상 및 가능하게는 사망의 위험이 있다. 나트륨 균형의 교란 없이 신장 여과액 중에 배출되는 유리 수분(free water)의 양을 증가시키기 위한 목적과 간질액의 총 나트륨 농도를 증가시키기 위한 목적을 갖는 치료를 제공할 수 있다. 상기 목적을 위해, 저나트륨혈증 이력 환자를 단기간(예컨대, 3개월 내지 6개월)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제로 치료하면서 혈청 나트륨 수준을 주기적으로 평가한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료했을 때 상이한 종류의 치료제에 비해 상기 기간 동안 나트륨 수준이 정상 범위로 증가된 것이 보고되면, 저나트륨혈증 치료에서의 약제학적 조성물의 효능이 입증된다.
실시예 14: 신장 결석의 치료/예방
신장 결석 이력 환자, 특히 칼슘, 혼합 칼슘 및 요산 결석 이력 환자는 고요산혈증 이력을 갖는 경우가 흔하다. 상기 신장 결석은 신장 여과액에서 결석핵을 형성하는 작은 요산염 결정과 관련될 수 있으며, 상기 결석핵 상에서의 용질 내 요산염 또는 기타 결정화 물질의 추가적 결정화가 신장 결석 형성을 유도할 수 있다. 상기 결석은 특정 신장 감염에 의해 유발된 신장 결석(예컨대, 사슴뿔 형태의 결석)과 관련되지 않는다. 신장 여과액의 중성 용질(예컨대, 당) 및 유리 수분 함량을 증가시켜, 신장 여과액 중의 요산염 절대량이 증가될 가능성에도 불구하고 요산염 결석핵이 형성되는 것을 어렵게 만들기 위한 목적의 치료를 제공할 수 있다. 상기 중성 용질 및 유리 수분은 또한 요산 결석을 제외한 결석의 형성을 감소시킬 것이다. 상기 목적상, 신장 결석 이력 환자들, 특히 칼슘, 혼합 칼슘 및 요산 결석 이력 환자들은 장기간(예컨대, 6개월 내지 4년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제로 치료된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료했을 때 상이한 종류의 치료제에 비해 상기 기간 동안 신장 결석, 특히 칼슘, 혼합 칼슘 및 요산 결석의 수가 감소된 것이 보고되면, 신장 결석, 특히 칼슘, 혼합 칼슘 및 요산 결석 예방에서의 약제학적 조성물의 효능이 입증된다.
제형화 실시예
당업계에 공지된 방법들과 유사하게 수득될 수 있는 하기 제형화 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 예시하기 위한 것이며 본 발명은 이들 실시예의 내용에 제한되지 않는다. "활성 성분"이란 용어는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 즉 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 또는 제3 당뇨병 치료 화합물 또는 상기 활성 성분들 중 둘 또는 셋의 병용물, 예를 들면 표 1 또는 2에 열거된 바와 같은 병용물들로부터 선택된 것들을 의미한다. DPP IV 억제제인 리나글립틴을 위한 추가의 적합한 제형은 출원 WO 제2007/128724호에 기재된 제형들일 수 있으며, 상기 출원의 기재 내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 기타 DPP IV 억제제를 위한 추가의 적합한 제형은 시판되고 있는 제형들, 또는 상기 "배경기술" 단락에서 인용된 특허 출원에 기술된 제형들, 또는 문헌, 예를 들면 "Rote Liste®"(Germany) 또는 "Physician's Desk Reference"의 최신호에 기재된 바와 같은 것들이다.
실시예 1: 10㎖당 활성 성분 75㎎을 함유하는 건조 앰풀
조성:
활성 성분 75.0㎎
만니톨 50.0㎎
주사용수 10.0㎖가 되는 양
제조:
활성 성분과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장 후, 용액을 동결-건조시킨다. 즉시 사용되는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 2: 2㎖당 활성 성분 35㎎을 함유하는 건조 앰풀
조성:
활성 성분 35.0㎎
만니톨 100.0㎎
주사용수 2.0㎖가 되는 양
제조:
활성 성분과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장 후 용액을 동결-건조시킨다. 즉시 사용되는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 3: 활성 성분 50㎎을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 성분 50.0㎎
(2) 만니톨 98.0㎎
(3) 메이즈(Maize) 전분 50.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎
(5) 스테아르산마그네슘 2.0㎎
215.0㎎
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액과 함께 과립화한다. (5)를 건조된 과립화 재료에 첨가한다. 이 혼합물로부터 이중평면이고 양쪽에 깎은 면이 있으며 한쪽에 분할 노치를 갖는 정제를 압축한다.
정제의 직경: 9㎜.
실시예 4: 활성 성분 350㎎을 함유하는 정제
제조:
(1) 활성 성분 350.0㎎
(2) 만니톨 136.0㎎
(3) 메이즈 전분 80.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0㎎
(5) 스테아르산마그네슘 4.0㎎
600.0㎎
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액과 함께 과립화한다. (5)를 건조된 과립화 재료에 첨가한다. 이 혼합물로부터 이중평면이고 양쪽에 깎은 면이 있으며 한쪽에 분할 노치를 갖는 정제를 압축한다.
정제의 직경: 12㎜.
실시예 5: 활성 성분 850㎎을 함유하는 정제
제조:
(1) 활성 성분 850.0㎎
(2) 만니톨 300.0㎎
(3) 메이즈 전분 200.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 70.0㎎
(5) 스테아르산마그네슘 10.0㎎
1430.0㎎
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액과 함께 과립화한다. (5)를 건조된 과립화 재료에 첨가한다. 이 혼합물로부터 이중평면이고 양쪽에 깎은 면이 있으며 한쪽에 분할 노치를 갖는 정제를 압축한다.
정제의 직경: 12㎜.
실시예 6: 활성 성분 50㎎을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 성분 50.0㎎
(2) 건조된 메이즈 전분 58.0㎎
(3) 만니톨 50.0㎎
(4) 스테아르산마그네슘 2.0㎎
160.0㎎
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 이 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 3의 경질 젤라틴 캡슐로 충진시킨다.
실시예 7: 활성 성분 350㎎을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 성분 350.0㎎
(2) 건조된 메이즈 전분 46.0㎎
(3) 만니톨 30.0㎎
(4) 스테아르산마그네슘 4.0㎎
430.0㎎
제조:
(1)을 (3)과 함께 연화시킨다. 이 연화물을 (2)와 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 0의 경질 젤라틴 캡슐로 충진시킨다.

Claims (22)

  1. (a) SGLT2 억제제인 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠,
    (b) DPP IV 억제제인 리나글립틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및
    (C) 메트포르민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 것을 특징으로 하는 제3 당뇨병 치료제
    를 포함하는, 혈당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 SGLT2 억제제의 양이 1 내지 25mg이고,
    상기 DPP IV 억제제의 양이 1 내지 5mg이고,
    메트포르민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 500 내지 1,000mg이고,
    상기 약제학적 조성물이 SGLT2 억제제, DPP IV 억제제 및 제3 당뇨병 치료제를 포함하는 단일 투여형으로 존재하고, 고체 형태의 경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제3 당뇨병 치료제가 메트포르민 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제의 양이 5, 10, 12.5 또는 25mg인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP IV 억제제의 양이 2.5 또는 5mg인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메트포르민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 500 내지 850mg인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여에 적합한 상기 약제학적 조성물이 정제 또는 캡슐제인, 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
KR1020117018785A 2009-02-13 2010-02-11 Ｓｇｌｔ２ 억제제, ｄｐｐ－ｉｖ 억제제 및 임의로 추가의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 Active KR101694136B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15230209P 2009-02-13 2009-02-13
US61/152,302 2009-02-13
PCT/EP2010/051736 WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110118786A KR20110118786A (ko) 2011-11-01
KR101694136B1 true KR101694136B1 (ko) 2017-01-09

Family

ID=42109921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117018785A Active KR101694136B1 (ko) 2009-02-13 2010-02-11 Ｓｇｌｔ２ 억제제, ｄｐｐ－ｉｖ 억제제 및 임의로 추가의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도

Country Status (38)

Country Link
US (5) US20110046076A1 (ko)
EP (2) EP2395983B1 (ko)
JP (1) JP5685550B2 (ko)
KR (1) KR101694136B1 (ko)
CN (2) CN102307577A (ko)
AP (1) AP2011005794A0 (ko)
AR (1) AR075421A1 (ko)
AU (1) AU2010212867B2 (ko)
BR (1) BRPI1008560B1 (ko)
CA (1) CA2751834C (ko)
CL (1) CL2011001735A1 (ko)
CO (1) CO6410286A2 (ko)
CY (1) CY1123253T1 (ko)
DK (1) DK2395983T3 (ko)
EA (1) EA022349B1 (ko)
EC (1) ECSP11011277A (ko)
ES (1) ES2797503T3 (ko)
GE (1) GEP20135962B (ko)
HK (1) HK1213820A1 (ko)
HR (1) HRP20200828T1 (ko)
HU (1) HUE050287T2 (ko)
IL (1) IL213746A0 (ko)
LT (1) LT2395983T (ko)
MA (1) MA33046B1 (ko)
MX (1) MX339194B (ko)
MY (1) MY160123A (ko)
NZ (1) NZ594487A (ko)
PE (1) PE20120017A1 (ko)
PL (1) PL2395983T3 (ko)
PT (1) PT2395983T (ko)
RS (1) RS60438B1 (ko)
SG (1) SG173619A1 (ko)
SI (1) SI2395983T1 (ko)
TN (1) TN2011000415A1 (ko)
TW (1) TWI481620B (ko)
UA (1) UA102429C2 (ko)
UY (1) UY32441A (ko)
WO (1) WO2010092125A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019221473A1 (ko) * 2018-05-14 2019-11-21 씨제이헬스케어 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN103030617A (zh) * 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2621314A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2667550A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
MX2011000637A (es) 2008-07-15 2011-05-02 Theracos Inc Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso.
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20240148737A1 (en) * 2008-10-16 2024-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
KR20110126614A (ko) * 2009-02-13 2011-11-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
EA029759B1 (ru) * 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
KR20110118668A (ko) * 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
DK2414363T3 (da) 2009-03-31 2014-01-27 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyklyl-1,5-dihydro-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-on-derivater og anvendelse af disse som PDE9A-modulatorer.
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EP2483286B1 (en) * 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP2013523681A (ja) * 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US20120107398A1 (en) * 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US20130052266A1 (en) * 2010-05-11 2013-02-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation TABLETS CONTAINING A 1-(beta-D-GLUCOPYRANOSYL)-3-(PHENYLTHIENYLMETHYL)BENZENE COMPOUND
SG185525A1 (en) 2010-05-11 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
WO2012020022A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
AU2012241897C1 (en) 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PH12014500137A1 (en) 2011-07-15 2017-08-18 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US20130172244A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2727587A1 (en) * 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
PL2981269T3 (pl) * 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
CN113181161A (zh) * 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
US20140343014A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a certain dpp-4 inhibitor and voglibose
CN104418847A (zh) * 2013-09-10 2015-03-18 天津药物研究院 4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的制备工艺
LT3862003T (lt) 2013-12-17 2023-12-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitorius, skirtas naudoti taikant medžagų apykaitos sutrikimo gydymą kačių šeimos gyvūnams
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CN104739835A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种治疗糖尿病的新型药物组合物
EA032558B1 (ru) 2014-01-23 2019-06-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
MX376911B (es) * 2014-04-01 2025-03-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de sglt2 para usarse en el tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
JP2017515908A (ja) * 2014-05-16 2017-06-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｓｇｌｔ２インヒビター誘発性グルカゴン分泌の抑制方法
EP2992876A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-09 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of sitagliptin
EP3197429B1 (en) 2014-09-25 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
WO2016077126A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients with renal impairment or chronic kidney disease
EP3341024B1 (en) 2015-08-27 2024-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017093419A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN106176718A (zh) * 2016-08-03 2016-12-07 上海延安药业有限公司 复方卡格列净二甲双胍片
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations
CN107569678B (zh) * 2017-08-31 2020-10-30 华中科技大学同济医学院附属同济医院 利拉鲁肽在制备治疗急慢性移植排斥反应药物中的应用
AU2018351352A1 (en) 2017-10-19 2020-05-28 Mona E. Buice Topical composition for improved healing of open wounds
WO2019201752A1 (en) * 2018-04-17 2019-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PE20210644A1 (es) * 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
US20210338779A1 (en) * 2018-10-04 2021-11-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd Therapeutic use of glucagon and combination including the same
WO2020089761A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof
AU2020245801A1 (en) * 2019-03-25 2021-11-11 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
US11033544B2 (en) * 2019-03-25 2021-06-15 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
MX2022001044A (es) * 2019-07-26 2022-04-06 Medshine Discovery Inc Inhibidor de sglt2/dpp4 y su aplicacion.
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
WO2021224338A1 (en) * 2020-05-07 2021-11-11 Frederiksberg Hospital Treatment of hyperuricemia
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
CN111870694B (zh) * 2020-07-20 2022-01-14 重庆大学 Sglt2抑制剂的用途
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
CN114671839B (zh) * 2020-12-25 2024-01-09 天地恒一制药股份有限公司 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用
WO2024055932A1 (zh) * 2022-09-13 2024-03-21 亚宝药业集团股份有限公司 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途
KR20250172894A (ko) * 2023-04-24 2025-12-09 뉴암스테르담 파마 비.브이. 비정질 오비세트라피브 및 sglt2 억제제 조합
CN118614453B (zh) * 2023-12-28 2025-07-22 中国农业大学 一种改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022267A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
WO2008055940A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions

Family Cites Families (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
JPS5230750A (en) 1975-09-05 1977-03-08 Kobe Steel Ltd High temperature extrusion method for mangannaluminumm carbon magnetic alloy
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4802924A (en) 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
ATE270561T1 (de) 1994-08-22 2004-07-15 Kinetic Concepts Inc Kanister
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5807580A (en) 1996-10-30 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics
ES2226107T3 (es) 1997-01-06 2005-03-16 Bpsi Holdings, Inc. Recubrimiento de pelicula, y compsiciones de recubrimientos de pelicula, a base de dextrina.
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
PT998271E (pt) 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
DE04029691T1 (de) 1998-02-02 2007-11-08 Trustees Of Tufts College, Medford Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
HU229581B1 (en) 1999-08-31 2014-02-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2275654T5 (es) 2000-01-21 2012-06-07 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
UY26615A1 (es) 2000-03-16 2001-10-25 Pfizer Prod Inc Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
BR0114310A (pt) 2000-09-29 2003-10-14 Kissei Pharmaceutical Derivados do glicopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais contendo os mesmos
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
WO2002053573A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
MXPA03007349A (es) 2001-02-24 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, su preparacion y su empleo como medicamentos.
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
JP2004536047A (ja) 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
DE50212771D1 (de) 2001-10-17 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
AU2003211146B2 (en) 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003211543B2 (en) 2002-03-22 2009-03-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
AU2003231517A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
DE60332743D1 (de) 2002-08-08 2010-07-08 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, dieses enthaltende medizinische zusammensetzung, medizinische verwendung davon, und zwischenprodukt für dessen herstellung
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DK1532149T3 (da) 2002-08-21 2010-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperiden-1-yl]-xanthiner, fremstilling deraf og anvendelse deraf som lægemiddel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1562607A1 (en) * 2002-11-15 2005-08-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
SI1564210T1 (sl) 2002-11-20 2010-01-29 Japan Tobacco Inc 4-oksokinolinske spojine in njihova uporaba kot inhibitorji HIV integraze
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2512389A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
DE602004009295T2 (de) 2003-01-14 2008-07-03 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
EP1664073A2 (en) 2003-06-03 2006-06-07 The Regents of the University of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
CN1852893A (zh) 2003-07-21 2006-10-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 (2S,4S)－4－氟－1－[4－氟－β－(4－氟苯基)－L－苯基丙氨酰基]－2－吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐及其无水晶体形式
US20050027236A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Medtronic Ave, Inc. Aspiration catheter having a variable over-the-wire length and methods of use
CA2549015A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
ES2649737T5 (es) 2003-08-01 2021-07-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
EP1660509B1 (de) 2003-08-26 2009-02-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
AR046778A1 (es) 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0507873B8 (pt) 2004-02-18 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seu processo de produção, seu uso como inibidor de dpp-iv e medicamento
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2557269C (en) 2004-03-04 2012-12-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
EP1724277A4 (en) 2004-03-04 2012-05-02 Kissei Pharmaceutical ACCOLE HETEROCYCLIC DERIVATIVE, DRUG-CONTAINING COMPOSITION THEREOF, AND THE USE THEREOF
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
HRP20090471T1 (hr) 2004-05-12 2009-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitori dipeptidil-peptidaze iv
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US7935723B2 (en) * 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2007000209A (es) 2004-07-08 2007-03-30 Astellas Pharma Inc Proceso para la produccion de derivados de azuleno e intermediarios para la sintesis de los mismos.
US20080269311A1 (en) 2004-07-14 2008-10-30 Edwin Bernard Villhauer Combination of Dpp-Iv Inhibitors and Compounds Modulating 5-Ht3 and/or 5-Ht4 Receptors
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7689086B2 (en) 2004-07-30 2010-03-30 University Of Connecticut Resonant leaky-mode optical devices and associated methods
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR20070043043A (ko) 2004-08-23 2007-04-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 고체 및 결정 이반드로네이트 나트륨 및 이들의 제조 방법
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
CA2581298A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006064033A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
MX2007007483A (es) 2004-12-24 2007-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de pirroles biciclicos.
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
CA2595257A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
JP5238492B2 (ja) 2005-04-15 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617327A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
CA2617715A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CA2621314A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
GEP20135791B (en) 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1942902A1 (en) 2005-09-30 2008-07-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
WO2007050485A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1785745A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Omron Electronics Manufacturing of Germany GmbH Verfahren und Bedieneinheit zum Konfigurieren und Überwachen einer Einrichtung mit funktionaler Sicherheit
CA2633167A1 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
CN101384594A (zh) 2005-12-23 2009-03-11 诺瓦提斯公司 用作dpp-iv抑制剂的稠合杂环化合物
AU2007238522A1 (en) * 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
US7745414B2 (en) * 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
EP1999108A1 (en) 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US20070264370A1 (en) 2006-03-31 2007-11-15 Jeffers Michael G Composition and methods for the treatment of joint pain using Angelica gigas Nakai extract and powder as combined with Glucosamine Sulfate, or Chondroitin Sulfate and HCL, or MSM, or aspirin, or Celedrin, and as combinations thereof in powder, pill, capsule, spray, liquid, and gelcap form
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
ES2523729T3 (es) 2006-06-16 2014-12-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Composición farmacéutica que comprende hidroclorotiazida y telmisartán
WO2007149797A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US20080221174A1 (en) 2006-08-30 2008-09-11 Jagotec Ag Controlled release nisoldipine compositions
EP2066667B1 (en) 2006-09-15 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
CA2662419A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Stefan Abrecht Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2667550A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US20100081625A1 (en) 2007-01-26 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
WO2008089892A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AR065097A1 (es) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
CA2677193C (en) 2007-02-01 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
EP2125768A1 (en) 2007-02-21 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
CN101652147B (zh) 2007-04-03 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
CA2696579C (en) 2007-08-17 2017-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CA2699285C (en) 2007-09-10 2016-12-13 Ahmed F. Abdel-Magid Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sodium-dependent glucose transporter (sglt)
DK2597103T3 (en) 2007-11-16 2017-02-13 Novo Nordisk As Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US20100330177A1 (en) 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20090226517A1 (en) 2008-02-06 2009-09-10 Vinita Umashankar Vyas Pharmaceutical formulations comprising duloxetine
JP2011513408A (ja) 2008-03-04 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
DK2280704T3 (en) 2008-03-31 2015-06-29 Cymabay Therapeutics Inc Oxymethylenarylforbindelser and uses thereof
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MY164581A (en) 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
KR20110118668A (ko) 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR20110126614A (ko) 2009-02-13 2011-11-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
JP2012528170A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
EP2442806A1 (en) 2009-06-15 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PT2482812T (pt) 2009-10-02 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Int Composições farmacêuticas compreendendo bi-1356 e metformina
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
ES2693686T3 (es) 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
US20120107398A1 (en) 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032816A2 (pt) 2010-06-22 2016-11-08 Twi Pharmaceuticals composição farmacêutica de liberação controlada, e, métodos para reduzir o efeito alimentar de uma composição de liberação controlada, reduzir o período de tempo necessário para que seja alcançado um estado estável para a metformina, para aperfeiçoar a biodisponibilidade de uma forma de dosagem de liberação controlada de matriz
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
ES2801725T3 (es) 2011-02-01 2021-01-12 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2878625A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
US20160000816A1 (en) 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2016174155A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2017093419A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MA43709A (fr) 2016-03-16 2018-11-28 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique comprenant de l'empagliflozine et ses utilisations
EP3889144A1 (en) 2016-10-13 2021-10-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022267A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
WO2008055940A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019221473A1 (ko) * 2018-05-14 2019-11-21 씨제이헬스케어 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
KR20190130432A (ko) * 2018-05-14 2019-11-22 씨제이헬스케어 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
KR102204439B1 (ko) * 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PL2395983T3 (pl) 2020-09-07
WO2010092125A1 (en) 2010-08-19
CN102307577A (zh) 2012-01-04
JP5685550B2 (ja) 2015-03-18
TWI481620B (zh) 2015-04-21
CN104906582A (zh) 2015-09-16
CA2751834A1 (en) 2010-08-19
US20200085851A1 (en) 2020-03-19
SI2395983T1 (sl) 2020-08-31
TN2011000415A1 (en) 2013-03-27
AP2011005794A0 (en) 2011-08-31
AR075421A1 (es) 2011-03-30
HRP20200828T1 (hr) 2020-08-07
US12115179B2 (en) 2024-10-15
ECSP11011277A (es) 2011-09-30
GEP20135962B (en) 2013-11-11
CO6410286A2 (es) 2012-03-30
MX2011008172A (es) 2011-09-15
IL213746A0 (en) 2011-07-31
CY1123253T1 (el) 2021-10-29
MA33046B1 (fr) 2012-02-01
KR20110118786A (ko) 2011-11-01
US20140038911A1 (en) 2014-02-06
RS60438B1 (sr) 2020-07-31
EA022349B1 (ru) 2015-12-30
US10406172B2 (en) 2019-09-10
US20110046076A1 (en) 2011-02-24
US20230285432A1 (en) 2023-09-14
UA102429C2 (ru) 2013-07-10
AU2010212867A1 (en) 2011-07-28
CL2011001735A1 (es) 2011-10-28
EA201101191A1 (ru) 2012-06-29
DK2395983T3 (da) 2020-07-13
ES2797503T3 (es) 2020-12-02
LT2395983T (lt) 2020-07-10
TW201040193A (en) 2010-11-16
PT2395983T (pt) 2020-07-03
SG173619A1 (en) 2011-09-29
HK1213820A1 (zh) 2016-07-15
US20210346415A1 (en) 2021-11-11
PE20120017A1 (es) 2012-02-12
MX339194B (es) 2016-05-16
EP3711751A1 (en) 2020-09-23
JP2012523374A (ja) 2012-10-04
MY160123A (en) 2017-02-28
UY32441A (es) 2010-09-30
AU2010212867B2 (en) 2013-05-16
EP2395983B1 (en) 2020-04-08
BRPI1008560A2 (pt) 2020-07-14
CA2751834C (en) 2018-07-24
BRPI1008560B1 (pt) 2021-08-31
EP2395983A1 (en) 2011-12-21
HUE050287T2 (hu) 2020-11-30
NZ594487A (en) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101694136B1 (ko) Ｓｇｌｔ２ 억제제, ｄｐｐ－ｉｖ 억제제 및 임의로 추가의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
EP2187879B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
US20140088027A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
AU2008288410A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor in combination with a DPP-IV inhibitor
KR20170028452A (ko) １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
JP2010536734A6 (ja) Ｄｐｐ ｉｖ阻害剤と併用するｓｇｌｔ２阻害剤を含む医薬組成物
WO2009022009A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
TW200911275A (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-O-glucoside derivative
US20190209596A1 (en) Methods of treating diseases
KR20150138860A (ko) 엠파글리플로진의 치료적 용도
HK1161544A (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
HK1145442A (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
HK1161982A (en) Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20110811

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20150210

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20160603

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20161003

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20170103

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20170104

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20191227

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20201224

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211224

Start annual number: 6

End annual number: 6

J204 Request for invalidation trial [patent]
PJ0204 Invalidation trial for patent

Patent event date: 20240328

Comment text: Request for Trial

Patent event code: PJ02042R01D

Patent event date: 20170103

Comment text: Registration of Establishment

Patent event code: PJ02041E01I

Appeal kind category: Invalidation

Request date: 20240328

Appeal identifier: 2024100000930

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

Patent event code: PJ12011R01D

Patent event date: 20250507

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

Appeal identifier: 2024100000930

Request date: 20240328

Appeal kind category: Invalidation